专利名称：一种补血补铁药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗缺铁性贫血的药物制剂，具体涉及一种以中草药为主要原料制备而成的药物制剂。本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
缺铁性贫血表现为面色萎黄、心悸、乏力、眩晕、耳鸣、纳呆等，属中医“萎黄”、“虚劳”范畴。治疗药物有铁剂如2005版药典II部第726页记载的硫酸亚铁片等，但是口服硫酸亚铁有恶心、腹胀、消化道出血、便秘、腹泻等不良反应。《中国药物大全》(西药卷)第165页的“硫酸亚铁”项下的“注意事项”注明“本品可引起胃肠道刺激反应症状(如腹痛，腹泻等)，饭后服用可减少其不良反应。大便可呈黑色，长期服用可慢性中毒，溃疡病者慎用。”《现代中西医结合杂志》(2005年1月，14[2])第171页《小儿生血糖浆治疗缺铁性贫血50例疗效观察》一文中公开“服用硫酸亚铁冲剂后不良反应比例分别为食欲减退72％、恶心62％、呕吐32％、腹泻48％、拒绝服药40％。”有消化道疾病的患者在使用上述口服药物时均存在不同程度的吸收不良，甚至无法坚持服药，从而影响疗效。肌注铁剂时有过敏反应，肌痛等副作用。因此，人们对疗效更好，副作用更低的补血补铁的药物仍存在需求。
发明内容
本发明的目的在于针对上述问题，提供一种以中草药为主要原料制备而成的药物制剂，以解决现有技术的不足之处。
本发明的另外目的是提供了该药物制剂的制备方法。
该制剂的配方主要成分为黄芪、当归、鸡血藤、白术、陈皮、大枣、铁剂。研究证实，黄芪、当归对造血功能有一定的作用，鸡血藤具有补血养血作用，白术补气生血，与黄芪合用可气血双补，大枣富含维生素A、B等，可改善铁的营养状况及铁的代谢。且白术尚能健脾胃，陈皮理气健脾运胃，故口服后副作用要小而疗效好。配方中加铁剂如皂矾、硫酸亚铁等快速补充铁元素，升高血红蛋白，改善贫血症状。与配方中的中药一起起到整体调节作用，益气补血、健脾胃。复方中铁剂含量比单方中铁剂低，不良反应、副作用少。
本发明所述的药物制剂的各组分用量在下述重量份范围内均有较好疗效鸡血藤149-224 黄芪91-136 大枣25-38白术29-44 当归18-27 陈皮8-12铁剂23-34。
优选为鸡血藤186.5 黄芪113.5 大枣31.5白术36.5 当归22.5陈皮10铁剂28.5。
上述铁剂优选为皂矾、硫酸亚铁中的任一种或两者之组合。
上述药剂是任何一种药剂学上的口服剂型。
本发明药物混合粉可以加入制备不同剂型所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘和剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服药物剂型，如胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊、散剂、膏剂、口服液等，优选为胶囊剂。
上述药物制剂的制备方法，包含以下步骤1)将配比量的当归、白术、陈皮粉碎成粗粉，得粗粉一；2)将配比量的铁剂粉碎成细粉，得细粉一；3)将配比量的鸡血藤加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉二；4)将配比量的黄芪、大枣加水煎煮滤过，滤液浓缩成稠膏，加入粗粉一，混匀、干燥、粉碎成细粉，得细粉三；5)细粉三加入细粉二及细粉一混匀，制备成本发明药物混合粉。
上述制备方法中铁剂优选为皂矾和/或硫酸亚铁。
上述3)步骤中鸡血藤加水煎煮二次，第一次3～5小时、第二次1～3小时。
上述4)步骤中大枣加水煎煮二次，每次1～3小时。
上述3)步骤中鸡血藤加水煎煮二次，优选为第一次4小时、第二次2小时。
上述4)步骤中大枣加水煎煮二次，优选每次2小时。
在306例临床试验中，出现不良反应病例9例，发生率为2.94％，主要表现为恶心、轻度腹痛腹泻等消化道症状，症状轻微，持续时间短，未作处理，可自行消失。未见肝功能、肾功能异常反应。
本发明具有补血益气、健脾和胃的功效，用于消化道出血、痔疮出血、月经过多、妊娠、偏食等原因所致的缺铁性贫血。临床研究表明，本发明的药物制剂能提高患者血红蛋白、红细胞数量、血清铁、血清铁蛋白等指标，明显改善贫血患者心慌气短、食欲减退、神疲懒言、体倦、自汗、眩晕等症候体征。随着疗程的增加，这种作用更加明显。而且副作用少，不良反应症状轻微。
