专利名称：阿托伐他汀的制备方法
技术领域：
本发明领域涉及制备阿托伐他汀(atorvastatin)的方法。阿托伐他汀的化学名称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。本发明还涉及包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物，和所述组合物在治疗低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症中的应用。
背景技术：
心血管病及其相关疾病、功能异常和并发症是导致残疾的主要原因和导致死亡的首要原因。对该病原生理过程有明显影响的一个具体因素是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化一般被认为是死亡率和健康保健花费方面最主要的健康保健问题。
动脉粥样硬化的特征是脂肪物质(主要是胆固醇)的沉积，结果在动脉壁的内表面上形成斑块，使动脉壁内发生退化的变化。
已经充分认识到，脉管阻塞和心血管障碍(包括心肌梗塞、冠心病、高血压症和低血压症)、脑血管障碍(cerebrovasular disorders)(包括中风、脑血栓症和中风引起的记忆力丧失)、外周血管疾病和肠梗塞是由于动脉粥样硬化斑引起的动脉和小动脉堵塞而导致的。动脉粥样硬化斑的形成是多因素的。高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL)的水平升高是引起动脉粥样硬化和动脉硬化及其相关疾病的最重要危险因素。
已经使用HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)来降低血液中LDI胆固醇的水平。胆固醇是通过甲瓦龙酸途径产生的。减少胆固醇前体甲瓦龙酸的形成，可以相应地减少肝胆固醇的生物合成和细胞库中的胆固醇。
美国专利4,681,893、5,216,174、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,245,047、5,273,995、5,248,793和5,397,792的内容涉及阿托伐他汀，这些文献的内容通过参考结合于此。WO 02/057274揭示了一种以苯基硼酸盐作为中间化合物合成阿托伐他汀形式V的方法，该文献的内容也通过参考结合于此。
发明概述在一个实施方式中，提供一种制备通式I的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐或其药学上可接受的其它盐的方法。
通式I[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙可通过以下反应流程图I中所画的图示反应顺序来制备。
反应流程图I
该方法包括(a)通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯(如反应流程图I中所示)与苯甲醛反应，得到通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯；(b)通式III的化合物与4-氟苯甲醛反应，得到通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯；(c)通式IV的化合物与通式V的[(4R，6R)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基]乙酸叔丁酯反应，得到通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯；(d)通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基1)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯脱苯甲基，得到通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；(e)1.使通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为相应的酰氯，然后与苯胺反应(途径a)，2.使通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸与苯胺在偶联剂存在下反应(途径b)，或者，3.使通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为其相应的混合酸酐，然后再与苯胺反应(途径c)，得到通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯；(f)使通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯水解，得到通式IX的化合物；和
(g)使通式IX的化合物转化为通式I的半钙盐，或其药学上可接受的其它盐。
在另一个实施方式中，提供一种药物组合物，该组合物包含有效量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个实施方式中，提供一种治疗温血动物低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症的方法，该方法包括向温血动物提供包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在下文中详细说明本发明的一个或多个实施方式。从说明书和权利要求书可以更清楚地明白本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述可根据反应流程图I制备通式I的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙。因此，使通式II的4-甲基-3-氧代戊酸苯甲酯与苯甲醛反应，得到通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯，该产物与4-氟苯甲醛反应，得到通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯，该产物与通式V的[(4R，6R)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基]乙酸叔丁酯反应，得到通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯，该产物脱苯甲基，得到通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，该产物(a)转化为相应的酰氯，再与苯胺反应(途径a)，(b)在偶联剂存在下与苯胺反应(途径b)，或者(c)转化为相应的混合酸酐，再与苯胺反应(途径c)，得到通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯，该产物水解得到通式IX的化合物，该产物通过本领域中已知的任何方法进一步转化为通式I的半钙盐，或通式IX的其它药学上可接受的盐。
