专利名称：一种参麦口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种参麦口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
人参、麦冬组方制备成参麦注射液，在临床应用非常广泛，取得了非常好的疗效，得到医生和患者的认可，具有益气固脱，养阴生津，生脉的作用，用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症；参麦注射液是全国中医院急诊必备中成药之一。随着临床的广泛应用，其不良反应表现越来越广泛，主要不良反应包括过敏反应、过敏性休克、皮疹胸痛、背痛、心动过速、呼吸道梗阻、严重呼吸困难、低热、卡他粘膜症状、上消化道出血等中国药事2005年第19卷第4期，《参麦注射液不良反应分析》；另外，参麦注射液急救主要采取注射方式，需要一定的设备和专业人员，送患者去医院还要拖延时间，因此应将参麦注射制剂制备成一种新剂型，具有起效迅速、质量稳定、使用方便等优点，这是很多中药研究人员待解决的问题。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速，虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果，因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点，该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度，服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备中药口腔崩解片主要问题是口感问题，中药口腔崩解片由于在口腔内崩解成细小颗粒或以分子状态存在，因而有苦涩感，刺激性较重的药物和水不溶性辅料也会造成一定的口感问题；口感问题主要是沙砾感和苦味，因不溶性辅料不能够完全溶解成分子态，服药者口里常有一种沙砾感；因此，在制备口腔崩解片时，不同的提取物与药用辅料混合都有一种最佳的比例，在这种最佳比例下制备的口腔崩解片崩解速度快，药理作用好，因此，在制备口腔崩解片时一定要根据中药提取物的化学性质和物理性质，确定合适的药用辅料和药用辅料的比例，使口腔崩解片符合该剂型的特点，又不加大患者服用量查阅专利和文献，未检索到参麦口腔崩解片的资料。
发明内容
基于上述原因，我们针对人参提取物、麦冬提取物的物理性质和化学性质进行深入的分析，通过大量的实验研究，加入崩解剂、填充剂、润滑剂，根据人参、麦冬提取物的口感较好的性质，不加入矫味剂，制备成口腔崩解片，具有解快、起效迅速、药理作用好的特点。
我们在研究参麦口腔崩解片制剂工艺时，确定一种最佳的比例，即提取物和药用辅料的比例人参提取物为4.5-7.5重量份，麦冬提取物1-3重量份，药用辅料为89.5-94.5重量份，其中崩解剂为29-31重量份，填充剂为56-60重量份，润滑剂3.5-4.5重量份，在该比例下制备的参麦口腔崩解片完全符合口腔崩解片的要求，崩解速度快，提取物的有效成分溶出速度快，具有更好的药理作用。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法制剂处方为人参提取物为4.5-7.5重量份，麦冬提取物1-3重量份，药用辅料为89.5-94.5重量份，其中崩解剂为29-31重量份，填充剂为56-60重量份，润滑剂3.5-4.5重量份；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；
(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片。
其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)；赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成；其中填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为50％-85％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为50％-85％；本发明在于提供一种口感好、起效快、毒副作用小的参麦口腔崩解片；本发明还在于提供一种参麦口腔崩解片的制备方法。
二.检测分析实验1.人参提取物中人参皂甙Rg、Rb1、Re的检测分析照高效液相色谱法测定.
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；乙腈0.05％磷酸溶液(19∶81)为流动相；检测波长为203nm。
对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重的人参皂甙Rg、Rb1、Re各5mg，置25ml量瓶中，加乙腈∶水(19∶81)至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加乙腈∶水(19∶81)稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取本发明使用人参提取物原料10mg置25ml量瓶中，加乙腈∶水(19∶81)至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加乙腈∶水(19∶81)稀释至刻度，摇匀，即得作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得。结果见表1表1人参提取物含量测定
2.麦冬提取含量测定薄层扫描法测定麦冬皂甙类成分实验药品麦冬皂甙B(ophioponinB)、D(ophio-pogoninD)(沈阳药科大学中成药分析教研室)；本发明使用的麦冬提取物原料(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验仪器岛津CS-930型薄层扫描仪；硅胶板(德国Merck公司)。
色谱条件展开剂为乙酸乙酯—甲醇—水(15∶5∶1)，显色剂为10％硫酸，扫描方式为锯齿形扫描，SX＝6，狭缝1.2mm×1.2mm。经在370～700nm范围内扫描，确定570nm为麦冬皂甙B、D的测定波长。
标准曲线制备精密称取麦冬皂甙B、D，以甲醇定容，使其浓度分别为0.9、1.0g/L，分别吸取2.0、4.0、6.0、8.0、10.0μL点样，展开，显色后，测定面积积分值，浓度范围在2～10μg，麦冬皂甙B、D的回归方程(n＝5)分别为Y＝-1.675×104+1.426×104C r＝0.992Y＝-3.904×104+1.714×104C r＝0.997样品测定取麦冬提取物样品和麦冬皂甙B、D对照液分别点样5.0μL，按皂甙分析的色谱条件进行测定。含量测定结果见表2。
