专利名称：稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳美芬注射液及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
盐酸纳美芬是在上世纪七十年代深入研究纳洛酮及纳曲酮的过程中，在改造和优化母体化合物结构的基础上，针对现有阿片受体拮抗剂存在的不足，设计开发的新型化合物。盐酸纳美芬完全保留了纳洛酮、纳曲酮纯拮抗剂的特点，对阿片受体无激动作用，且不产生依赖性。与纳洛酮、纳曲酮相比又具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小，安全范围宽等优点，因此，盐酸纳美芬具有高效低毒的特点，成为新一代阿片受体拮抗剂中最有发展潜力的品种。
作为新一代阿片受体拮抗剂，盐酸纳美芬于1995年4月在美国正式上市。盐酸纳美芬经FDA批准的适应症为可用于全部或部分翻转阿片类药物的作用，包括天然及合成的阿片类药物引起的呼吸抑制作用。并可用于确诊的或疑似的阿片类药物的过量。
2001年3月美国因产量减少导致纳洛酮注射液市场缺货，FDA特别批准加拿大Sabex公司紧急供货以解燃眉之急，同时，美国医院药师联合会(ASHP)向社会推荐纳美芬替代短缺的纳洛酮。由此可见，纳美芬是纳洛酮很理想的替代品。
纳美芬与纳洛酮一样，均属于阿片受体纯拮抗剂，在无阿片样物质存在下，不产生其它任何副作用，在化学药中属于安全性较高的品种。与纳洛酮相比，纳美芬可供选择的给药途径更为广泛而且更加便利。纳美芬的口服固体制剂更适合非急症的治疗。芬兰的ContrAlPharma(已与BioTie公司合并)公司于2002年1月，在芬兰和英国同时开始纳美芬片的三期临床研究，开发的新适应症为慢性酒精中毒及酒精依赖的治疗，预计2003年二季度可得初步结果。早期的临床试验证明纳美芬的戒酒作用较纳曲酮更好，尤其适合有家族史的酗酒者，且未见纳曲酮在大剂量时出现的肝毒性副作用。纳美芬用于冲动控制障碍(Impulse controldisorders)的治疗在美国已进入二期临床，受试对象为病理性赌博患者，2003年上半年可望得到初步结果。纳美芬在小范围试验的适应症还有阿片依赖患者的快速脱瘾。
在盐酸纳美芬的0.1mol/L氢氧化钠溶液及双氧水破坏试验、影响因素试验与稳定性研究的过程中，发现盐酸纳美芬注射液的降解产物有一半以上是相对保留时间约为主药2倍的色谱峰，根据液质联用的研究结果可知该降解物质是纳美芬的二聚体即双纳美芬。FDA中商品名为Revex的盐酸纳美芬注射液处方资料，处方中除活性药物外只加了pH调节剂盐酸及等渗调节剂氯化钠，生产采用充氮工艺。
申请号为200410022782.5的发明名称为“纳美芬粉针制剂及其制备方法”的中国专利，描述了一种纳美芬粉针剂，该制剂是以纳美芬为原料药，以甘露醇为填充剂，冻干而成。冻干粉针虽然可以改善制剂的稳定性，但30余小时的冻干过程大大提高了生产成本，且纳美芬主要用于急救，粉针剂在临床使用过程中还需加注射用水溶解后方能使用，使临床使用更为烦琐。
本发明使用适当的附加剂，生产的盐酸纳美芬注射液质量稳定，强光照射与高温放置后10天及加速试验6个月注射液外观性状、pH值、含量及有关物质各项指标均无明显变化，且生产工艺过程易于控制。
发明内容
本发明目的在于提供一种疗效显著且质量稳定的纳美芬注射液及其制备方法，本发明提供的纳美芬注射液可以提高药物的稳定性，使其更安全有效。可以解决现有技术存在的问题。
本发明所述的盐酸纳美芬注射液，基本上是由治疗有效量的盐酸纳美芬及适量的药用载体组成的。
本发明所述的盐酸纳美芬注射液，其中盐酸纳美芬的浓度，以重量/体积计，可以是0.001％～2.0％，优选为0.005％～1.0％，更优选为0.01％～0.1％。
本发明所述的盐酸纳美芬注射用，所含有的药用载体没有特别限制，只要是可用于注射剂制备中的载体就可以，例如渗透压调节剂可以选自氯化钠、葡萄糖、β-环糊精、右旋糖苷、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选为氯化钠和/或葡萄糖。PH调节剂可以选自盐酸、醋酸、磷酸、苹果酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸等，优选为盐酸。抗氧剂可以选自亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、半胱氨酸等，优选为亚硫酸钠。稳定剂(螯合剂)优选为乙二胺四醋酸二钠。药用载体在制剂中的含量也没有特别限制，可以在无损本发明效果的范围内任意地使用药用载体。