通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与苯甲醛反应生成通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯的反应可以在一种或多种溶剂中、在一种或多种有机碱和一种或两种有机酸存在下进行，这些溶剂包括，例如，二甲苯、甲苯、庚烷、己烷、二氯甲烷和它们的混合物，这些有机碱包括，例如，三乙胺、吡啶、哌啶和β-丙氨酸，有机酸例如冰醋酸和苯甲酸。
通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯与4-氟苯甲醛的反应可以在一种或多种溶剂中、在一种或多种有机碱和一种或两种催化剂存在下进行，这些溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，这些有机碱包括，例如，三乙胺和吡啶，催化剂例如氰化纳、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑_和氯化3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑_。
通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与通式V的[(4R，6R)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基]乙酸叔丁酯的反应可以在一种或多种溶剂中、在酸存在下进行，溶剂包括，例如，己烷、庚烷、甲苯、四氢呋喃和它们的以各种组合的混合物，酸例如新戊酸或对甲苯磺酸。
通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯的脱苯甲基可以在一种或多种溶剂中、在催化剂和氢存在下进行，溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇、二_烷和它们的混合物，催化剂例如钯-碳。
通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为其相应的酰氯(途径a)的反应可以用任何氯化剂在溶剂中进行，氯化剂包括，例如，草酰氯、五氯化磷和磺酰氯，溶剂例如苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和二甲苯。酰氯与苯胺反应得到通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯的反应可以在溶剂中、在有机碱存在下进行，溶剂包括，例如，苯和甲苯，有机酸例如三乙胺和吡啶。
通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸与苯胺的反应可以在偶联剂存在下(途径b)、在溶剂和碱中进行，偶联剂例如六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_(HBTU)、二(2-氧代-3-_唑烷基)膦(BOP)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_(TBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-磷鎓(PyBOP)和羰基二咪唑(CDI)，溶剂例如二甲基甲酰胺，碱例如二异丙基乙基胺。偶联反应还可以按本领域已知的任何方法进行。
通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为混合酸酐的反应可以用任何氯甲酸酯(途径c)、在碱存在下、在一种或多种溶剂中进行，其中氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯，碱例如三乙胺或吡啶，溶剂包括，例如，四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷。混合酸酐与苯胺反应生成通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯的反应可以在对甲苯磺酸存在下、在一种或多种溶剂如四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中进行。
通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯转化为通式IX的7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸反应可以分两步进行，包括首先进行缩酮的酸催化裂解，然后进行叔丁酯的碱催化水解。酸可以是无机酸，例如，盐酸。缩酮的裂解可以通过本领域中己知的任何裂解方法进行。碱可以是，例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
可通过本领域中己知的任何方法，包括美国专利第5,273,995、5,969,156和6,087,511号中所描述的方法将通式IX的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸转化为其相应的通式I的半钙盐。
在上述合成方法中，提到具体的溶剂、酸、碱、催化剂等，应理解为可以使用其它溶剂、酸、碱、催化剂等。同样，可以调整反应温度和反应时间。
可以将所得阿托伐他汀半钙盐配制成常规剂型，例如，片剂、胶囊剂、丸剂、溶液等。在这些情况中，可通过常规方法用常规药物赋形剂制备药剂。
可用阿托伐他汀半钙进行给药，以预防和治疗温血动物低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症。
对于本说明来说，温血动物是具有稳态机制的动物界中的成员，包括哺乳动物和鸟。该盐一般作为药物组合物的一部分给药，该药物组合物含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和任选的其它治疗成分。可将该盐常规配制成片剂、胶囊剂、悬浮剂、分散剂、可注射和其它药剂形式。可以采用任何合适的给药途径，例如，口服或胃肠外给药。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例仅仅是作为本发明的示例给出，并不用来限制本发明的范围。某些修改和等同内容对本领域技术人员来说是显而易见的，并规定包括在本发明的范围内。
实施例1制备通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲-(Z)-基]-戊酸苯甲酯。
向通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯(4.5毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入苯甲醛(4.9毫摩尔)、哌啶(0.02毫升)和乙酸(0.054毫升)。将该混合物加热回流约4至6小时，共沸除去水。将该反应混合物浓缩，残余物萃取在二氯甲烷中。用IN盐酸溶液、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，并浓缩。在柱(硅胶，100-200目，2％EtOAc-己烷)上纯化该粗产物。
实施例2制备通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯。
