专利名称：格列美脲分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及格列美脲新的药物制剂及配方组成，特别是涉及格列美脲分散片及其制备方法。
背景技术：
格列美脲(glimepiride)是Hoechst Marion Roussel公司开发研制成功的治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的新一代磺酰脲类降糖药。它作用于胰腺β-细胞，阻断ATP敏感性钾通道，而刺激胰岛素分泌。据文献报道，其降血糖作用起效较格列吡嗪快，降糖作用较格列本脲强，低血糖等不良反应较格列本脲发生率低，qd给药即可，0.5mg·d-1即有效，可通过某些胰外效应加强胰岛素的作用。格列美脲可单独用于控制饮食、锻炼无效的患者，也可与其他降糖药或胰岛素伍用，具有高效、安全、低剂量、低毒性等特点。
目前，国内有格列美脲片剂上市销售。格列美脲片的国家药品标准WS1-(X-045)-2004Z中规定，本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)，45分钟时的溶出度限度为不低于75％。格列美脲的国家药品标准WS1-(X-044)-2004Z中标明，格列美脲为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，在氯仿中溶解，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中极微溶解。从原料的性质来看，原料在各种介质中的溶解度都较小，并且从格列美脲片的质量标准中可以看出，格列美脲片溶出度测定时选择的溶出介质为0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液，说明格列美脲的水溶性差，片剂溶出度低。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种格列美脲的新的药物制剂即格列美脲分散片，并提供了其制备方法。其技术方案如下一种格列美脲分散片，是由生理有效量的活性成分格列美脲和可制成分散片的药物载体制成。
本发明的分散片，所述药物载体选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、微晶纤维素。
本发明的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和药物载体制成，格列美脲0.1-10g、交联聚维酮2-100g、羧甲基淀粉钠0.5-100g、预胶化淀粉3-150g、微晶纤维素3-200g。
本发明的分散片，其中交联聚维酮、羧甲基淀粉钠为崩解剂，预胶化淀粉和微晶纤维素为稀释剂，崩解剂总量不小于总片重的5％，不大于总片重的50％。
本发明的分散片，所述分散片能在3分钟内完全崩解且达到均匀分散状态，其有效成分格列美脲在15分钟时累积溶出度为45％以上。
本发明的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和药物载体制成，
本发明分散片的制备方法包括以下步骤1)备料将格列美脲粉碎过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用；2)按照处方量称取原料和辅料；3)将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；4)软材过16-24目尼龙筛制颗粒；5)颗粒于60℃条件下烘干；6)干颗粒过16-24目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；7)取样，半成品化验，检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；8)压片；9)成品全检，包装入库。
本发明的优选处方的筛选过程如下(一)稀释剂的选择本品每片含格列美脲0.1～10mg/片，故必须加稀释剂。常用的稀释剂有二类，一类为水溶性稀释剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等，一类为水不溶性稀释剂，如淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、碳酸氢钙等。因本品的规格较小，为了使本品的活性成分分散均匀，发明人经过大量的筛选试验，选择了预胶化淀粉和微晶纤维素作为本品的稀释剂。预胶化淀粉又称可压性淀粉，是淀粉经物理方法破坏淀粉构造使选择部分胶化的产品，为白色干燥粉末，无臭无味，性质稳定，不溶于有机溶剂，在冷水中有部分可溶性(约20％)，吸湿性配伍性等与淀粉相似。有良好的流动性、可压性和自身润滑性，制成的片剂具有较好的硬度，崩解性好等优点，系片剂的优良填充剂。微晶纤维素系有纤维素部分经酸水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素。本品为白色或类白色、无臭、无味的细微结晶粉末。对药有较大的容纳量，具有良好的流动性和可压性，可用于粉末直接压片。除用作填充剂外还兼有润滑和崩解作用，尚能改善用其它方法所制颗粒的性能。
(二)崩解剂的选择本品每片含格列美脲0.1～10mg/片，要做成分散片，必须加崩解剂以使其迅速崩解，从而提高溶出度和生物利用度。本发明选择的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠等，这几种崩解剂可单独用，也可任意组合使用。交联聚维酮与羧甲基淀粉钠合用是本发明最优选的崩解剂方案，选择内加崩解剂和外加崩解剂联合使用的方法，内加崩解剂选择交联聚维酮，外加崩解剂选择羧甲基淀粉钠。羧甲基淀粉钠具有较强的引湿性，吸水膨胀作用非常显著，其吸水后膨胀率为原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂，但不完全溶于水，故对片剂有较好的崩解作用，但用之不当，将会延长崩解时间。交联聚维酮的流动性好，不溶于水但有极强的引湿性，有较大的比表面积，在片中分散均匀，加之强烈的毛细管作用，遇水能迅速使水进入片剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用，适合作本发明的崩解剂。
