专利名称：一种治疗痛症的中成药颗粒剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痛症的中成药颗粒剂的制备方法。
背景技术：
金佛止痛丸是由白芍、甘草、田七、延胡索、佛手、姜黄和郁金为原料药所制成。该药具有疏肝和胃，祛瘀生新，行气止痛的功效，可用于治疗肝胃气痛，内伤瘀痛，月经痛，消化道溃疡，慢性胃炎引起的疼痛。原丸剂的制备方法是将七味药材粉碎，取部分白芍、郁金、姜黄、甘草加水煎煮两次，第二次加入佛手煎煮，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏；再取剩余的白芍，延胡索(醋制)、三七共粉碎成粗粉，与稠膏混合均匀，干燥，粉碎成80-120目细粉，过筛，混匀，得到药粉，取药粉水泛为丸，干燥，原色打光，制成丸剂。该丸剂使用未见明显毒副作用，止痛效果好，但是单位重量相当的生药量不高，为保证疗效，一次服用数量较多。
发明内容
本发明的目的是提供一种方便服用、单位重量相当生药量增高的可减少服用数量的金佛止痛颗粒的制备方法。
本发明的技术解决方案是(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水10-14倍，煎煮1-3小时；第二次加水6-12倍，煎煮1-3小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加80-95％乙醇至含醇量为50-70％沉淀，静置12-36小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加50-70％乙醇5-7倍，回流提取1-3小时；第二次加50-70％乙醇3-5倍，回流提取1-3小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重3-5％的麦芽糊精进行干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨100-140目后，进行制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
本发明的优选方案是它采取以下步骤
(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水12倍，煎煮2小时；第二次加水10倍，煎煮1.5小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加95％乙醇至含醇量为60％沉淀，静置12-36小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加60％乙醇6倍，回流提取2小时；第二次加60％乙醇4倍，回流提取1.5小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重4％的麦芽糊精进行真空干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨120目后，进行一步制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
本发明的优点是在干膏收率方面，采用原工艺约为28％，使用本发明的新工艺的干膏收率约为7％(10批中试数据)，比原工艺减少了将近3倍，但是使用本发明方法所制得的金佛止痛颗粒在止痛、解痉、抗炎和抗胃粘膜损伤等药效方面，与原工艺所制得的丸剂相比，有接近、等效甚至略优的效果，单位重量药物相当生药量大大增高，具有较快的起效速度，服用方便，可以更快地缓解患者的痛苦。
以下通过一些药效实验数据，说明本发明的有益效果1实验材料1.1动物NIH小鼠，SPF级，体重18～22g，雌雄兼用，合格证号2004A018；SD大鼠，SPF级，体重180～200g，雌雄兼用，合格证号2004A021；新西兰兔，普通级，体重2～2.5kg，雌雄兼用，合格证号2004A001；豚鼠，普通级，体重300～500g，雌雄兼用，合格证号2004A023。以上动物均由广东省医学实验动物中心提供。
1.2动物实验环境设施中药药理实验室，为国家中医药管理局中医药科研实验室三级。
