专利名称：使用唑尼沙胺治疗和诊断睡眠障碍性呼吸的方法以及进行这种方法的装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及预防、治疗和诊断与睡眠有关的呼吸障碍的方法并涉及进行这种方法的装置。
背景技术：
睡眠性呼吸暂停通常被定义为睡眠时气流在鼻和嘴中间歇性停止。呼吸暂停的连续期被称为窒息事件。其持续时间是可变的，但持续时间至少为10秒的窒息事件通常被认为是显著的。然而，窒息事件也可长达2-3分钟并可造成气流完全(窒息)或部分(呼吸不足)停止。本申请中，术语“窒息”包括呼吸不足，术语“窒息事件”包括呼吸不足事件。窒息事件，包括呼吸不足事件，也可以集合形式发生或与常规的通气减少一起出现，从而产生连续或持续的通气不足。在本发明文中，这种症状不包括由于异物或由于身体分泌的物质如粘液造成的阻塞。已经将睡眠性呼吸暂停分成三种不同类型中枢性、阻塞性和混合性。中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)以所有呼吸肌活性的完全停止为特征，而在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)中，气流虽被中断但呼吸神经仍在连续工作。OSA是由于上气道阻塞而发生的，通常发生在口咽水平，最常见的形式是睡眠性呼吸暂停。混合性窒息由最初的中枢性窒息和随后的阻塞性窒息组成。下文中，未将CSA从OSA中区分出来，OSA将包括CSA。
OSA包括多种上气道气流变化，具有以下一个或多个共有特征觉醒(从睡眠中短时间醒来)、组织血气和pH含量的改变以及内分泌、旁分泌、血液动力学和血管变化。在其最简单的形式中，这种症状的特征可包括通常与睡眠中断(sleepfragmentation)有关的轻微气流限制，这会导致日间嗜睡或各种程度的认知功能障碍以及非恢复性(non-restorative)睡眠造成的各种综合征。与日间症状尤其是日间嗜睡有关的OSA通常被称为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。除了嗜睡，认知和情绪变化似乎给这种症状患者的一般健康带来了严重影响。嗜睡的并发症包括工作和驾驶能力下降。此外，心血管并发症尤其是高血压、心力衰竭、心肌梗塞和中风在OSA中是常见的，且OSA与胰岛素抵抗力升高、糖尿病、肥胖、脂质代谢变化及血小板凝聚力增加有关。这种症状和并发症不仅在严重的病例中出现，而且也在部分OSA病例及未出现日间嗜睡症状的OSA患者中被观察到。
成年人口中OSA的流行性取决于用于该症状的临床实验截断值。流行病学研究显示，OSA被定义为窒息-呼吸不足指数(每小时睡眠时间的窒息数)等于或大于5，其在工作成年男性中的患病率为24％，在成年女性中有9％。伴有显著的日间症状(OSAS)的OSA的患病率为男性4％，女性2％。不连续睡眠相关的呼吸障碍导致的轻微日间症状的患病率还未知。然而，习惯性打鼾是一种据报道有15-25％的成年人会出现的常见现象。OSA的病理生理学实际上也是未知的。
治疗或预防OSA的主要形式包括在上气道内进行外科手术、口腔内下颌徙前(？)装置以及用正压通气(PAP)长期治疗。PAP治疗操作时要产生机械气道夹板以支撑气道塌陷。尽管在技术上是有效的，但由于耐受性差及气道粘膜的频繁副作用，长期顺应性差妨碍了这种方法的执行。外科手术和口腔内下颌徙前装置不是都有效的。尤其是外科手术，虽然其最初的治疗结果非常好，但会出现相当多的复发症状。各种形式的药物治疗，例如已经使用过乙酰唑胺、三环类抗抑郁药、茶碱、孕酮和托吡酯，但都未获得广泛的临床应用。
因此，需要有改进的治疗或预防打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式的方法。尤其是能够提供明确疗效的这种病症的药物治疗，而目前使用的侵入性或非侵入性方法很多不能完全缓解疾病，且其中的一些给患者带来了麻烦。
美国专利No.4,513,006中公开的唑尼沙胺，1，2-苯并异唑-3-甲磺酰胺，是一种已知的抗癫痫药；参见Peters DH和Sorkin EM.《唑尼沙胺，其药效和药代动力学特征及对癫痫的治疗潜能回顾》(Zonisamide.A review of its pharmacodynamic andpharmacokinetic properties，and therapeutic potential in epilepsy).Drugs 45(5)；1993760-87。还认为它是潜在的抗肥胖药和治疗神经性疼痛的药物(US 4,689,350)。目前正在临床试验中研究其治疗帕金森病的潜在功效。
发明目的本发明的目的是提供一种治疗打鼾、睡眠性呼吸暂停及睡眠障碍性呼吸的其它形式的方法，该方法能够减轻和/或消除本领域已知方法的至少一些缺点。
本发明的另一个目的是提供一种进行本发明所述方法的装置。
本发明的再一个目的是提供一种检测患者存在OSA的方法以及用于这种方法的装置。
通过以下对本发明的简短描述、它的一些优选实施方案以及附加的权利要求将明白本发明的其它目的。
