新颖β－激动剂、其制备方法以及作为药物的用途的制作方法

专利名称：新颖β－激动剂、其制备方法以及作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明是涉及下通式(I)的新颖β-激动剂 其中R1至R7具有权利要求及说明书中所示的含义，其互变体，对映体，非对映体，混合物，前药，及盐，特别是与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受盐，制备这些化合物的方法，及其作为药物组合物的用途。
背景技术：
II型糖尿病及肥胖症的治疗主要基于减少热量摄取及增加身体活动。这些方法很少长期成功。
已知β-3受体激动剂在II型糖尿病的动物模型中对于脂肪分解，生热(作用)，及血清葡萄糖水平具有显著作用(Arch JR.beta(3)-Adrenoceptoragonistspotential，pitfalls and progress，Eur J Pharmacol.2002 Apr 12；440(2-3)99-107)。
在结构上类似于本发明化合物的化合物，及其松弛支气管，解除痉挛及抗过敏活性已公开在例如DE2833140中。
本发明的目的是提供选择性的β-3激动剂，其可用于制备治疗肥胖症及II型糖尿病的药物组合物。
发明的详细说明令人惊奇地，已发现通式(I)的化合物，其中R1至R7是定义如下，为有效的选择性的β-3激动剂。因此，根据本发明的化合物可用于治疗与β-3受体的刺激有关的疾病。
本发明是涉及下通式(I)的化合物 其中R1表示任选被取代的芳基或杂芳基，R2表示任选被取代的杂芳基或杂环基，R2含有至少一个氮原子，R3及R4独立地表示氢原子或任选被取代的选自C1-C5-烷基，C3-C6-环烷基，杂环基，芳基，及杂芳基的基团，或R3及R4一起表示2至7员的亚烷基桥，R5、R6及R7独立地表示氢原子或选自任选被取代的C1-C10-烷基，链烯基，炔基，C6-C10-芳基，杂环基，C3-C8-环烷基，-NR8-(C1-C5-烷基)，-NR8-芳基，卤素，氰基，-NR8-CO-(C1-C5-烷基)，-NR8CO-芳基，-NR8SO2-(C1-C5-烷基)，-NR8SO2-芳基，-CO2R8，-SO2R8，-CONHR8，-SO2NHR8，及-OR8，上述各烷基可被取代，及R8表示氢原子或C1-C5-烷基，任选呈其互变体，消旋体，对映体，非对映体，溶剂化物，水合物，及混合物的形成，以及任选其前药，双前药，及盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受盐。
优选的为通式(I)的化合物，其中R2至R7如上述定义，及R1表示任选被取代的苯基。
另一优选的亚组为通式(I)的化合物，其中R1及R3至R7如上述定义，R2表示选自下式的任选被取代的基团
上述各个基团可被一或多个R10基团取代，及R10表OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基)-CO-烷基，-N(-烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(-烷基)-SO2-烷基，-N(-烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基)-烷基，-CON(-烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(-烷基)-烷基，-SO2N(-烷基)-芳基，-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONHSO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基，并且其中X表示氧原子或-NR9-基团，及Y表示氧或硫原子，R9表示氢原子或选自C1-C10-烷基，C3-C8-环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基的基团，上述R9所述的各基团可被R10所示基团之单取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1及R2以及R5至R7如上述定义，及R3及R4独立地表示氢原子或甲基或乙基，或R3及R4一起表示2至5员亚烷基桥。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1至R4如上述定义，及R5、R6及R7独立地表示氢，任选被取代的C1-C10-烷基，卤素，CN，-NR8-CO-(C1-C5-烷基)，-NR8SO2-(C1-C5-烷基)，-CO2R8，-SO2R8，-CONHR8，-SO2NHR8，或-OR8，及R8表示氢原子或C1-C5-烷基。
还优选通式(I)的化合物，其中R1表示任选被卤素原子或氰基或硝基取代的苯基，R2选自任选被取代的下式基团
上述各基团可被一或多个R10基团取代，及R10表OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基)-CO-烷基，-N(-烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(-烷基)-SO2-烷基，-N(-烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基)-烷基，-CON(-烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(-烷基)-烷基，-SO2N(-烷基)-芳基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONHSO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基，并且其中X表示氧原子或-NR9-基团，及Y表示氧或硫原子，R3及R4独立地表示甲基或乙基，或R3及R4一起表示亚乙基桥，R5、R6及R7独立地表示氢，氟或氯原子，或氰基，甲氧基，甲磺酰基氨基，甲磺酰基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基，或三氟甲基，及R9表示氢原子或任选被取代的芳基或选择性被取代的杂芳基。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，任选被氟，氯，溴，或碘原子，或氰基，或硝基取代，R2表示选自下式(i)-(vi)的基团
其中R9表示苯基或吡啶基，任选被氟原子或被氨基，硝基，羟基，或甲氧基取代，以及上述(i)至(vi)各基团可被一或二个R10基团取代，及R10表OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基)-CO-烷基，-N(-烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(-烷基)-SO2-烷基，-N(-烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基)-烷基，-CON(-烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(-烷基)-烷基，-SO2N(-烷基)-芳基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONHSO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基，R3及R4独立地表示甲基或乙基，或R3及R4一起表示亚乙基桥，及R5、R6及R7独立地表示氢，氟或氯原子，或氰基，甲氧基，甲磺酰基氨基，甲磺酰基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基，或三氟甲基。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，任选被氟，氯，溴，或碘原子，或氰基，或硝基取代，R2表示选自下式(i)-(vi)的基团
其中R9表示苯基或吡啶基，任选被氟原子或被氨基，硝基，羟基，或甲氧基取代，以及上述(i)至(vi)各基团可被一或二个R10基团取代，及R10表示OH，-NO2，CN，-NH2，-I，-N(CH3)2，-NHCO2CH3，-NHSO2CH3，C1-C3-烷基，-SO2N(CH3)2，-CO2H，苯甲基氧基羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，-CONHOH，四唑-5-基，吡啶基，甲氧基-吡啶基，苯基(任选被羟基，氟，甲氧基，氨基，硝基，二甲基氨基，甲基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，羧基，乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羟基氨基羰基，或四唑-5-基取代)，或噻吩基，5-甲基-噻吩-2-基，3，5-二甲基-异唑-4-基，或1-乙酰基-2-氨基-丙烯基，R3及R4独立地表示甲基或乙基，或R3及R4一起表示亚乙基桥，及R5、R6及R7各自表示氢原子，特别是通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，R2表示选自下式(i)-(iii)或(v)的基团 其中R9表示苯基或吡啶基，任选被氟原子或氨基，硝基，羟基，或甲氧基取代，上述(i)至(iii)及(v)各基团可被R10基团取代，及