1.3药物及主要试剂金佛止痛丸，每g相当生药量3.59g，由广州中一药业有限公司提供，批号99050012，成人(按60kg计)日用量为10-30g(按30g计)；金佛止痛颗粒(新工艺)真空干燥药粉，每g药粉相当生药量13.274g，由广州中一药业有限公司提供，批号030809，以下实验用药量均以生药量表示；盐酸罗通定片广西南宁制药企业集团公司生产，批号0708；吲哚美辛肠溶片，广东石岐制药厂生产，批号981218；硫糖铝；江苏林海药业有限公司制造分公司，批号0211052；乙酰胆碱北京东环联合化工厂，980210；氯化钡广东台山化工厂生产，分析纯，批号790401；己烯雌酚注射液广州明兴药厂，批号020901；缩宫素注射液10u/ml，广州明兴制药厂，批号MC3202；消炎痛，美国SIGMA公司，批号314-771-5750。
2方法与结果2.1镇痛试验2.1.1热板法 雌性小鼠禁食12小时，首先进行筛选，将小鼠放在热板(55±0.5℃)上，记录小鼠第一次舔后足时间(s)，作为痛阈值，痛阈小于5秒或大于30秒及跳跃者弃去不用。取合格小鼠，分层随机分为七组，分别为蒸馏水组、金佛止痛丸小、中剂量组、金佛止痛丸新工艺小、中、大剂量组及阳性药罗通定组。给药前测痛阈2次，取均值作为给药前痛阈值。各组小鼠给予相应受试药物及水，金佛止痛丸小、中、大剂量按成人临床等效量0.5倍、1倍及2倍设计，药物配成395g生药/L、790g生药/L及1580g生药/L，罗通定按成人临床等效量给药，药物配成2.4g/L，给药体积均为25ml/kg，蒸馏水组给等体积蒸馏水。动物预先给药3天，每天1次。末次给药前禁食12小时，给药后30、60、90及120分钟测痛阈值，痛阈值超过60秒将小鼠取出按60秒计算，以防止小鼠烫伤。采用双侧t检验比较给药组与蒸馏水组各时间点痛阈值的统计学差异。
实验结果表明，各组基础痛阈相近，组间无统计学差异(p＞0.05)，金佛止痛丸原工艺中剂量及新工艺中、大剂量给药后各时间点痛阈值与蒸馏水组比较痛阈值均明显升高，提示金佛止痛颗粒、丸两种剂型有止痛作用(表1)。
表1、金佛止痛丸热板法镇痛试验
与蒸馏水组比较*P＜0.05；**P＜0.012.1.2醋酸扭体法 小鼠禁食12小时，分层随机分组，分组同热板法实验，各组动物给药剂量和方法与热板法试验相同。末次给药前禁食12小时，给药后1小时，腹腔注射0.6％醋酸0.1ml/10g体重，计数20分钟小鼠扭体次数及扭体反应出现潜伏期。以双侧t检验进行统计学分析。
实验结果表明，金佛止痛丸原工艺二个剂量及新工艺中、大剂量组小鼠扭体次数较蒸馏水组明显减少，经统计学分析有显著性意义(p＜0.05或p＜0.01)，提示两种工艺有明显的镇痛作用(表2)。
表2、金佛止痛丸扭体法镇痛试验
与蒸馏水组比较*P＜0.05，**P＜0.012.1.3金佛止痛丸对小鼠痛经模型的作用取雌性小鼠分层随机分为正常组、模型组、金佛止痛丸新工艺大、中、小剂量组、原工艺中、小剂量组、罗通定组，除正常组外，其余各组小鼠每天皮下注射己烯雌酚注射液0.2mg/只，连续10天。第11日开始给药，给药剂量同镇痛试验，正常组给等体积蒸馏水，每日给药一次，连续给药3天。末次给药前禁食12小时，给药后30min，腹腔注射缩宫素注射液0.3u/只，计数20分钟小鼠扭体次数及扭体反应出现潜伏期。以双侧t检验进行统计学分析。
实验结果表明，金佛止痛丸原工艺中剂量及新工艺中、大剂量组小鼠扭体次数较蒸馏水组明显减少，经统计学分析有显著性意义(p＜0.05或p＜0.01)，新工艺大剂量使扭体反应出现的潜伏期明显延长。提示两种工艺制剂对痛经模型小鼠有较明显的止痛效果(表3)。
表3、金佛止痛丸对小鼠痛经模型的作用
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.012.2抗炎作用2.2.1小鼠腹腔毛细血管通透性试验小鼠分层随机分组，除阳性药改为吲哚美辛外，其余分组和剂量与镇痛试验相同，吲哚美辛按临床成人等效量2倍给药，药物配成1g/L。实验采用1次给药，给药前禁食12小时，给药后1小时，各鼠均尾静脉注射0.5％伊文斯蓝生理盐水溶液0.1ml/10g体重，随即腹腔注射0.6％HAc 0.1ml/10g体重，20分钟后脱颈椎处死，剪开腹部皮肤肌肉，用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸管吸出洗涤液、合并后加入生理盐水至10ml，3000rpm离心15分钟；取上清液于590nm比色测定OD值，进行组间t检验比较。
结果表明，金佛止痛丸原工艺中剂量及新工艺三个剂量组OD值明显低于蒸馏水组，提示两种制剂对乙酸致小鼠腹腔毛细血管的炎症渗出有抑制作用(表4)。
表4、金佛止痛丸对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
