专利名称：治疗或预防新生儿出血症的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗或预防新生儿出血症的药物；更确切地涉及维生素K1软胶囊，属于药物制剂领域。
背景技术：
维生素K1是在植物中发现的维生素K的主要形式。维生素K1是脂溶性的。人体中维生素K1主要来源于食物，绿叶蔬菜中含丰富的维生素K1。维生素K1主要在回肠吸收，其吸收有赖于胆汁酸盐和体内脂肪吸收的正常状态。维生素K体内贮存并不充裕，正常人在饮食中缺乏维生素K情况下，体内维生素K的贮备将在1周内被耗掉，但通常不引起症状，因肠内菌丛合成的维生素K可以保证维生素K依赖蛋白质的合成。维生素K1作为促凝血药，临床主要用于维生素K缺乏出血性疾病。另外维生素K1还有缓解平滑肌痉挛作用，可用于胆绞痛、胃肠痉挛及小儿支气管肺炎等疾病的治疗。
1、维生素K1的吸收、分布、代谢天然的维生素K1为脂溶性，口服后必须依赖胆汁吸收。口服维生素K1后6～12小时即发生作用；注射后1～2小时起效，3～6小时止血效应明显，12～24小时后凝血酶原时间恢复正常。维生素K吸收后在肝内迅速代谢，经肾及胆道中排泄，大多不致在体内贮藏。小肠吸收具有维生素K活性的化合物的机制随其溶解特性而异，仅在胆盐存在时胃肠道才充分地吸收维生素K1和甲萘醌类。但甲萘醌及其水溶性衍生物则在没有胆汁存在时也可吸收。维生素K1和甲萘醌类几乎完全经淋巴吸收，甲萘醌及其水溶性衍生物则直接进入血流。维生素K1在小肠近端是通过依赖能量的可饱和过程吸收的；肌内注射天然的或合成的维生素K制剂均易吸收。吸收后，维生素K1首先浓集于肝脏，但浓度迅速下降。只有很少量的维生素K积聚于其他组织中。维生素K1迅速代谢为极性较大的代谢物，随胆汁和尿排出。尿中主要代谢物为侧链缩短到5或7个碳原子的羧酸，在排出以前与葡萄糖醛酸结合。甲萘醌主要代谢戊二醇(氢醌)型，以葡萄糖醛酸和硫酸结合物的形式排出。
2、维生素K1临床使用状况与维生素K密切相关的凝血因子主要有X、IX、VII、II。生理条件下，上述因子在肝内合成过程中其N端的谷氨酸残基，需进行加羧基化反应。此反应需羧基化酶的催化，维生素K则是此酶促反应不可缺少的辅酶，一旦维生素K缺乏则肝脏合成一些凝血活性低或无活性的结构异常的蛋白质，导致凝血障碍。主要表现为出血皮肤黏膜出血，内脏出血，外伤手术后出血，新生儿出血等。本病罕有肌肉、关节及其他深部组织出血发生。维生素K缺乏的常见原因有(1)摄入不足长期不能进食，长期低脂饮食，胆道阻塞，肠瘘，广泛小肠切除，慢性腹泻所致的吸收不良综合征，长期使用抗生素致内源合成减少，此时可以补充维生素K1。
(2)肝脏疾病重症肝炎、失代偿性肝硬化及晚期肝癌等，由于肝功能受损，加之维生素K摄入、吸收、代谢及利用障碍，肝脏不能合成正常量维生素K依赖凝血因子。此时应给予维生素K1。可以给予维生素K120-40mg/日加入250-500ml葡萄糖中静滴。此外维生素K1还可预防妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)产后出血。
(3)口服维生素K拮抗剂如双香豆素，它们具有与维生素K1类似的结构却无其功能，竞争抑制干扰维生素K依赖性凝血因子的合成。如应用过量发生出血，即应停药，并用大量维生素K1对抗，口服抗凝疗法(华法林)的主要并发症为出血，最常见于接受抗凝治疗的脑血管疾病患者和高强度抗凝治疗病例。对于非活动性出血但凝血酶原时间明显延长病例，可静脉注射维生素K15-10mg，这可在6小时内取消抗凝作用，但可能引起为期数日的华法林抗性，这对那些需要连续抗凝的患者不利。
(4)中毒敌鼠钠盐可以抑制维生素K的作用，使凝血酶原和凝血因子V、VII、X等的合成受阻，从而降低血液的凝固性。维生素K1是特效解毒剂，一旦诊断立即处理，轻症病人可用10-20mg肌注每日2-4次。重症病人用10-50mg静注或加入5％-10％葡萄糖中静滴，直至出血停止，凝血酶原时间恢复正常。
(5)新生儿出血症出生后2-7天的新生儿，可因体内维生素K贮存消耗，摄入不足及内生不能等，致维生素K缺乏而引起出血。维生素K1预防性给药可防止新生儿出血症。