R10表示碘原子，或硝基，氨基，甲基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-2-基，3，5-二甲基-异唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，或苯基，其中苯基可被取代，优选地在4位被氟原子，或被羟基，甲氧基，硝基，氨基，二甲基氨基，甲基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，羧基，乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羟基氨基羰基，或四唑-5-基取代，R3及R4各自表示甲基，或R5、R6及R7各自表示氢原子。
更特别是下述通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，R2表下式(ia)或(v)的基 上述(i)基可在苯基部分被氟原子，或被羟基，甲氧基，硝基，氨基，二甲基氨基，甲基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，羧基，乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羟基氨基羰基，或四唑-5-基取代，及上述(v)基可在苯甲基部分被硝基，氨基，羧基，或C1-C2-烷基氧基-羰基取代，R3及R4各自表示甲基，以及R5、R6及R7各自表示氢原子。
下列化合物特别优选N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-2，3-二氮杂萘(phthalazin)-2-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-N，N-二甲基-氨基磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-3-吡啶-2-基-咪唑烷-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸苄基酯4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酰胺N-[3-(2-{3-[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(5-硝基-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-噻吩-2-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸乙基酯N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[3-(4-硝基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[3-(4-氨基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(1-乙酰基-2-氨基-丙烯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[3-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯N-{3-[2-(1，1-二甲基-3-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑-1-基}-丙基氨基)-1-羟基-乙基]-苯基}-苯磺酰胺4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-N-羟基-苯甲酰胺本发明还涉及通式(I)的化合物用作药物组合物。
本发明还涉及通式(I)的化合物用作具有选择性的β-3-激动剂活性的药物组合物。
本发明还涉及通式(I)的化合物用于制备一种用以治疗及/或预防与β-3-受体的刺激有关的疾病的药物组合物。
本发明还涉及一种用于治疗及/或预防与β-3-受体的刺激有关的疾病的方法，其中病人是给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明另涉及一种含有一或多种通式(I)的化合物作为活性物质任选混合常规的赋形剂及/或载体的药物组合物。
本发明另涉及一种含有一或多种通式(I)的化合物或其生理上可接受盐作为活性物质及一或多种活性物质的药物组合物，所述的一或多种活性物质选自抗糖尿病剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂，影响肝中葡萄糖产生下降的物质，降脂药，胆固醇吸收抑制剂，升高HDL的化合物，治疗肥胖的活性物质，及经由α1及α2及β1，β2及β3受体的肾上腺素能系统的调节剂或刺激剂。
本发明另涉及一种制备通式(I)化合物的方法
其中R1至R7具有上述含义，其中通式(II)的化合物 其中R3及R4具有上述含义，由氯化剂转化为式(III)的化合物 式(III)的化合物(任选具有一个氨基保护基团)，与可被R10单或多取代的任选被取代的选自下式(IV)的化合物反应，
其中X、Y、Z、R9及R10具有上述含义，以及式(V)的产物 其中R2、R3及R4具有上述含义，与一种式(VIa)或(VIb)的化合物反应
其中R1、R5、R6及R7具有上述含义，R8优选地表示氢或任选被取代的C1-C10-烷基，R9优选地表示氢或选自任选被取代的C1-C10-烷基，C3-C8-环烷基，杂环基，芳基，及杂芳基的基团。
术语烷基，包括其他基团一部分的烷基，表示分支及未分支的烷基，具有1至10个碳原子，优选的具有1至6个碳原子。特别优选具有1至4个碳原子的烷基，特别是具有1或2个碳原子的烷基。实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基团，及癸基。除非另外说明，上述术语丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基团，及癸基包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括二种异构基团正-丙基及异-丙基，术语丁基包括正-丁基，异-丁基，仲丁基，及叔丁基，术语戊基包括异-戊基，新戊基，等。
在上述烷基中，一或多个氢原子可任选以其他基团替代。例如，这些烷基可被卤素原子氟，氯，溴，或碘取代。取代基优选的为氟或氯。取代基氯最优选。烷基的所有氢原子还可任选被替代。
类似地，在上述烷基中，除非另外说明，一或多个氢原子可任选以例如OH，NO2，CN，或任选被取代的选自-O-C1-C5-烷基，优选的为甲氧基或乙氧基，-O-(C6-C14-芳基)，优选的为苯氧基，-O-杂芳基，优选的为-O-噻吩基，-O-噻唑基，-O-咪唑基，-O-吡啶基，-O-嘧啶基，或-O-吡嗪基，饱和或未饱和的-O-杂环烷基，优选的为-O-吡唑基，-O-吡咯烷基，-O-哌啶基，-O-哌嗪基，或-O-四氢-嗪基，C6-C14-芳基，优选的为苯基，杂芳基，优选的为噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基，饱和或未饱和的杂环烷基，优选的为吡唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或四氢-嗪基，氨基，优选的为甲胺，苯甲胺，苯胺，或杂芳胺，饱和或未饱和的双环系统，优选的为苯并咪唑基，及C3-C8-环烷基，优选的为环己基或环丙基替代。
链烯基及其他基团的一部分的链烯基表示含有至少一个碳-碳双键的分支及未分支的烷基，具有1至10个碳原子，优选的1至6个，特优选1至4个碳原子。实例包括乙烯基，丙烯基，甲基丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，甲基庚烯基，辛烯基，壬烯基，及癸烯基。除非另外说明，上述术语丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，及癸烯基包括所有可能的异构形式。例如，术语丁烯基包括异构基团丁-1-烯基，丁-2-烯基，及丁-3-烯基，等。
在上述链烯基中，一或多个氢原子可任选被其他的基团替代。例如，这些链烯基可被卤素原子氟，氯，溴，或碘取代。取代基优选的为氟或氯。取代基氟特优选。链烯基的所有氢原子还可替代。