与蒸馏水组比较*P＜0.05，**P＜0.012.2.2对大鼠蛋清性足肿胀的影响取SD雄性大鼠，随机分为八组正常组、模型组、金佛止痛丸原工艺小、中剂量组、新工艺小、中、大剂量组、阳性药吲哚美辛组。金佛止痛丸低、中、高剂量按成人临床等效量的0.5倍、1倍及2倍设计，药物配成485g生药/L、969g生药/L及1939生药g/L，吲哚美辛按成人临床等效量的2倍给药，药物配成1.25g/L，给药体积均为10ml/kg，正常组及模型组给等体积蒸馏水。给药前动物禁食24小时。按“容积法”分别测出每只动物左足容积，作为给药前的基础值。给药后1小时，除正常组外每只动物于同侧足跖皮下注射新鲜蛋清0.1ml，分别于致炎后的1-6小时同法测量足容积。以每个时间点测定值减去致炎前的基础值的差值除以基础值乘以100％作为肿胀度，比较各给药组与模型组的统计学差异，采用t检验分析。
结果表明，正常组给药前后变化不明显。金佛止痛丸原工艺小剂量有2个时间点、中剂量有3个时间点足肿胀度都较模型组明显下降，量效关系不明显；新工艺小、大剂量各有2个时间点、中剂量全部4个时间点足肿胀度较模型组明显下降，量效关系不明显，以中剂量作用最好。提示两种制剂对急性渗出性炎症有一定的抑制作用(表5)。
表5、金佛止痛丸对蛋清致大鼠足肿胀的影响
与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.012.3胃粘膜保护作用2.3.1抗小鼠急性胃粘膜损伤的作用小鼠分层随机分组给药。除阳性药用硫糖铝(按成人临床等效量给药，药物配成15g/L)外，其余分组与给药同热板法镇痛实验。每天给药一次，连续3天，末次给药前禁食12小时，禁水2小时。给药后1小时灌胃盐酸乙醇溶液(每100ml含60ml无水乙醇和15mmol盐酸)0.3ml/只，1小时后处死动物，取胃，结扎幽门和贲门，向胃内注入1％福尔马林2ml后放入同浓度福尔马林中固定10分钟，之后沿胃大弯剪开，自来水冲洗干净，平铺于白纸上，测量损伤长度，以损伤长度之和(mm)作为损伤指数，进行组间比较。
结果表明金佛止痛丸原工艺损伤指数较对照组有一定程度的减少，但没有统计学差异(P＞0.05)；新工艺中、大剂量损伤指数较对照组明显减少。提示其有抗胃粘膜损伤的作用(表6)。
表6、金佛止痛丸抗小鼠急性胃粘膜损伤作用
与蒸馏水组比较*p＜0.05，**p＜0.012.3.2抗大鼠急性胃粘膜损伤的作用取SD雄性大鼠，随机分为七组蒸馏水组、金佛止痛丸原工艺小、中剂量组、新工艺小、中、大剂量组、阳性药硫糖铝组。金佛止痛丸小、中、大剂量按成人临床等效量的0.5倍、1倍及2倍设计，药物配成485g生药/L、969g生药/L及1939生药g/L，硫糖铝按成人等效量的2倍给药，药物配成50g/L，给药体积均为10ml/kg，蒸馏水组给等体积蒸馏水。每日给药一次，连续3天，末次给药前禁食24小时，禁水2小时，给药后1小时大鼠皮下注射消炎痛5％碳酸氢钠水溶液30mg/kg，7小时后处死动物，取胃，结扎幽门和贲门，向胃内注入1％福尔马林10ml后放入同浓度福尔马林中固定10分钟，之后沿胃大弯剪开，自来水冲洗干净，平铺于白纸上，测量损伤长度，以损伤长度之和(mm)作为损伤指数，进行组间比较。
结果表明金佛止痛丸原工艺小、中剂量组及新工艺大剂量组损伤指数较蒸馏水组明显减少，提示两种工艺制剂有一定的抗大鼠急性胃粘膜损伤的作用(表7)。
表7、金佛止痛丸抗大鼠急性胃粘膜损伤作用
与蒸馏水组比较*p＜0.05，**p＜0.012.4解痉作用2.4.1对家兔、豚鼠离体肠管的解痉试验取健康新西兰兔(及豚鼠)，槌击头部致死，立即取出家兔十二指肠和回肠(豚鼠取小肠)置台氏液中，用台氏液洗出肠腔内容物，取长约2.0cm的肠管，悬挂于盛有20ml台氏液的麦氏浴管中，恒温37±0.5℃，并通入空气，用WXT-自动平衡记录仪描记运动曲线。待肠管运动基本稳定后加入乙酰胆碱或氯化钡(豚鼠小肠加入组织胺)，产生强痉挛性收缩，5min后加入所试药物，记录给药前后曲线的变化，并计算抑制百分率或拮抗百分率。
结果表明金佛止痛丸二个工艺对氯化乙酰胆碱或氯化钡引起的家兔离体回肠痉挛性收缩以及组织胺引起豚鼠小肠痉挛性收缩均有拮抗作用，主要表现为加药后肠管的张力明显下降，且有明显的量效关系。提示两种工艺制剂均有明显的解痉作用(表8)。
表8、金佛止痛丸二种工艺对离体肠管运动的影响
注括号内数为肠管数。※为浴管中药物浓度。
2.4.2大鼠离体子宫运动试验取雌性SD大鼠，于实验前3天，每天一次肌注己烯雌酚注射液0.54mg/kg体重，第3天进行试验，动物脱臼处死，剖腹，仔细分离子宫，剥去附着的脂肪组织及系膜，放入戴克隆氏液中备用。浴管中戴克隆氏液20ml，水温37±0.5℃，通入O2。剪取约1.5cm子宫，按兔肠管运动实验相同方法进行实验。待子宫运动稳定后加入缩宫素0.25单位，收缩稳定后加入各受试药物，观察运动曲线的变化。
