专利名称：注射用康艾冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种益气扶正，增强机体免疫功能，具有高效抗癌成分的注射用康艾冻干粉针制剂及其制备方法，属中药制药技术领域。
背景技术：
康艾注射液由黄芪、人参、苦参素经相关提取工艺制成，是一种具有益气扶正，增强机体免疫功能的药物。临床主要用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤以及各种原因引起的白细胞低下及减少症、慢性乙型肝炎的治疗。本品为国家中成药标准汇编内科肺系(一)分册(2002年P90)收载品种。其制备方法为人参用乙醇回流提取，提取液浓缩至清膏备用。黄芪煎煮后滤过，滤液浓缩至清膏，与人参清膏合并，用乙醇处理，调pH至6-7，静置、浓缩。再用乙醇处理，调pH至6-7，静置、滤过、灭菌、冷藏、抽滤。调pH至6-7，加活性炭，滤过。另取苦参素溶解，灭菌、冷藏、抽滤，与脱炭后的药液合并，加注射水制成针剂。上述制备方法有以下不足之处剂型为注射剂水剂，质量稳定性较差，长期放置，易产生沉淀，而且在运输、贮藏过程中容易破碎。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在的缺陷，提供一种制备工艺更为合理、有效成分含量更高、稳定性好、运输贮存方便的注射用康艾粉针剂及其制备方法。该制备方法工艺先进，能够满足工业化大生产的需要。
本发明的技术解决方案注射用康艾冻干粉针包括以下组分取人参、黄芪提取物以及苦参素，分别加注射用水至规定量，调节滤液pH值至3.0-7.5，滤过，混合，搅匀，加入注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，过滤，用注射用水补足体积至规定量，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品；或者直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。
注射用康艾冻干粉针包括以下组分人参、黄芪提取物以及苦参素5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。
注射用康艾冻干粉针的制备方法，包括以下工艺步骤a)人参、黄芪提取物的制备；b)取人参、黄芪提取物以及苦参素加注射用水溶解，用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5，冷藏，滤过；c)加入冻干赋形剂，搅拌，混匀，加注射用水搅拌使溶解；d)除热原取以上溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，过滤，除热原；e)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装；f)冻干。
所述的工艺步骤a)人参、黄芪提取物的制备取人参、黄芪药材经提取制备人参、黄芪提取液；或将其提取液浓缩成浸膏状，真空干燥，得人参、黄芪提取物。
所述的工艺步骤b)取人参、黄芪提取物以及苦参素以注射用水溶解，调节滤液pH值至3.0-7.5，冷藏，滤过；或分别以注射用水溶解，调节滤液pH值至3.0-7.5，冷藏，滤过，混合，搅匀；其中药用碱可采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾等。
所述的工艺步骤c)取以上溶液，加入注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，加注射用水，充分搅拌，使完全溶解；其中冻干赋形剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖苷中的一种或几种的组合。
所述的工艺步骤d)除热原取药液，加入0.1％～1.0％(w/v)的针用活性炭，煮沸或保温30分钟，滤过除热原；或者以超滤膜进行膜过滤除热原。
所述的工艺步骤e)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装在药液中补充注射用水至规定体积，按无菌操作法要求，过0.22μm的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为5～15mm。
所述的工艺步骤f)冻干将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，维持2～4小时；在升温至-0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，维持20～50小时；再次升温到25～50℃，保温数小时，即可出箱。如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。
本发明的优点1、关于本品工艺路线，我们于工艺提取过程中，应用高效液相色谱技术，对其进行从原药材到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质量控制指标之一，以对工艺路线进行合理的科学改进，从而实现了更好的去除杂质、高效的保留其有效成分，其工艺路线更为合理；在质量研究方面，我们在原有康艾注射液标准的基础之上对其进行标准提高，增加皂苷类成分等的总量含量测定以及本制剂相关组分指纹图谱标准。
2、本冻干制剂在保证水针剂原有疗效的前提下，从根本上解决了水针剂澄明度差，长期储存易产生沉淀等质量不稳定的问题。它具有成型性好、速溶、澄明、稳定，储运和使用方便等特点，弥补了水针剂的不足之处。与原有产品相比较，该剂型具有以下特点药物含水量低，冷冻干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。干燥后的药品成疏松多孔状结构，加水后溶解迅速而完全，立即恢复原来的药液性状。制成冻干粉针剂后，与原有注射液相比较，更加便于运输和使用。
3、经实验研究表明本工艺路线的改进、本剂型的开发具有较强的科学性、可行性，本工艺所制得的样品纯度较高、质量稳定，符合治疗的质量要求。
具体实施例方式
注射用康艾冻干粉针包括以下组分人参、黄芪提取物以及苦参素5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。
实施例1