炔基及其他基团的一部分的炔基表示含有至少一个碳-碳三键的分支及未分支的烷基，具有1至10个碳原子，优选的1至6个，特优选1至4个碳原子。实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，及癸炔基。除非另外说明，上述术语丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，及癸炔基包括所有可能的异构形式。例如，术语丁炔基包括异构基团丁-1-炔基，丁-2-炔基，及丁-3-炔基，等。
在上述炔基中，一或多个氢原子可任选以其他基团替代。例如，这些炔基可被卤素原子氟，氯，溴，或碘取代。取代基优选的为氟或氯。取代基氟特优选。炔基的所有氢原子还可被替代。
术语芳基表示具有6至18个碳原子，优选的6至14个碳原子，优选的6或10个碳原子的芳环系统，最优选为苯基，可选择性被取代，优选的可携带一或多个下列取代基OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO-芳基，-N(烷基)-CO-烷基，-N(烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-N(烷基)2，-NHSO2-芳基，-N(烷基)-SO2-烷基，-N(烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH(OH)，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(烷基)-烷基，-CON(烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(烷基)-烷基，-SO2N(烷基)-芳基，-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，四唑基，卤素，例如氟，氯，溴，或碘，优选的为氟或氯，特别是氟，C1-C10-烷基，优选的为C1-C5-烷基，特别优选C1-C3-烷基，最优选为甲基或乙基，-O-(C1-C3-烷基)，优选的为甲氧基或乙氧基，-COOH，或-CONH2。
杂芳基的实例为5至10员单或双环杂芳基，其中多达三个C原子可以一个选自氧，氮，或硫的杂原子替代，例如呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪，唑，异唑，噻唑，噻二唑，二唑，上述各杂环还可选择性稠合苯环，如苯并咪唑，这些杂环可任选被取代的，优选的携带一或多个下列取代基OH，NO2，CN，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO-芳基，-N(烷基)-CO-烷基，-N(烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(烷基)-SO2-烷基，-N(烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(烷基)-烷基，-CON(烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(烷基)-烷基，-SO2N(烷基)-芳基，-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，-CONH2，卤素，优选的为氟或氯，C1-C10-烷基，优选的为C1-C5-烷基，优选的为C1-C3-烷基，特别优选甲基或乙基，-O-(C1-C3-烷基)，优选的为甲氧基或乙氧基，-COOH，-COOCH3，-CONH2，-SO-烷基，-SO2-烷基，-SO2H，-SO3-烷基或任选被取代的苯基。
环烷基的实例为具有3至8个碳原子的饱和或未饱和的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，或环辛基，优选的为环丙基，环戊基，或环己基，上述各环烷基还可任选携带一或多个取代基或稠合苯环。
除非在定义中另外说明，杂环烷基或杂环基的实例包括可含有氮，氧，或硫作为杂原子的5，6或7员饱和或未饱和的杂环，例如四氢呋喃，四氢呋喃酮，γ-丁内酯，α-吡喃，γ-吡喃，二氧戊环，四氢吡喃，二氧六环，二氢噻吩，硫杂戊环，二硫戊环，吡咯啉，吡咯烷，吡唑啉，吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，四唑，哌啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，吗啉，硫吗啉，二氮杂环庚烷，嗪，四氢嗪，异噻唑，及吡唑烷，优选的为吡唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或四氢嗪基，杂环基可选择性被取代。
含有一个在活体内可裂解基的上述通式(I)化合物称为前药，含有二个在活体内可裂解基的通式(I)化合物称为双前药。
在活体内可转化为羧基的基团为例如式-CO2R11的酯，其中R11表羟基甲基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烯基，杂环烷基，C1-C3-烷氧基羰基，1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃醇，-C(-烷基)(-烷基)-OC(O)-烷基，-CHC(O)NH(-烷基)，-CHC(O)N(-烷基)(-烷基)，-烷基，优选的为C1-C6-烷基，特别优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基，或正己基，环烷基，优选的为C1-C6-环烷基，特别优选环己基，-(C1-C3-烷基)-芳基，优选的为(C1-C3-烷基)-苯基，特别优选苯甲基，-CHC(O)N(-烷基)(-烷基)，优选的为-CHC(O)N(-C1-C3-烷基)(-C1-C3-烷基)，特别优选-CHC(O)N(CH3)2，-CH(-烷基)OC(O)-烷基，优选的为-CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-烷基)，特别优选-CH(-CH3)OC(O)-甲基，-CH(-CH3)OC(O)-乙基，-CH(-CH3)OC(O)-正丙基，-CH(-CH3)OC(O)-正丁基，或-CH(-CH3)OC(O)-叔丁基，或-CH2OC(O)-烷基，优选的为-CH2OC(O)(-C1-C6-烷基)，特别优选-CH2OC(O)-甲基，-CH2OC(O)-乙基，-CH2OC(O)-正丙基，-CH2OC(O)-正丁基，或-CH2OC(O)-叔丁基。
在活体内可转化为磺酰胺或胺基的基团为例如下列基之一-OH，甲酰基团，-C(O)-烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳基，-CH2OC(O)-烷基，-CH(-烷基)OC(O)-烷基，-C(-烷基)(-烷基)OC(O)-烷基，-CO2-烷基，优选的为C1-C9-烷氧基-羰基，特别优选甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，正戊氧基羰基，正己氧基羰基，环己基氧基羰基，正庚基氧基羰基，正辛氧基羰基，或正壬基氧基羰基，-CO2(-C1-C3-烷基)-芳基，优选的为-CO2(-C1-C3-烷基)-苯基，特别优选苯甲基氧基羰基，-C(O)-芳基，优选的为苯甲酰基，-C(O)-杂芳基，优选的为吡啶酰基或烟碱酰基，或-C(O)-烷基，优选的为-C(O)(-C1-C6-烷基)，特别优选2-甲基磺酰基乙氧基羰基-，2-(2-乙氧基)-乙氧基羰基-。
卤素通常表氟，氯，溴，或碘，优选的为氯或氟，特别优选氟。
根据本发明的化合物可呈单个光学异构物形式，单个对映体的混合物，非对映体，或消旋体，前药，双前药，互变体，盐，溶剂化物，及水合物的形式，游离碱的形式，或与药理学上可接受酸形成的相应酸加成盐，例如与氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸，如草酸，富马酸，二羟乙酸，甲酸，苹果酸，苯甲酸，苯磺酸，樟脑磺酸，乙酸，乙磺酸，谷胺酸，马来酸，苯乙醇酸，乳酸，磷酸，硝酸，硫酸，琥珀酸，对-甲苯磺酸，三氟乙酸，酒石酸，柠檬酸，或甲磺酸形成的酸加成盐。
此外，若所获得的式I的新颖化合物含有羧基或另一种酸基团，若需要，其后其可以用无机或有机碱转化为盐，特别为医药用途转化为其生理上可接受盐。为此目的适合碱包括例如氢氧化钠，氢氧化钾，环己胺，乙醇胺，二乙醇胺，及三乙醇胺。
此外，所获得的通式I的化合物可拆分为其对映体及/或非对映体。
因此，例如，所获得的呈消旋体的通式I的化合物可以已知方法拆分(参考Allinger N.L.and Eliel E.L.，“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)成其光学对映体，具有至少二个不对称碳原子的通式I的化合物可基于其的物理化学差异使用已知方法，例如层析及/或分步结晶，拆分成其非对映体，若这些化合物是以消旋形式获得，其后可如上述方法拆分成对映体。