林良明、刘玉琳等(婴儿维生素K缺乏及其干预的研究，中华儿科杂志，2002年第40卷第12期)通过对婴儿维生素K缺乏及其干预的研究，结果表明(1)中国婴儿存在约40％的亚临床维生素K缺乏；(2)婴儿及乳母口服维生素K1干预取得了显著效果。婴儿口服2mg×10次及乳母口服10mg×10次的群体干预，其结果显示，不论婴儿口服10次，还是乳母口服10次维生素K1都能明显的减少婴儿出血病例，都未发生晚发性VKDB，未发生VKDB引起的死亡和残疾。
1961年美国儿科学会营养委员会提出新生儿出生后肌注维生素K10.5-1mg预防新生儿出血症建议后，婴儿维生素K1预防和治疗VKDB在世界许多国家有了广泛的应用。总的趋势是由应用一次演变为多次；由肌注改为口服。文献报道4种方法(1)出生后新生儿肌注维生素K11mg或口服2mg，简单有效，但对晚发性VKDB效果有限；(2)母乳喂养儿每日服用25μg，至3个月；(3)出生后口服维生素K12mg，1周及1个月时5mg，共3次；(4)出生时口服维生素K11或2mg，以后每周1次至3个月。以上预防方法，以每周1次服用方法最为满意的效果，丹麦163000名婴儿接受每周1次维生素K11mg口服干预，结果未发生一例迟发性VKDB。而且这种服用方法不会发生维生素K的蓄积中毒(林良明、刘玉琳等，出处同上)。
由于口服10次维生素K1只需十几元药费，便能有效降低新生儿及婴儿出血发生率及其导致的死亡和残疾。考虑我国新生婴儿存在VKD的普遍性，在婴儿及乳母中大力推广口服维生素K1是十分重要和必要的。考虑到乳母服用比婴儿更为方便，因此更倾向于乳母服用，既保留母乳喂养的优点，又克服母乳中维生素K的不足。
3、维生素K1的不良反应维生素K1不良反应较少，口服除个别病例有轻度一过性恶心或上腹部不适外，无明显的不良反应；新生儿生后短时间内口服维生素K1片剂2.5-5mg是安全的，未发现过敏反应，无明显的消化系统不良反应(梁友玲，林超琼，冯军坛；口服维生素K1在新生儿的安全性研究，儿科药学杂志，2001年第7卷第4期)。注射给药偶有过敏反应，尤当静脉注射时则有味觉异常、面部潮红、出汗、胸闷、血压下降，阵发性室上性心动过速，甚至有引起严重过敏反应的报道。注射给药过敏反应主要有过敏性皮疹、接触性皮炎、过敏性休克、过敏性哮喘等(陈子辉，杨志强，李成建；维生素K1的不良反应，中国误疹学杂志，2004年第4卷第5期)。
4、维生素K1现有剂型状况以维生素K1为主要原料的制剂，国内目前只有维生素K1注射液和维生素K1片。注射液多用于临床急症，口服片剂则还用于预防维生素K的缺乏。复方制剂含维生素K1的剂型则还有软胶囊剂等。国外维生素K1剂型有注射乳剂，片剂等，维生素K1软胶囊剂未见有上市品种及相关报道。
发明内容
维生素K1作为治疗维生素K缺乏所致凝血障碍的药物，临床使用安全，疗效确切，不良反应少。本品原料维生素K1见光易分解，在植物油中易溶，在水中不溶，因此现有的片剂的人体生物利用度较低，影响了药物的起效。而注射剂临床使用不如口服剂型方便。尤其是作为预防和治疗维生素k缺乏新生儿出血症，注射剂和片剂都不是很理想的剂型，而软胶囊剂是继片剂、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。因此我们将维生素K1研制成软胶囊剂。
维生素K1为黄色至橙色澄清的黏稠液体；无臭或几乎无臭；遇光易分解；在植物油中易溶，在水中不溶。因此根据本品原料的特性，将维生素K1制成软胶囊剂，在囊壳中加入遮光剂，增强了维生素K1的稳定性，将维生素K1溶于植物油中，呈分子态存在，促进了维生素K1在体内的溶出，提高了人体生物利用度，从而避免了片剂的不足，促进了药物的吸收并缩短了起效时间。与注射剂相比，临床使用更方便，更安全。经制剂工艺研究及质量标准研究，证明本品制成软胶囊剂是可行的。经稳定性考察，证明本品制成软胶囊剂是稳定的。维生素K1软胶囊制备工艺简单，与片剂、注射剂相比，生产成本较低，更适合于临床大规模运用于预防维生素K缺乏新生儿出血症。