将通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯(6.49毫摩尔)、4-氟苯甲醛(7.14毫摩尔)、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓(1.298毫摩尔)、三乙胺(6.49毫摩尔)和乙醇(0.6毫升)放入30毫升小瓶中，用氩气吹扫，完全密封小瓶。将该反应混合物在70℃搅拌约12至15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。用水、6N盐酸，再用水和盐水洗涤该反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。在柱(硅胶100-200目)上使用7％的乙酸乙酯(在己烷中)纯化该粗产物。
实施例3制备通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯向通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯(4.62毫摩尔)的庚烷∶甲苯∶四氢呋喃(4∶1∶1)溶液中加入通式V的[(4R，6R)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基]乙酸叔丁酯(6.99毫摩尔)和新戊酸(4.768毫摩尔)。将该混合物加热回流约22至25小时，共沸除去水。将该反应混合物浓缩，加入乙酸乙酯。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。在柱(硅胶，100-200目)上使用7％的乙酸乙酯(在己烷中)纯化粗产物。
实施例4制备通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸。
向通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯(0.8克)在甲醇∶二_烷(2∶8)混合物中的溶液中加入10％的钯碳(50％湿，60％w/w)。所得反应混合物在40psi氢化约2.5小时。在反应结束后，使反应混合物通过硅藻土，所得溶液在真空下浓缩，得到所需产物，该产物直接用在下一步骤中。
实施例5制备通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯。
途径a在0℃和氩气气氛下，向通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(1当量)的苯溶液中滴加草酰氯(2.0当量)。在气体释放停止后，将该反应混合物在70℃的油浴上加热约2小时。将反应混合物蒸干，留下残余物。将残余物溶解在苯(干燥)中，在环境温度下将其加入到苯胺(1.1当量)的苯溶液中。然后在70℃加热反应混合物，直到反应完成。在真空下除去挥发物，残余物在柱(硅胶，100-200目)上纯化。
途径b向通式VII(1.2毫摩尔)的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸的二甲基甲酰胺(2.5毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(2.4毫摩尔)和六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_(HBTU)(1.2毫摩尔)。向所得的澄清溶液中加入1.2毫摩尔苯胺(在0.5毫升二甲基甲酰胺中)，将该反应混合物在50℃至60℃搅拌过夜。向该反应混合物中，加入水，并用二氯甲烷萃取该反应混合物。分离有机层，用水和盐水对其洗涤。用无水硫酸钠干燥该有机层，并进行浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，100-200目)使用10％的乙酸乙酯(在己烷中)纯化该粗产物。
途径c在约-15℃，向通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2.6毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的冷却溶液中加入三乙胺(2.6毫摩尔)，再加入氯甲酸异丁酯(2.6毫摩尔)。将该反应混合物搅拌约15分钟，然后加入苯胺(2.6毫摩尔，在四氢呋喃中)，再加入对甲苯磺酸(0.26毫摩尔)。将该反应混合物在约55-60℃加热过夜。向该反应混合物中，加入水，用二氯甲烷萃取该反应混合物。分离有机层，用0.1N HCl、盐水对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，100-200目)使用10％的乙酸乙酯(在己烷中)纯化该粗产物。
实施例6制备通式I的R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐
(a)向通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯在甲醇和四氢呋喃(1∶1)中的溶液中加入1N盐酸(3当量)，将该混合物在环境温度下搅拌。在缩酮完全水解后，使该反应混合物冷却到0℃，加入氢氧化钠小球(6当量)。然后在环境温度下搅拌反应混合物。在酯水解结束后，除去溶剂，将所得的残余物溶解在水中；用醚洗涤水层，用1N盐酸进行中和。将有机物萃取到乙酸乙酯中，并浓缩，得到残余物。然后该残余物在柱(硅胶100-200目)上纯化，得到通式IX的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。
(b)向通式IX的酸的钠盐(通过加入1当量1N氢氧化钠溶液来制备)水溶液滴加乙酸钙(0.55当量)水溶液(1M)。得到白色沉淀，过滤出该白色沉淀，用大量水洗涤，在真空下干燥。
虽然根据具体实施方式
对本发明进行了描述，某些修改和等同内容对本领域技术人员来说是显而易见的，包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备通式I的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐或其药学上可接受的其它盐的方法， 通式I所述方法包括(a)通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与苯甲醛反应， 通式II得到通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯； 通式III(b)通式III的化合物与4-氟苯甲醛反应，得到通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯； 通式IV(c)通式IV的化合物与通式V的[(4R，6R)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基]乙酸叔丁酯反应， 通式V得到通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯； 通式VI(d)通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯脱苯甲基，得到通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸； 通式VII(e)将通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化，得到通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯； 通式VIII(f)使通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯水解，得到通式IX的化合物；和 通式IX(g)使通式IX的化合物转化为通式I的半钙盐或其药学上可接受的其它盐。