由于注射液通常是分装在易折安瓿中，以单位剂量形式给药的，因此本发明所述的盐酸纳美芬注射液，每单位剂量，即每支针剂中含有盐酸纳美芬可以是0.1mg～4mg；药用载体例如氯化钠可以为4.5mg～90mg，或者葡萄糖可以为25mg～400mg；亚硫酸氢钠可以为0.005mg～0.5mg；乙二胺四醋酸二钠可以为0.001mg～0.5mg；盐酸或醋酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.5～5.5。
本发明的盐酸纳美芬注射液，每单位剂量的制剂中含有氯化钠，优选地为7mg～60mg，更优选地，每单位剂量的制剂中含有氯化钠9mg～36mg；每单位剂量的制剂中含有亚硫酸氢钠优选地可以为0.01mg～0.1mg，更优选地为0.02mg～0.05mg；每单位剂量的制剂中含有乙二胺四醋酸二钠优选地为0.002mg～0.25mg，最优地为0.004mg～0.1mg。
本发明所述的盐酸纳美芬注射液，pH值为3.5～5.5，优选地为4.0～5.0。
本发明所述的盐酸纳美芬注射液灭菌条件可以为105℃灭菌45min或者115℃下热压灭菌20min或者121℃下热压灭菌15min。优选地为115℃下热压灭菌20min。
本发明的技术方案是这样实现的它是将盐酸纳美芬加注射用水和适量抗氧剂与稳定剂制成的。具体地说，按重量比计算将0.1～4g纳美芬，0.0005～0.05％的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或二氧化硫(亚硫酸)、0.0001～0.05％乙二胺四醋酸二钠，0.9％的氯化钠，加无菌注射用水至2000ml制备而成的。所述制剂为注射液；盐酸纳美芬注射液的制备方法整个制备过程中采用充氮工艺。取盐酸纳美芬加入全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入0.0005～0.05％的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或二氧化硫及0.0001～0.05％乙二胺四醋酸二钠，搅拌使溶解，加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.7～4.1；另加入处方量0.05％(w/v)的经115～120℃活化2h的活性炭，在80℃保温搅拌吸附30min，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，洁净级100级环境下分装。115℃下热压灭菌20min。
本发明所述的盐酸纳美芬注射液其临床给药方法为静脉注射或肌肉注射。在术后用于部分翻转阿片类物质效应时，使用总剂量不超过1.0μg/kg体重，阿片类物质过量治疗使用剂量不超过20μg/kg体重，超过此剂量不会增加治疗效果。
本发明所述的盐酸纳美芬注射液组方合理，工艺简单，稳定性好。经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1处方盐酸纳美芬0.1g氯化钠9g盐酸适量 至pH3.6工艺1)取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的氯化钠，搅拌至溶解；2)加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；3)灌封于玻璃安瓿中(于2ml体积的玻璃安瓿中灌装1ml液体)；4)熔封。5)115℃灭菌20min。5)压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。灭菌后PH值取本品10支，合并，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值为3.9。
实施例2处方盐酸纳美芬 1g氯化钠 9g盐酸适量至pH3.8工艺同实施例1。采用2ml玻璃安瓿进行分装，分装体积为2ml。
PH值测定方法同实施例1，取5支安瓿中的溶液合并，测定pH值的结果为3.9。
实施例3处方盐酸纳美芬 1g氯化钠 9g
盐酸适量 至pH 3.8工艺同实施例1。采用5ml玻璃安瓿进行分装，分装体积为4ml。
PH值测定方法同实施例1，取3支安瓿中的溶液合并，测定pH值的结果为3.9。
实施例4处方盐酸纳美芬 0.1g氯化钠 9g亚硫酸氢钠 0.02g盐酸适量至pH3.8工艺1)取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的氯化钠及亚硫酸氢钠，搅拌至溶解；其他步骤同实施例1。
PH值测定方法同实施例1，pH值为3.9。