对映体优选地以手性柱分离，或由光学活性溶剂重结晶，或与可形成盐或衍生物的光学活性物质反应，酯或酰胺的消旋化合物，特别是酸及其活化衍生物或醇，并且分离所获得的盐或衍生物的非对映体混合物，例如基于其溶解度的差异，游离的对映体可以适合剂的作用而由纯非对映体盐或衍生物释出。普通使用的光学活性酸为例如酒石酸或二苯甲酰基酒石酸，二-邻-甲苯基酒石酸，苹果酸，苯乙醇酸，樟脑磺酸，谷胺酸，天冬胺酸，或奎宁酸的D及L形式。光学活性醇可为例如(+)或(-)-薄荷醇，酰胺的光学活性酰基可为例如(+)或(-)-孟基氧基羰基。
取代基R1可表示任选被取代的芳基或杂芳基，优选的为被取代的苯基。特别优选取代基R1表示苯基。
取代基R2可表示经R10单或多取代的杂芳基或杂环基，其中R2含有至少一个氮原子。特别优选经R10单或多取代的三唑，被R10单或多取代的1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-2，3-二氮杂萘，被R10单或多取代的2-氧代咪唑烷，被R10单或多取代的苯并咪唑，或被R10单或多取代的咪唑。
取代基R2的最特优选含义为被R10单取代的1H-[1，2，3]三唑-1-基，被R10单取代的1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基，被R10单取代的2-氧代咪唑烷-1-基，被R10单取代的苯并咪唑-1-基，或被R10单取代的咪唑-1-基。
取代基R3及R4可独立地表示氢或任选被取代的选自C3-C6-环烷基或C1-C5-烷基的基团，优选的为C1-C5-烷基，或R3及R4一起表示2至7员亚烷基桥，优选的为2至5员亚烷基桥，特别是亚乙基桥。
被取代的R3或R4优选的经C1-C3-烷基取代。
R3优选地表示甲基。
R4优选地表示甲基。
取代基R5、R6及R7可独立地表示氢或选自卤素，氰基，-NR8-CO-(C1-C5-烷基)，-NR8CO-芳基，-NR8SO2-(C1-C5-烷基)，-NR8SO2-芳基，-CO2R8，-SO2R8，-CONHR8，-SO2NH-R8，-OR8，任选被取代的C3-C6-环烷基，及任选被取代的C1-C10-烷基，优选的为氢，卤素，氰基，甲氧基，甲磺酰基氨基，甲磺酰基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基，或三氟甲基，特别是氢，氟，氯，或氰基。
取代基R5、R6及R7的最特优选定义为氢。
取代基R8可表示氢或C1-C5-烷基，优选的为甲基。
取代基R9可表示氢，任选被取代的芳基，或任选被取代的杂芳基，优选的为任选被取代的苯基，吡啶基，或噻吩基。
取代基R10可表示OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO-芳基，-N(烷基)-CO-烷基，-N(烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(烷基)-SO2-烷基，-N(烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(烷基)-烷基，-CON(烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(烷基)-烷基，-SO2N(烷基)-芳基，-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONHSO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基。
R10优选地表示-OH，-NO2，-CN，-NH2，-I，-N(CH3)2，-NHCO2CH3，-NHSO2CH2，-SO2N(CH3)2，-CO2H，苯甲基氧基羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，-CONHOH，四唑-5-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，苯基，4-羟基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-氨基苯基，4-硝基苯基，噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-2-基，3，5-二甲基-异唑-4-基，或1-乙酰基-2-氨基-丙烯基。
根据本发明的化合物可以下述合成方法制备，其中式(I)至(VI)及通式R1至R7的取代基具有上述含义。这些方法是例示本发明，并非限制其内容。
合成的一般方法3-氯丙胺盐酸盐的合成 在0℃下，将130毫摩尔亚硫酰氯缓慢逐滴加入100毫摩尔3-氨基丁醇于5-毫升二氯甲烷/二甲基甲酰胺(50∶1)中的溶液中，并剧烈搅拌。在加入结束后，反应混合物在回流温度回流约1小时，然后在环境温度搅拌约16小时。去除溶剂，残余物与10毫升乙腈合并，并搅拌。滤出固体，并干燥。
(3-氯丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
在环境温度下，将100毫摩尔焦碳酸二叔丁酯分批加入140毫摩尔3-氯丙胺盐酸盐及330毫摩尔三乙胺于400毫升二氯甲烷中的溶液中，并剧烈搅拌。在加入结束后，反应混合物在环境温度(RT)搅拌约4天。去除溶剂，残余物吸收入约100毫升乙酸乙酯及约200毫升水中。分离各相，水相以约100毫升乙酸乙酯萃取二次。合并的有机相以100毫升水洗约三次，以硫酸钠干燥，溶剂使用旋转蒸发器去除。
被取代的(3-氨基丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成 在5℃，将11毫摩尔氢化钠分批加入10毫摩尔HR2于15毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中的溶液中，并剧烈搅拌。在气体产生结束后，反应混合物在0℃搅拌约1小时，加入10毫摩尔(3-氯丙基)-氨基甲酸叔丁酯于5毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中及1毫摩尔碘化四丁基铵。反应混合物在环境温度搅拌约48小时，然后倒入450毫升冰水/乙酸乙酯2∶1中。分离各相，水相以100毫升乙酸乙酯萃取约三次。合并的有机相以100毫升水洗约五次，然后以约100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，去除溶剂。残余物以快速柱层析纯化。
被取代的胺的合成 在环境温度，将2毫升三氟乙酸加入1毫摩尔{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于5毫升二氯甲烷中的溶液中，并剧烈搅拌。反应混合物在环境温度搅拌约16小时，然后去除溶剂。残余物与乙醚搅拌或以快速柱层析纯化。
游离碱由所获得的胺-双三氟乙酸盐使用已知方法制备。
合成途径A)被取代的2-氯-1-苯基乙酮的合成 在0℃下，用约30分钟将30毫摩尔磺酰氯逐滴加入10毫摩尔1-苯基乙酮于约50毫升二氯甲烷中的溶液中并剧烈搅拌。反应混合物回流约3小时，冷却至环境温度，以约50毫升水，约50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，及约50毫升饱和氯化钠水溶液洗。干燥有机相，去除溶剂。
被取代的2-氯-1-苯基-乙醇的合成 在10℃，用约30分钟将11亳摩尔硼烷-四氢呋喃复合物(1M，于四氢呋喃中)逐滴加入10毫摩尔2-氯-1-苯基乙酮于约25毫升四氢呋喃中的溶液中。在气体的产生结束后，反应混合物在环境温度搅拌约16小时，然后倒入约450毫升水/乙酸乙酯2∶1中。分离各相，水相以100毫升乙酸乙酯萃取约三次。合并的有机相以100毫升水洗约二次，然后以约100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，去除溶剂。残余物以快速柱层析纯化。
使用对映体选择性还原剂(Shinichi，I.，Organic Reaction 1998，52，395-576；Wallabaum，S.；Martens，J.TetrahedronAsymmetry 1992，3，1475-1504；Hett，R.；Senanayake，C.H.；Wald，S.A.Tetrahedron Letters 1998，39，1705-1708；Yaozhong，J.；Yong，Q.；Aiqiao，M.；Zhitang，M.TetrahedronAsymmetry 1994，5，1211-1214；Sawa，I.；Koni-shi，Y.；Maemoto，S.；Hasegawa，J.WO9201804A1，1992；Yasohara，Y；Sawa，I.；Ueda，M.；Hasegawa，J.；Shimizu，A.；Kataoka，M.；Wada M.；Kawabata，J.JP11215995，1999；Hamada，T.；Torii，T.；Izawa，K.；Noyori，R.；Ikariya，T.Organic Letters 2002，4，4373-4376)，还可以获得对映体纯形式地2-氯-1-苯基乙醇。根据本发明，(R)-对映体特别重要。
