专利名称：注射用瓜蒌皮冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种注射用瓜蒌皮冻干粉针及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
瓜蒌性能甘、寒、入肺、骨、大肠径，有清热化痰、宽胸、散节作用。清代王璞庄认为瓜蒌能使人心气内洞。根据目前临床认为瓜蒌对冠心病胸闷症状改善较为突出，对冠心病合并肺心病者不仅能改善胸闷症状，且有化痰作用。对合并高血压者也有部分降压作用。对治疗前心电图运动试验示阳性者，治疗后转阴率较高，对慢性冠状动脉供血不足心电图中ST-T的改善效果也较好，对急性心肌梗塞也有较好的作用。
瓜蒌皮注射液由瓜蒌皮提取物与药用辅料组成，具有扩张冠状动脉、增加血流量、改善心肌缺血微循环的作用，特别是对抗垂体后叶素所致的急性心肌缺血有明显的保护作用，为国家中成药标准汇编内科心系分册(2002年P438)收载品种。其功能与主治行气除满，开胸除痹。临床主要用于治疗痰浊阻络之冠心病，稳定性心绞痛的治疗。临床用法为肌内注射和静脉给药。瓜蒌皮注射液制备方法为取瓜蒌皮加水煎煮，滤过、浓缩，用乙醇处理，静置、滤过，通过732型阳离子交换树脂柱，用氨溶液洗脱，洗脱液浓缩，调pH至3-4，冷藏、滤过，滤液调pH至7，加注射水，滤过、灌封、灭菌，制成针剂。上述制备方法有以下不足之处溶液采用多次乙醇沉淀，有效成分损失严重，影响了注射液的疗效；且剂型为注射剂小水针，对稳定性的要求较高，具有运输不方便、质量稳定性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在的缺陷，提供一种制备工艺更为合理、有效成分含量更高、稳定性好、运输贮存方便的注射用瓜蒌皮粉针剂及其制备方法。该制备方法工艺先进，能够满足工业化大生产的需要。本发明的技术解决方案注射用瓜蒌皮冻干粉针包括以下组分瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。
注射用瓜蒌皮冻干粉针的制备方法，包括以下工艺步骤a)瓜蒌皮提取物的制备；b)取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀；c)加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解；d)用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5；e)除热原；f)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装；g)冻干。
所述的工艺步骤a)瓜蒌皮提取物的制备取瓜蒌皮药材经提取制备瓜蒌皮提取液；或将其提取液浓缩成浸膏状，真空干燥，得瓜蒌皮提取物。所述的工艺步骤b)取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀取上述瓜蒌皮提取物或瓜蒌皮提取液，置于容器中，加入冻干赋形剂，搅拌、混匀。其中冻干赋形剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖2苷中的一种或几种的组合。
所述的工艺步骤c)加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解在上述容器中加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂完全溶解。
所述的工艺步骤d)用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5配制适量的药用碱溶液，调节药液的PH值在3.0～7.5范围内。其中药用碱可采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾等。
所述的工艺步骤e)除热原取药液，加入0.05～1.0％(w/v)的针用活性炭，煮沸30分钟，滤过除热原；或者以超滤膜进行膜过滤除热原。
所述的工艺步骤f)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装在药液中补充注射用水至规定体积，按无菌操作法要求，过0.22μm的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为5～15mm。
所述的工艺步骤g)冻干将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，维持2～4小时；在升温至-0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，维持20～50小时；再次升温到25～50℃，保温数小时，即可出箱。如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。
本发明的优点
1、关于本品工艺路线，我们于工艺提取过程中，应用高效液相色谱技术，对其进行从原药材到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质控指标之一，以对工艺路线进行合理的科学改进，从而实现了更好的去除杂质、高效的保留其有效成分，其工艺路线更为精湛合理；在质量研究方面，我们在原有瓜蒌皮注射液标准的基础之上对其进行标准提高，增加皂苷类成分含量测定以及本制剂相关组分指纹图谱内容。
2、关于瓜蒌皮，市场上现有瓜蒌皮注射液，本发明中冻干制剂在保证水针剂原有疗效的前提下，从根本上解决了水针剂澄明度差，长期储存易产生沉淀等质量不稳定的问题。它具有成型性好、速溶、澄明、稳定，储运和使用方便等特点，弥补了水针剂的不足之处。与原有产品相比较，该剂型还具有以下特点药物含水量低，冷冻干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。干燥后的药品成疏松多孔状结构，加水后溶解迅速而完全，立即恢复原来的药液性状。制成冻干粉针剂后，与原有注射液相比较，更加便于运输和使用。
3、经实验研究表明关于注射用瓜蒌皮冻干制剂，本工艺路线的改进、本剂型的开发具有较强的科学性、可行性，本工艺所制得的样品纯度较高、质量稳定，符合治疗的质量要求。
具体实施例方式
注射用瓜蒌皮冻干粉针包括以下组分瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。
实施例1瓜蒌皮提取物 5g甘露醇 95g
实施例2瓜蒌皮提取物 42.5g 甘露醇 57.5g实施例3瓜蒌皮提取物 80g右旋糖苷 20g上述实施例1、2、3，制备方法工艺步骤工艺步骤a)瓜蒌皮水提醇沉清液，浓缩成浸膏状，真空干燥，即得瓜蒌皮提取物；也将瓜蒌皮水提醇沉清液，当作瓜蒌皮提取液。
