用于生物相容性表面的方法和系统的制作方法

专利名称：：用于生物相容性表面的方法和系统的制作方法
技术领域：
：本发明涉及生物相容性表面的制备。更具体地，本发明涉及通过将生物相容剂偶联到医疗用品表面来提供生物相容性表面。
背景技术：
：近来，药物洗脱支架(DES)在经皮冠状动脉介入术中的应用已得到了许多关注。DES是将生物活性剂提供或释放到其环境(例如腔壁或冠状动脉)中的医疗装置。一般而言，生物活性剂可以通过表面修饰偶联到医疗装置表面，包埋入聚合物材料并从中释放(基质类型)，或者由载体包围并通过其释放(储器类型)。在这些应用中的聚合物材料最理想地应当起到生物学惰性的屏障的作用，并且不导致体内产生额外的炎症。但是，聚合物的分子量和孔隙率、暴露在医疗装置上的更大百分数的涂层、以及聚合物涂层的厚度都可对医疗装置产生有害作用。对于在临床应用时要接触血液的各种医疗装置来说，与血液改善的相容性是一个所希望的特征。用于制造医疗装置的材料本来并不是与血液或其成分相容的，并且血液针对外来材料的反应可能是攻击性的，从而导致表面诱发血栓(血块)形成。这种异物反应由此将使该装置的功能受到损害或丧失，并且最重要地是，会威胁患者的健康。通常希望修饰医疗装置例如DES的表面，以提供生物相容性表面，从而尽可能减少或者避免这种有害的异物反应。如本文所用的，如果医疗用品表面在与活体的生物流体和/或组织接触时能够以对活体施加纯粹有益影响的方式发挥作用或者存在，则该医疗用品表面被表征为“生物相容性的”。出于减少对宿主生物体的干扰的目的，长期的生物相容性是所希望的。一种提高医疗装置表面的生物相容性的途径是将各种生物分子如抗血栓形成剂、抗再狭窄剂(anti-restenoticagents)、细胞附着蛋白、生长因子等附着到该装置表面。例如，抗血栓形成剂可以减少作为凝血级联反应(clottingcascade)一部分的物质的产生，抗再狭窄剂可减少该装置周围侵略性的瘢痕组织生长的发生，而细胞附着蛋白有助于该装置周围内皮细胞层的生长。生物相容性的医疗装置表面可以提供若干益处。例如，这样的表面可以提高患者的安全性，提高装置性能，减少血液成分的粘附，抑制血液凝固，保持装置表面无细胞碎片，和/或延长装置的使用寿命。已经被用于提高医疗装置表面的生物相容性的生物分子之一是肝素。肝素这种药物在临床上作为静脉内抗凝血剂用来治疗先天性凝血障碍和在手术及介入性操作中防止血块形成已经有数十年了。肝素分子是多糖，其独特的化学结构赋予其特定的生物活性。当肝素被固定到医疗装置材料表面时，其可以通过几种途径来提高该材料在与血液接触时的性能1)其可提供局部的催化活性，以抑制对于形成纤维蛋白(其维系血栓)来说关键的几种酶；2)其可减少血液蛋白的吸附，这些蛋白中的很多都会导致装置表面发生不希望的反应；以及3)其可减少血小板(其为血栓的主要成分)的粘附和活化。除了肝素以外，其他可以提供于医疗装置表面以提高生物相容性的生物分子包括细胞外基质(ECM)蛋白或这些蛋白衍生的细胞外基质肽。与原来的装置表面相比，用合适的蛋白质或多肽修饰的表面不易被识别为外来的，并可促进特定的所需细胞类型的附着和增生。但是，生物相容性表面的制备可能是具有挑战性的。当试图为还具有其他性能的装置(例如DES)提供生物相容性时尤其如此。用来形成这些涂层的材料可能本身是彼此不相容的，从而使得难以形成同时具有生物相容性和药物释放性能的涂层。另外，用来形成涂层的处理在某些时候可能损害生物活性剂，从而降低被涂覆用品的整体有效性。当使用辐射来形成全部或部分涂层时可能会发生这种情况。辐射源可以用来活化用于形成涂层的涂层组合物的组分，但同时还可能缺少特异性，因此会导致涂层中存在的生物活性剂的降解。另一个问题涉及生物活性剂的释放，因为有些材料在接触到组织时立即释放生物活性剂；因而使得生物活性剂不能存在足够的时间来提供有益的作用。
发明内容本发明涉及用于为医疗装置提供生物相容性表面的方法和系统。在一个方面中，本发明涉及将生物相容剂偶联到医疗用品表面的方法，所述方法包括下列步骤(a)在医疗用品表面上提供聚合物材料，该聚合物材料包含一种或多种生物活性剂；和(b)在足以使生物相容剂偶联到所述聚合物材料的条件下，将该生物相容剂提供到该聚合物材料，其中生物相容剂和聚合物材料的偶联是通过活化由该聚合物材料、该生物相容剂、或者该聚合物材料和该生物相容剂二者所提供的光反应性基团而实现的。在其他的方面中，本发明还提供在医疗用品上制备生物相容性表面的方法，这些方法包括下列步骤(a)提供具有表面的医疗用品，该表面的至少一部分与包含一种或多种生物活性剂的聚合物材料相联；和(b)将生物相容剂偶联到该聚合物材料以在所述医疗用品表面上形成生物相容性表面，其中生物相容剂和聚合物材料的偶联是通过活化由该聚合物材料、该生物相容剂、或者该聚合物材料和该生物相容剂二者所提供的、和/或与这些材料无关的光反应性基团而实现的。在本发明的一些方面中，所述聚合物材料是生物稳定性聚合物。该生物稳定性聚合物对所述生物活性剂可以是可透过的，该生物活性剂可通过扩散经过并扩散出该聚合物材料而被释放。该生物稳定性聚合物可以是生物稳定性的乙烯基聚合物。在本发明的一些方面中，该生物稳定性聚合物是乙烯醇聚合物，例如乙烯基单体(如乙烯醇)与非极性单体(如乙烯)的共聚物；例如，该共聚物可以是聚(乙烯-乙烯醇)。在其他的方面中，该生物稳定性聚合物是聚((甲基)丙烯酸烷基酯)，例如聚(甲基丙烯酸丁酯)。该聚((甲基)丙烯酸烷基酯)可以与一种或多种其他聚合物形成混合物，例如，该混合物可以是聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。在一些实施方式中，所述医疗用品表面上的聚合物材料可以是可生物降解的。典型的可生物降解聚合物例如包括聚乳酸，聚乙醇酸，以及其他合适的可生物降解聚合物。该涂层还可包含其他聚合物材料，例如ParyleneTM。根据本发明，医疗用品表面的至少一部分被聚合物材料所涂覆。在一些实施方式中，医疗用品的全部表面可以被聚合物材料所涂覆。提供有聚合物材料的表面面积的大小可以根据要使用的医疗装置、该装置的应用、要与聚合物材料一起使用的生物活性剂等诸如此类的因素来确定。优选地，所述聚合物材料包含一种或多种生物活性剂。在一些实施方式中，所述聚合物材料可以包含多于一种的生物活性剂，其中每一种生物活性剂可以根据本发明所希望的治疗应用进行独立的选择。本发明的一些优选的生物活性剂包括西罗莫司(雷怕霉素)，雷怕霉素的类似物(“雷怕类似物(rapalog)”)，他克莫司，ABT-578，依维莫司，紫杉醇，和紫杉烷。根据本发明，生物相容剂被偶联到所述聚合物材料，以便为医疗用品提供生物相容性表面。在一些实施方式中，多于一种类型的生物相容剂与该聚合物材料偶联。对于本发明，所提供的生物相容剂的种类和数目可以根据本发明所希望的应用和治疗效果来选择。在优选的方面中，生物相容性层的生物相容剂是具有生物相容性质的亲水性聚合物，在本文中称作“亲水性生物相容性聚合物”。优选地，该亲水性聚合物具有血液相容(hemocompatible)性质，这意味着其通过最大程度地减少可能损害装置功能的事件(例如被涂覆表面附近的血栓形成)来提高与血液成分的相容性。亲水性血液相容性聚合物可以是天然聚合物，也可以从天然聚合物衍生而来。所述亲水性血液相容性聚合物也可包括带电的基团，例如磺酸酯基团。在一些方面中，所述亲水性聚合物是多糖。根据本发明，特别有用的多糖可以选自粘多糖例如肝素，透明质酸，软骨素，角质素和皮肤素。在优选的实施方式中，所述生物相容性聚合物是肝素。在一些优选的实施方式中，所述生物相容性聚合物选自肝素、肝素衍生物、肝素钠和低分子量肝素。如本文中使用的，“肝素”意在涵盖肝素的所有形式，包括肝素的衍生物和不同分子量的制剂。已经发现，根据本文所描述的本发明的方法可以形成具有优良的肝素活性的生物活性剂释放涂层。对于肝素活性的确定，可以进行测定，并与用肝素标准品所做测定的结果比较。因此，在一些方面中，本发明提供具有生物活性剂释放涂层的医疗用品，所述生物活性剂释放涂层具有10mU/cm2或更高的肝素活性。还制备了具有15mU/cm2或更高，20mU/cm2或更高，25mU/cm2或更高，30mU/cm2或更高，35mU/cm2或更高，40mU/cm2或更高，45mU/cm2或更高，和50mU/cm2或更高的肝素活性的生物活性剂释放涂层。这些涂层可包含包含生物稳定性的或可生物降解的聚合物和生物活性剂的第一涂覆层，和包含肝素和光反应性基团的第二涂覆层。在一些实施方式中，所述生物相容剂(例如肝素)包含一种或多种光反应性基团，并且生物相容剂偶联到所述聚合物材料是通过活化该生物相容剂的一种或多种光反应性基团而实现的。在本发明的其他方面中，所述聚合物材料包含一种或多种光反应性基团，并且生物相容剂偶联到所述聚合物材料是通过活化该聚合物材料的一种或多种光反应性基团而实现的。在本发明的一些实施方式中，滤光器被用于活化所述一种或多种光反应性基团。在一些实施方式中，通过提供光来活化所述一种或多种光反应性基团，其中所述光具有从活化所述光反应性基团的范围内选择的波长，并且与滤光器结合使用以最大程度地减小聚合物材料中生物活性剂的失活。已经发现，通过使用本文描述的滤光辐射方法可提供具有优良的生物相容性质的生物活性剂释放涂层，同时防止生物活性剂由于降解而显著地损失。因此，在一些实施方式中，使用滤光器来在医疗用品的表面上形成释放生物活性剂的生物相容性涂层。所述生物相容性涂层可具有一个或多个涂覆层，而且，在一些方面中具有肝素活性。该涂层可包含第一涂覆层，该第一涂覆层包含聚合物和生物活性剂。所述生物活性剂在小于约300nm处，通常在200nm到300nm的范围内具有最大的光吸收。该涂层还包含第二涂覆层，其包含生物相容剂(例如肝素)以及光反应性基团。该光反应性基团在大约320nm及更大的波长(优选在330nm到340nm的范围内)具有最大的光吸收。该涂层可以通过经过滤光器施加在335nm测得大约0.12J/cm2到大约0.96J/cm2的量的辐射来形成。更优选的范围是大约0.12J/cm2到大约0.72J/cm2。所使用的滤光器可以选自紫外截止滤光器，紫外透过滤光器，带通滤光器和滤色器。合适的带通滤光器具有大约380nm到大约470nm范围的中心波长，合适的紫外截止滤光器具有大约320nm及更大范围(优选在大约320nm到330nm的范围)的截止透光率。在本发明的一些方面中，可以加入辅助组分来促进生物相容性的生物活性剂释放涂层的形成。该辅助组分可以和所述聚合物材料、生物活性剂、生物相容剂及其组合形成混合物。任选地，该辅助组分可以存在于该用品表面上的单独的涂覆层中。该辅助组分可以选自非水溶性交联剂、乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙二醇、聚磺酸乙二醇酯、脂族季胺、脂族磺酸酯、脂肪酸、葡聚糖、糊精和环糊精。