被取代的苯基环氧乙烷的合成 13毫摩尔碳酸钾及2毫摩尔碘化钠加入10毫摩尔2-氯-1-苯基乙醇于约30毫升乙腈中的溶液中。反应混合物回流约8小时，然后倒入约1 50毫升水/乙酸乙酯2∶1中。分离各相，水相以50毫升乙酸乙酯萃取约三次。合并的有机相以50毫升水，然后以约50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，去除溶剂。残余物以快速柱层析纯化。
被取代的苯基环氧乙烷(R)-对映体的合成 类似于文献(Org.Lett.2002，4，4373-4376)中所述的方法进行。
6毫升甲酸及三乙胺(摩尔比＝5∶2)的混合物在0℃逐滴加入30毫摩尔被取代的2-氯-1-苯基乙酮及0.03毫摩尔Cp*RhCl[(S，S)-TsDPEN](Cp*＝五甲基环戊二烯基，TsDPEN＝(1S，2S)-N-对-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)于15毫升二甲基甲酰胺中的溶液中。混合物在0℃搅拌24小时，并将45毫克催化剂及6毫升甲酸及三乙胺(摩尔比＝5∶2)的混合物加入其中。在0℃搅拌2.5小时后，反应混合物在0℃与33.9毫升氢氧化钠溶液合并。反应混合物在0℃搅拌1.5小时，以13.5毫升冰醋酸酸化，以乙酸乙酯萃取约三次。合并的有机相以水洗约三次，然后以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，去除溶剂。残余物以快速柱层析纯化。
其他反应类似地进行由消旋离析物起始，获得消旋产物，由纯对映体化合物起始，获得纯对映体产物。或者，所获得的一种消旋终产物可以例如手性柱层析或以适合的手性反离子重结晶而分离成二种对映体。
被取代的乙醇胺的合成 1毫摩尔苯基环氧乙烷加入1毫摩尔胺在2毫升乙醇中的溶液中，回流约18小时。从反应混合物去除溶剂，残余物以快速柱层析或重结晶纯化。获得游离地乙醇胺或对应的盐，呈固体。
合成途径B)被取代的乙氧基-羟基酮的合成 5毫升水，5克活性炭，及60毫摩尔二氧化硒加入30毫摩尔1-苯基乙酮于约50毫升二氧六环中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌约20小时，然后溶剂使用旋转蒸发器去除。残余物溶于约30毫升乙醇中，回流约6小时。反应混合物去除溶剂，溶于约150毫升乙酸乙酯中，以100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗约三次，干燥，溶剂使用旋转蒸发器去除。残余物以快速柱层析纯化。
被取代的乙醇胺的合成 1毫摩尔乙氧基-羟基酮加入1毫摩尔胺双三氟乙酸盐于10毫升乙醇中，回流约18小时。反应混合物冷却至0℃，然后与3毫摩尔硼氢化钠合并。在环境温度搅拌约3小时，然后与20毫升饱和碳酸钾水溶液及20毫升乙酸乙酯合并。分离各相，水相以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，去除溶剂。残余物以快速柱层析或重结晶纯化。获得游离乙醇胺或对应盐，呈固体。
被取代的碘咪唑与被取代的硼酸的铃木(Suzuki)偶合1毫摩尔碘咪唑，2毫摩尔芳基硼酸，0.01毫摩尔四(三苯膦)钯及0.01毫摩尔溴化四丁基铵于20毫升饱和碳酸氢钠水溶液/甲苯(1∶1)中回流约3天。反应混合物在环境温度与约100毫升甲苯水(1∶1)合并，分离各相，有机相以50毫升水洗约三次。有机相干燥，去除溶剂。残余物以快速柱层析纯化。获得所需地苯基咪唑，呈无色油。
通式(I)的新颖化合物可以类似于下列合成实例合成。这些实例纯粹作为本发明的其他例示，并非限制其内容。
实施例22N-[3-(2-乙氧基-2-羟基乙酰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
1毫升水，1克活性炭，及2.66克(24毫摩尔)二氧化硒加入1.65克(6.00毫摩尔)N-(乙酰基苯基)苯磺酰胺于约10毫升二氧六环中的溶液中。反应混合物在80℃搅拌约4天，然后溶剂使用旋转蒸发器去除。残余物溶于约30毫升乙醇中，回流约4小时。溶剂由反应混合物使用旋转蒸发器去除，残余物溶于约100毫升乙酸乙酯中，以30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗约三次，以硫酸钠干燥，溶剂使用旋转蒸发器去除。获得0.917克(2.73毫摩尔，46％)呈黄色固体的N-[3-(2-乙氧基-2-羟基乙酰基)-苯基]-苯磺酰胺。
3-氯-1，1-二甲基丙胺-盐酸盐的合成 在0℃下，将48.7毫升(668毫摩尔)亚硫酰氯缓慢逐滴加入53.0克(514毫摩尔)的3-氨基-3-甲基-丁醇于255毫升二氯甲烷/二甲基甲酰胺(50∶1)中的溶液中，并剧烈搅拌。在加入结束后，反应混合物在回流温度回流1小时，然后在环境温度搅拌16小时。去除溶剂，将残余物与50毫升乙腈合并，并搅拌。固体滤出，在45℃干燥18小时。获得67.9克(430毫摩尔，84％)呈无色固体的3-氯-1，1-二甲基丙胺-盐酸盐。
(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成 在环境温度下，将101克(218毫摩尔)焦碳酸二叔丁酯分批加入48.8克(309毫摩尔)的3-氯-1，1-二甲基丙胺-盐酸盐及100毫升(718毫摩尔)三乙胺于900毫升二氯甲烷中的溶液中，并剧烈搅拌。在加入结束后，反应混合物在室温搅拌4天。去除溶剂，残余物吸收入250毫升乙酸乙酯及400毫升水中。分离各相，水相以200毫升乙酸乙酯萃取二次。合并的有机相以150毫升水洗三次，以硫酸钠干燥，溶剂使用旋转蒸发器去除。获得45.3克(204毫摩尔，66％)呈无色油的(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。-氨基甲酸叔丁酯的合成 在5℃下，将0.556克(22.0毫摩尔)氢化钠分批加入3.88克(20.0毫摩尔)碘咪唑于30毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中的溶液中，并剧烈搅拌。在气体产生结束后，反应混合物在0℃搅拌1小时，加入4.44克(20毫摩尔)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯于5毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中及0.739克(2.00毫摩尔)碘化四丁基铵。反应混合物在环境温度搅拌16小时，在80℃搅拌24小时，冷却至环境温度，倒入750毫升冰水/乙酸乙酯2∶1中。分离各相，水相以150毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以150毫升水洗五次，然后以150毫升饱和氯化钠水溶液洗一次，以硫酸钠干燥，溶剂使用旋转蒸发器去除。残余物以快速柱层析[石油醚/乙酸乙酯(80∶20→0∶100)]纯化。获得3.19克(8.40毫摩尔，42％)呈无色油的[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。-氨基甲酸叔丁酯于90毫升二氯甲烷中的溶液中，并剧烈搅拌。反应混合物在环境温度搅拌16小时，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物吸收入100毫升氢氧化钠溶液(1M)及100毫升二氯甲烷中。分离各相，水相以100毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相以硫酸镁干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。获得1.37克(4.91毫摩尔，98％)呈无色油的[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙胺。
N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺的合成(实施例10) 7.81克(23.3毫摩尔)N-[3-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-苯磺酰胺及6.50克(23.3毫摩尔)3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙胺于40毫升乙醇中回流15小时。反应混合物冷却至0℃，然后与3.70克(97.9毫摩尔)硼氢化钠合并。在环境温度再搅拌24小时，然后与20毫升饱和碳酸钾水溶液合并。水相与有机相分离，以50毫升乙酸乙酯萃取二次。合并的有机相以20毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物以快速柱层析[二氯甲烷/甲醇/氨(90∶10∶1)]纯化。获得12.9克(10.5毫摩尔，45％)呈无色固体的N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺。