表2麦冬提取物含量测定
结论通过上述实验表明，本发明工艺具有实际意义。
本发明提取物与药用辅料最佳比例制备工艺的确定是通过以下优选实验确定的。
三.提取物和药用辅料比例的确定根据人参提取物、麦冬提取物的性质，我们确定药用辅料小于80重量份，制备不出片剂，药用辅料超过98重量份，压制成的片剂需要的压力非常大，不符合口腔崩解片的要求，因此，我们初步确定药用辅料80-98重量份进行实验，以得到最佳比例，我们通过不同比例的药用辅料，以及药用辅料中崩解剂等不同比例进行实验，主要通过对口腔崩解片的崩解剂性能进行考察实验。
实验方案的确定方案1提取物20重量份，药用辅料占80重量份，其中填充剂为51重量份，崩解剂为25重量份，润滑剂为4重量份。
方案2提取物占15重量份，药用辅料85重量份，其中填充剂为54重量份，崩解剂为27重量份，润滑剂为4重量份。
方案3提取物占10.5重量份，药用辅料89.5重量份，其中填充剂为56重量份，崩解剂为29重量份，润滑剂为4.5重量份。
方案4提取物占9重量份，药用辅料占91重量份，其中填充剂为57重量份，崩解剂为30重量份，润滑剂为4重量份。
方案5提取物7重量份，药用辅料占93重量份，其中填充剂为58重量份，崩解剂为31重量份，润滑剂为4重量份。
方案6提取物5.5重量份，药用辅料占94.5重量份，其中填充剂为60重量份，崩解剂为31重量份，润滑剂为3.5重量份。
方案7提取物占5重量份，药用辅料占95重量份，其中填充剂为62重量份，崩解剂为31重量份，润滑剂为2重量份。
方案8提取物占2重量份，药用辅料占98重量份，其中填充剂为65重量份，崩解剂为30重量份，润滑剂为3重量份。
实验方法一(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表3。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表3。
(3)吸湿度的测量精密称取上述口腔崩解片，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表3。
(5)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算口腔崩解片的体积增加的百分数(％)，见表3。
表3崩解剂性能考察比较
实验方法二(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表4。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表4。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表4。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表4。
表4崩解性能考察
注我们将实验方案1、方案2药用辅料中崩解剂、填充剂、润滑剂比例进行一系列变化，实验结果变化不大。
实验方法三1.崩解度取上述参麦口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，计算全部崩解并通过2号筛的所需时间。结果见表5；2.溶出度实验(1)仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；参麦口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；(2)实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明参麦口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析麦冬皂苷测定方法测定。记录有效成分不再溶出的时间即全部溶出的时间，及溶出度，结果见表5。
表5崩解度、溶出度比较
结论通过上述实验确定提取物与药用辅料的优选比例为人参提取物为4.5-7.5重量份，麦冬提取物1-3重量份，药用辅料为89.5-94.5重量份，其中崩解剂为29-31重量份，填充剂为56-60重量份，润滑剂3.5-4.5重量份四.毒理实验急性毒理实验实验药物参麦注射液(石家庄神威药业有限公司)；本发明参麦口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；
实验动物健康小鼠18-22g，，雌雄各半；实验方法取小鼠，分为市售参麦注射液组、本专利参麦口腔崩解片组，市售注射用参麦注射液腹腔给药，本专利参麦口腔崩解片组灌胃给药，按照体表面积换算成小鼠给药剂量，每天给药3次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，按改良寇氏法计算LD50值实验结果见表6表6小鼠用药LD50值比较
结论通过上述实验表明，本发明参麦口腔崩解片比市售参麦注射液安全性更好。
五.药理实验实验1对大鼠急性心肌缺血保护作用实验药物参麦注射液(石家庄神威药业有限公司)；本发明参麦口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供实验动物动物wister大白鼠50只，雄性，体重(300±20)g。
实验方法结扎大鼠的左冠状动脉前降支造成急性心肌缺血模型。社纳米注射液组进行尾静脉给药(1.5g/kg给药)，参麦口腔崩解片灌胃给药，给药量为1.5g/kg，给药45分钟后20％乌拉坦(1g/kg，p)麻醉，分离颈总动脉，并行气管插术，连接动物呼吸机。左侧第四肋间开胸，剪开心包，分离左冠状动脉前降支，平右心耳作结扎部位。取出心脏称重，-10℃冰冻30～50min，在心脏结扎线下，平行冠状沟将心室横切成5片，生理盐水冲洗后，置于pH值8.0磷酸缓冲液配制的浓度为1％的氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液中，在38℃恒温水浴中染色10min，正常心肌染色成暗红色，梗死心肌染成灰黄色，剪去心肌片被染色的部分，把未被染色的缺血梗死区心肌称重，计算缺血范围(缺血梗死面积占全心重的百分比，结果见表7。
表7组制剂对大鼠急性心肌缺血保护作用
与生理盐水组比较**P＜0.01，实施例2对小鼠的促醒作用实验动物小鼠昆明种身体强壮小白鼠50只，体重18-22g，雌雄各半。
实验药物参麦注射液(石家庄神威药业有限公司)；本发明参麦口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供实验方法取小鼠50只，随机分组，每组10只，分别尾静脉注射给生理盐水溶液、参麦注射液(给药量为2.0g/kg给药)，本发明口腔崩解片灌胃给药(给药量为2.0g/kg给药)，每天一次，连续给药2d，于末次给药后15min，小鼠每20g体重腹腔注射戊巴比妥钠生理盐水溶液(3mg/ml)0.3ml，计录小鼠翻正反射消失至恢复的时间，计算各组均值与标准差，进行t检验，与空白对照组比较差异显著性，结果见表8。