优选地，该辅助组分具有光反应性侧基团(pendentphotoreactivegroup)。该辅助组分可以与包含生物稳定性聚合物材料或可生物降解聚合物材料的涂层结合使用。已经发现，辅助组分的存在为形成具有优良的生物相容性质(例如优良的肝素活性)的涂层(尤其是可生物降解涂层)提供了条件。因此，在一些方面中，本发明提供具有可生物降解涂层的医疗用品，该涂层具有肝素活性，并包含可生物降解聚合物、生物活性剂、具有光反应性侧基团的肝素，以及选自非水溶性交联剂、乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙二醇、聚磺酸乙二醇酯、脂族季胺、脂族磺酸酯、脂肪酸、葡聚糖、糊精和环糊精的组分，该组分具有光反应性侧基团。优选地，所述辅助组分是具有光反应性侧基团的非水溶性交联剂或乙烯吡咯烷酮聚合物。在一些方面中，所述辅助组分在施加到所述聚合物材料之前与所述生物相容剂例如肝素预混合。在其他的方面中，可以通过配置包含所述可生物降解聚合物、具有光反应性侧基团的肝素和具有光反应性侧基团的辅助试剂的涂层组合物来形成所述涂层。例如，在提供配置该组合物于该用品上之前，可以将交联剂或乙烯吡咯烷酮聚合物与聚合物材料和生物相容剂组合。该组合物还可以包含生物活性剂，当涂层降解时该活性剂可被释放。生物活性剂还可存在于另外的涂覆层中，例如包含可生物降解聚合物的层中。在其他的方面中，本发明的方法还包括在向所述医疗用品提供包含生物相容剂的组合物之前，在所述医疗用品上提供包含所述辅助组分的底层(priminglayer)的步骤。所述底层聚合物可选自感光性聚乙烯吡咯烷酮(photo-polyvinylpyrrolidone)和如本文所述的其他合适的辅助组分。在另一个实施方式中，本发明提供具有可生物降解涂层的医疗用品，该涂层具有肝素活性，并包含可生物降解聚合物、生物活性剂、具有光反应性侧基团的肝素，以及选自非水溶性交联剂、乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙二醇、聚磺酸乙二醇酯、脂族季胺、脂族磺酸酯、脂肪酸、葡聚糖、糊精和环糊精的组分，该组分具有光反应性侧基团。在一些实施方式中，该涂层可包含两层或更多层的涂覆层。所述具有光反应性基团的组分可以存在于这样的涂覆层中，该涂覆层不是包含具有光反应性侧基团的肝素和可生物降解聚合物的涂覆层。在某些情况下，所述可生物降解聚合物存在于两层或更多层的涂覆层中。在其他情况下，所述可生物降解聚合物和生物活性剂同时存在于涂覆层中。在其他情况下，包含光反应性基团的肝素、可生物降解聚合物和具有光反应性基团的组分存在于涂覆层中。在其他情况下，包含光反应性基团的肝素、可生物降解聚合物、具有光反应性基团的组分和生物活性剂存在于涂覆层中。将这里所描述的试剂施加到医疗用品是可以使用任何已知的施加技术来实现的。例如，在某些实施方式中，包含生物相容剂的组合物通过如下方式施加到聚合物材料上将该医疗用品在该组合物中浸涂，并且当该医疗用品被浸在该组合物中时活化光反应性基团。在其它说明性的实施方式中，包含所述生物相容剂的组合物可以在与溶剂掺混的状态下被施加。包含生物相容剂的组合物可以通过喷涂生物相容性在溶剂中的掺混物来施加。所述溶剂可以是任何合适的溶剂，如本文所述的，例如是THF。在一些方面中，可以将生物相容剂的外涂层(“表层涂层”)施加到最终的含生物相容剂的医疗用品上。该外涂层可以被施加到该医疗用品的部分或者全部表面上。在其他方面中，本发明提供一种医疗用品，它包括基底；置于该基底上的聚合物材料，所述聚合物材料包含生物活性剂；和通过一种或多种光反应性基团偶联到所述聚合物材料的生物相容试剂，所述光反应性基团由该聚合物材料，该生物相容试剂，或该聚合物材料和该生物相容试剂二者提供。在一些实施方式中，该医疗用品还可以包含偶联到所述聚合物材料和生物相容试剂的交联剂。任选地，该医疗用品可包含偶联到偶联的聚合物材料-生物相容试剂的第二生物相容试剂。该生物相容试剂和第二生物相容试剂根据需要可以是相同或不同的。下面更详细地说明本发明。图1是多种紫外截止滤光器的波长谱下的透光百分比图。图2是多种紫外透过滤光器的波长谱下的透光百分比图。图3是多种滤色器的波长谱下的透光百分比图。图4是多种带通滤光器的波长谱下的透光百分比图。图5是紫外固化系统的金属卤化物“D”(铁)灯泡的输出谱。具体实施例方式这里描述的本发明的实施方式并不意在穷举或者将本发明限制于下面的详述部分所公开的确切形式。相反，选择和描述这些实施方式是为了让本领域的技术人员认识和理解本发明的原则和实践。本发明涉及在医疗用品上制备生物相容性表面的方法。这样的生物相容性表面提高了医疗用品在与活体的生物流体和/或组织接触时能够以对活体施加纯粹有益影响的方式发挥作用或者存在的能力。在优选的实施方式中，所述生物相容性表面可以提供一种或多种优点，例如提高病人的安全性，改善装置性能，减少不需要的血液成分的粘附，抑制血液凝固，保持装置表面无细胞碎片，和/或延长装置的使用寿命。本文描述的方法特别适合于在医疗用品上制备生物相容性表面，包括置于该表面上的聚合物材料，该聚合物材料包含一种或多种生物活性剂。该医疗用品表面上的聚合物材料中所述一种或多种生物活性剂的存在可以使得该装置表面对光辐射敏感，因为某些波长可以使生物活性剂失活。本发明涉及用于向可植入医疗用品提供生物相容性表面的方法。所述可植入医疗用品可以是例如支架或具有适于导入患者体内的结构的合成移植物。该装置优选地为聚合物材料所涂覆，所述聚合物材料可包含一种或多种生物活性剂用于将药物或药用物质输送到邻近植入位置的组织。为了便于讨论本发明，现在将讨论本发明用于向其表面上具有包含药物的聚合物基质的支架提供生物相容性涂层的用途。所述聚合物基质可以是可生物降解的或是生物稳定性的。一些支架具有生物稳定性的带有生物活性剂的基质，这些支架也被称为药物洗脱支架，或称“DES”。已经选择将本发明的构思用于DES，因为这些装置被设计来长期驻留在体内，故增加了身体对该装置产生不良反应的风险。另外，在提供优异装置的同时降低风险这一点而言，本发明的优势得到了清楚地体现。但是应当理解，所公开的方法对于任何想要附着生物相容剂的医疗用品来说都是适用的，而不限于本文所描述的具体的医疗用品表面。本发明提供了用于为带有结合了生物活性剂的聚合物材料的医疗用品提供生物相容性表面的方法。本发明可以用于具有各种不同生物材料表面的医疗用品中。优选的生物材料包括由通过加聚或缩聚作用而产生的合成聚合物(包括寡聚物、均聚物和共聚物)所形成的那些生物材料。合适的加聚物包括但不限于丙烯酸类聚合物，例如由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合而来的那些；乙烯类聚合物，例如乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮和偏二氟乙烯。缩聚物的例子包括但不限于尼龙，例如聚己内酰胺、聚月桂基内酰胺、聚己二酰己二胺和聚六亚甲基十二烷二酰胺，以及聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚二甲基硅氧烷和聚醚酮。某些天然材料也是合适的生物材料，包括人组织，例如骨、软骨、皮肤和牙齿；以及其他有机材料例如木、纤维素、压缩碳和橡胶。其他合适的生物材料包括金属和陶瓷。所述金属包括但不限于钛、镍钛诺、不锈钢、钽和钴铬。第二类金属包括贵金属如金、银、铜、以及铂铱(platinumuridium)。金属的合金也适用于生物材料。所述陶瓷包括但不限于氮化硅、碳化硅、氧化锆和氧化铝，以及玻璃、二氧化硅和蓝宝石。另一类生物材料是陶瓷和金属的组合。另一类生物材料是纤维性的或多孔性的。这样的生物材料的表面在需要时可以接受预处理(例如用ParyleneTM涂层组合物)，以改变该生物材料的表面性质。生物材料可以用来制造各种可植入装置。医疗用品可以是任何暂时或永久性导入哺乳动物中用于预防和治疗疾病的装置。这些装置包括任何通过皮下、经皮或外科手术导入而驻留在器官、组织、或器官内腔如动脉、静脉、心室或心房中的装置。本发明的组合物可用来涂覆多种可植入装置的表面，该可植入装置例如是给药血管支架；其他血管装置(例如移植物，导管、瓣膜、人造心脏，心脏辅助装置)；可植入去纤颤器；血液充氧装置；外科手术装置；组织相关材料；膜；细胞培养装置；色谱支撑材料；生物传感器；脑积水分流器；伤口处理装置；内窥镜装置；感染控制装置；矫形装置；牙科装置；泌尿科装置；结肠造瘘袋附着装置；眼科装置；青光眼引流分流器；合成假体；眼内透镜；呼吸道、外周心血管，脊柱，神经，牙齿，耳/鼻/喉(例如耳引流管)；肾脏装置；和透析(例如管道、膜、移植物)。有用的装置的例子包括自扩张支架(例如用镍钛诺制造)，气囊扩张支架(例如用不锈钢制造)，可降解的冠状动脉支架，不可降解的冠状动脉支架，外周冠状动脉支架，导尿管(例如表面由抗微生物剂涂覆)，阴茎植入物，括约肌装置，尿道装置，膀胱装置，肾装置，血管植入物和移植物，静脉内导管(例如用抗血栓形成剂进行处理)，小直径植入物，人造肺导管，电生理学导管，吻合装置，椎间盘，骨针，缝合锚钉，止血屏障，夹钳，手术钉/缝线/螺钉/板/夹子，房间隔缺损封堵器，用于心率控制的电刺激电极(例如起搏器电极)，葡萄糖传感器(长期和短期的)，血压和覆膜支架导管，血液充氧器管道，血液充氧器膜，血袋，生育控制装置，乳房植入物；良性前列腺增生和前列腺癌植入物，骨修复/骨质增大装置，乳房植入物，软骨修复装置，整形关节植入物，整形骨折修复装置，组织粘合剂，组织封闭剂，组织支架，脑脊液分流器，牙齿植入物，牙折修复装置，植入式药物灌注管，玻璃体内给药装置，神经再生管道，肿瘤植入物，电刺激电极，疼痛处理植入物，脊椎/整形修复装置，伤口敷料，栓塞保护滤网(embolicprotectionfilter)，腹腔主动脉瘤移植物，心瓣膜(例如机械的，聚合物的，组织，经皮，碳，缝合套囊)，瓣膜成形装置，二尖瓣修复装置，血管介入装置，左心室辅助装置，神经动脉瘤治疗线圈，神经导管，左心耳滤器，中心静脉接入(access)导管，血液透析装置，导管套囊，吻合闭锁(closure)，血管接入导管，心脏传感器，子宫出血补片，尿道导管/支架/植入物，体外诊断装置，动脉瘤隔绝装置，硬膜补片，大静脉滤器，尿道扩张导管，内窥镜手术组织抽取装置，经皮腔内斑块旋切术导管，血凝块抽取导管，PTA导管，PTCA导管，通条(血管和非血管的)，冠状动脉导丝，药物灌注导管，食道支架，循环支持系统，血管造影导管，过渡鞘(transitionsheaths)和扩张导管，冠状动脉和外周导丝，血液透析导管，神经血管气囊导管，鼓膜造孔术通气管，脑脊髓液分流器，除颤器电极，经皮闭锁装置，引流管，胸腔吸引引流导管，电生理学导管，中风治疗导管，脓肿引流导管，胆汁引流产品，透析导管，中心静脉接入导管和亲饲导管(parentalfeedingcatheter)。