专利名称：一种抗瘢痕药膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗瘢痕药膜及其制备方法。
背景技术：
瘢痕是创伤愈合过程中的必然产物。瘢痕增生是皮肤损伤后组织过度修复的一种病理现象，由于增生的瘢痕高出皮肤表面、搔痒、刺痛、色素沉着及挛缩，常常严重影响患者的外观及功能，对它的预防及治疗一直是医学领域急待解决的一个难题。
目前临床上对于瘢痕的非手术治疗中，类固醇激素药物，特别是醋酸曲安奈德是一种公认疗效确切的药物，常用于瘢痕的局部注射，但存在以下不足①疼痛；②局部注射后药物的扩散不均；③目前的药物剂量及使用方法不易控制，长期使用，激素的全身副作用明显；④瘢痕内注射只适用于小范围注射，扩大注射面积会受到单次剂量的限制。临床中，应用硅凝胶膜亦有助于减少瘢痕的发生，但疗效甚微。所以在瘢痕非手术治疗中，一种无痛的，局部微量应用药物且疗效突出的治疗是较为理想的。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种无痛的、适用于局部微量应用药物的抗瘢痕药膜。
本发明的另一目的在于提供上述药膜的制备方法。
本发明的目的是这样实现的一种抗瘢痕药膜，包括药物膜层，其特征在于所述药物膜层为含有药物醋酸曲安奈德和硅油的硅凝胶膜层。
上述硅凝胶膜层中的醋酸曲安奈德为醋酸曲安奈德药物原粉；所述硅油为低分子硅油。其中醋酸曲安奈德药物原粉，其含量为每平方厘米硅凝胶膜层含醋酸曲安奈德药物原粉0.83～1.50mg；所述硅凝胶膜层中硅油含量占所述硅凝胶膜层总重量的5～20％。
上述硅凝胶膜层中的醋酸曲安奈德药物原粉，其含量为每平方厘米硅凝胶膜层含醋酸曲安奈德药物原粉1.39mg为佳；所述硅凝胶膜层中硅油含量占所述硅凝胶膜层总重量的10％为佳。
上述的抗瘢痕药膜，其特征在于它还包括硅橡胶膜层。
本发明的另一目的是这样实现的一种抗瘢痕药膜的制备方法，其特征在于所述硅凝胶膜层的制备将醋酸曲安奈德及硅油进行配料、搅拌，再将医用级有机硅凝胶原料加入其中，充分搅拌混匀后排气，制成薄膜，并使之聚合成硅凝胶膜层；所述硅橡胶膜层的制备将有机硅橡胶原料加入石油醚搅拌，混匀后充分排气，将排气后的原料制成薄膜，放置至石油醚挥发完全即可。
上述硅凝胶膜层具体的制备方法是将醋酸曲安奈德原粉及低分子硅油按上述比例配料后，搅拌均匀，再将双组分加成型室温硫化硅凝胶原料 M组份∶N组份按1∶0.5～1.5的重量比配料后加入其中，充分搅拌，混匀后充分排气，排气后的原料倒入模具制成薄膜，再将制成的薄膜在120℃～160℃下加热2～3.5小时，使之聚合成膜；所述硅橡胶膜层的具体制备方法是将双组分加成型室温硫化硅橡胶原料M组份∶N组份按1∶0.5～1.5的重量比配料后，再加入占总重量10％～20％的石油醚充分搅拌，混匀后充分排气，排气后的原料倒入模具制成薄膜，放置20～40分钟，至石油醚挥发完全即可；然后将制成的硅凝胶膜层和硅橡胶膜层分别作为上述药膜的内、外两层包装入盒后储存在无污染、阴凉干燥处。
上述硅橡胶膜层以及硅凝胶膜层的制备过程中，所述搅拌时间均为20-30分钟以达到充分搅拌，所述排气均为用真空泵排气20～40分钟以达到充分排气。
制得的硅凝胶膜层的厚度为1.5～3毫米为佳，制得的硅橡胶膜层的厚度为0.5～1.5毫米为佳。
本发明以硅凝胶膜生产工艺为基础，在硅凝胶中加入醋酸曲安奈德药物原粉，采用醋酸曲安奈德药物原粉与低分子硅油混合，使药物分散均匀；并且利用低分子硅油易于从硅凝胶膜的多孔网格结构中析出的特点，增加醋酸曲安奈德药物原粉的析出，以达到本发明的治疗目的。本发明分为两层内层为硅凝胶层，含有醋酸曲安奈德药物原粉，有自粘性，可贴敷于皮肤表面，具有治疗作用，且由于醋酸曲安奈德药物原粉和硅油均不溶于水，可反复清洗、使用；外层为硅橡胶层，不含其他成分，无粘性，只是提供符合临床使用要求的机械性能。