N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺的合成(铃木(Suzuki)偶合) 0.277克(0.500毫摩尔)N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺，0.807克(0.613毫摩尔)5-甲基噻吩-2-硼酸，0.031克(0.038毫摩尔)[1，1’-双(二苯膦)二茂铁]-氯化钯(II)(与二氯甲烷的1∶1复合物)，2.00毫升碳酸钠水溶液(2M)，及2毫升二氧六环在密封反应管中在微波炉中于150℃搅拌5分钟。反应混合物冷却至环境温度，然后倒入20毫升二氯甲烷及20毫升水中。分离各相，有机相以20毫升水洗二次，以硫酸镁干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物以快速柱层析[二氯甲烷/甲醇(100∶0→75∶25)]纯化。获得0.200克(0.381毫摩尔，76％)呈米黄色固体的N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺。
实施例4、9、16、19、20、21、23、26、27、28及38是以类似于实施例22所述的方法合成。在反应的最后步骤中，使用下列试剂替代5-甲基噻吩-2-硼酸。
实施例44-硝基苯基硼酸实施例94-甲磺酰基氨基硼酸实施例164-苯甲基氧基羰基苯基硼酸实施例194-乙酰胺基苯基硼酸实施例203，5-二甲基异唑-4-硼酸实施例212-甲氧基-5-吡啶硼酸实施例234-氟苯基硼酸实施例26噻吩-2-硼酸实施例274-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸实施例284-乙氧基羰基苯基硼酸实施例384-四唑基苯基硼酸(Organic Letters 6(2004)19，3265-3268)实施例141-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸甲酯的合成(实施例11)
0.554克(1.00毫摩尔)N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺，0.055克(0.100毫摩尔)1，1’-双(二苯膦)二茂铁，0.022克(0.100毫摩尔)乙酸钯(II)，及5毫升甲醇在压力反应器中于2巴(bar)的一氧化碳气压下在50℃摇动15小时。反应混合物过滤，滤液使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物以快速柱层析[二氯甲烷/甲醇(100∶0→80∶20)]纯化。获得0.480克(0.986毫摩尔，99％)呈无色固体的1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸甲酯。
1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸的合成 4.00毫升氢氧化钠溶液(1M)加入至7.81克(23.3毫摩尔)1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸甲酯于8毫升四氢呋喃中，在环境温度搅拌4小时。使用旋转蒸发器由反应混合物去除溶剂，残余物与20毫升甲醇合并三次，过滤。合并的甲醇相使用旋转蒸发器去除溶剂，获得0.390克(0.825毫摩尔，98％)呈无色固体的1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸。
实施例5{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成 在5℃，将0.73克(60％于油中，18.3毫摩尔)氢化钠分批加入3.69克(16.6毫摩尔)的1-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮于20毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中的溶液中，并剧烈搅拌。在气体产生结束后，反应混合物在0℃搅拌1小时，加入3.00克(16.6毫摩尔)的(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯及0.62克(1.67毫摩尔)碘化四丁基铵。反应混合物在环境温度搅拌48小时，然后倒入500毫升冰水/乙酸乙酯2∶1中。分离各相，水相以150毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以150毫升水洗五次，然后以150毫升饱和氯化钠水溶液洗涤一次，以硫酸钠干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物以快速柱层析[石油醚/乙酸乙酯(70∶30)]纯化。获得1.35克(3.69毫摩尔，22％)呈无色固体的{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。
1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮的合成 在环境温度，将10毫升(130毫摩尔)三氟乙酸加入1.35克(3.9毫摩尔){3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于20毫升二氯甲烷中的溶液中，并剧烈搅拌。反应混合物在环境温度搅拌16小时，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物与乙醚搅拌。获得1.37克(4.91毫摩尔，98％)呈无色固体的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮双三氟乙酸盐。
N-[3-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
游离碱是由0.34克(0.90毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮双三氟乙酸盐以已知方法制备。将其溶于4毫升乙醇中，与0.20克(0.60毫摩尔)N-[3-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-苯磺酰胺合并，回流15小时。反应混合物冷却至0℃，然后与0.34克(9.00毫摩尔)硼氢化钠合并。其在环境温度再搅拌24小时，然后与20毫升饱和碳酸钾水溶液合并。水相从有机相分离，以50毫升乙酸乙酯萃取二次。合并的有机相以20毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物以快速柱层析[二氯甲烷/甲醇(98∶2→75∶25)]纯化。获得0.10克(0.19毫摩尔，31％)呈无色固体的N-[3-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺。
实施例1、2、3、6、7、13、15、18、24、25、29、30、31及37是以类似于实施例5所述的方法合成。下列试剂用于第一反应步骤中替代1-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮实施例14-苯基咪唑实施例22-甲基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘(phthalazine)-1，4-二酮实施例34-苯基咪唑烷-2-酮实施例64-(4-甲氧基苯基)咪唑实施例74-(咪唑-4-基)-酚实施例131-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮实施例154-(咪唑-4-基)-吡啶实施例181-(4-羟基苯基)-咪唑烷-2-酮实施例245-硝基苯并咪唑实施例254-(4-甲氧基苯基)[1，2，3]三唑实施例294-(4-甲氧基苯基)-咪唑烷-2-酮实施例304-(4-硝基苯基)-咪唑烷-2-酮实施例313-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑实施例37苯并咪唑-5-羧酸乙酯3-[4-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙胺(实施例7合成的最后步骤的胺成份)的合成 1.0克(4.00毫摩尔)3-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙胺及4.00克吡啶盐酸盐在密封反应管中于微波炉中在200℃搅拌2小时。反应混合物倒入40毫升冰水及40毫升乙酸乙酯中，水相以pH以氢氧化钠溶液(2M)调节至大于9，分离各相。水相以50毫升乙酸乙酯萃取五次。合并的有机相以硫酸镁干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。获得0.530克(2.16毫摩尔，54％)呈无色固体的3-[4-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙胺。