(三)粘合剂(润湿剂)的选择选择水作为润湿剂，利用预胶化淀粉自身的粘性制软材和颗粒。
(四)润滑剂的选择选择常用的硬脂酸镁白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅用少量即能显示出良好的润滑性能，且片剂表面光滑美观，为广泛应用的润滑剂。
(五)辅料种类和量的确定处方设计根据格列美脲的理化性质，选择的优选配方为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、微晶纤维素。
处方量根据片重的要求和辅料量的限制，确定优选的量的范围是交联聚维酮5-20g、羧甲基淀粉钠1-10g、预胶化淀粉10-40g、微晶纤维素10-50g。
最优选的处方选择在处方筛选的过程中，首先参照上市的格列美脲片的片重在0.1g左右，同时考虑生产操作的方便性和病人服用时的方便性，将规格2mg/片的片重定为0.08g，将规格1mg/片的片重定为0.07g，按处方量的200倍用量设计处方进行试验，试验处方如下将以上配方设计成6个处方，见表1和表2。
表1 辅料的用量选择(规格格列美脲2mg/片)
表2 辅料的用量选择(规格格列美脲1mg/片)
制法1)备料将格列美脲粉碎过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用；2)按照处方量称取原料和辅料；3)将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；4)软材过16-24目尼龙筛制颗粒；5)颗粒于60℃条件下烘干；6)干颗粒过16-24目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；7)取样，半成品化验，检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；(1mg规格的理论片重为70mg，2mg规格的理论片重为80mg)
8)压片；9)成品全检，包装入库。
处方考察指标及其检验方法主要考察指标是崩解时限、分散均匀性、溶出度；次要考察指标是颗粒的流动性、片剂的硬度、外观等指标；同时测定含量、有关物质，以确定辅料是否对测定有干扰。
崩解时限取本品按中国药典2000年版二部附录A片剂项下的分散片分散均匀性检查，取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
分散均匀性取本品，按照中国药典2000年版二部附录XII A崩解时限测定法检查，以水为崩解介质。
溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)测定，以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液100ml(规格1mg)或200ml(规格2mg)为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列美脲对照品10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加无水乙醇20ml，超声使溶解，放冷，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出度。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液(pH3.5)(70∶30)为流动相；检测波长为228nm。理论板数按格列美脲峰计算应不低于2000。格列美脲峰与各杂质峰的分离度应符合规定。
测定法 取本品20片，精密称定，研细，混匀，精密称取细粉适量(约相当于格列美脲10mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品约10mg，置50ml量瓶中，加甲醇超声溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质取本品的细粉适量(约相当于格列美脲20mg)，精密称定，置50ml容量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml容量瓶中，加0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液(pH3.5)3ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(1)；另分别取杂质1([4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺基甲酸乙酯])对照品与杂质2([4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺])对照品各适量，分别用甲醇50ml超声处理后，加流动相制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照溶液(2)与(3)。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液(1)10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使格列美脲主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％～15％；再分别量取上述三种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图如有保留时间与对照溶液(2)与(3)相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，其峰面积不得大于对照溶液(2)与(3)的峰面积(0.5％)，量取其他单一杂质峰的峰面积，不得大于对照溶液(1)主成分峰面积的1/2(0.5％)，杂质总量不得过2.0％。