发明概述根据本发明，提供了一种治疗或预防打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式的方法，所有这些症状在文中用术语阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)表示，该方法包括给予有此需要的患者药理学有效量的唑尼沙胺，前提是，由气道的外部机械阻塞例如由粘液造成的睡眠障碍性呼吸除外。
还未描述过用唑尼沙胺来治疗打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式。
唑尼沙胺的药理学有效量是能在30分钟至10小时的睡眠期内消除或充分减轻睡眠障碍性呼吸相关症状的表现的量。
唑尼沙胺可通过各种途径给予。最优选的途径是经口给药。出于药理学的目的，药理学有效量的唑尼沙胺被掺入片剂、锭剂、胶囊剂或类似的含有药学上可接受的载体的剂型。特别优选被设计成通过口腔粘膜摄入的经口制剂，如舌下制剂。还优选透皮给药。唑尼沙胺的透皮给药制剂公开于US 6,489,350B1。从简单性和患者的舒适性角度考虑，透皮制剂特别有利。例如，它可以是透皮贴剂的形式。
唑尼沙胺的经口制剂，包括缓释制剂，是本领域已知的，并在，例如，美国销售。为制备其它经口给药的制剂，可参见《药物剂型片剂》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)第1-3卷，H A Lieberman等编，Marcel Dekker，New York和Basel，1989-1990，其内容被纳入本文作为参考。尤其可参考第7章(特殊片剂(Special Tablets)，J WConine和M J Pikal著)、第8章(咀嚼片(Chewable Tablets)，R W Mendes、O AAnaebonam和J B Daruwala著)和第9章(含片(Medicated Lozenges)；D Peters著)。
口服给药以治疗睡眠障碍性呼吸的唑尼沙胺的药理学有效量取决于使用的特定唑尼沙胺制剂、给药途径、掺入唑尼沙胺的制剂的释放特征、疾病的严重性、个体的药代动力学和动力学特征以及患者的状态等因素。例如，经口给予成人唑尼沙胺的剂量范围可以是，换句话说，健康人每24小时50-800毫克。在OSA中，经口给药时，唑尼沙胺的常规剂量范围是100-400毫克。通过在常规实验中进行滴定可以缩小化合物的合适剂量范围。唑尼沙胺在血浆中的半衰期约为60小时。
除了上述本发明的给予化合物的方法，肠胃外、鼻内和直肠给药也是有效的，还可通过吸入给药。
根据本发明，给予唑尼沙胺的时间选择将取决于使用的制剂和/或给药途径。大多数情况下，唑尼沙胺将被作为长期治疗方案给予，从而将达到药代动力学稳定状态。也可直接根据特定的睡眠期给予经口或肠胃外给予的药物，例如在希望入睡前1-3小时给予。
根据本发明，唑尼沙胺可以与其它有效治疗OSA或CSA的化合物组合在一种或相同的药物制剂中。
根据本发明的一个优选方面，唑尼沙胺可用于诊断与打鼾、睡眠性呼吸暂停或睡眠障碍性呼吸的其它形式有关的睡眠障碍，将它们与睡眠障碍的其它形式相区分。本发明的诊断方法包括在睡眠之前或睡眠期间以升高剂量的方式给予OSA患者或疑似患者药理学有效剂量的唑尼沙胺。所述药理学有效剂量可由每种都不是药理学有效的多个剂量组成，以便调整药理学有效量。观察到睡眠障碍性呼吸事件的严重性和/或数量减少或者在这种给药之后日间嗜睡减少/敏捷性提高，则说明存在阻塞性睡眠呼吸暂停。
现在将参考以下优选但非限制性的实施方案更详细地阐述本发明。
优选实施方案的描述实施例1唑尼沙胺的受控的重复给药、重复停药在一名轻至中度OSA(预先选择A/H指数为30-35)男性患者(年龄62，BMI 26.5)中进行受控的重复给药、重复停药研究。该患者还在两个筛选夜出现中枢性窒息(CSA)(CSA指数为5和6)。两个筛选夜都约有10％的阻塞性睡眠呼吸暂停事件有明确的混合组成。在基线进行基线多睡眠记录仪(polysomnographic)记录(标准睡眠合成图(montage)，鼻压记录)，唑尼沙胺治疗从每天一次口服100毫克(Zonegran胶囊)开始，两周后升高到400毫克，在12周结束时最终达到600毫克。19天(400毫克的第5天)和90天(600毫克的第6天)后进行重复睡眠记录。记录了以下关键指标数据(表1)。
表1.在重复给药、重复停药研究中记录的关键指标数据
缩写BMI(体重指数，kg/m2)，AI(窒息指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息数)，HI(呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性呼吸不足数)，AHI(窒息/呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数)，CSAI(中枢性睡眠呼吸暂停指数，每小时睡眠时间的中枢性窒息数)，MinSat(睡眠记录期达到的最低氧饱和值)，Sat＜90/hr(每小时睡眠时间氧饱和低于90％的事件数)，BP(血压)，SBP(收缩压，mmHg)，DBP(舒张压，mmHg)，B-gluc(血糖浓度，mol/L)。