这些组合物对于将要接触含水系统例如体液的装置来说是特别有用的。这样的装置用涂层组合物涂覆，该涂层组合物适于以延长的和受控的方式释放生物活性剂，一般从该装置表面和其含水环境的最初接触开始。重要的一点是，可以利用生物活性剂组合的局部给药并使用任意数目的医疗用品来治疗多种疾病，或者提高装置的功能和/或延长其寿命。基本上，任何种类的医疗用品都可以用一种或多种生物活性剂以某种方式来涂覆，使得治疗效果好于单独使用医疗用品或生物活性剂的效果。根据本发明，使用生物相容剂来为医疗用品提供生物相容性表面。将要变为生物相容性的固体表面最好是不溶于生理液体的合成或天然材料。所述表面可以是要在与活体的组织和/或体液接触下起作用的装置的一个或多个表面。根据本发明的一些实施方式，聚合物材料的涂层被提供在医疗用品的表面上。所述聚合物可以是生物稳定性的或可生物降解的，有机的或无机的，及合成的或天然的物质。所述聚合物材料可以选自多种聚合物材料。优选地，选择聚合物材料，以引入所希望量的生物活性剂，并且，保持该生物活性剂使其被充分地提供给周围的生理环境，或者释放该生物活性剂以提供所希望的洗脱特征。例如，生物稳定性聚合物可以对于该生物活性剂是透过性的，该生物活性剂可以通过扩散经过该聚合物材料并从中释放出来。在本发明的一些方面中，所述生物稳定性聚合物材料是生物稳定性的乙烯基聚合物。例如，该聚合物材料可以是包含乙烯醇单体单元的乙烯基聚合物。在一些方面中，所述聚合物材料是乙烯基单体(例如乙烯醇)与非极性单体的共聚物，例如乙烯-乙烯醇共聚物，又称EVOH或EVAL。特别有用的乙烯-乙烯醇共聚物可以溶于IPA-水混合物。包含生物活性剂的乙烯-乙烯醇共聚物涂层可以根据美国专利6,759,054中所描述的方法形成在医疗用品的表面上。优选的乙烯-乙烯醇共聚物具有乙烯摩尔含量为大约27％到大约29％。乙烯-乙烯醇共聚物可以从很多来源购得，例如包括，SoarusL.L.C.(ArlingtonHeights，IL)和Evalca(ArlingtonHeights，IL)。其他的单体，例如苯乙烯，丙烯等，能够以少量添加(例如少于约5％)，以用于制备乙烯-乙烯醇共聚物。在另一实施方式中，所述聚合物材料包含如美国专利6,214,901(Chudzik等)和美国专利公开号2002/0188037A1(Chudzik等)所描述的组合物(二者都转让给本发明的受让人)。如本文所描述的，该组合物包含多种聚合物，包括第一聚合物组分和第二聚合物组分。这些聚合物组分适于混合来提供下面这样的混合物，该混合物与单独使用或与先前已知的其他聚合物掺混使用的聚合物相比较，显示出物理特性(例如附着、耐久性、柔性)和生物活性剂释放特性的最佳组合。根据这种具体的实施方式，合适的第一聚合物包括聚((甲基)丙烯酸烷基酯)，具体地为具有2到8个碳原子长的烷基链并且分子量为50千道尔顿(kD)到900kD的那些。优选的第一聚合物的例子为聚甲基丙烯酸正丁酯。这些聚合物是可商购的，例如从Aldrich购得，分子量为大约200道尔顿到大约320,000道尔顿，具有不同的固有粘度、溶解性和形式(例如晶体或粉末)。根据这种实施方式的第二聚合物提供类似性质的优化组合，特别是当与所述第一聚合物组分掺混使用时。合适的第二聚合物的实例是可以商购的，包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)共聚物，其具有大约1-％到大约50％的乙酸乙烯酯浓度，以小珠、小丸，颗粒之类的形式存在。在一个优选的实施方式中，所述组合物包含至少一种聚((甲基)丙烯酸烷基酯)作为第一聚合物组分和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)作为第二聚合物组分。优选地，该聚合物混合物包含聚((甲基)丙烯酸丁酯)(pBMA)和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(pEVA)的混合物。已经证明，绝对聚合物浓度(组合物中两种聚合物的总浓度)为约0.25到约70％(以重量计)的这种聚合物混合物是有用的。进一步证明，涂层溶液中单个聚合物的浓度在大约0.05到大约70％(以重量计)是有效的。在一个优选的实施方式中，所述聚合物混合物包括其分子量为大约100kD到900kD的聚(甲基丙烯酸正丁酯)和其乙酸乙烯酯含量为大约24到36％(以重量计)的pEVA共聚物。在另一个优选的实施方式中，所述聚合物混合物包括其分子量为大约200kD到400kD的聚(甲基丙烯酸正丁酯)和其乙酸乙烯酯含量为大约30到34％(以重量计)的pEVA共聚物。根据这些实施方式，溶于或悬浮于涂层混合物中的生物活性剂的浓度可以为大约0.01到90％重量，以最终涂层组合物的重量为基础计。可以包含在涂层组合物中的其他有用的聚合物混合物，在共同持有的美国专利申请“CoatingCompositionsforBioactiveAgents”(“生物活性剂的涂层组合物”)中描述，其代理人卷号为9896.166.1。这些共混物包含第一聚合物和第二聚合物。该第一聚合物可选自(i)聚(烯属烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)，(ii)具有其它烯属烃的乙烯共聚物，(iii)聚丁烯，(iv)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物，(v)含芳族基团的共聚物，和(vi)含表氯醇的聚合物。第二聚合物可选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)和聚(甲基)丙烯酸芳族酯。可以包含在涂层中的其他有用的聚合物记载在美国专利公开2004/0047911中。该公开描述了这样的聚合物共混物，该共混物包含聚(乙烯-共-甲基丙烯酸酯)和选自聚(乙烯基烷基化物)，聚(乙烯基烷基醚)，聚(乙烯醇缩醛)，聚(甲基丙烯酸烷基酯和/或芳基酯)或聚(丙烯酸烷基酯和/或芳基酯)的聚合物；不包括pEVA。所述聚合物材料也可以是苯乙烯共聚物，例如聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)；具有包含诸如聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)这样的涂层的医疗用品的制备记载在例如美国专利6,669,980中。其他生物稳定性聚合物材料包括但不限于聚氨酯，聚乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，有机硅和聚氧化乙烯的聚合物。如本文所使用的，可生物降解的聚合物可以被多种酶降解，例如人体或活体(如细菌)的正常功能中和/或在水环境中(简单水解)的那些酶。一旦被降解，这些聚合物就逐渐被机体吸收或清除。已作为可生物降解材料被研究的合成聚合物类别的实例包括聚酯，聚酰胺，聚氨酯，聚原酸酯，聚己内酯(PCL)，聚亚氨基碳酸酯，脂族碳酸酯，聚膦腈，聚酸酐，及其共聚物。可用于可植入医疗用品的可生物降解材料的具体例子包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚二氧杂环己酮、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-聚二氧杂环己酮)、聚酸酐、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)和聚(乙交酯-共-己内酯)。也可以使用这些聚合物与其他可生物降解聚合物的共混物。通常这些聚合物在原位溶解或降解时发生生物活性剂的释放。可以使用可生物降解的聚醚酯共聚物。一般说来，聚醚酯共聚物是两亲性嵌段共聚物，它包括亲水性嵌段(例如聚烷撑二醇，如聚乙二醇)和疏水性嵌段(如聚对苯二甲酸乙二醇酯)。嵌段共聚物的例子包括基于聚乙二醇和基于聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段(PEG/PBT聚合物)。这些种类的多嵌段共聚物的例子在例如美国专利5,980,948中有记载。PEG/PBT聚合物可自OctoplusBV购得，其商标为PolyActiveTM。还可以使用具有可生物降解的多嵌段(segmented)分子构造的可生物降解共聚物，其包含至少两种不同的酯键。该可生物降解聚合物可以是嵌段共聚物(AB或ABA型)或(AB)n型的多嵌段(又称为“多嵌段”或无规嵌段)共聚物。这些共聚物是使用两种(或更多种)环状酯单体通过两个(或更多个)阶段开环共聚作用而形成的，上述两种或多种环状酯单体在该共聚物中形成对酯交换反应的敏感性差异很大的键。这些聚合物的实例在例如美国专利5,252,701(Jarrett等，“SegmentedAbsorbableCopolymer”)中有记载。其他合适的可生物降解聚合物材料包括可生物降解的对苯二甲酸酯共聚物，其包含含磷键。还已知具有含磷酯键(被称为聚磷酸酯，聚膦酸酯和聚亚磷酸酯)的聚合物。例如参见Penczek等，HandbookofPolymerSynthesis，第17章“Phosphorus-ContainingPolymers”，1077-1132(HansR.Kricheldorf编，1992)，及美国专利6,153,212，6,485,737，6,322,797，6,600,010，6,419,709。还可以使用可生物降解的对苯二甲酸聚酯，该对苯二甲酸聚酯包含其为亚磷酸酯的含磷酯键。合适的对苯二甲酸聚酯-聚亚磷酸酯共聚物在例如美国专利6,419,709(Mao等，“BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphite)Compositions，Articles，andMethodsofUsingtheSame”)中有记载。还可以使用可生物降解的对苯二甲酸聚酯，该对苯二甲酸聚酯包含其为膦酸酯的含磷酯键。合适的对苯二甲酸聚酯-聚膦酸酯共聚物在例如美国专利6,485,737和6,153,212(Mao等，“BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphonate)Compositions，ArticlesandMethodsofUsingtheSame”)中有记载。还可以使用可生物降解的对苯二甲酸聚酯，该对苯二甲酸聚酯包含其为磷酸酯的含磷酯键。合适的对苯二甲酸聚酯-聚磷酸酯共聚物在例如美国专利6,322,797和6,600,010(Mao等，“BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphate)Compositions，Articles，andMethodsforMakingandusingtheSame”)中有记载。