当本发明中每平方厘米硅凝胶膜层含醋酸曲安奈德药物原粉0.83～1.50mg时，2周内释药总量为20～30％，透皮后组织内含量约为0.20～0.30mg/cm2，符合临床治疗剂量要求。本发明使用方便，解决了目前临床上进行注射时存在的疼痛、局部注射后药物的扩散不均、药物剂量及使用方法不易控制、长期使用激素的全身副作用明显以及瘢痕内注射只适用于小范围注射，扩大注射面积会受到单次剂量的限制等缺陷。
本发明使用方法将本发明药膜贴于瘢痕处，每天使用20小时以上，并清洗贴敷区瘢痕一次。每3周更换新的药膜。一般使用面积控制在75-100cm2。
本发明的制备方法简便易行，制得的药物膜层中药物分散均匀。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1SGS治疗组的瘢痕外观质地变化观察疗效结果示意图；图2TA-SGS治疗组的瘢痕外观质地变化观察疗效结果示意图；图3HS(Hypertrophic Scar，增生性瘢痕)瘢痕厚度变化对比图；图4各组胶原纤维面密度对比图；图5HS(Hypertrophic Scar，增生性瘢痕)免疫组化TGF-β1阳性细胞的面密度对比图；图6各组α-SM actin阳性细胞的面密度比较图。
具体实施例方式
实施例1硅橡胶膜层的制备按上表实施例1中所列双组分加成型室温硫化硅橡胶原料M组份和N组份的量配料，混合，然后加入重量比为10％的石油醚充分搅拌20分钟，搅拌混匀后用真空泵排气20分钟，排气后的原料倒入实施例1所列尺寸的模具中成形为薄膜，放置20分钟至石油醚挥发完全，制得的硅橡胶膜层厚度为0.5毫米；硅凝胶膜层的制备按上表实施例1中所列醋酸曲安奈德原粉的量再加入重量比为10％的硅油配料后，搅拌均匀，再将双组分加成型室温硫化硅凝胶原料M组份N组份按实施例1中的配比加入其中，充分搅拌20分钟，搅拌混匀后用真空泵排气20分钟，排气后的原料倒入实施例1所列尺寸的模具中成形后，再将其在120℃下加热2小时，使之聚合成膜即可，制得的硅凝胶膜层厚度为1.5毫米；然后将制成的硅凝胶膜层和硅橡胶膜层分别作为本发明药膜的内、外两层包装入盒，储存在无污染、阴凉干燥处。
实施例2硅橡胶膜层的制备按上表实施例2中所列双组分加成型室温硫化硅橡胶原料M组份和N组份的量配料，混合，然后加入重量比为15％的石油醚充分搅拌25分钟，搅拌混匀后用真空泵排气30分钟，排气后的原料倒入实施例2所列尺寸的模具中成形为薄膜，放置30分钟，至石油醚挥发完全即可，制得的硅橡胶膜层厚度为1毫米；硅凝胶膜层的制备按上表实施例2中所列醋酸曲安奈德原粉的量再加入重量比为5％的低分子硅油配料后，搅拌均匀，再将双组分加成型室温硫化硅凝胶原料 M组份和N组份按实施例2中的配比加入其中，充分搅拌25分钟，搅拌混匀后用真空泵排气30分钟，排气后的原料倒入实施例2所列尺寸的模具中成形后，再将其在140℃下加热3小时，使之聚合成膜即可，制得的硅凝胶膜层厚度为2毫米；然后将制成的硅凝胶膜层和硅橡胶膜层分别作为本发明药膜的内、外两层包装入盒，储存在无污染、阴凉干燥处。
实施例3硅橡胶膜层的制备按上表实施例3中所列双组分加成型室温硫化硅橡胶原料M组份和N组份的量配料，混合，然后加入重量比为20％的石油醚充分搅拌30分钟，搅拌混匀后用真空泵排气40分钟，排气后的原料倒入实施例3所列尺寸的模具中成形为薄膜，放置40分钟，至石油醚挥发完全即可，制得的硅橡胶膜层厚度为1.5毫米；硅凝胶膜层的制备按上表实施例3中所列醋酸曲安奈德原粉的量再加入重量比为20％的硅油配料后，搅拌均匀，再将双组分加成型室温硫化硅凝胶原料M组份和N组份按实施例3中的配比加入其中，充分搅拌25分钟，搅拌混匀后用真空泵排气30分钟，排气后的原料倒入实施例3所列尺寸的模具中成形后，再将其在160℃下加热3.5小时，使之聚合成膜即可，制得的硅凝胶膜层厚度为3毫米；然后将制成的硅凝胶膜层和硅橡胶膜层分别作为本发明药膜的内、外两层包装入盒，储存在无污染、阴凉干燥处。