实验结果表明，金佛止痛丸二个工艺对缩宫素引起大鼠子宫痉挛性收缩有明显的拮抗作用，主要表现为加药后子宫收缩张力明显的下降，其作用随剂量的加大而加强。提示两种工艺制剂有明显的解痉作用(表9)。
表9、金佛止痛丸对缩宫素引起大鼠子宫痉挛性收缩的拮抗作用
注※为浴管中药物浓度。
3小结3.1镇痛作用3.1.1热板法和醋酸扭体法镇痛试验表明，金佛止痛颗粒(新工艺制剂)和金佛止痛丸(原制剂)都能明显减少醋酸致小鼠的扭体次数，提高热板法实验小鼠的痛阈值，两者的作用强度相似，提示两者有镇痛作用。
3.1.2小鼠痛经模型镇痛试验表明，金佛止痛颗粒(新工艺制剂)和金佛止痛丸(原制剂)两种制剂灌胃治疗性给药，有明显降低缩宫素致痛经模型小鼠扭体次数的作用，两者作用强度相似。
3.2解痉作用3.2.1离体家兔小肠和离体豚鼠回肠运动试验表明，金佛止痛颗粒(新工艺制剂)和金佛止痛丸(原制剂)两种制剂对氯化乙酰胆碱、氯化钡引起家兔离体空肠痉挛性收缩均有明显的对抗作用，相同剂量比较，原工艺略强于新工艺；两种制剂对组织胺引起离体回肠痉挛性性收缩也有明显的拮抗作用，两者作用强度相似。提示两种制剂均有明显的解痉作用。
3.2.2离体大鼠子宫运动试验表明，金佛止痛颗粒(新工艺制剂)和金佛止痛丸(原制剂)两种制剂的水溶液之上清液对缩宫素引起的大鼠离体子宫肌条痉挛性收缩均有明显的抑制作用，相同剂量比较，两者作用强度相似。
3.3抗炎作用3.3.1小鼠腹腔毛细胞血管通透性试验和大鼠急性足肿胀试验表明，金佛止痛颗粒(新工艺制剂)和金佛止痛丸(原制剂)两种制剂灌胃给药对醋酸致小鼠腹腔毛细血管的急性渗出有明显的抑制作用；对大鼠蛋清性急性足肿胀模型有明显降低足肿胀度的作用，相同剂量比较，新工艺略强于原工艺。提示两种制剂有抗急性炎症的作用。
3.4抗急性胃粘膜损伤作用3.4.1大鼠、小鼠急性胃粘膜损伤试验表明，金佛止痛颗粒(新工艺制剂)和金佛止痛丸(原制剂)两种制剂灌胃给药对盐酸乙醇引起的小鼠急性胃粘膜损伤有一定的保护作用，能降低胃粘膜损伤指数，以新工艺制剂作用较明显。对消炎痛引起的大鼠胃粘膜损伤有明显的保护作用，相同作用比较，原工艺制剂作用强度优于新工艺。
总结由上述数据可以看出，采用新工艺所制得的金佛止痛颗粒的药效作用与原有的金佛止痛丸制剂相当，但新工艺的干膏收率低于原工艺，新工艺所制备的金佛止痛颗粒的单位重量干膏相当的生药量远高于原工艺所制得的丸剂，患者一次服用的量减少了，使用起来更方便了。
具体实施例方式
实施例1金佛止痛颗粒的制备方法，它采取以下步骤(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水10倍，煎煮1小时；第二次加水6倍，煎煮1.5小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加95％乙醇至含醇量为60％沉淀，静置12小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加60％乙醇5倍，回流提取1小时；第二次加50％乙醇3倍，回流提取1.5小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重4％的麦芽糊精进行真空干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨100目后，进行一步制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
实施例2金佛止痛颗粒的制备方法，它采取以下步骤(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水12倍，煎煮2小时；第二次加水10倍，煎煮1.5小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加95％乙醇至含醇量为60％沉淀，静置24小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加60％乙醇6倍，回流提取2小时；第二次加60％乙醇4倍，回流提取1.5小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重4％的麦芽糊精进行真空干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨120目后，进行一步制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