还可以使用可生物降解的多元醇酯聚合物(参见美国专利6,592,895)。该专利描述可生物降解的星形聚合物，其制备是通过将多元醇酯化来提供源自脂族均聚物或共聚物聚酯的酰基部分。该可生物降解聚合物可以是含有亲水性和疏水性组分的三维交联的聚合物网状，其与交联的聚合物结构形成水凝胶，例如美国专利6,583,219所记载的。所述疏水性组分是疏水性大分子单体，其末端具有不饱和基团，所述亲水性聚合物是含有羟基的多糖，这些羟基与引入不饱和基团的化合物反应。这些组分可以通过自由基聚合转化为单相交联聚合物网状结构。在进一步的实施方式中，所述可生物降解聚合物可以包括基于α-氨基酸的聚合物(例如弹性体共聚酯酰胺或共聚酯聚氨酯，例如美国专利6,503,538所记载的)。如本文所使用的，水凝胶是指这样的聚合物材料，其可以在水中溶胀并在其结构中保持相当一部分水分而不被溶解。当聚合物包含水凝胶时，该水凝胶可以俘获生物活性剂并物理性地将其包裹。物理包裹可以通过将水凝胶溶胀并在水凝胶基质中引入生物活性剂来实现。一般而言，水凝胶溶胀比越高，药物释放越快。在进一步的实施方式中，生物活性剂可以通过这样的方式掺入水凝胶中在形成该水凝胶的聚合物与该生物活性剂之间形成共价键。在进一步的实施方式中，生物活性剂可以通过这样的方式掺入水凝胶中将用来形成该水凝胶的聚合物组分与该生物活性剂混合，并使该混合物发生聚合反应，从而在自由基聚合过程中掺入该生物活性剂。在一些实施方式中，所述聚合物材料包含ParyleneTM或ParyleneTM衍生物。“ParyleneTM”既是指通过气相聚合反应制备的基于对亚二甲苯的一组已知聚合物的通用名称，又是指该聚合物的未取代形式的名称，本文中使用后者。更具体地，ParyleneTM或ParyleneTM衍生物是这样制备的首先在合适的温度下(例如，大约100-150℃)加热对亚二甲苯或合适的衍生物，形成环状二聚物二对亚二甲苯(或其衍生物)。所得的固体可以分离为纯的形式，然后在合适的温度下(例如大约690℃)裂解和热解，生成对亚二甲苯(或其衍生物)的单体蒸汽；将单体蒸汽冷却到合适的温度(例如小于30℃)并使其在所希望的物体上凝结，例如在医疗用品的表面上。如所指出的，可通过气相沉积施加的ParyleneTM和ParyleneTM衍生物涂层具有多种已知的生物医学用途，并可从或通过多种来源购得，包括SpecialtyCoatingSystems(100DepostionDrive，ClearLake，Wis.54005)，ParaTechCoating，Inc.(35Argonaut，AlisoViejo，Calif.92656)和AdvancedSurfaceTechnology，Inc.(9LinnelCircle，Billerica，Mass.01821-3902)。在一些实施方式中，所述聚合物材料可包含一种或多种生物活性剂。该生物活性剂当使用生物稳定性基质时可以通过颗粒溶解或扩散而释放，或者当被吸收到可生物降解物质中时可以在聚合物降解过程中释放。或者，一种或多种生物活性剂可以在不从聚合物材料释放的情况下呈现于生理环境中。例如，所述生物活性剂可以共价偶联到该聚合物材料，使得该生物活性剂不从该聚合物材料释放到生理环境中。所述医疗用品上的涂层组合物可以包含一种或多种掺入到聚合物材料的生物活性剂，使得该生物活性剂可以被局部地释放到邻近的或周围的组织。如果该生物活性剂被释放，其优选地以缓释或控制释放的方式释放，以提供所需的洗脱特征(profile)，从而达到治疗的效果。生物活性剂以控制释放的方式释放时，可以在较长的时间段内释放较小量的生物活性剂，释放呈零级洗脱特征的方式。生物活性剂的释放动力学可进一步取决于该生物活性剂的疏水性等因素(例如，疏水性越强的生物活性剂通常从聚合物材料释放的速率越慢)。另外，亲水性生物活性剂可以以较快的速率从聚合物材料中释放。因此，该聚合物组合物可以根据要输送的生物活性剂来进行改变，以使得该生物活性剂可以更长时间地在治疗部位维持所需浓度。通过阅读本公开内容显然可以认识到，所述医疗用品由此可以在治疗部位提供该生物活性剂的更为有效的长期作用，这可防止再狭窄并减少所用生物活性剂的副作用。对于本发明描述的目的来说，将提及“生物活性剂”，但应当理解该单数形式的术语的使用并不限制考虑到的多种生物活性剂的应用，使用本文的教导可以提供任何数目的生物活性剂。如本文所用的，“生物活性剂”是指影响生物组织的生理的试剂。对于本发明来说有用的生物活性剂包括几乎所有的如下物质该物质具有应用于植入位置的所需的治疗特性。如本文所用，单词“生物活性剂”将指范围广泛的生物学上有活性的物质或药物，其可掺入本发明的涂层组合物中。要掺入的一种或多种生物活性剂优选地在制造中或生物活性剂释放过程中不与涂层组合物发生化学反应。术语“生物活性剂”因而是指肽、蛋白质、碳水化合物、核酸、脂质、多糖或其组合，或合成的有机或无机分子，其在被体内施用给动物时导致生物作用，所述动物包括但不限于鸟类和哺乳动物，包括人。非限制性的例子有抗原，酶，激素，受体，肽和基因治疗剂。合适的基因治疗剂的例子包括a)治疗性核酸，包括反义DNA和反义RNA，和b)编码治疗性基因产品的核酸，包括质粒DNA和病毒片段，以及相关的启动子和赋形剂。其他可掺入的分子包括核苷，核苷酸，反义核苷酸，维生素，矿物质和甾族化合物。根据该方法制备的涂层组合物可以用来输送药物，例如非甾族抗炎化合物，麻醉剂，化学疗法剂，免疫毒素，免疫抑制剂，甾族化合物，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，甾族抗炎剂和抗凝血剂。例如，利多卡因或丁卡因等疏水性药物可以被包含在涂层中并释放数小时。可掺入本发明涂层中的药物种类包括但不限于抗艾滋病物质，抗癌物质，抗生素，抗病毒物质，酶抑制剂，神经毒素，阿片样物质，安眠药，抗组胺剂，免疫抑制剂(例如环孢霉素A)，安定药，抗惊厥药，肌肉松弛药和抗帕金森氏症物质，镇痉剂和肌肉收缩剂，缩瞳药和抗胆碱能药，免疫抑制剂(例如环孢霉素A)，抗青光眼溶质，抗寄生虫和/或抗原生动物溶质，抗高血压药，镇痛药，解热药和抗炎剂(例如NSAID)，局部麻醉药，眼药，前列腺素，抗抑郁药，抗精神病物质，止吐药，显象剂，特异性靶向剂(specifictargetingagents)，神经递质，蛋白质，和细胞响应调节剂。更完全的药物种类列表可见于PharmazeutischeWirkstoffe，A.VonKleemann和J.Engel编，GeorgThierneVerlag，Stuttgart/NewYork，1987，其通过引用而被结合到本文中。抗生素是本
技术领域：
所确认的，并且是指杀死微生物或抑制其生长的物质。抗生素可以合成制备或由微生物制备。抗生素的例子包括青霉素，四环素，氯霉素，米诺环素，多西环素，万古霉素，杆菌肽，卡那霉素，新霉素，庆大霉素，红霉素，和头孢菌素类格尔德霉素，及其类似物。头孢菌素类的例子包括头孢噻吩，头孢匹林，头孢唑林，头孢氨苄，头孢霉定，头孢羟氨苄，头孢孟多，头孢西丁，头孢克洛，头孢呋辛，头孢尼西，头孢雷特，头孢噻肟，拉氧头孢，头孢唑肟，头孢曲松，和头孢哌酮。防腐剂(antiseptics)被认为是防止或停止微生物生长或作用的物质，其一般是非特异性地作用，例如通过抑制它们的活性或摧毁它们。防腐剂的例子包括磺胺嘧啶银，氯己定，戊二醛，过氧乙酸，次氯酸钠，苯酚，酚类化合物，碘附化合物，季胺类化合物，和氯化合物。抗病毒剂是能够摧毁病毒或抑制病毒复制的物质。抗病毒剂的例子包括α-甲基-p-金刚烷甲胺，羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤，金刚烷胺，5-碘-2’-脱氧尿苷，三氟胸苷，干扰素，和阿糖腺苷。酶抑制剂是抑制酶反应的物质。酶抑制剂的例子包括依酚氯铵，N-甲基毒扁豆碱，溴新斯的明，硫酸毒扁豆碱，盐酸他克林，他克林，1-羟基马来酸盐或酯，碘杀结核菌素，对溴四咪唑，10-(α-二乙基氨基丙酰基)-酚噻嗪盐酸盐，氯化卡米达佐，密胆碱-3，3，5-二硝基儿茶酚，二酰基甘油激酶抑制剂I，二酰基甘油激酶抑制剂II，3-苯基炔丙胺，N-单甲基-L-精氨酸乙酸盐，卡比多巴，3-羟基苄肼盐酸盐，盐酸肼屈嗪，盐酸氯吉兰，盐酸司来吉兰，L(-)，盐酸司来吉兰，D(+)，盐酸羟胺，磷酸异丙异烟肼，6-甲氧基-四氢-9H-吡啶并-吲哚，尼亚拉胺，盐酸帕吉林，盐酸米帕林，盐酸氨基脲，盐酸反苯环丙胺，2，2-二苯基戊酸N，N-二乙氨基乙酯盐酸盐，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，盐酸罂粟碱，吲哚美辛，2-环辛基-2-羟基乙胺盐酸盐，2，3-二氯-α-甲基苄胺(DCMB)，8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮卓盐酸盐，对氨基苯乙哌啶酮，对氨基苯乙哌啶酮酒石酸盐，R(+)，对氨基苯乙哌啶酮酒石酸盐，S(-)，3-碘化酪氨酸，α-甲基酪氨酸，L(-)，α-甲基酪氨酸，DL(-)，乙酰唑胺，二氯磺胺，6-羟基-2-苯并噻唑氨苯磺胺，和别嘌醇。解热药是能够减轻或降低发热的物质。抗炎剂是能够对抗或抑制发炎的物质。这样的物质的例子包括阿司匹林(水杨酸)，吲哚美辛，吲哚美辛钠三水合物，水杨酰胺，萘普生，秋水仙碱，非诺洛芬，舒林酸，二氟尼柳，双氯芬酸，吲哚洛芬和水杨酰胺钠。局部麻醉剂是在局部区域内具有麻醉作用的物质。这样的麻醉剂的例子包括普鲁卡因，利多卡因，丁卡因和辛可卡因。显象剂是能够在体内对目标位置，例如肿瘤成象的试剂。显象剂的例子包括具有体内可检测标记的物质，例如连接到荧光标记的抗体。术语“抗体”包括完整抗体或其片段。细胞响应调节剂是趋化因子，例如血小板源性生长因子(pDGF)。其他趋化因子包括嗜中性白细胞活化蛋白，单核细胞趋化蛋白，巨噬细胞炎性蛋白，SIS(小型可诱导分泌的)，血小板因子，血小板碱性蛋白，黑色素瘤生长刺激活性，表皮生长因子，转化生长因子(α)，成纤维细胞生长因子，血小板源性内皮细胞生长因子，胰岛素样生长因子，神经生长因子，和骨生长/软骨诱导因子(α和β)。其他细胞响应调节剂是白介素，白介素抑制剂或白介素受体，包括白介素1到白介素10；干扰素，包括α，β和γ；血细胞生成因子，包括红细胞生成素，粒细胞集落刺激因子，巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；肿瘤坏死因子，包括α和β；转化生长因子(β)，包括β-1，β-2，β-3，抑制素，激活素和编码产生上述任意蛋白的DNA。可以使用如本领域技术人员所知的添加剂例如无机盐，BSA(牛血清白蛋白)和惰性有机化合物来改变生物活性剂的释放特性。