阻塞性事件中混合事件数的比例降低。多睡眠记录仪记录的睡眠变量未受系统影响。服用唑尼沙胺后总睡眠时间在临床上无显著变化，同时非REM 1+2期和慢波睡眠以及REM睡眠的相对比例也保持未变。治疗10天后的自发报告证实日间嗜睡显著减少。受试者和配偶的报告证实，治疗开始后夜间打鼾事件明确减少。治疗10天后血压和血糖浓度开始逐渐降低。研究期间未报道有副作用。
这些发现证实了唑尼沙胺在睡眠窒息中的有效减少窒息的作用，该作用包括阻塞性和中枢性事件。此外，对睡眠性呼吸暂停的有益作用似乎维持了更长时间。此外，据报道对血压和血糖浓度也有作用，说明该药物除了减少窒息还能对这两个变量产生有益影响。这种作用是明显的，不伴有BMI的变化，但体重减轻可以促进这种作用。
实施例2唑尼沙胺的不受控重复给药。对三名用唑尼沙胺治疗最多平均177天的轻至中度/严重OSA男性患者(基线时平均BMI为32)进行不受控的研究。
在基线进行多睡眠描记术(Polysomnography)(标准睡眠合成图，鼻压记录)。唑尼沙胺治疗从每天一次口服50-100毫克(Zonegran胶囊)开始。在第7-81天剂量分别逐渐升高到400、100和100毫克。进行重复睡眠研究(随访1)。在第165、218和149天后在剂量分别为400、600和200毫克时进行进一步的睡眠研究(随访2)。在药代动力学稳态进行随访2的测量。记录了以下关键指标数据表2a-d.重复给药研究中记录的关键指标数据a)基线
b)随访1
c)随访2
d)所有患者的平均值
缩写研究时的唑尼沙胺剂量(唑尼沙胺剂量)；不考虑剂量调整方案，研究期间连续唑尼沙胺治疗的累积时间(TOT)；睡眠记录期达到的最低氧饱和值(Sat.Min)。
随访1的平均AHI从30降至25，随访2进一步降至22。两名患者对这种治疗的反应明显优于第三个人。Sat Min随AHI变化而变化。平均BMI在研究期间从32逐渐降低至30。多睡眠记录仪记录的睡眠变量未受系统影响。基于患者的自发报告，记录了对日间嗜睡的总体正面影响。未报道有显著副作用。在唑尼沙胺剂量为50毫克、BMI为31.3、AHI为8的早期调整期还对患者的BW(号码1)进行了简化睡眠记录(睡眠期的8通道通气监测)。
证实唑尼沙胺对睡眠窒息有有效的减少窒息的作用。这种作用可维持较长时间。在低于100毫克和更高剂量水平时都显示出了这种作用。可在日剂量达到所研究的最高水平600毫克时维持这种作用。
实施例3舌下片剂.将100克唑尼沙胺(A；60目晶体)与80克Avicel PH 102(B)、150克Fast-Flo乳糖(C)、2克硅石粉(Cab-O-Sil)(D)、0.5克硬脂酸镁(E)、0.2克甘草皂苷(F)和5毫克阿斯巴特(G)混合制得450毫克直接压制片剂。(A)、(B)、(C)在P-K混合机中混合20分钟；加入(F)和(G)并继续混合5分钟；加入(D)和(E)并继续混合5分钟。用7/16英寸标准凹形模具将粉末压成500毫克的药片。
实施例4诊断睡眠障碍性呼吸.通过对这种症状的疑似患者给药，然后记录表征OSA的一个或多个参数，尤其是AI(窒息指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息数)、HI(呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性呼吸不足数)、AHI(窒息/呼吸不足阻塞，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数)、CSAI(中枢性睡眠呼吸暂停指数，每小时睡眠时间的中枢性窒息数)，或其中两个或多个的组合，来诊断本发明所包括类型的睡眠障碍性呼吸。对这些参数中的一个或多个有统计学上显著的影响说明存在OSA。
权利要求
1.一种治疗或预防包括CSA在内的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的方法，所述阻塞性睡眠呼吸暂停包括打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式，所述方法包括给予有此需要的患者药理学有效量的唑尼沙胺，前提是，由气道的外部机械阻塞例如由粘液造成的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸除外。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量在一次睡眠期的主要部分有效。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述主要部分占所述睡眠期的50％或以上。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述主要部分占所述睡眠期的80％或以上。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述一次睡眠期为1-10小时。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述给药是经口给药。