具体实施例方式
实施例1将当归2.25kg、白术3.65kg、陈皮1kg粉碎成粗粉6.76kg；硫酸亚铁2.85kg粉碎成细粉2.79kg；鸡血藤18.6kg加水煎煮两次，第一次加水8倍量，煎煮4小时，第二次加水6倍量，煎煮2小时，滤过，合并滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉0.93kg；黄芪11.35kg、大枣3.15kg加水煎煮二次，每次加水8倍量，每次2小时，滤过，合并滤液浓缩成稠膏2.32kg，加入以上当归、白术、陈皮三味粗粉6.76kg，混匀、干燥、粉碎成细粉8.63kg；加入鸡血藤干膏细粉0.93kg及硫酸亚铁细粉2.79kg混匀，制得药物混合粉11.73kg。
实施例2将实施例1中的硫酸亚铁2.85kg改为皂矾2.85kg投料，其他步骤同实施例1。
实施例3将当归2.25kg、白术3.63kg、陈皮1kg粉碎成粗粉6.4kg；硫酸亚铁2.88kg粉碎成细粉2.60kg；鸡血藤28kg加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉1.68kg；黄芪17kg、大枣4.75kg加水煎煮滤过，滤液浓缩成稠膏3.0kg，加入以上当归、白术、陈皮三味粗粉6.4kg，混匀、干燥、粉碎成细粉8.93kg；加入鸡血藤干膏细粉1.68kg及硫酸亚铁细粉2.6kg混匀，制得药物混合粉12.55kg。
实施例4将当归2.25kg、白术3.67kg、陈皮1kg粉碎成粗粉6.57kg；硫酸亚铁2.83kg粉碎成细粉2.55kg；鸡血藤12.42kg加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉0.62kg；黄芪7.58kg、大枣2.08kg加水煎煮滤过，滤液浓缩成稠膏1.16kg，加入以上当归、白术、陈皮三味粗粉6.57kg，混匀、干燥、粉碎成细粉7.34kg；加入鸡血藤干膏细粉0.62kg及硫酸亚铁细粉2.55kg混匀，制得药物混合粉10kg。
实施例5取实施例1中的混合粉250g，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.25g，口服，一次2粒，一日3次。
实施例6取实施例1中混合粉7.15kg，用炼蜜2.85kg，加适量水制丸，干燥，制成水蜜丸10kg，每丸重0.07g。口服，每次0.7g(约10丸)，每日3次。
实施例7取实施例2中的混合粉250g，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.25g，口服，一次2粒，一日3次。
实施例8取实施例3中的混合粉250g，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.25g，口服，一次2粒，一日3次。
实施例9
取实施例4中的混合粉250g，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.25g，口服，一次2粒，一日3次。
实施10取当归22.5g，白术36.5g，陈皮1g，硫酸亚铁28.5g，粉碎成细粉；鸡血藤186.5g、黄芪113.5g，大枣31.5g加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩成稠膏(相对密度1.25)；取糖粉1125g，与上述当归、白术、陈皮、硫酸亚铁细粉混合均匀，再加入上述鸡血藤、黄芪、大枣稠膏搅拌、制粒，分装，制成250袋，每袋5g，口服，每次1袋，每日3次。
下面用疗效统计和治疗前后血液学对比试验等试验证明本发明。
1、试验方法受试病例306例，由南方医科大学附属珠江医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、广州市第二人民医院、广州中医药大学第一附属医院等4家医院共同完成。疗程设定为6周，分别于0周、3周、6周进行随访。
2.病例选择参照卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》拟定。