处方考察结果按照上述考察指标及检验方法，对设计的12个处方进行考察，结果见表3、4。
表3 处方的考察结果(规格格列美脲2mg/片)
表4 处方的考察结果(规格格列美脲1mg/片)
结论根据12个处方考察结果，处方4和处方9较为理想，为优选处方。
本发明与现有技术相比，有以下有益效果(1)本发明分散片与上市剂型相比，吸收快，起效也快；(2)本发明分散片与上市剂型相比，服用方便，可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，口感较好；(3)本发明分散片与上市剂型相比，易于被患者接受。
(4)本发明分散片可满足市场需求，有广阔的应用前景。
以下通过试验例和实施例对本发明进行说明，但不应将此理解为对本发明的限制。
实验例1本发明分散片不同时间的溶出度试验供试样品格列美脲分散片批号030911，规格2mg，自制。
方法取供试样品6片，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)测定，以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于5、10、15、30、45、60min不同时间分别取样5ml(同时补加等量溶剂)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列美脲对照品10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加无水乙醇20ml，超声使溶解，放冷，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照上述含量测定项下的方法测定，计算每片不同时间的溶出度。
结果及结论结果见表5。由表中数据可以看出，格列美脲分散片在15分钟时溶出度均达到50％以上，45分钟时已基本溶出完全，均达到95％以上。说明本发明分散片的溶出效果好。
表5 格列美脲分散片不同时间的溶出度(75转/分)
实验例2本发明分散片与上市样品格列美脲片的溶出度的对比试验对照样品格列美脲片，批号040601，规格2mg，来源山东达因海洋生物制药股份有限公司；供试样品格列美脲分散片批号030911，规格2mg，自制。
方法取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)测定，以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于45min取样10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列美脲对照品10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加无水乙醇20ml，超声使溶解，放冷，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照上述含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出度。
结果及结论格列美脲分散片的平均溶出度为94.4％，上市的格列美脲片的平均溶出度为86.1％，表明本发明分散片与上市的格列美脲片相比，溶出度差别显著。
具体实施例方式
本发明的实施例1格列美脲分散片(规格1mg)的制备1处方
2制备工艺1)备料将格列美脲粉碎过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂水适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)软材过22目尼龙筛制颗粒。
5)颗粒于60℃条件下烘干。
6)干颗粒过20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀。
7)取样，半成品化验，检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重。
8)压片。
9)成品全检，包装入库。
3稳定性试验按上述工艺制备3批中试样品，进行稳定性试验。
对照品 格列美脲(批号为030602；按干燥品计算，含量为100.0％)。
中试样品批号及数量规格1(1mg)批号031103批9480片；031104批9607片；031105批9650片；样品包装均为铝塑泡罩。
以上样品均自制，对照品由重庆康刻尔制药有限公司提供。
试剂 甲醇(色谱纯)山东禹王实业有限公司禹城化工厂；三羟甲基氨基甲烷(生化试剂)，上海精析化工科技有限公司，磷酸二氢铵(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司；磷酸(分析纯)，天津市标准科技有限公司；重蒸水，自制。
仪器 恒温箱(上海控温仪器设备厂)；光照实验箱(照度4500LX)；RCZ-5A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；RCZ-6C1药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂)；日本岛津LC-10ATvp型高效液相色谱仪，SPD-10Avp紫外检测器，日立L-7200型自动进样器；日立L-2100型高效液相色谱仪，日立L-2400型紫外检测器，日立L-2200型自动进样器；Anastar色谱工作站。
方法及结果 将样品按上市包装，置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较。结果见表5、表6。
表5 格列美脲分散片长期试验考察结果
表6 长期试验12个月末微生物限度检查结果