可用于本发明的生物活性(例如药)剂包括几乎所有这样的治疗性物质其具有应用于植入位置所需的治疗特性。这些试剂包括凝血酶抑制剂，抗血栓形成剂，溶栓剂，纤维蛋白溶解剂，血管痉挛抑制剂，钙通道阻滞药，血管扩张药，抗高血压剂，抗微生物剂，抗生素，表面糖蛋白受体抑制剂，抗血小板剂，抗有丝分裂剂，微管抑制剂，抗分泌剂，肌动蛋白抑制剂，重构抑制剂，反义核苷酸，抗代谢药，抗增殖剂(包括抗血管生成剂)，抗癌化学疗法剂，抗炎甾族化合物或非甾族抗炎剂，免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子，多巴胺激动剂，放疗剂，肽，蛋白质，酶，细胞外基质组分，ACE抑制剂，自由基清除剂，螯合剂，抗氧化剂，抗聚合酶剂，抗病毒剂，光动力学治疗剂，基因治疗剂，和抑制素(例如洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，瑞舒伐他汀和超级他汀)。合适的生物活性剂的其他例子包括西罗莫司(雷怕霉素)，雷怕霉素的类似物(“雷怕类似物”)，他克莫司，来自Abbott的ABT-578，依维莫司，紫杉醇，紫杉烷，地塞米松，倍他米松，紫杉醇，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，poside，替尼泊苷，更生霉素(放线菌素D)，柔红霉素，多柔比星，去甲氧基柔红霉素，蒽环类抗生素，米托蒽醌，博来霉素，普卡霉素(光辉霉素)，丝裂霉素，氮芥，环磷酰胺和其类似物，美法仑，苯丁酸氮芥，氮丙啶和甲基密胺，烷基磺酸酯-白消安，亚硝脲，卡莫司汀(BCNU)及其类似物，链佐星，trazenes-dacarbazinine，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁，2-氯脱氧腺苷，顺铂，卡铂，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特，雌激素，肝素，合成肝素盐，组织纤维蛋白溶酶原激活剂，链激酶，尿激酶，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔单抗，breveldin，氢化可的松，可的松，氟氢可的松，泼尼松，泼尼松龙，6U-甲泼尼龙，曲安西龙，阿司匹林，扑热息痛，吲哚美辛，舒林酸，依托度酸，托美丁，双氯芬酸，酮咯酸，布洛芬和其衍生物，甲芬那酸，甲氯芬那酸，吡罗昔康，替诺昔康，保泰松，oxyphenthatrazone，萘丁美酮，金诺芬，金硫葡糖，硫代苹果酸金钠，环孢霉素A，他克莫司(FK-506)，硫唑嘌呤，霉酚酸酯，血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血管紧张素受体阻断剂，一氧化氮供体，反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂，和生长因子信号转导激酶抑制剂。在TheMerckIndex，第13版，Merck&Co.(2001)有全面的生物活性剂列表。生物活性剂可从SigmaAldrichFineChemicals，Milwaukee，WI购得。溶解于或悬浮于涂层混合物中的生物活性剂的浓度可以为大约0.01到90％重量，基于最终涂覆的组合物的重量计。具体的生物活性剂或生物活性剂组合可以根据下面因素中的一个或多个来选择受控给药装置的应用，要治疗的医学疾病，预计的治疗持续时间，植入位置的特征，要使用的生物活性剂的数目和种类，等等。如所指出的，在一些实施方式中，涂覆组合物或涂覆层可以包含可生物降解的聚合物和一种或多种生物活性剂。任选地，涂覆组合物或涂覆层可以包含本文描述的可生物降解的聚合物和其他组分。例如，可以制备这样的组合物，其包含所述可生物降解聚合物和所述生物相容剂。该组合物可以用来形成可生物降解涂层，当所述可生物降解聚合物从该用品的表面消蚀时，可以持续地从该涂层的表面获得该生物相容剂。在一些方面中则包含生物活性剂，其在涂层降解时能提供生物活性剂释放和持续的生物相容性。在一个优选的实施方式中，所述可生物降解涂层还包含辅助组分，其可改善所述可生物降解涂层的形成。优选的辅助组分包含聚乙烯吡咯烷酮和非水溶性的交联剂，其中这些组分还包括光反应性侧基团。所述辅助组分可以存在于与可生物降解聚合物的混合物中，也可以存在于不同的涂覆层中。为了提供优选的涂层，则制备这样的涂层组合物，其包含溶剂，溶于该溶剂中的互补(complementary)聚合物的组合，和溶于或分散在聚合物/溶剂混合物中的一种或多种生物活性剂。优选地，所述溶剂是这样一种溶剂，在该溶剂中所述聚合物形成均匀的溶液。所述药剂本身或者可溶于该溶剂，或者在整个溶剂中形成分散体。合适的溶剂包括但不限于醇类(例如，甲醇，乙醇，正丙醇和异丙醇)，烷烃(例如卤化或非卤化的烷烃，例如己烷，庚烷，环己烷，二氯甲烷和氯仿)，酰胺(例如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮)，醚(例如四氢呋喃(THF)，二丙基醚和二氧戊环)，酮(例如甲乙酮，甲基异丁基酮)，芳族化合物(例如甲苯和二甲苯)，腈(例如乙腈)，和酯(例如乙酸乙酯和乙酸丁酯)。THF和氯仿由于对于多种聚合物和生物活性剂具有优异的溶解能力而被证明是优选的溶剂。本文所描述的任何聚合物组合物都可以被提供给医疗用品的表面，并可以包含任何数目的所需生物活性剂，这取决于该医疗装置的最终用途。聚合物材料的涂层(带有或没有生物活性剂)可以用标准技术施加给所述医疗装置，以覆盖该装置的整个表面或部分表面。另外，该聚合物材料可以作为单层的聚合物被提供，或者作为多层的聚合物材料被提供。在一些情况下，所述聚合物材料可以被施加为没有生物活性剂的层。当多个聚合物层被提供于该表面上时，每个单个的聚合层都可以被选择来提供所希望的效果。因此，在一些实施方式中，一个或多个聚合物层由不同于一个或多个其他层的聚合物材料构成。或者，每个聚合物层由相同的聚合物材料构成。另外，可以沉积不同生物活性剂的多个层到医疗装置表面上，使得特定的生物活性剂可以被一次呈现给该医疗用品或从中释放，每个层中有一种或多种生物活性剂，其可以被聚合物材料分隔。聚合物材料的涂层的施加技术例如包括浸涂，喷涂等等。根据本说明书，本领域的技术人员可以评价用于特定医疗用品的聚合物组合物的合适性，及施加技术的合适性。本发明提供用于在医疗用品上制备生物相容性表面的方法。根据本发明，可以选择生物相容剂来提高医疗装置表面的相容性(例如与血液和周围组织的相容性)。在优选的实施方式中，所述生物相容剂在被偶联到所述医疗装置表面时可以保护血液不受其下的医疗装置材料的影响。优选地，合适的生物相容剂降低血液成分附着到医疗装置上并活化的可能性，从而减少血栓或栓塞(emboli)(释放并向下游迁移的血块)。生物相容剂基本上可以是任何附着在医疗用品的固体表面来提高该医疗用品的生物相容性的生物分子。因此，关于适用于聚合物材料的生物活性剂的描述也可指导生物相容剂的选择。所述生物相容剂可以是生物相容性聚合物，其基本上可以是任何可以提高该医疗用品的生物相容性的聚合物。具有抗血栓形成效果的生物相容性聚合物(包括肽和蛋白质)的代表性实例包括肝素，肝素衍生物，肝素钠，低分子量肝素，水蛭素，聚赖氨酸，阿加曲班，糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体抗体，辅蛋白(coprotein)IIb/IIIa血小板膜受体抗体，重组水蛭素，凝血酶抑制剂(例如可从Biogen购得)，硫酸软骨素，改性葡聚糖，白蛋白，链激酶，和组织纤溶酶原激活剂(TPA)。其他被考虑的生物相容性聚合物包括纤连蛋白，层粘连蛋白，胶原蛋白，弹性蛋白，玻璃粘连蛋白，结合腕蛋白，纤维蛋白原，凝血酶敏感素，骨桥蛋白，冯威利布兰德因子，骨唾液蛋白，或其活性域，或者亲水性聚合物例如透明质酸，壳聚糖或甲基纤维素。根据本发明，所述生物相容性组合物还包含光反应性部分。所述光反应性部分可以是从该生物相容性聚合物例如肝素悬垂的。另选地，或者另外，所述光反应性部分独立于该涂层组合物中的聚合物材料。因此，在一个方面中，本发明提供用于将生物相容剂偶联到医疗用品的表面的方法，该方法包括下列步骤在医疗用品的表面上提供聚合物材料，该聚合物材料包含一种或多种生物活性剂；和在足以使生物相容剂偶联到该聚合物材料上的条件下，将该生物相容剂提供给该聚合物材料。将所述生物相容剂与聚合物材料偶联是通过活化光反应性基团来实现的，该光反应性基团由所述聚合物材料，所述生物相容剂，或所述聚合物材料和所述生物相容剂二者来提供。在一些实施方式中，可以使用交联剂来将生物相容剂偶联到所述表面上。交联剂的示例在本申请人的美国专利5,414,075(Swan等)和美国公开2003/0165613A1(Chappa等)中有记载。还参见美国专利5,714,360(Swan等)和5,637,460(Swan等)。在这些参考文献中描述的一个这样的实施方式中，所述交联剂可以包括化学非聚合物核心分子，其连接有一种或多种第一潜在反应性基团和一种或多种第二潜在反应性基团，第一和第二潜在反应性基团中的每一种按照下述这样的方式连接到骨架上，当潜在反应性基团在支持物表面的存在下活化时，(a)所述第一潜在反应性基团可以共价连接到支持物表面，且(b)当第一潜在反应性基团连接到该表面时，第二潜在反应性基团(1)被限制不能与间隔物(spacer)或支持物表面反应，(2)能够变回其非活性状态，且(3)当变回其非活性状态时，则此后能够被再次活化。如在这些参考文献中所描述的，该第一和第二潜在反应性基团可以是相同或不同种类的，且二者的区别可以在使用的条件和时间下决定。一般地，第一潜在反应性基团定义为(选自最初存在的那些)连接到所述表面本身的那些，这进而用来将第二潜在反应性基团定义为保持未连接并且因而变回可活化形式的那些。尽管在引用的专利和专利公开文献中，上述试剂主要被描述为用作接枝试剂，但已经发现这些试剂可以作为本发明的交联试剂。因此，第一潜在反应性基团变为连接到所述医疗用品的表面，而第二潜在反应性基团可用来偶联生物相容剂，这正如本文所教导的。在一些优选的实施方式中，所述交联剂选自季戊四醇的四(4-苯甲酰苄基醚)和四(4-苯甲酰苯甲酸酯)，以及四苯基甲烷的酰基化衍生物。可供选择地，所述交联剂可包含非聚合物核心分子，该分子具有直接或间接地连接到其上的一种或多种包含带负电基团的取代基，以及两种或多种潜在反应性物质，其中所述潜在反应性物质是作为离散的(discrete)潜在反应性基团被提供的。在这样的实施方式中，所述潜在反应性物质可包含一种或多种第一潜在反应性物质，其适于偶联到医疗装置表面，以及一种或多种第二潜在反应性物质，其适于偶联该生物相容剂。合适的这种类型的试剂在例如本申请人的国际专利申请US99/21247中有记载。