2.1缺铁性贫血诊断标准2.1.1贫血诊断标准成年男性Hb＜120g/L，成年女性Hb＜105g/L；临床表现面色萎黄或苍白为主，常伴有心慌气短，神疲体倦等。
2.1.2缺铁性贫血诊断标准(1)有缺铁病史，慢性失血(如溃疡病，痔疮，月经过多等)，需铁量增加而摄入量不足(如多产，哺乳等)，或铁剂吸收利用障碍等病史。
(2)血清铁蛋白＜14ug/L(3)血清铁＜9umol/L(4)总铁结合力＞64.44umol/L(5)转铁蛋白饱和度＜0.15(6)游离红细胞原卜啉测定(FEP)＞0.9umol/L(7)骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞＜15％(8)小细胞低色素性贫血(MCV＜80fl，MCH＜26pg，MCHC＜0.30)(9)铁剂治疗有显著疗效具备(2)～(7)项中2项以上者可诊断为缺铁症，缺铁症加上贫血者可诊断为缺血性贫血。上述缺铁性贫血诊断标准中(1)、(8)为必须检查项目。
2.2贫血严重度(血红蛋白标准)分级轻度Hb 男 91-120g/L女 81-105g/L中度Hb 男 61-90g/L 女 61-80g/L重度Hb 男 31-60g/L 女 41-60g/L极度重度Hb 男＜31g/L女＜41g/L2.3中医辨证标准2.3.1血虚证(1)面色晄白或萎黄；(2)头晕、目眩(起立时眼前昏暗)；
(3)唇、舌色淡；(4)脉细；具备上述其中三项者，可诊断为血虚证。
2.3.2气虚证(1)神疲乏力；(2)少言懒言；(3)自汗；(4)舌胖或有齿印；(5)脉虚无力(弱、软、濡等)具备上述其中三项者，可诊断为气虚证。本证和血虚证同时存在为气血两虚证。
2.4试验病例纳入标准(1)符合中医血虚证或气血两虚证辨证标准者。
(2)符合西医缺铁性贫血者。
(3)自愿接受各项必要检查，愿意加入本试验者。
(4)年龄为18～65岁。
2.5试验病例排除标准(包括不适应症或剔除标准)(1)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者。
(2)患有贫血症状而无铁缺乏者。
(3)不符合中医辨证为血虚证或者气血两虚证的缺铁性贫血患者。
(4)合并心血管、脑血管、肝、肾及造血系统其他严重原发性疾病、精神病患者。
(5)原发疾病尚未控制，持续出血所致贫血。
(6)极度严重缺铁性贫血者，恶病质伴见的贫血。
(7)2周内接受过输血治疗或1个月内接受铁剂治疗者。
(8)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全，特别是实验室检查无治疗前后对照等影响疗效或安全性判断者。
3 治疗过程本发明药物胶囊按实施例5制备方法制备而得，供临床试验。
口服，每次2粒，每日3次。3周为1个疗程，连续服用6周。
4合并用药的规定试验期间禁加用一切与试验药物效用相同的中西药品。
5疗效评价指标与方法5.1血液学检查血红蛋白、红细胞数、红细胞比积、小细胞低色素性贫血(MCV、MCH、MCHC)、血清铁、血清铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度。
5.2中医症状和体征心慌气短、食欲减退、神疲懒言、体倦、自汗、眩晕。
中医症状量化分级表(见表1)。
表1相关症状量化分级表
注正常者以(-)表示。
6安全性观察(1)一般体检项目；(2)血、尿、便常规；(3)肝功能(ALT、AST)；肾功能(BUN、Cr)；(4)心电图；(5)可能出现的不良反应如头晕、皮疹、恶心、腹泻、腹痛等。
7疗效判断标准疗效评定等级临床治愈、显效、有效、无效。
临床治愈(1)临床症状消失；(2)男性Hb＞120g/L，成年女性Hb＞105g/L；(3)男性RBC＞4.0×1012/L，女性RBC＞3.5×1012/L；(4)血清铁、血清铁蛋白、总铁结合力等恢复正常。
显 效(1)临床症状明显好转，贫血程度改善2级以上者；(2)血红蛋白上升25g/L以上；(3)血清铁、血清铁蛋白、总铁结合力等接近正常水平。
有 效(1)临床症状好转，贫血程度改善1级以上者；(2)血红蛋白上升10g/L以上。
无 效临床症状及贫血严重程度分级无改善，或血红蛋白上升幅度10g/L以下。