人参、黄芪提取物以及苦参素 5g 甘露醇 95g实施例2人参、黄芪提取物以及苦参素 42.5g甘露醇 57.5g实施例3人参、黄芪提取物以及苦参素 80g 右旋糖苷 20g上述实施例1、2、3，制备方法工艺步骤工艺步骤a)人参、黄芪水提醇沉清液，浓缩成浸膏状，真空干燥，即得人参、黄芪提取物；也可将人参、黄芪水提醇沉清液，当作人参、黄芪提取液。
工艺步骤b)取上述人参、黄芪提取物或提取液以及苦参素，置容器中，以注射用水溶解，调节滤液pH值至3.0-7.5，冷藏，滤过；或分别以注射用水溶解，调节滤液pH值至3.0-7.5，冷藏，滤过，混合，搅匀；工艺步骤c)在上述容器中加入注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使完全溶解；工艺步骤d)取药液，分别加入0.05％、1.0％、0.75％(w/v)的针用活性炭，煮沸或保温30分后过滤除菌；或使用相应截留值的超滤膜，进行膜过滤除热原。
工艺步骤e)在药液中补充注射用水至2000ml，按无菌操作法要求，过0.22um的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为分别为5、10、15mm。
工艺步骤f)冻干将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，分别维持2、3、4小时；在升温至0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，分别维持20、35、50小时；再次升温到25、35、50℃，保温2、3、5小时，即可出箱。如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，在用无菌操作法分装于西林瓶中，封口，包装即得成品。
临床应用情况康艾为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥成熟果皮，具有清化热痰，利气宽胸的功效。现已从康艾中分离出瓜蒌酸等有效成分。康艾具有扩张冠状动脉、增加血流量、改善心肌缺血微循环的作用，特别是对抗垂体后叶素所致的急性心肌缺血有明显的保护作用。
临床文献报道120例冠心病心绞痛患者，治疗组应用康艾治疗，对照组口服单硝酸异山梨酯或加服异博定。结果表明在症状上，治疗组与对照组疗效经过统计学处理，差异有显著性(P＜0.05)，说明康艾治疗心绞痛作用优于单硝酸异山梨酯及异博定。临床结果显示治疗组总有效率高达95％，明显优于对照组。
在临床上康艾与硝酸酯类、钙离子拮抗剂、B-受体阻滞剂合用可有效地发挥各自的特点，疗效更佳。能明显改善心绞痛发作次数和程度，并对胸闷、心悸、心前区不适等有良好的缓解作用，心电图缺血水平也较前有明显改善，可明显改善血液流变学、血脂变化。
权利要求
1.注射用康艾冻干粉针，其特征是它包括以下组分人参、黄芪提取物以及苦参素5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。
2.根据权利要求1所述的注射用康艾冻干粉针，其特征是人参、黄芪提取物以及苦参素∶冻干赋形剂＝1∶4为佳。
3.根据权利要求1所述的注射用康艾冻干粉针，其特征在于所用的冻干赋形剂原料为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖苷中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的注射用康艾冻干粉针，其特征在于该制剂的制备方法，包括以下工艺步骤工艺步骤a)人参、黄芪提取物的制备取人参、黄芪水提醇沉清液，浓缩成浸膏状，真空干燥，即得人参、黄芪提取物；或将人参、黄芪水提醇沉清液，当作人参、黄芪提取液；工艺步骤b)取人参、黄芪提取物以及苦参素以注射用水溶解，调节滤液pH值至3.0-7.5，冷藏，滤过；或分别以注射用水溶解，调节滤液pH值至3.0-7.5，冷藏，滤过，混合，搅匀；其中药用碱或采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾等；工艺步骤c)取以上溶液，加入注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，加注射用水，充分搅拌，使完全溶解；其中冻干赋形剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖苷中的一种或几种的组合；工艺步骤d)除热原取药液，加入0.05～1.0％(w/v)的针用活性炭，煮沸15分钟，滤过除热原；或者以相应截留值的超滤膜，进行膜过滤除热原；工艺步骤e)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装在药液中补充注射用水至规定体积，按无菌操作法要求，过0.22μm的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；或直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为5～15mm；工艺步骤f)冻干将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，维持2～4小时；在升温至0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，维持20～50小时；再次升温到25～50℃，保温数小时，即可得成品。
全文摘要
本发明是注射用康艾冻干粉针及其制备方法，注射用康艾冻干粉针包括以下组分人参、黄芪提取物以及苦参素5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。制备方法工艺步骤分人参、黄芪提取物的制备；取人参、黄芪提取物以及苦参素加注射用水搅拌使溶解；用药用碱调节药液的PH至3.0－7.5；加入冻干赋形剂，搅拌，混匀；除热原；补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装，冻干。优点解决了康艾水针的澄明度差，质量稳定性不好，长期储存易产生沉淀等问题，本冻干制剂质量稳定、成型性好、速溶、澄明，储运和使用方便，药物含水量低，冷冻干燥排除95－99％以上水分，易于保存且运输方便。
文档编号A61P35/00GK1762416SQ200510094660
公开日2006年4月26日 申请日期2005年10月7日 优先权日2005年10月7日
发明者邹巧根, 王华娟 申请人:邹巧根