图1为本发明维生素K1软胶囊的生产工艺流程。
具体实施例方式
实施例1本品为软胶囊剂，每粒装0.3g，含维生素K1为10mg。
制剂处方(按10000粒投料量计)维生素K1100.0g大豆油 2900.0g明胶 适量甘油 适量二氧化钛 明胶量的0.3％巧克力棕 明胶量的0.3％制成 10000粒制法1.化胶取明胶1份、水1份及甘油0.35份。将二氧化钛加入甘油中，用胶体磨磨成均匀的混悬液。将明胶加入适量的水使其吸水膨胀。将余下的水置溶胶锅中，加热至70℃，加入已膨胀的明胶、已混匀的混悬液和水溶性着色剂，搅拌，溶解，混匀，保温1-2小时静置，抽真空除去泡沫，以洁净滤布滤过，50-60℃保温待用。配成的胶液的粘度为4.5-5.2°E，含水量为47-49％。
2.配料避光操作。称取上述处方量的维生素K1加入处方量的大豆油中，搅拌，充分混匀，药液备用。
3.压丸避光操作。将明胶液与混匀的药液通过软胶囊机压制成丸(喷体41℃，胶盒49℃)，每丸装300mg。
4.定型与干燥将压好的软胶囊通过干燥滚笼在温度22-24℃，相对湿度是45-60％RH定型3-4小时，定型后经初步挑拣整理过的软胶囊用石油醚(60℃)脱脂，一次干燥使用滚笼，温度26-28℃，相对湿度是25-30％RH，干燥空气进风口相对湿度为20％RH，干燥4小时；二次干燥使用隧道干燥烘房，温度26-28℃，相对湿度是20-25％RH，干燥3小时，自然冷却，成品经检验合格，分装，包装即得。
实施例2除了大豆油用量为900.0g以外，余同实施例1。
实施例3除了大豆油用量为1900.0g以外，余同实施例1。
实施例4除了大豆油用量为3900.0g以外，余同实施例1。
实施例5除了用玉米油代替大豆油以外，余同实施例1。
实施例6除了用氧化铁代替二氧化钛以外，余同实施例1。
权利要求
1.治疗或预防新生儿出血症的维生素K1软胶囊，由维生素K11重量份、明胶适量、甘油适量、稀释剂9至39重量份、占明胶量0.3％至0.5％的遮光剂和占明胶量0.2％至0.3％的着色剂制成。
2.根据权利要求1的维生素K1软胶囊，其中该稀释剂为植物油。
3.根据权利要求2的维生素K1软胶囊，其中该植物油为大豆油或玉米油或橄榄油等。
4.根据权利要求1的维生素K1软胶囊，其中该遮光剂为二氧化钛或氧化铁等。
5.根据权利要求1的维生素K1软胶囊，其中该着色剂为巧克力棕。
6.根据权利要求1的维生素K1软胶囊，其中该稀释剂的用量为29重量份，该遮光剂占明胶量的0.3％，该着色剂占明胶量的0.3％。
7.如权利要求1所述维生素K1软胶囊的制备方法，其特征在于(1)化胶取明胶1份、水1份及甘油0.35份，将遮光剂加入甘油中，用胶体磨磨成均匀的混悬液，将明胶加入适量的水使其吸水膨胀。将余下的水置溶胶锅中，加热至70℃，加入已膨胀的明胶、已混匀的混悬液和水溶性着色剂，搅拌，溶解，混匀，保温1-2小时静置，抽真空除去泡沫，以洁净滤布滤过，50-60℃保温待用；配成的胶液的粘度为4.5-5.2°E，含水量为47-49％；(2)配料避光操作，称取上述处方量的维生素K1加入处方量的稀释剂中，搅拌，充分混匀，药液备用；(3)压丸避光操作，将明胶液与混匀的药液通过软胶囊机压制成丸；(4)定型与干燥将压好的软胶囊通过干燥滚笼在温度22-24℃，相对湿度是45-60％RH定型3-4小时，定型后经初步挑拣整理过的软胶囊用石油醚60℃脱脂，一次干燥使用滚笼，温度26-28℃，相对湿度是25-30％RH，干燥空气进风口相对湿度为20％RH，干燥4小时；二次干燥使用隧道干燥烘房，温度26-28℃，相对湿度是20-25％RH，干燥3小时，自然冷却，成品经检验合格，分装，包装即得。
8.根据权利要求7的制备方法，其中该稀释剂为大豆油，该遮光剂为二氧化钛，该着色剂为巧克力棕。
全文摘要
本发明涉及维生素K
文档编号A61P7/04GK1861061SQ20051007734
公开日2006年11月15日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者王杰华 申请人:王杰华