8统计学处理运用SPSS10.0统计软件进行统计学处理。(1)、将各项指标治疗前、治疗3周后、治疗6周后的3组配对计量资料值分别进行配对T检验(Paired-samples T Test)；(2)、将全部患者分为血虚证组和气血两虚证组，进行等级/频数表资料的非参数检验(Two-Independent Samples Tests)比较两组疗效差异。(3)、将患者不同贫血程度或中医症状的疗效作等级/频数表资料的秩和或X2检验。
试验结果1.受试病例分析306例患者年龄均在18～65岁之间，其中男性患者118例，女性患者188例，男女比例为59∶94；年龄最小为18岁，最大为65岁，平均年龄为44.98岁；病程最短为1月，最长为120月，平均为5.2月。
1.1受试病例原发病分布见表2。
表1原发病分布情况
1.2受试病例中贫血程度情况轻度173例，中度104例，重度27例，极重度2例。
1.3受试病例中中医辨证分型血虚证者135例，气血两虚证者171例。
2.疗效性观察2.1疗效统计306例患者中，临床治愈87例，占28.43％；显效101例，占33.00％；有效86例，占28.10％；无效32例，占10.46％。总有效率89.54％。
①按原发病分，其缺铁性贫血疗效统计见表3。
表3缺铁性贫血(按原发病分类)疗效统计
②按贫血程度分，其缺铁性贫血疗效统计见表4。
表4缺铁性贫血(按贫血程度分)疗效统计
不同贫血程度之间的疗效相比有显著性差异(P＜0.001)，轻度贫血组的疗效明显强于其他两组，见表4。
③按中医辨证分型，其缺铁性贫血疗效统计见表5。
表5缺铁性贫血(按中医辨证分型)疗效统计
血虚证与气血两虚证疗效相比无显著性差异(P＞0.05)2.2治疗前后血液学检查变化治疗前后各项观察指标均有显著性差异，见表6及表7。
2.2.1血常规检查(见表6、表7)表6治疗前、中、后期血常规检查最低值与最高值的比较
表7治疗前后血常规检查变化(x±s)
注与治疗前比较★P＜0.01；与治疗3周后比较▲P＜0.01。
2.2.2血清铁、血清铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度(见表8)表8 治疗前后血清铁、血清铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度的改变(x±s)
注与治疗前比较★P＜0.01。
2.3中医症状治疗前后的变化中医症状改善主要发生在治疗后第3周和第6周，各种症状改善均较治疗前有显著差异。
2.3.1心慌气短的变化，见表9。
表9治疗前后心慌气短症状的变化
注与治疗前相比▲P＜0.05，★P＜0.01。
心慌气短的症状在治疗后3周有明显改善，第6周改善更显著。其中轻度、中度患者疗效较好。
2.3.2神疲懒言的变化，见表10。
表10 治疗前后神疲懒言症状的变化
注与治疗前相比▲P＜0.05，★P＜0.01。
神疲懒言的症状在治疗后3周有明显改善，第6周改善更显著。其中轻度、中度患者疗效较好。
2.3.3体倦的变化，见表11。
表11治疗前后体倦症状的变化
注与治疗前相比▲P＜0.05，★P＜0.01。
体倦的症状在治疗后3周有改善，第6周改善显著。其中轻度、中度患者疗效较好。
2.3.4眩晕的变化，见表12。
表12治疗前后眩晕症状的变化
注与治疗前相比▲P＜0.05，★P＜0.01。
眩晕的症状在治疗后3周有明显改善，第6周改善更显著。其中轻度、中度患者疗效较好。
2.3.5自汗的变化，见表13。
表13治疗前后自汗症状的变化
注与治疗前相比▲P＜0.05，★P＜0.01。
自汗的症状在治疗后6周有明显改善，其中中度患者疗效较好。
2.3.6食欲减退的变化，见表14。
表14治疗前后食欲减退的变化
注与治疗前相比▲P＜0.05，★P＜0.01。
食欲减退的症状在治疗后3周有明显改善，第6周改善更显著。其中轻度、中度患者疗效较好。
2.3.7面色的变化，见表15。
表15治疗前后面色的变化
注与治疗前比▲P＜0.05，★P＜0.01，患者面色好转亦于治疗第3周时开始明显，第6周更加明显。
2.3.8唇色的变化，见表16。
表16治疗前后唇色的变化
注与治疗前比▲P＜0.05，★P＜0.01，患者唇色好转于治疗第3周时开始明显，第6周后进一步改善，但与第3周相比无显著性差异(P＝0.316)。