表8各组制剂对小鼠促醒作用
与生理盐水组比较**P＜0.01，结论通过药理实验表明，本发明参麦口腔崩解片与参麦注射液具有很好的药理作用。
本发明各组制剂也可用于癌症的治疗。
六.制备实施例实施例1制剂处方为人参提取物为4.5克，麦冬提取物1克，药用辅料为94.5克，其中崩解剂低取代羟丙基纤维素(L-HPC)为31克，填充剂为微晶纤维素60克，润滑剂硬脂酸镁3.5克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为85％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为85％；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
实施例2制剂处方为人参提取物为7.5克，麦冬提取物3克，药用辅料为89.5克，其中崩解剂交联羧甲基纤维素钠(CCNa)为29克，填充剂纳米微晶纤维素为56克，润滑剂滑石粉4.5克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为50％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为50％；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
实施例3制剂处方为人参提取物为6.0克，麦冬提取物2克，药用辅料为92克，其中崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)为30克，填充剂微晶纤维素为58克，润滑剂十二烷基硫酸镁4克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为70％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为65％；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
实施例4制剂处方为人参提取物为5.0克，麦冬提取物1.5克，药用辅料为93.5克，其中崩解剂交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)为31克，填充剂纳米微晶纤维素为59克，润滑剂硬脂酸镁3.5克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为82％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为79％；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
实施例5制剂处方为人参提取物为5.5克，麦冬提取物1.8克，药用辅料为92.7克，其中崩解剂赤藓糖醇与甲壳素为31克，填充剂纳米微晶纤维素为58克，润滑剂滑石粉3.7克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为76％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为77％；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
实施例6制剂处方为人参提取物为6.5克，麦冬提取物2.2克，药用辅料为91.3克，其中崩解剂赤藓糖醇、低取代羟丙甲基纤维素为29克，填充剂微晶纤维素为58克，润滑剂十二烷基硫酸镁4.3克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为60％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为57％；(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
实施例7制剂处方为人参提取物为7.0克，麦冬提取物2.8克，药用辅料为90.2克，其中崩解剂赤藓糖醇、交联羧甲基淀粉钠为30克，填充剂微晶纤维素为56克，润滑剂硬脂酸镁4.2克；人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为54％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为57％；
(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片1000片。
权利要求
1.一种参麦口腔崩解片，其特征在于它是由人参提取物为4.5-7.5重量份，麦冬提取物1-3重量份，药用辅料为89.5-94.5重量份制备而成，其中药用辅料中崩解剂为29-31重量份，填充剂为56-60重量份，润滑剂3.5-4.5重量份；其特征还在于人参提取物中以人参皂苷Rg、Rb1、Re计为50％-85％；麦冬提取物以麦冬皂苷计为50％-85％。
2.根据权利要求1的一种参麦口腔崩解片，其中制备方法包括以下步骤(1)分别取人参提取物、麦冬提取物，粉碎，过筛，备用；(2)分别取崩解剂、填充剂、润滑剂，粉碎，过筛，备用；(3)取粉碎过的人参提取物、麦冬提取物与粉碎的崩解剂进行混合，加入填充剂，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到参麦口腔崩解片。
3.根据权利要求1或2所述的参麦口腔崩解片，其中填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种参麦口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药人参、麦冬中得到的提取物和药用辅料组成；其特征还在于将麦冬提取物与人参提取物、优选的药用辅料比例混合制备成口腔崩解片；药理实验表明，本发明的参麦口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用好的特点。
文档编号A61P43/00GK1899506SQ200510087020
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月22日 优先权日2005年7月22日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