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与苯甲醛生成通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯的反应在有机碱存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机碱包括三乙胺、吡啶、哌啶和β-丙氨酸中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的方法，还包括在有机酸存在下进行所述反应。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机酸包括乙酸和苯甲酸中的一种或两种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式III的4-甲基-3-氧代-2-[1-苯基-亚甲基]-戊酸苯甲酯与4-氟苯甲醛生成通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯的反应在催化剂存在下进行。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂包括溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑_和氯化3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑_中的一种或两种。
8.如权利要求6所述的方法，还包括在有机碱存在下进行所述反应。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机碱包括三乙胺和吡啶中的一种或两种。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式IV的2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与通式V的[(4R，6R)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基]乙酸叔丁酯生成通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯的反应在酸存在下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述酸包括新戊酸和对甲苯磺酸中的一种或两种。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式VI的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯脱苯甲基生成通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸的反应在催化剂和氢存在下进行。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述催化剂是钯-碳。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯通过通式VII转化为其相应的酰氯，然后再与苯胺反应来实施。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述通式VII的酰氯通过通式VII与氯化剂的反应来制备。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述氯化剂包括草酰氯、五氯化磷和磺酰氯中的一种或多种。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，通式VII的酰氯与苯胺生成通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯的反应在有机碱存在下进行。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯通过通式VII与苯胺在偶联剂存在下反应来实施。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述偶联剂包括六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_、双(2-氧代-3-_唑烷基)膦、1，3-二环己基碳二亚胺、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧代-三-吡咯烷-磷鎓和羰基二咪唑。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为通式VIII的(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯通过通式VII转化为其相应的混合酸酐，然后再与苯胺反应来实施。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述通式VII的混合酸酐通过通式VII与氯甲酸酯在碱存在下反应来制备。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，通式VII的1-[2-(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸的混合酸酐与苯胺的反应在对甲苯磺酸存在下进行。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式VIII的6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯水解生成通式IX的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸的反应在碱存在下进行。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
25.一种药物组合物，其包含有效量的由权利要求1所述的方法得到的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
26.一种治疗温血动物低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症的方法，所述方法包括向温血动物提供包含由权利要求1所述的方法制得的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的剂型。
全文摘要
本发明涉及制备阿托伐他汀的方法。阿托伐他汀的化学名称为[R－(R
文档编号A61P3/06GK1980890SQ200580022538
公开日2007年6月13日 申请日期2005年5月31日 优先权日2004年5月31日
发明者J·A·萨提盖利, M·萨勒曼, S·拉瓦特, S·塞斯 申请人:兰贝克赛实验室有限公司