工艺步骤b)取上述瓜蒌皮提取物或瓜蒌皮提取液，置于容器中，加入冻干赋形剂，搅拌、混匀。
工艺步骤c)在上述容器中加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂完全溶解。
工艺步骤d)配制氢氧化钠(药用)溶液，调节药液的PH值分别4、5、6。
工艺步骤e分别加入0.05％、1.0％、0.75％(w/v)的针用活性炭，煮沸30分后过滤除菌；或使用相应截留值的超滤膜，进行膜过滤除热原。
工艺步骤f)在药液中补充注射用水至2000ml，按无菌操作法要求，过0.22um的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为分别为5、10、15mm。
工艺步骤g)冻干将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，分别维持2、3、4小时；在升温至0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，分别维持20、35、50小时；再次升温到25、35、50℃，保温2、3、5小时，即可出箱。如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，在用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。
临床应用情况瓜蒌皮为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥成熟果皮，具有清化热痰，利气宽胸的功效。现已从瓜蒌皮中分离出瓜蒌酸等有效成分。瓜蒌皮具有扩张冠状动脉、增加血流量、改善心肌缺血微循环的作用，特别是对抗垂体后叶素所致的急性心肌缺血有明显的保护作用。
临床文献报道120例冠心病心绞痛患者，治疗组应用瓜蒌皮治疗，对照组口服单硝酸异山梨酯或加服异博定。结果表明在症状上，治疗组与对照组疗效经过统计学处理，差异有显著性(P＜0.05)，说明瓜蒌皮治疗心绞痛作用优于单硝酸异山梨酯及异博定。临床结果显示治疗组总有效率高达95％，明显优于对照组。
在临床上瓜蒌皮与硝酸酯类、钙离子拮抗剂、B-受体阻滞剂合用可有效地发挥各自的特点，疗效更佳。能明显改善心绞痛发作次数和程度，并对胸闷、心悸、心前区不适等有良好的缓解作用，心电图缺血水平也较前有明显改善，可明显改善血液流变学、血脂变化。
权利要求
1.注射用瓜蒌皮冻干粉针，其特征是它包括以下组分瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。
2.根据权利要求1所述的注射用瓜蒌皮冻干粉针，其特征是瓜蒌皮提取物∶冻干赋形剂＝1∶4为佳。
3.根据权利要求1所述的注射用瓜蒌皮冻干粉针，其特征在于所述的冻干赋形剂原料为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖苷中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的注射用瓜蒌皮冻干粉针，其特征在于该制剂的制备方法，包括以下工艺步骤工艺步骤a)瓜蒌皮提取物的制备取瓜蒌皮原料经提取制备瓜蒌皮提取液；或将其精制提取液浓缩成浸膏状，真空干燥，制得瓜蒌皮提取物；工艺步骤b)取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀取上述瓜蒌皮提取物或瓜蒌皮提取液，置于容器中，加入冻干赋形剂，搅拌、混匀，其中冻干赋形剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖苷中的一种或几种的组合；工艺步骤c)加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解在上述容器中加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂完全溶解；工艺步骤d)用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5配制适量的药用碱溶液，调节药液的PH值在3.0-7.5范围内，其中药用碱可采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾等；工艺步骤e)除热原取药液，加入0.05～1.0％(w/v)的针用活性炭，煮沸15分钟，滤过除热原；或者以相应截留值的超滤膜，进行膜过滤除热原；工艺步骤f)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装在药液中补充注射用水至规定体积，按无菌操作法要求，过0.22μm的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；或直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为5～15mm；工艺步骤g)冻干将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，维持2～4小时；在升温至0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，维持20～50小时；再次升温到25～50℃，保温数小时，即可出箱，或用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，在用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。
全文摘要
本发明是注射用瓜蒌皮冻干粉针及其制备方法，注射用瓜蒌皮冻干粉针包括以下组分瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。制备方法工艺步骤分瓜蒌皮提取物的制备；取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀；加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解；用药用碱调节药液的pH至3.0－7.5；除热原；补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装，冻干。优点解决了瓜蒌皮水针的澄明度差，质量稳定性不好，长期储存易产生沉淀等问题，本冻干制剂质量稳定、成型性好、速溶、澄明，储运和使用方便，药物含水量低，冷冻干燥排除95－99％以上水分，易于保存且运输方便。
文档编号A61P11/00GK1762409SQ200510094659
公开日2006年4月26日 申请日期2005年10月7日 优先权日2005年10月7日
发明者邹巧根, 王华娟 申请人:邹巧根