实施例4硅凝胶膜层(1)配料按0.83～1.50mg/cm2加入醋酸曲安奈德药物原粉及10％硅油，搅拌均匀后将双组分加成型室温硫化硅凝胶原料M组份∶N组份以1∶1的等重量配料；(有机硅凝胶原料的加入量由制膜模具的大小而定，根据模具表面积，使原料量形成1.5～3mm的薄膜)(2)混合用旋涡混合器将原料充分搅拌20-30min。
(3)排气将混匀的配料用真空泵排气20～40min。
(4)制膜将排气后原料倒入模具制成薄膜。
(5)聚合将制成的薄膜放入电热鼓风干燥箱内在120～160℃下加热2～3.5h，使之聚合成膜得硅凝胶膜层。
硅橡胶层(1)配料将双组分加成型室温硫化硅橡胶原料 M组份和N组份以1∶1的等重量配料，并加入10～20％石油醚；(有机硅橡胶原料的加入量由制膜模具的大小而定，根据模具表面积，使原料量形成0.5～1.5mm的薄膜)；(2)混合用旋涡混合器将原料充分搅拌20-30min；(3)排气将混匀的配料用真空泵排气20～40min；(4)制膜将排气后原料倒入模具制成薄膜，放置20～40min，待石油醚完全挥发，未嗅及石油醚的气味即可。
在其表面添加硅凝胶膜层。
发明人将采用本发明所述方法制得的上述产品进行临床应用，初步观察到下面所述的效果，进一步说明了本发明具有突出的治疗效果。
一、研究对象增生性瘢痕以整形科住院、门诊患者为研究对象，共8例，平均年龄34±9.46其中男6例，女2例。标准创面愈合6个月后瘢痕仍持续增生，表面潮红、瘙痒，高出皮肤，3个月内未使用过类固醇皮质激素、抗肿瘤药物等瘢痕防治药物，从未进行过放射治疗等，并能自愿合作者。
二、研究方法1、分组采用同体对照方法，将对等部位、邻近部位的瘢痕或一块瘢痕的对等三部分随机分成对照组、硅凝胶膜(SGS)治疗组及采用本发明所述的药膜(TA-SGS)治疗组。
2、方法SGS治疗组采瘢痕贴贴敷瘢痕，每天使用20h以上，并清洗贴敷区瘢痕一次。TA-SGS治疗组使用方法与SGS相同，每3周更换新的药膜。对照组不做任何特殊处理。连续使用2-3个月后，在得到患者同意下随机选择3例试验者在再次做手术时同时取治疗区、对照区及正常皮肤组织，进行对比性观察。
3、观测指标(1)对瘢痕防治疗效观察瘢痕外观质地变化的临床观察分别在应用瘢痕贴前及应用后2-3个月临床观测对比瘢痕的质地变化，并在尽可能同等条件下采用SONY DC-W1型相机，自动测光拍摄，对比三组颜色、瘢痕质地的软硬度、瘢痕表面凹凸不平的外观改善等，根据两组差异的程度分为差异显著(++)、有差异(+)和无差异(-)三个等级。
瘢痕厚度测定在应用瘢痕贴后2-3个月，用褐藻酸钠印模胶法测定出两组瘢痕高出皮肤的体积，然后再根据瘢痕面积的大小求出瘢痕的平均厚度。
并发症观察观察在使用瘢痕贴过程中有无过敏反应、局部皮疹、搔痒等。
(2)瘢痕的组织学观察分别采用HE染色及VG染色，光镜观察组织学形态，成纤维细胞、胶原纤维和细胞外基质的分布和特征。
(3)免疫组织化学(SP法染色)免疫组织化学染色观察各组治疗前后TGF-β1和α-SM actin的变化情况。
(4)定量图像分析采用Mias图像分析系统，检测治疗组、对照组及正常皮肤组VG染色切片和免疫组化切片。测定出目标区域的面密度，并求出各组均值。
(5)统计学处理采用单因素方差分析，分别对各组均值间进行比较和显著性检验。p＜0.05显示相差显著，p＜0.01显示相差非常显著。