在这样一种实施方式中，所述交联剂包含共轭环状二酮，其具有一种或多种直接或间接连接到其上的包含带负电基团的取代基，其中该二酮的每个酮基团都适于充当光反应性部分，能够被活化来提供自由基。优选地，所述共轭环状二酮是醌，其选自取代或非取代的苯醌，莰醌，萘醌和蒽醌。这样的试剂通常包含非聚合物核心分子，该分子具有直接或间接地连接到其上的一种或多种包含带负电基团的取代基，以及两种或多种潜在反应性物质，其中所述潜在反应性物质是作为离散的光反应性基团被提供的。在优选的实施方式中，该实施方式的交联剂选自4，5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲基氧)苯-1，3-二磺酸二钾盐(DBDS)，2，5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲基氧)苯-1，4-二磺酸二钾盐(DBHQ)，氢醌单磺酸衍生物，蒽醌磺酸盐；和莰醌衍生物。在另一个可供选择的实施方式中，本发明的交联剂可以采用具有下列通式的试剂的形式提供X-Y-X其中每个X独立地为含有潜在反应性(例如光反应性)基团的基团，Y是含有一种或多种带电基团的基团。这样的试剂在例如美国专利5,714,360(Swan等)和美国公开US2003/0165613(Chappa等)中有记载(上述每个都已共有转让给本受让人)。这种类型的试剂包含一种或多种带电基团，以及任选的一种或多种另外的潜在反应性基团，其包含在上述通式中标记为“Y”的基团中。“带电”基团，当以这种意义使用时，指的是以离子形式存在的基团，即在使用条件下(例如pH)带有电荷的基团。带电基团的存在部分地是为了给化合物提供所需的水溶解度。优选的Y基团是非聚合的，即，其不是通过任何单体组合的聚合反应而形成的。在一些方面中，非聚合的试剂是优选的，因为其往往具有较低的分子量，这进而意味着一般情况下它们可被制成每个单位质量具有更高浓度的潜在反应性基团。这样，较之类似的潜在反应性聚合试剂，其一般可以提供更高的潜在反应性基团的涂层密度。在优选试剂中的带电基团的种类和数目足以为该试剂提供至少大约0.1mg/mL，或至少大约0.5mg/mL，或至少大约1mg/mL的水溶解度(在室温和最佳pH下)。考虑到表面涂覆工艺的性质，至少大约0.1mg/mL的交联溶解度水平通常足以在表面上提供有用的交联剂涂层。合适的带电基团包括但不限于，有机酸(例如磺酸，膦酸和羧酸基团)的盐，化合物(例如季铵，锍，和基团)，和质子化的胺，以及它们的组合。美国专利5,714,360(Swan等)的表I的通式X中提供了采用不是季铵化合物的带电基团的试剂实例。优选的用于根据本发明制备交联剂的带电基团是季铵基团。如在本文中所用的，术语“季铵”指NH4+的有机衍生物，其中NH4+的每个氢原子都被基团取代，从而使该基团具有净正电荷。剩余的抗衡离子可以由任何合适的阴离子物质来提供，例如氯根，溴根，碘根或硫酸根离子。在优选的实施方式中，两种或多种光反应性基团可以由连接在Y基团上的X基团来提供。这种类型的优选试剂在U.S.2003/0165613A1中有记载。在另外的实施方式中，所述交联剂可以包含非聚合物核心分子，该分子具有直接或间接地连接到其上的一种或多种包含带正电基团的取代基，以及两种或多种潜在反应性物质，其中所述潜在反应性物质是作为离散的潜在反应性基团被提供的。在这样的实施方式中，所述潜在反应性物质可包含一种或多种第一潜在反应性物质，其适于偶联到医疗装置表面，以及一种或多种第二潜在反应性(光反应性)物质，其适于偶联该生物相容剂。在一个优选的实施方式中，所述交联剂包含四甲基亚乙基二胺-二MBP-季铵盐。交联剂的例子还在美国专利6,669,994(Swan等，共有授权给本发明的受让人)中有记载。如本文所用的，“潜在反应性基团”指这样的化学基团，其响应于所施加的外部能量源以经历活性物质(activespecie)的产生，从而导致与邻近化学结构的共价连接(通过可被夺去的(abstractable)氢)。优选的基团具有足够的稳定性，以使得其可以在保持上述性质的条件下保存。例如参见美国专利5,002,582(Guire等)。可以选择能够响应于电磁波谱的不同部分的潜在反应性基团，优选可响应于波谱的紫外和可见部分(本文称之为“光反应性”)的那些基团。光反应性物质(species)响应于特定的所施加的紫外或可见光源，以经历活性物质的生成，从而共价连接到邻近的化学结构，例如，同一分子或不同分子所提供的化学结构。光反应性物质是下述这样的分子内的原子的基团其在保存条件下保持其共价键不变，但在特定的所施加的紫外或可见光源的活化下与其他分子形成共价键。潜在反应性(例如光反应性)物质在吸收电磁能量时产生活性物质，例如自由基，特别是氮宾，卡宾和激发态的酮。可选择能响应于电磁波谱的不同部分的潜在反应性物质，并且响应于波谱的紫外或可见部分的光反应性物质是优选的，以下可称其为“光化学基团”或“光敏基团(photogroup)”。潜在反应性芳基酮中的潜在反应性物质是优选的，上述芳基酮例如是苯乙酮、二苯甲酮、蒽醌、蒽酮和蒽酮类杂环(例如蒽酮的杂环类似物，如10位上有氮、氧或硫的那些)，或者其取代(例如环取代)衍生物。优选的芳基酮的例子包括蒽酮的杂环衍生物，包括吖啶酮、呫吨酮和噻吨酮，以及它们的环取代的衍生物。特别优选的是噻吨酮及其衍生物，其具有大于约360nm的激发能。这些酮的官能团是优选的，因为它们能容易地经历本文所描述的活化/失活/再活化循环。二苯甲酮是一种特别优选的潜在反应性物质，因为其可以经历这样的光化学激发开始形成激发的单重态，然后经过系间过渡形成三重态。激化的三重态可以通过夺取氢原子(例如从支持物表面)插入到碳-氢键中，从而产生自由基对。自由基对的随后拆散导致新的碳-碳键形成。如果没有可成键的反应性键(例如碳-氢键)，则紫外光诱导的二苯甲酮基团的激发是可逆的，并且在移去能量源时该分子回到基态能量水平。二苯甲酮和苯乙酮等可光活化的芳基酮具有特别的重要性，因为这些基团在水中经受到多次再活化，因此提供了增加的涂层效率。如本文描述的交联剂可用来修饰任何合适的表面。当交联剂的潜在反应性基团是优选种类的潜在反应性(例如光反应性)基团时，要被涂覆的支持物表面优选地提供可被夺去的氢原子，以适于活化基团的共价连接。在另一实施方式中，该表面可以被修饰(例如通过用合适的试剂预处理)以在该表面上提供可被夺去的氢原子。所述交联剂可以通过疏水作用物理地连接到目标物上，该目标物例如是涂覆层或表面。光照时，所述光反应性基团(例如二苯甲酮基团)在所述层或表面上经历共价键的形成。当剩余的未成键光反应性基团附近没有可被夺取的氢原子并且光照源被移去时，激发态的二苯甲酮返回基态能量。在要被偶联的所述生物相容剂存在下，在该处理过的表面经受另一轮的光照时，这些剩余的基团能够被再活化。这种方法可以描述为“两步”法，其中在第一步中光反应性交联剂被施加，以在所述医疗用品表面形成潜在反应性表面，而在第二步中，生物相容剂被偶联到活化的表面上。具有光反应性基团的聚合物的制备可以通过本领域已知的多种方法中的任意一种来进行。具有光反应性基团的聚合物可以这样制备首先制备聚合物部分，然后可将该聚合物部分偶联到光反应性基团。例如，在一个实施方式中，光敏聚合物(photopolymer)的聚合物部分是通过将丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸和N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺反应而形成的。在另一个实施方式中，所述聚合物部分是通过1-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺共聚合而制备的。所述共聚物用酰氯(例如4-苯甲酰苯甲酰氯)在Schotten-Baumann条件下衍生化来形成光敏聚乙烯吡咯烷酮(又称光敏-PVP)。也就是说，所述酰氯与所述共聚物的N-(3-氨丙基)部分的氨基反应。酰胺被形成，导致芳基酮连接到该聚合物上。所释放的盐酸用碱性水溶液中和。光敏衍生化的多糖如肝素(“光敏肝素”)也可以由本领域的技术人员制备，例如按照美国专利5,563,056(Swan等，见实施例4)所记载的方式，其描述了通过将肝素与苯甲酰-苯甲酰-ε-氨基己酰基N-氧代琥珀酰亚胺在二甲亚砜/碳酸盐缓冲液中反应生成光敏肝素。将溶剂蒸发，光敏肝素对水透析，冻干，然后溶于水中。在其他方面中，本发明提供用于制备包含聚合物材料的生物相容性表面的方法，所述聚合物材料包含生物活性剂；该方法包括下列步骤确定表示造成该生物活性剂失活的光波长的信息，并且使用所得的波长信息来选择滤光器，用于将光反应性剂偶联到含有该生物活性剂的聚合物材料上。根据这些实施方式，生物活性剂的失活是指生物活性剂的降解，其程度足以减少或消除该生物活性剂的治疗有效性。在这样一种实施方式中，例如，提供了这样的医疗用品，其至少一部分表面上置有聚合物材料，其中所述聚合物材料包含生物活性剂。在这些实施方式中，确定所述生物活性剂的最大光吸收波长，以评估光辐射降解该生物活性剂的潜力。例如当生物活性剂被300nm或更短的波长辐射时，可以确定该生物活性剂会发生降解。被小于300nm的波长辐射时可能发生降解的典型化合物包括但不限于西罗莫司(雷怕霉素；Amax＝～290nm)，雷怕霉素的类似物(“雷怕类似物”)，他克莫司，ABT-578，依维莫司，紫杉醇(Amax＝～231nm)和紫杉烷。可联合使用该信息与关于足以活化所述光反应性基团的电磁能量的信息(例如经历活性物质的生成，从而导致共价连接到邻近的化学结构上)，这正如本文所述的(例如具有在波谱的紫外和可见部分的活化波长，例如在100-700nm，或300-600nm，或200-400nm，或300-340nm的范围)。使用所需的滤光器，一定量的能量可以被施加到医疗用品的表面，以促进通过光反应性基团生成涂层，并最小程度地造成该涂层中生物活性剂的降解。使用的光源提供足以活化光反应性基团和促进涂层形成的输出辐射。合适的光源可以结合有例如金属卤化物灯泡或其他提供活化辐射源的合适灯泡。一种合适的光源是DymaxBlueWaveSpotCureSystem，其具有如图5所示的输出光谱。在一些方面中，在335nm下测量为大约0.12J/cm2到大约0.96J/cm2的能量被施加给所述表面；更优选的范围是大约0.12J/cm2到大约0.72J/cm2。涂层形成步骤中可以使用其他的范围。在多种实施方式中，这些范围可以具有大约0.12J/cm2，大约0.18J/cm2，或大约0.36J/cm2的下限，到大约0.45J/cm2，大约0.54J/cm2，大约0.72J/cm2，或大约0.96J/cm2的上限。联合的信息则可以用来选择合适的滤光器，以用于将合适的光反应性物质施加给该聚合物材料。