实施例3金佛止痛颗粒的制备方法，它采取以下步骤(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水14倍，煎煮2小时；第二次加水12倍，煎煮3小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加95％乙醇至含醇量为70％沉淀，静置36小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加70％乙醇7倍，回流提取3小时；第二次加70％乙醇4倍，回流提取3小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重4％的麦芽糊精进行真空干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨140目后，进行一步制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
权利要求
1.一种治疗痛症的中成药颗粒剂的制备方法，其特征在于它采取以下步骤(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水10-14倍，煎煮1-3小时；第二次加水6-12倍，煎煮1-3小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加80-95％乙醇至含醇量为50-70％沉淀，静置12-36小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加50-70％乙醇5-7倍，回流提取1-3小时；第二次加50-70％乙醇3-5倍，回流提取1-3小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重3-5％的麦芽糊精进行干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨100-140目后，进行制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的治疗痛症的中成药颗粒剂的制备方法，其特征在于它采取以下步骤(1)取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，第一次加水12倍，煎煮2小时；第二次加水10倍，煎煮1.5小时；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(75-80℃)的浸膏；(2)上述浸膏加95％乙醇至含醇量为60％沉淀，静置12-36小时，得醇溶上清液，过滤，备用；(3)醋制延胡索药材粗粉碎后，第一次加60％乙醇6倍，回流提取2小时；第二次加60％乙醇4倍，回流提取1.5小时，滤过，备用；(4)合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25，测定干固物含量，加入相当于干固物含量总重4％的麦芽糊精进行真空干燥，得干膏；(5)将所得干膏磨120目后，进行一步制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗痛症的中成药颗粒剂的制备方法，它取白芍、甘草、郁金、姜黄、佛手和三七六味原料药，分两次加水煎煮；合并两次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20－1.25(75－80℃)的浸膏，将上述浸膏加乙醇进行沉淀，静置，得醇溶上清液，过滤，备用；醋制延胡索药材粗粉碎后，分两次加乙醇回流提取，滤过，备用；合并上述两部分溶液，混合均匀，浓缩至相对密度为1.25的干固物含量，加入麦芽糊精进行真空干燥，得干膏；将所得干膏磨100－120目后，进行一步制粒，过16目筛和60目筛，制成颗粒剂。本发明的优点是所制得的颗粒剂的单位重量药物相当的生药量大大增高，具有较快的起效速度，服用方便，可更快地缓解患者的痛苦。
文档编号A61P15/00GK1785410SQ20051010109
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月9日 优先权日2005年11月9日
发明者沓仁芝, 苏碧茹, 赖晓明, 吴钢, 王蔚, 冯帆生, 沈秀明, 陈丹曼 申请人:广州中一药业有限公司