三、结果1、对瘢痕外观质地变化观察(1)SGS治疗组SGS治疗前增生性瘢痕HS瘢痕表面呈紫红色，表面凹凸不平，治疗后治疗区较对照区外观平整，无明显凹凸不平感，颜色由紫红色变为淡红色，或接近皮肤颜色，质地比治疗区明显变软。具体统计结果见表1及图1。
表1 SGS治疗组增生性瘢痕HS外观变化统计表
差异显著(++)、有差异(+)和无差异(-)
(2)TA-SGS治疗组治疗组瘢痕表面较光滑、平整，颜色大多为淡红色，色素沉着少、外观佳，质地与皮肤接近。对照组瘢痕表面有小结节状突起、颜色大多为紫红色或深紫色，表面毛细血管扩张明显，瘢痕明显高出皮肤，呈瘢痕增生状，具体统计结果见表2及图2。
表2 TA-SGS治疗组增生性瘢痕HS外观变化统计表
差异显著(++)、有差异(+)和无差异(-)2、瘢痕厚度的测定(1)SGS治疗组SGS治疗增生性瘢痕HS后，瘢痕厚度较治疗前及对照组明显减少，有非常显著差异(p＜0.01，见表3及图3)。
表3各组治疗前后厚度比较(x±SD，mm，n＝8)
※※与治疗后对照组对比，P＜0.01，△△与治疗后SGS组对比，P＜0.05。
3、并发症观察在TA-SGS治疗过程中，有2例患者出现表皮水泡、破溃，原因是使用时间过长，未定时清洁，暂停使用或缩短使用时间后症状消失，未见皮肤丘疹、红斑等其它不良反应。
4、组织学观察(1)正常皮肤表皮鳞状细胞排列规则，真皮层与乳头层分界清晰。真皮乳头层为疏松结缔组织，胶原纤维较细而稀疏，其间有丰富的微血管和中等数量的成纤维细胞，网状层呈致密结缔组织，胶原纤维较粗，交织成网状，胶原束之间有较大间隙，皮肤附属器完好。
(2)对照组增生性瘢痕HS组织表皮完整，真皮层明显增厚，真皮乳头层和网状层无明显界线，皮肤附属器消失，真皮中含大量胶原纤维，排列致密、呈涡轮状或结节状，结节中含丰富的成纤维细胞和一定数量的小血管。部分切片中可见胶原纤维中存在不同程度的玻璃样变性，其间成纤维细胞和微血管数量明显减少，部分血管内皮细胞增生，管腔呈部分或完全闭塞。
(3)SGS治疗组胶原纤维排列呈束状或编织状，胶原纤维之间的间隙增大，部分胶原纤维较细呈规则束状，与皮肤平行，其间富含微血管，并呈开放状态，成纤维细胞数量明显减少。
(4)TA-SGS治疗组胶原纤维间隙增大、稀疏，尤以表皮下表现最为明显，深层胶原束排列趋于一致，成纤维细胞数量减少，微血管大多呈开放状态。
5、免疫组织化学(1)对照组增生性瘢痕对照组增生性瘢痕组织中，成纤维细胞显示TGF-β1强阳性表达，阳性细胞数量较多，主要分布于真皮浅层、微血管周围及胶原结节内，少数成纤维细胞呈α-SM actin阳性表达。
(2)SGS治疗组TGF-β1阳性表达细胞明显减少，且主要分布于真皮浅层，α-SM actin阳性细胞表达细胞较增生性瘢痕对照组减少。
(3)TA-SGS治疗组在真皮内成纤维细胞TGF-β1阳性细胞明显减少，而α-SM actin多呈弱阳性表达，阳性细胞少。
6、图像分析(1)胶原纤维的面密度对照组增生性瘢痕的胶原纤维面密度较正常皮肤明显增高(P＜0.01)。治疗组胶原纤维面密度虽仍较正常皮肤高，但已明显低于对照组(P＜0.01)，结果见表4及图4。
表4胶原纤维的面密度(x±SD，n＝6)
※※与正常皮肤对比，P＜0.01；△△与对照组对比，P＜0.01；○○与SGS组对比，P＜0.01(2)免疫组化1、各组TGF-β1阳性细胞的面密度比较SGS治疗组增生性瘢痕组织内的TGF-β1的阳性细胞的面密度较正常皮肤明显减少，有非常显著性差异(P＜0.01)。TA-SGS治疗组TGF-β1阳性细胞面密度较对照组及SGS治疗组均明显下降(P＜0.01)。结果见表5及图5。
表5增生性瘢痕免疫组化TGF-β1阳性细胞的面密度(x±SD，n＝6)
※※与对照组对比，P＜0.01，△△与SGS组对比，P＜0.01。