关于生物活性剂降解的紫外光谱的信息可以通过例如该生物活性剂的提供者获得，或者可以对该生物活性剂施加多种波长的光并且然后测定该生物活性剂剩余的随后活性来确定。通常，滤光器由被允许通过该滤光器的光波长来辨识。可用于本发明的滤光器的种类的例子包括选自紫外截止滤光器，紫外透过滤光器，带通滤光器和滤色器的那些。一般而言，紫外截止滤光器是通过紫外截止透光率来分类的，在该紫外截止透光率下的透光率是最大透光率的大约25％。图1显示了多种紫外截止滤光器的波长范围下的透光百分比。优选的紫外截止滤光器在大约320nm或更大，优选大约320nm到330nm具有为最大透光率25％的截止透光率。一般而言，紫外透过滤光器是通过峰值透过波长来分类的；峰值左边的波长(较短的波长)的透光率一般急剧下降。图2显示多种紫外透过滤光器的波长范围下的透光百分比。优选的紫外透过滤光器具有大于320nm的峰值波长。一般而言，滤色器也是根据滤光器存在有可见颜色的玻璃部分而分类的。图3显示多种滤色器的波长范围下的透光百分比。优选的滤色器包括380nm(紫)和440nm(蓝)滤光器。对于带通滤光器，滤光器指明了波长范围，中心波长是允许通过的波长的中点；在中点上，透光率大约是允许通过该滤光器的最大透光率的一半。图4显示了多种带通滤光器的波长范围下的透光百分比。优选的带通滤光器具有高于大约380nm的中心波长，并优选地在大约380nm到大约470nm的范围。由此，在一个使用带通滤光器，例如Edmund407nm滤光器的实施方式中，可以选择在其中心波长407nm处具有最大紫外透光率的滤光器。从该处向任一方向紫外透光率都下降。因此，当接近300nm处，紫外透光率不足以造成雷怕类似物的显著降解。这种滤光器可以被选择用来将光反应性试剂偶联到含有雷怕霉素或雷怕类似物的聚合物材料上，这正如实施例所示。本发明这个方面的其他示例性的实施方式见实施例。现在根据下面的非限制性实施例来对本发明做进一步的描述。实施例下面的实施例使用如下的标准试剂和命名化合物I季戊四醇的四(4-苯甲酰苄基醚)(TBBE)化合物II(4，5-双-4-苯甲酰基-苯基亚甲基氧)苯-1，3-二磺酸二钾盐(DBDS)化合物III四甲基亚乙基二胺-二MBP-季铵盐(TEMED-DQ)化合物IV(BBA-EAC-肝素)化合物V光敏聚乙烯吡咯烷酮共聚物(光敏-PVP)化合物VI乙酰化PVP-APMA-BBA(乙酰化光敏-PVP)对于所有的实施例，支架具有0.8757cm2的表面积。医疗装置表面积，包括支架表面积，可以根据医疗装置的直径、长度和整体构造来计算。还可以从所述医疗装置的制造商处获知表面积。所描述的具有ParyleneTM，聚乳酸(PLA)或乙烯-乙烯醇(EVAL)涂层的支架包括这样的支架该支架具有通过已知的支架涂覆技术物理性地附着到这些支架的表面上的确定的涂层。对于所有的实施例，紫外强度由辐射计(InternationalLight)测量，该辐射计被滤光以测量在330-340nm的强度。在实施例中，使用下面的标准技术浸涂程序在去离子水中以如本文所述的所需浓度溶解光敏肝素(化合物IV)或乙酰化光敏PVP(化合物VI)来制备涂层溶液。将支架浸泡在该试剂溶液中，在溶液中停留5到10秒钟，然后用DymaxBlueWaveSpotCureSystem(可购自Dymax的光系统)光照60秒。紫外棒(ulravioletwand)被放置在一定距离外以便为这些支架提供大约330-340nm波长的0.5-25mW/cm2。在60秒的光照中用手轻柔地搅动这些支架，以确保表面均匀地沐浴在光中。然后将支架从涂层溶液中取出。将支架从涂层溶液中取出后，用去离子水清洗支架，并用氮气吹去大滴的溶液，然后风干(至少2分钟，可过夜风干)直至没有可见的溶剂。喷涂程序进行下面的喷涂程序以在支架上沉积含肝素组合物。进行喷涂程序的目的是为支架提供所需量的来自光敏肝素组合物的固体。将部件置于例如美国专利申请10/256,349(″AdvancedCoatingApparatusandMethod，″Chappa等，2002年9月27日提交)的辊系统上。装置旋转器包括一对适于把持该支架的辊，所述一对辊具有第一和第二辊，其设置为基本彼此平行并以缝隙隔开。喷嘴可操作地设置以将涂层物质喷向所述缝隙，并且，当装置没有置于辊对上时，喷嘴设置使得大部分射出物通过所述缝隙。在使用中，含肝素组合物通过所述喷嘴被施加于该装置上，任何未能沉积到该装置的喷射物的大部分都被流过该缝隙。然后通过辊的旋转来转动该支架，将其定位到另一位置以进行下面的含肝素组合物施加步骤。涂层以0.03ml/min到0.2ml/min的速率施加到支架。所用的喷嘴是超声喷嘴，例如可购自Sonotek(超声喷涂器)和如美国专利申请10/256,349所记载的。喷涂参数如下。如指明的，喷嘴以50-150mm/sec的速率在支架上方移动。喷头越过支架10-120次(以“越过”次数表示，2次越过等于一个循环)。选择总越过次数以提供70-150mg/支架的最终涂覆重量。同样，在喷涂过程中，支架被旋转足够的次数来为表面提供均匀的涂层(通常，每次施涂支架旋转至少2转)。喷涂在低湿度环境下进行(低于20％湿度)。涂层溶液以1-3psi的压力从喷嘴供给。涂覆肝素的量一般来说，使用所述的涂覆技术，支架涂层中施加了大约100μg的肝素。肝素活性测定肝素的抗血栓形成活性是由于其对凝血酶的抑制作用而引起的，凝血酶是已知参与凝血级联反应的蛋白酶。肝素是这样抑制凝血酶活性的首先其结合抗凝血酶III(ATIII)。然后肝素/ATIII复合物结合凝血酶并使之失活，然后肝素被释放并可以结合另一个ATIII。固定化的肝素对凝血酶的抑制作用通过测量凝血酶对显色肽底物的分裂来测定。在进行肝素活性测定之前，过夜(12-18小时)洗涤涂覆的支架以去除涂覆的支架上任何未结合的物质。用去离子水或PBS在37℃下定轨振荡器上(设为轻柔搅动)洗涤涂覆的支架。每个测定在含有0.85mgBSA(SigmaChemicalCo.)、10mU人凝血酶(SigmaChemicalCo.)、100mU/mLATIII(BaxterBiotech，Chicago，Ill.)和0.17摩尔显色凝血酶底物S-2238(KabiPharmacia，Franklin，Ohio)的1mLPBS中进行。在该测试溶液中加入未涂覆或肝素涂覆的支架(以评估膜上的肝素活性)或标准浓度的肝素(以生成肝素含量对吸光度的标准曲线)。用于标准曲线的肝素加入量为2.5到25mU。37℃下温育2小时后，用分光光度计读取405nm的吸光度，来测量凝血酶分裂S-2238所产生的颜色。吸光度与凝血酶的活性成正比，因此也就与溶液中或固定在基底表面的肝素所诱导的ATIII活化的量成反比。表面结合的肝素的活性通过将用膜产生的吸光值与用已知加入量的肝素所产生的吸光值比较来算得。商业肝素制剂一般被校正为USP单位，1个单位定义为这样的量，其可使1.0mL加入柠檬酸盐的羊血浆在加入0.2mL的10g/LCaCl2后1小时内不发生凝血(见MajerusPW等，Anticoagulant，thrombolylic，andantiplateletdrugs.于HardmanJG，LimbridLE编，GoodmanandGilman′sThepharmacologicalbasesoftherapeutics，第9版，NewYorkMcGrawHill，19961341-6)。商业肝素制剂通常包含制剂的肝素活性。为了测定本文所描述的肝素涂层的肝素活性，可以进行上述测定并与用商业肝素制剂产生的标准相比较，这以肝素活性的以上定义为基础。对照含有ParyleneTM的涂层的金属支架被浸泡在光敏肝素溶液中，并且使用上述的浸涂和喷涂程序来涂覆。所施加的基础涂层溶液为25mg/mL的光敏肝素水溶液。所施加的喷涂溶液为50mg/mL的水溶液。平均肝素活性为31mU/cm2。使用上述浸涂和喷涂程序，用光敏肝素对具有乙烯-乙烯醇和药物的涂层的支架进行涂覆。在喷涂后光照中，用Oriel324nm滤光器对支架进行照射。第一涂覆层(通过浸涂程序施加)为25mg/mL的光敏肝素水溶液，外涂覆层(通过喷涂程序施加)为50mg/mL的光敏肝素水溶液。平均肝素活性为32mU/cm2。实施例1使用具有乙烯-乙烯醇(E/VAL)涂覆层的支架作为光敏肝素涂层的基底，其中所述E/VAL涂层包含雷怕霉素类似物，在下面的实施例中称为“雷怕类似物”。具有乙烯-乙烯醇(E/VAL)涂层的支架的制备方法在美国专利6,759,054中有记载。使用做了下述修改的浸涂和喷涂方法来在这些(E/VAL)/雷怕类似物涂覆支架上形成光敏肝素层。对于所有试样，通过在25mg/mL的光敏肝素水溶液中浸泡支架来在(E/VAL)/雷怕类似物层上形成第一光敏肝素涂覆层。当支架浸泡在溶液中时进行辐射。浸泡时的辐射时间如表1所示。用50mg/mL的光敏肝素水溶液喷涂施加光敏肝素，以形成第二光敏肝素层。然后使用如表1所示的紫外滤光器照射支架一段时间。紫外强度在335nm测量。总紫外强度施加于支架对于试样1-F(1)和1-F(2)，浸泡过程中在溶液中的停留时间被延长到5分钟，不过在这个浸泡过程中的辐射如表中所示。表1结果显示，照射涂层材料时，使用滤光器改善了与光敏肝素的偶联，从而提高了肝素活性。使用了范围广泛的多种滤光器；如果要处理的装置的基础聚合物材料层(例如E/VAL)中包含了对一定波长范围内的光照敏感的一种或多种药物，这些滤光器可能是重要的。对于试样1-F(1)和1-F(2)，在溶液中停留的时间和光照时间越长，将肝素偶联到EVAL所用的光照强度越高，则导致聚合物材料中所含雷怕类似物的损失/降解越高(大约50％损失/降解)。一般而言，当辐射量接近0.96J/cm2时药物降解量升高。对于试样1-B，较短的照射时间，结合较短的停留时间和324nm的滤光器，使得聚合物材料中所含雷怕类似物的降解较低(少于5％的降解)。对于试样1-C，使用Edmund407nm滤光器和较低的紫外强度，使得聚合物材料中所含雷怕类似物的降解较低(少于5％的降解)。实施例2具有含雷怕霉素类似物(如实施例1所述的雷怕霉素类似物)的聚乳酸(pLA)涂覆层的支架被用作光敏肝素涂层的基底。使用做了下述修改的浸涂和喷涂方法来在这些pLA/雷怕类似物涂覆的支架上形成光敏肝素层。对于所有试样，通过浸泡支架在25mg/mL的光敏肝素水溶液中进行浸涂来在pLA/雷怕类似物层上形成第一光敏肝素涂覆层。当支架浸泡在溶液中时进行辐射。浸泡时的辐射时间如表2所示。用50mg/mL的光敏肝素水溶液喷涂施加光敏肝素，以形成第二光敏肝素层。然后使用表2所示的紫外滤光器将支架照射一段时间。表2这些结果显示，使用本实施例中提及的涂覆条件，pLA/雷怕类似物层较不易偶联肝素，因此这些结果的肝素活性较低(与使用(E/VAL)/雷怕类似物层的实施例1的肝素活性比较)。