实施例5处方盐酸纳美芬0.1g氯化钠9g亚硫酸氢钠0.02g乙二胺四醋酸二钠 0.005g盐酸适量 至pH3.8工艺1)取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的氯化钠\亚硫酸氢钠及乙二胺四醋酸二钠，搅拌至溶解；其他步骤同实施例1。
pH值测定方法同实施例1，pH值为3.9。
对实施例5制备的注射液进行影响因素试验10天及40℃±2℃条件下加速试验6个月，影响因素试验的结果见表1，加速试验结果见表2表1 盐酸纳美芬注射液影响因素5、10天后的测定结果
强光照射、高温条件下放置后外观性状无变化，仍保持无色澄明液体。光照后pH值无变化。含量及有关物质的量亦几乎无变化。确定实施例5的处方对强光及高温均较稳定。
表2 盐酸纳美芬注射液40℃±2℃条件下加速试验结果
样品在40℃±2℃条件下加速试验6个月的结果表明，有关物质含量无显著变化，均小于2.0％，盐酸纳美芬的含量和pH值稳定，无菌、内毒素与澄明度检查结果亦符合规定。综合起来，重点考察项目均符合质量标准规定。
权利要求
1.一种盐酸纳美芬注射液，其特征在于含有盐酸纳美芬和药用载体。
2.根据权利要求1的制剂，其中制剂中盐酸纳美芬的浓度以重量/体积浓度计为0.001％～2.0％，药用载体包含渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂及螯合剂中的一种或几种。
3.根据权利要求2的制剂，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、β-环糊精、右旋糖苷、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选为氯化钠或葡萄糖，更优选为氯化钠。
4.根据权利要求2的制剂，其中pH调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、苹果酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸等，优选为盐酸。
5.根据权利要求2的制剂，其中抗氧剂为亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、半胱氨酸等，优选为亚硫酸钠。
6.根据权利要求2的制剂，其中螯合剂优选为乙二胺四醋酸二钠。每单位剂量的制剂中含有乙二胺四醋酸二钠优选地为0.002mg～0.25mg，最优地为0.004mg～0.1mg。
7.根据权利要求3的制剂，其中每剂量单位氯化钠的用量在4.5mg～90mg范围，优选为7mg～60mg，更优选地，每单位剂量的制剂中含有氯化钠9mg～36mg。
8.根据权利要求4的制剂，其中盐酸的用量适量，至注射液分装前的溶液pH值为3.5～5.5，优选地为4.0～5.0。
9.根据权利要求2的制剂，其中抗氧剂亚硫酸钠的用量每剂量单位可以为0.005mg～0.5mg，优选地为0.001mg～0.1mg，更优选地为0.02mg～0.05mg。
10.根据权利要求2的要求制备注射剂，制备过程使用充氮工艺；灭菌工艺可以选自105℃±2℃ 45min、115℃±2℃ 20min，或120℃±2℃ 15min，优选为115℃±2℃ 20min。
全文摘要
本发明涉及一种注射用盐酸纳美芬注射液，该制剂由药物有效量的盐酸纳美芬和适量的药用载体组成，其中盐酸纳美芬在制剂中的浓度可以是0.005％－0.2％(w/v)，其在每个单位制剂中的含量范围一般是0.1－4mg；药用载体可以是氯化钠、葡萄糖、β－环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选氯化钠和葡萄糖，其在每个单位制剂中的含量范围可以是4.5mg～90mg，或者葡萄糖可以为25mg～400mg；亚硫酸氢钠可以为0.005mg～0.5mg；乙二胺四醋酸二钠可以为0.001mg～0.5mg；盐酸或醋酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.5～5.5。盐酸纳美芬注射液的制备过程采用充氮工艺，灭菌条件可以为105℃灭菌45min或者115℃下热压灭菌20min或者121℃下热压灭菌15min。优选为115℃下热压灭菌20min。盐酸纳美芬注射液在强光照射及高温放置10天后及加速试验6个月后外观性状、澄明度、pH值、含量及有关物质等各项指标均无明显变化。
文档编号A61P25/36GK1895251SQ20051008304
公开日2007年1月17日 申请日期2005年7月13日 优先权日2005年7月13日
发明者王家权, 董红梅, 于晓军, 徐小虎, 王晋, 吕俊耀 申请人:汕头大学医学院