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述给药是舌下给药。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述给药是局部给药。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述给药限于颈和胸的前部。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述治疗活性剂量由组合物在1-12小时或更长时间内控释。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量的50-100％在给药后3小时内释放。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量的80-100％在给药后5小时内释放。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量为50-800毫克。
14.唑尼沙胺在制备用于治疗或预防包括中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)在内的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的药物中的应用，所述中枢性睡眠呼吸暂停包括打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式，前提是，由气道的外部机械阻塞例如由粘液造成的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸除外。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述药物用于经口给药。
16.如权利要求14或15所述的应用，其特征在于，所述药物被设计成在给药后3小时内释放50-100％唑尼沙胺。
17.如权利要求14或15所述的应用，其特征在于，所述药物被设计成在给药后5小时内释放80-100％唑尼沙胺。
18.如权利要求14-17中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物用于透皮给药。
19.如权利要求14-17中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物用于透粘膜给药。
20.如权利要求15-17或19中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为舌下制剂形式。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述舌下制剂通过直接压片制造。
22.一种供透皮或透粘膜给药的含有唑尼沙胺和药学上可接受的载体的保护性贴剂，唑尼沙胺的量可有效治疗包括中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)在内的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，包括打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式，前提是，由气道的外部机械阻塞例如由粘液造成的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸除外。
23.唑尼沙胺在制造用于诊断包括中枢性睡眠呼吸暂停在内的阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断装置、试剂盒或组合物中的应用。
24.如权利要求1-13中任一项所述的方法，包括给予一种或多种有效治疗OSA或CSA的其它化合物。
25.如权利要求14-21中任一项所述的应用，与一种或多种有效治疗OSA或CSA的其它化合物组合。
26.如权利要求22所述的贴剂，包含一种或多种有效治疗OSA或CSA的其它化合物。
27.如权利要求23所述的应用，与一种或多种有效治疗OSA或CSA的其它化合物组合。
全文摘要
一种治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的方法，该方法包括给予有此需要的患者药理学有效量的唑尼沙胺，前提是，由气道的外部机械阻塞(如粘液)造成的OSA除外。还公开了唑尼沙胺在制造用于治疗的药物中的应用；对OSA患者进行透皮或透粘膜给药的含有唑尼沙胺和药学上可接受的载体的保护性贴剂；以及唑尼沙胺在制造用于诊断睡眠障碍性呼吸的诊断装置、试剂盒或组合物中的应用。
文档编号A61P11/00GK1917874SQ200580004908
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月15日 优先权日2004年2月17日
发明者扬·赫德纳, 卢德格尔·格罗特, 卡伊·斯滕洛夫 申请人:扬·赫德纳, 卢德格尔·格罗特, 卡伊·斯滕洛夫