实施例3具有含如实施例2所述的雷怕霉素类似物的聚乳酸(pLA)涂覆层的支架被用作光敏肝素涂层的基底。使用做了下述修改的浸涂和喷涂方法来在这些pLA/雷怕类似物涂覆的支架上分别先形成光敏-PVP层，然后形成光敏肝素层。对于所有试样，通过浸泡支架在5mg/mL的光敏PVP水溶液中进行浸涂来在pLA/雷怕类似物层上形成第一乙酰化光敏PVP涂覆层。当支架浸泡在溶液中时进行辐射。浸泡时的辐射时间如表2所示。溶液中光照后，取出支架，并风干。对于试样3-A(1)和3-A(2)，如上所述用50mg/mL的光敏肝素水溶液喷涂施加光敏肝素。对于试样3-B，用4mg/mL的光敏肝素的THF/H2O(92/8)溶液来给部件喷涂肝素。喷涂后，支架在下面的条件下接受光照。表3结果显示，通过在给装置施加肝素之前先使用光反应性聚合物底涂覆层，肝素的结合显著改善。因此包含了光反应性聚合物(光反应性聚乙烯吡咯烷酮)的底涂覆层的装置显示了较高的肝素活性。实施例4具有含如实施例2所述的雷怕霉素类似物的聚乳酸(pLA)涂覆层的支架被用作光敏肝素涂层的基底。光反应性肝素被制成多种THF/水溶液，并被喷涂或浸涂到pLA/雷怕类似物支架上。光敏肝素涂层溶液都被喷涂到支架上，除了试样D-4，试样D-4中，支架被浸泡在光敏肝素溶液中(25mg/mL水溶液)，然后用光敏肝素(浓度如下表所示)喷涂，然后在下述条件下进行喷涂后光照。所有支架均使用Edmund407滤光器用于喷涂后光照，所有试样的紫外强度是1-1.3mW/cm2。表4结果显示使用THF/H2O溶剂系统并没有改善涂层组合物的肝素活性的保持。但是溶剂中THF浓度的升高改善了在PLA涂覆的支架上的肝素涂层(见试样4-I和4-J)。实施例5使用具有如实施例1所述的(E/VAL)/雷怕类似物层的支架作为光敏肝素涂层的基底。多种浓度的光反应性肝素以多种THF/水的溶液来提供，并被喷涂到(E/VAL)/雷怕类似物支架上。涂覆条件如表5所示。所有支架都使用了Edmund407nm滤光器进行喷涂后光照，所有试样的紫外强度为1-1.3mW/cm2。表5结果显示对于(E/VAL)涂层，使用含THF的溶剂中的光敏肝素显著地改善了肝素活性。另外，在单次施涂(对于这些试样进行一次喷涂)中实现了肝素结合的改善。实施例6具有含如实施例2所述的Pla/雷怕类似物涂覆层的支架被用作含有光敏肝素的pLA混合物的涂层组合物的基底。制备溶于THF/H2O的含PLA和光敏肝素的涂层组合物(多种浓度，如下表所示)，并通过喷涂将该涂层组合物涂到支架上。涂层组合物中所用的PLA是50％(以重量计)PLA/PGA共聚物。施加PLA/光敏肝素涂层组合物后，所有支架通过Edmund407nm滤光器照射60秒，所有试样的紫外强度为1-1.3mW/cm2。对于某些试样，当PLA/光敏肝素涂覆的支架被风干后，将溶于THF/H2O的光敏肝素(多种浓度，如表6所示)的外涂层喷涂到支架上。光敏肝素外涂层通过喷涂施加，施加后，用上述用于PLA/光敏肝素涂层的同样强度的光和Edmund滤光器对支架进行光照。表6结果显示聚乳酸和肝素的预混合没有改善肝素与表面上含有PLA涂层的装置的结合。实施例7为了改善肝素的结合，并提供具有肝素活性的可生物降解表面，重复了实施例6的过程，但光敏肝素在施加PLA/光敏肝素组合物之前就被置于PLA/雷怕类似物层上。对于下面的试样，具有PLA/雷怕类似物层的支架首先用光敏肝素通过浸涂(1)并在浸泡中照射60秒来涂覆。光敏肝素涂覆后，支架用溶于THF/H2O的PLA/光敏肝素组合物(多种浓度，如表7所示)进行喷涂(2)，然后进行60秒的喷涂后光照。最后的涂覆是用光敏肝素进行喷涂(3)。所有光照通过Edmund407nm滤光器进行，紫外强度为1-1.3mW/cm2。照射次数是2×60秒(总共＝120s)。表7结果显示肝素和PLA的预混合没有改善肝素与基底(表面上含有PLA的支架)的结合。另外，PLA/化合物IV预混合物的多次施加没有改善肝素的结合。实施例8如下观察喷涂的同时进行光照的效果。具有PLA/雷怕类似物的支架用溶于水的肝素喷涂(多次喷涂施加，如下所示；对于具有多个涂层的支架，在每次施加后，用去离子水清洗支架，氮气吹风，然后风干至少5分钟)。在喷涂过程中，通过Edmund407nm滤光器(除了第8-D号试样，其没有使用滤光器)用不同的紫外强度(如下所示)对支架进行光照。对于试样8-E，支架风干后，向支架上喷涂光敏肝素外涂层。对于该试样，外涂层施加后对支架进行光照。表8结果显示增加紫外强度改善了肝素与基底的结合。因此，如果希望在肝素结合中不使用滤光器，可以改用更高的紫外强度。结果还显示使用光敏肝素外涂层与本组的其他试样相比并未改善肝素的结合。实施例9如下观察在涂层中使用交联剂或者光反应性聚合物的效果，所述涂层还包含光敏肝素。使用如实施例2所述的具有pLA/雷怕类似物涂覆层的支架作为基底。制备了多种组合物并涂覆在PLA/雷怕类似物层上。这些组合物包括●非水溶性光敏交联剂(TBBE；化合物I)●水溶性光敏交联剂和光敏肝素的混合物●水溶性光敏交联剂、光敏肝素和PLA的混合物●水溶性光敏交联剂和PLA的混合物●水溶性光敏交联剂(DBDS；化合物II)●水溶性光敏交联剂(TEMED-DQ；化合物III)涂覆这些组合物以后，在其上涂覆光敏肝素组合物。制备了包含具有光反应性基团的交联剂，或光反应性聚合物(多种，如下所示)的预混合物。该预混合物被喷涂到支架上。一些支架接受光照，如下所说明的(Edmund407nm滤光器，1-1.3mW/cm2，秒)。对于其他支架，化合物IV的外涂层被喷涂到支架上，然后用1-1.3mW/cm2强度的紫外照射60秒，使用Edmund407nm滤光器。对于所有的外涂层组合物，化合物IV的浓度为4mg/mL，溶于THF/H2O(92/8)，然后进行光照(Edmund407nm滤光器，1-1.3mW/cm2，秒)。表9结果显示如上述通过使用交联剂和/或通过制备预混合物，可以实现肝素结合的改善。权利要求1.具有释放生物活性剂的涂层的医疗用品，所述涂层具有10mU/cm2或更高的肝素活性，所述涂层包含(a)第一涂覆层，其包含生物稳定性或可生物降解聚合物以及生物活性剂，和(b)第二涂覆层，其包含肝素和光反应性基团。2.权利要求1的医疗用品，其中所述释放生物活性剂的涂层具有20mU/cm2或更高的肝素活性。3.权利要求1的医疗用品，其中所述生物活性剂选自大环内酯类抗生素、免疫调节剂和抗有丝分裂剂。4.权利要求2的医疗用品，其中所述大环内酯类抗生素选自雷怕霉素、他克莫司、ABT-578和依维莫司。5.权利要求1的医疗用品，包含生物稳定性聚合物，该聚合物是乙烯基聚合物。6.权利要求5的医疗用品，其中所述乙烯基聚合物是乙烯-乙烯醇共聚物。7.权利要求1的医疗用品，包含可生物降解聚合物，该聚合物选自聚乳酸，聚乙醇酸，以及它们的共聚物。8.权利要求1的医疗用品，其中肝素包含光反应性侧基团。9.权利要求1的医疗用品，进一步包含选自非水溶性交联剂、乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙二醇、聚磺酸乙二醇酯、脂族季胺、脂族磺酸酯、脂肪酸、葡聚糖、葡聚糖、糊精和环糊精的组分，所述组分具有光反应性侧基团。10.权利要求9的医疗用品，其中所述组分包含具有光反应性侧基团的乙烯吡咯烷酮聚合物。11.权利要求9的医疗用品，其中所述组分包含具有两种或多种光反应性侧基团的非水溶性交联剂。12.权利要求1的医疗用品，其为管腔内假体。13.权利要求12的医疗用品，其为支架。14.一种用于形成具有可生物降解涂层的医疗用品的方法，所述可生物降解涂层具有肝素活性，该方法包括下列步骤(a)提供具有第一涂覆层的医疗用品，该第一涂覆层包含生物稳定性或可生物降解聚合物以及生物活性剂，其中所述生物活性剂在小于300nm的波长下具有最大的光吸收；和(b)形成第二涂覆层，该第二涂覆层包含肝素和光反应性基团，该光反应性基团在320nm或更大的波长下具有最大的光吸收，其中该形成步骤包括通过滤光器施加辐射，辐射的量为在335nm下测量为0.12J/cm2到0.96J/cm2，其中所述滤光器选自紫外截止滤光器、紫外透过滤光器、带通滤光器和滤色器。15.权利要求14的方法，其中该形成所述第二涂覆层的步骤包括通过滤光器施加0.12J/cm2到0.72J/cm2的量的辐射。16.权利要求14的方法，其中所述滤光器是带通滤光器，该带通滤光器具有380nm到470nm的中心波长。17.权利要求14的方法，其中所述滤光器是紫外截止滤光器，该紫外截止滤光器在320nm到330nm范围内具有截止透光率，该截止透光率为其最大透光率的25％。18.权利要求14的方法，其中该形成所述第二涂覆层的步骤包括将具有第一涂覆层的医疗用品浸入肝素和光反应性基团的溶液中，并且在该医疗用品浸入的同时辐射该溶液。19.权利要求14的方法，其中该形成所述第二涂覆层的步骤包括将包含肝素和光反应性基团的溶液喷涂在第一涂覆层上，并辐射该溶液。20.权利要求14的方法，其中该形成步骤导致的所述生物活性剂的降解量不超过10％。21.权利要求20的方法，其中该形成步骤导致的所述生物活性剂的降解量不超过5％。22.具有涂层的医疗用品，该涂层具有肝素活性，该涂层包含(a)第一涂覆层，其包含聚合物和生物活性剂，其中该生物活性剂在小于300nm的波长下具有最大的光吸收；和(b)第二涂覆层，其包含肝素和光反应性基团，其中该光反应性基团在320nm或更大的波长下具有最大的光吸收，其中该第二涂覆层通过下述操作形成通过滤光器施加辐射，辐射的量为在335nm下测量为0.12J/cm2到0.96J/cm2，并且其中所述滤光器选自紫外截止滤光器、紫外透过滤光器、带通滤光器和滤色器。23.具有涂层的医疗用品，该涂层具有肝素活性，该涂层包含(a)第一涂覆层，其包含选自乙烯基聚合物的聚合物，以及生物活性剂；和(b)第二涂覆层，包含肝素和光反应性基团。24.具有可生物降解涂层的医疗用品，该涂层具有肝素活性，该涂层包含(a)可生物降解聚合物；(b)生物活性剂；(c)具有光反应性侧基团的肝素；和(d)选自非水溶性交联剂、乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙二醇、聚磺酸乙二醇酯、脂族季胺、脂族磺酸酯、脂肪酸、葡聚糖、糊精和环糊精的组分，所述组分具有光反应性侧基团。全文摘要本发明提供用于为医疗用品提供生物相容性表面的方法和组合物。特别地，本发明提供具有肝素活性的并可释放生物活性剂的生物相容性涂层，其中该涂层是使用生物稳定性的或可生物降解的聚合物材料和光反应性基团形成的。文档编号A61L29/16GK1950115SQ200580013781公开日2007年4月18日申请日期2005年3月25日优先权日2004年3月26日发明者S·M·斯达克,R·A·查帕,J·A·钦恩申请人:苏尔莫迪克斯公司