2.3.9脉象、舌象的变化经治疗，大部分患者的脉象由细、沉或弱等转为正常，舌质红润，尤于第6周后明显。
2.3.10皮肤、指甲、淋巴结、口腔炎变化部分患者出现皮肤、指甲、淋巴结改变或发生口炎、舌炎等，治疗后均得到不同程度的改善。
3安全性观察3.1肝肾功能检查，见表17。
表17治疗前后肝肾功能检查结果的变化(x±s)
注各项指标治疗前后相比P＞0.05。
由上表可看出，治疗前后肝功能、肾功能检查结果无显著性差异。
此外，306例患者在一般体检项目、尿常规、大便常规及心电图检查中均未发现因服用本药引起机体异常及功能改变。
3.2不良反应(临床症状)观察出现不良反应患者9例，发生率为2.94％。6例为轻度腹痛腹泻，无恶心呕吐症状，持续2天后未经任何处理自行消失；1例出现呕吐恶心，仅予观察未作处理，1天后消失；2例服药2周后出现恶心无呕吐，亦予观察未作处理，后继续服药未再见不良反应。
本临床研究表明，本发明的药物胶囊能提高患者血红蛋白、红细胞数量、血清铁、血清铁蛋白等指标，明显改善贫血患者心慌气短、食欲减退、神疲懒言、体倦、自汗、眩晕等症候体征。随着疗程的增加，这种作用更加明显。
出现不良反应患者9例，主要表现为消化道症状，均予观察而未作处理或停药，可自行消失。
本发明药物胶囊治疗缺铁性贫血总有效率达89.54％，不良反应发生率仅2.94％，说明疗效确切，不良反应小，值得临床推广应用。
权利要求
1.一种补血补铁药物制剂，其特征在于它是包含以下原料重量份鸡血藤149-224 黄芪91-136大枣25-38白术29-44 当归18-27 陈皮8-12铁剂23-34。
2.根据权利要求1所述的补血补铁药物制剂，其特征在于它是包含以下原料重量份鸡血藤186.5 黄芪113.5 大枣31.5白术36.5 当归22.5 陈皮10铁剂28.5。
3.根据权利要求1所述的补血补铁药物制剂，其特征在于所述的铁剂为皂矾和/或硫酸亚铁。
4.根据要求1、2或3任一所述的补血补铁药物制剂，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上的口服剂型。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于所述的剂型为胶囊剂。
6.权利要求1所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤1)将配比量的当归、白术、陈皮粉碎成粗粉，得粗粉一；2)将配比量的铁剂粉碎成细粉，得细粉一；3)将配比量的鸡血藤加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉二；4)将配比量的黄芪、大枣加水煎煮滤过，滤液浓缩成稠膏，加入粗粉一，混匀、干燥、粉碎成细粉，得细粉三；5)细粉三加入细粉二及细粉一混匀，制备成本发明药物混合粉。
7.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于3)步骤鸡血藤加水煎煮二次，第一次3～5小时、第二次1～3小时，4)步骤大枣加水煎煮二次，每次1～3小时。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于3)步骤鸡血藤加水煎煮二次，第一次4小时、第二次2小时，4)步骤大枣加水煎煮二次，每次2小时。
全文摘要
本发明涉及一种缺铁性贫血的药物制剂，公开了一种以中草药为主要原料制备而成的药物制剂。其包含以下原料重量份配比鸡血藤149－224、黄芪91－136、大枣25－38、白术29－44、当归18－27、陈皮8－12、铁剂23－34。本发明还公开了其制备方法。本发明药物制剂具有补血益气、健脾和胃的功效，用于消化道出血、痔疮出血、月经过多、妊娠、偏食等原因所致的缺铁性贫血。而且副作用少，不良反应症状轻微。
文档编号A61P7/06GK1785279SQ200510101178
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月16日 优先权日2005年11月16日
发明者许招懂, 郭钟慧, 熊露莎, 罗伟民, 李家清 申请人:广州陈李济药厂