结论 拟上市包装条件下，格列美脲分散片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，有关物质略有升高，溶出度略有降低，其他各项指标均无明显变化，长期试验12个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明格列美脲分散片在长期试验条件下稳定。
本发明的实施例2格列美脲分散片(规格2mg)的制备1处方
2制备工艺1)备料将格列美脲粉碎过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂水适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)软材过22目尼龙筛制颗粒。
5)颗粒于60℃条件下烘干。
6)干颗粒过20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀。
7)取样，半成品化验，检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重。
8)压片。
9)成品全检，包装入库。
3 稳定性试验按上述工艺制备3批中试样品，进行稳定性试验。
对照品 格列美脲(批号为030602；按干燥品计算，含量为100.0％)。
中试样品批号及数量规格2mg/片 批号031106批9563片；031107批9493片；031108批9618片。
样品包装均为铝塑泡罩。
以上样品均自制，对照品由重庆康刻尔制药有限公司提供。
试剂 甲醇(色谱纯)山东禹王实业有限公司禹城化工厂；三羟甲基氨基甲烷(生化试剂)，上海精析化工科技有限公司，磷酸二氢铵(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司；磷酸(分析纯)，天津市标准科技有限公司；重蒸水，自制。
仪器 恒温箱(上海控温仪器设备厂)；光照实验箱(照度4500LX)；RCZ-5A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；RCZ-6C1药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂)；日本岛津LC-10ATvp型高效液相色谱仪，SPD-10Avp紫外检测器，日立L-7200型自动进样器；日立L-2100型高效液相色谱仪，日立L-2400型紫外检测器，日立L-2200型自动进样器；Anastar色谱工作站。
方法及结果 将样品按上市包装，置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较。结果见表7、表8。
表7 格列美脲分散片长期试验考察结果
表8 长期试验12个月末微生物限度检查结果
结论 在拟上市包装条件下，格列美脲分散片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，有关物质略有升高，溶出度略有降低，其他各项指标均无明显变化，长期试验12个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明格列美脲分散片在长期试验条件下稳定。
权利要求
1.一种格列美脲分散片，其特征在于，该分散片由生理有效量的活性成分格列美脲和可制成分散片的药物载体制成。
2.权利要求1的分散片，所述药物载体选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、微晶纤维素。
3.权利要求2的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和药物载体制成，格列美脲0.1-10g、交联聚维酮2-100g、羧甲基淀粉钠0.5-100g、预胶化淀粉3-150g、微晶纤维素3-200g。
4.权利要求3的分散片，其特征在于，其中交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠为崩解剂，预胶化淀粉和微晶纤维素为稀释剂，崩解剂总量不小于总片重的5％，不大于总片重的40％。
5.权利要求4的分散片，其特征在于，所述分散片能在3分钟内完全崩解且达到均匀分散状态，其有效成分格列美脲在15分钟时的溶出度为45％以上。
6.权利要求3的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和药物载体制成，
7.权利要求1-6任何一项分散片的制备方法其特征在于，包括以下步骤1)备料将格列美脲粉碎过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用；2)按照处方量称取原料和辅料；3)将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；4)软材过16-24目尼龙筛制颗粒；5)颗粒于60℃条件下烘干；6)干颗粒过16-24目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；7)取样，半成品化验，检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；8)压片；9)成品全检，包装入库。
全文摘要
本发明提供了一种格列美脲分散片及其制备方法；它作用于胰腺β－细胞，阻断ATP敏感性钾通道，刺激胰岛素分泌；可单独用于控制饮食、锻炼无效的患者，也可与其他降糖药或胰岛素伍用，具有高效、安全、低剂量、低毒性等特点，本发明提供的分散片制剂解决了现有的格列美脲普通片剂的水溶性差、溶出度低的问题，具有起效迅速、疗效显著的特点。
文档编号A61K9/20GK1739493SQ20051020056
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月26日 优先权日2005年9月26日
发明者肖亚宝, 崔生法, 文君, 叶小女 申请人:浙江泰利森药业有限公司