2、各组α-SM actin阳性细胞的面密度比较SGS治疗组增生性瘢痕组织内的α-SM actin的阳性细胞的面密度较正常皮肤明显减少，有非常显著性差异(P＜0.01)。TA-SGS治疗组α-SM actin阳性细胞面密度较对照组及SGS治疗组均明显下降(P＜0.01)。结果见表6及图6。
表6各组α-SM actin阳性细胞的面密度(x±SD，n＝6)
※※与对照组对比，P＜0.01，△△与SGS组对比，P＜0.01。
四、结论通过以上临床初步观察表明经本发明药膜组治疗后的瘢痕变软、变薄、瘢痕表面不平状况改善明显；组织学观察发现本发明药膜治疗组较其他组，瘢痕组织内的胶原沉积减少，微循环不良状况得到改善，其胶原纤维的排列及结构趋向于正常皮肤形态。TGF-β1、α-SM actin阳性细胞的表达明显降低。本发明使用方法简便，易于被患者接受，解决了醋酸曲安奈德注射治疗的不足。本发明临床治疗效果突出，和硅凝胶膜治疗组比较疗效大大提高。
权利要求
1.一种抗瘢痕药膜，包括药物膜层，其特征在于所述药物膜层为含有药物醋酸曲安奈德和硅油的硅凝胶膜层。
2.如权利要求1所述的抗瘢痕药膜，其特征在于所述硅凝胶膜层中的醋酸曲安奈德为醋酸曲安奈德药物原粉；所述硅油为低分子硅油。
3.如权利要求2所述的抗瘢痕药膜，其特征在于所述硅凝胶膜层中的醋酸曲安奈德药物原粉，其含量为每平方厘米硅凝胶膜层含醋酸曲安奈德药物原粉0.83mg～1.50mg；所述硅凝胶膜层中硅油含量占所述硅凝胶膜层总重量的5～20％。
4.如权利要求3所述的抗瘢痕药膜，其特征在于所述硅凝胶膜层中的醋酸曲安奈德药物原粉，其含量为每平方厘米硅凝胶膜层含醋酸曲安奈德药物原粉1.39mg；所述硅凝胶膜层中硅油含量占所述硅凝胶膜层总重量的10％。
5.如权利要求1、2、3或4所述的抗瘢痕药膜，其特征在于它还包括硅橡胶膜层。
6.如权利要求5所述的抗瘢痕药膜的制备方法，其特征在于所述硅凝胶膜层的制备将醋酸曲安奈德及硅油进行配料、搅拌，再将医用级有机硅凝胶原料加入其中，充分搅拌混匀后排气，制成薄膜，并使之聚合成硅凝胶膜层；所述硅橡胶膜层的制备将有机硅橡胶原料加入石油醚搅拌，混匀后充分排气，将排气后的原料制成薄膜，放置至石油醚挥发完全即可。
7.如权利要求6所述的抗瘢痕药膜的制备方法，其特征在于所述硅凝胶膜层的制备将醋酸曲安奈德原粉及低分子硅油按比例配料后，搅拌均匀，再将双组分加成型室温硫化硅凝胶原料M组份∶N组份按1∶0.5～1.5的重量比配料后加入其中，充分搅拌，混匀后充分排气，排气后的原料倒入模具制成薄膜，再将制成的薄膜在120～160℃下加热2～3.5小时，使之聚合成膜；所述硅橡胶膜层的制备将双组分加成型室温硫化硅橡胶原料M组份∶N组份按1∶0.5～1.5的重量比配料后，再加入占总重量10％～20％的石油醚充分搅拌，混匀后充分排气，排气后的原料倒入模具制成薄膜，放置20～40分钟，至石油醚挥发完全即可。
8.如权利要求7所述的抗瘢痕药膜的制备方法，其特征在于所述硅橡胶膜层以及硅凝胶膜层的制备过程中，所述搅拌时间均为20-30分钟，所述排气均为用真空泵排气20～40分钟。
9.如权利要求5所述的抗瘢痕药膜的制备方法，其特征在于制得的硅凝胶膜层的厚度为1.5～3毫米，制得的硅橡胶膜层的厚度为0.5～1.5毫米。
全文摘要
本发明提供了一种抗瘢痕药膜，包括药物膜层，其特征在于所述药物膜层为含有药物醋酸曲安奈德和硅油的硅凝胶膜层。本发明还提供了上述药膜的制备方法。本发明临床使用方便，无疼痛，疗效突出；本发明所述方法简便易行。
文档编号A61K9/70GK1729986SQ20051005722
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月12日 优先权日2005年8月12日
发明者樊东力, 雷泽源 申请人:中国人民解放军第三军医大学第二附属医院