1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-(4-羟基-苯基)-咪唑烷-2-酮(实施例18合成的最后步骤的胺成份)是由1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮类似于3-[4-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙胺(实施例7合成的最后步骤的胺成份)的合成方法合成。
1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮(实施例13合成的最后步骤的胺成份)是由类似于DE 2548663及DE 2528078中所公开的步骤合成。
实施例8N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺的合成 1.69克(3.07毫摩尔)N-[3-(2-{3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺，0.10克钯/活性炭，及30毫升甲醇在压力反应器中于环境温度在1巴的氢气压下摇动3小时。反应混合物过滤，使用旋转蒸发器去除溶剂滤液。获得1.59克(3.05毫摩尔，99％)呈无色固体N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺。
实施例17、32、34及35是以类似于实施例8中所述的方法合成。使用下列化合物替代N-[3-(2-{3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺实施例174-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸苯甲酯(实施例16)实施例32N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[3-(4-硝基-苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例30)实施例34N-[3-(2-{3-[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例20)实施例35N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例4)实施例12N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺的合成 在0℃，将0.064毫升(0.600毫摩尔)N，N-二甲基氨基磺酰氯加入0.208克(0.400毫摩尔)N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺于4毫升吡啶中，并将混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物倒入50毫升盐酸(1M)/乙酸乙酯1∶1中。分离各相，水相以20毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相以硫酸钠干燥，使用旋转蒸发器去除溶剂。残余物以快速柱层析[二氯甲烷/甲醇(100∶0→70∶30)]纯化，获得0.131克(0.209毫摩尔，52％)呈无色固体的N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺。
表1中所列的式(IA)化合物是类似于上述方法获得。
表1中所用的缩写X2表示连接于表1中所示通式替代对应基团R2的位置。
表1
缩写AcOH 冰醋酸DCM 二氯甲烷MeCN 乙腈MeOH 甲醇NH4OH 浓氨水溶液RP-18 F254Merck反相硅胶18 F254 TLC板除非另外说明，所有Rf值是在Merck硅胶60 F254 TLC板上测定。
实施例的化学名称(实施例号码对应于下列所用的编号)1)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺2)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺3)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺4)N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺5)N-[3-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺6)N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺7)N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺8)N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺9)N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺10)N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺11)1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯12)N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-N，N-二甲基-氨基磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺13)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-3-吡啶-2-基-咪唑烷-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺14)1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸15)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺16)4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸苄基酯17)4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸18)N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺19)N-[4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酰胺20)N-[3-(2-{3-[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺21)N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺22)N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺23)N-[3-(2-{3-[4-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺24)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(5-硝基-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺25)N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺26)N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-噻吩-2-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺27)N-[3-(2-{3-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺28)4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸乙基酯29)N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺30)N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[3-(4-硝基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺
31)N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺32)N-[3-(2-{3-[3-(4-氨基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基-氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺33)N-[3-(2-{3-[4-(1-乙酰基-2-氨基-丙烯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基1-苯磺酰胺34)N-(3-{2-[3-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺35)1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸36)1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯37)N-{3-[2-(1，1-二甲基-3-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑-1-基}-丙基氨基)-1-羟基-乙基]-苯基}-苯磺酰胺38)4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-N-羟基-苯甲酰胺实施例的(R)及(S)对映体可由消旋体以例如手性HPLC(例如柱由Messrs Astec.获得的Chirobiotic T，250×4.6毫米)获得。所用流动相可为含有0.05％三乙胺及0.05％乙酸的甲醇(洗脱剂A)于乙腈中。共价结合糖蛋白替考拉宁(teicoplanin)的粒子大小5微米的硅胶可用作柱材料。根据本发明特别重要的是下通式的(R)-对映体 获得下列对映体，例如实施例4(30％洗脱剂A于乙腈中)保留时间[(R)-N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺]＝25.5分钟保留时间[(S)-N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺]＝30.0分钟实施例8(30％洗脱剂A于乙腈中)保留时间[(R)-N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺]＝22.4分钟保留时间[(S)-N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺]＝25.1分钟实施例17(30％洗脱剂A于乙腈中)保留时间[(R)-4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸]＝11.4分钟保留时间[(S)-4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸]＝12.9分钟实施例28(50％洗脱剂A于乙腈中)保留时间[(R)-4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸乙酯＝13.2分钟保留时间[(S)-4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸乙酯＝14.6分钟已发现通式(I)化合物的特征在于治疗领域的极大多样性。特别应提及的应用为其β-3-激动剂的作用，特别是选择性的β-3-激动剂占一部分。
该等疾病包括例如动脉粥样硬化、胆管炎、胆囊病、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎；慢性前列腺炎、膀胱痉挛、抑郁、十二指肠溃疡、十二指肠炎、痛经；眼内压增加以及青光眼、肠炎、食管炎、胃溃疡、胃炎、由平滑肌收缩引起的胃肠疾病、胃肠疾病包括胃溃疡； 胃肠溃疡、胃肠溃疡、青光眼、糖尿、蠕动亢进、高胆固醇血症、高血糖症、高血脂症、动脉压过高、高甘油三酯血症、胰岛素耐受性、肠溃疡或者小肠溃疡(包括炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和直肠炎＝直肠炎)、降低肠能动性的易激性以及其他的结肠症、抑郁(症)、忧郁(症)、尿频、尿急频繁、神经原性神经炎症、神经原性膀胱功能障碍、呼吸道神经源性炎症、神经性膀胱功能障碍、夜尿症、非特异性腹泻、倾倒综合征、肥胖症、肥胖、胰腺炎、胰腺炎症、胃溃疡、前列腺疾病如良性前列腺增生(症)、前列腺增大、抽搐、痉挛、2型糖尿病、膀胱过敏或者下泌尿道结石。
根据本发明的β-3-激动剂特别适合用于治疗肥胖，胰岛素耐受性，2型糖尿病，尿失禁，结肠过敏及肠运动性降低的其他疾病，或抑郁症，特别是用于治疗糖尿病及肥胖。
β-3-激动剂的活性可于例如脂解试验中测定。该试验程序可如下进行根据Rodbell(Rodbell，M.Metabolism of isolated fat cells.I.Effects ofhormones on glucose metabolism and lipolysis.J.Biol.Chem.239375-380.1964)的改良方法，脂肪细胞是由活体外脂肪组织分离。切下的脂肪组织切成小片，与1毫克/毫升胶原酶在含有6mM葡萄糖及2％白蛋白的Krebs林格缓冲液(KRB)中在37℃温和地摇动混合30-40分钟。细胞经由薄纱过滤，以KRB洗二次，在各情况50-150克离心5分钟。10微升离心的脂肪细胞与90微升的根据本发明的化合物(激动剂)于10-15至10-4M的浓度培育。激动剂在37℃培育超过40分钟。甘油以不同程度释放于培养基中显示脂肪细胞脂解由于激动剂的加入而改变。释放的甘油以Sigma试剂盒(甘油三酸酯(GPO Trinder)试剂A；Cat.#337-40A)以酶检测，方法如下。
甘油被ATP经由甘油激酶磷酸化。生成的甘油-1-磷酸酯以甘油磷酸氧化酶氧化形成二羟基丙酮磷酸酯及过氧化氢。然后quinonimine染料由钠-N-乙基-N-(3-磺基丙基)间-安西定(m-ansidine)及4-氨基安替比林经过氧化酶催化偶合而产生。该染料在540nm具有吸收峰。
新颖化合物可用于预防或短期或长期治疗上述疾病，还可与其他用于相同疾病的活性物质联合使用。这些包括例如抗糖尿病剂，如二甲双胍，磺酰脲(例如格列本脲，甲苯磺丁脲，格列美脲，那格列奈，瑞格列奈，噻唑烷二酮(例如罗格列酮，匹格列酮)，PPAR-γ激动剂(例如GI262570)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖)，α2拮抗剂，胰岛素及胰岛素类似物，GLP-1及GLP-1类似物(例如伊克申丁(exendin)-4)，或糊精。还包括蛋白酪胺酸磷酸酶1的抑制剂，影响肝中葡萄糖产生下降的物质，如葡萄糖-6-磷酸酶，或果糖-1，6-二磷酸酶，糖原磷酸化酶的抑制剂，糖原受体拮抗剂及磷酸烯醇丙酸羧基激酶抑制剂，糖原合酶激酶或丙酮酸脱氢激酶，降脂剂，如HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀，阿托伐他汀)，贝特类(例如苯扎贝特，非诺贝特)，烟碱酸及其衍生物，胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝，胆酸结合物质，如考来烯胺(cholestryamine)，升高HDL的化合物，如CETP的抑制剂或ABC1的调节剂，或治疗肥胖的活性物质，如西布曲明或四氢脂质抑制剂(tetrahydrolipostatin)。
其特别还可与治疗高血压的药物如All拮抗剂或ACE抑制剂，利尿剂，β-阻断剂，及肾上腺素能系统的其他调节剂，或其组合合并。此外，与经由α1及α2及β1，β2及β3-受体的肾上腺素能系统的刺激剂合并特别适合。
通式(I)的化合物可单独，或与根据本发明的其他活性物质联合，任选地与其他药理学上活性物质联合使用。适合的制剂包括例如片剂，胶囊，栓剂，溶液，特别是注射(s.c.，i.v.，i.m.)及输注溶液，酏剂，乳液，或可分散粉末。药用活性化合物的含量应在组合物整体的0.1至90重量％，优选的0.5至50重量％的范围内，即足以达成下述剂量范围的量。若需要，所述剂量可以一天几次服用。
适合的片剂可由例如混合活性物质与已知赋形剂，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，磷酸钙，或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或藻酸，粘合剂，如淀粉或明胶，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，及/或用于延迟释放的试剂，如羧基甲基纤维素，乙酸酞酸纤维素，或聚乙烯乙酸酯而获得。片剂还可包含几层。
包衣片剂可由类似于片剂所制造的核心涂覆一般用于片剂涂层的物质，例如可力酮(collidone)或蜂胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛，或糖而制备。为达成延迟释放或防止不相容，核心还可包含许多层。类似地，片剂涂层可包含许多层以达成延迟释放，可使用上述用于片剂的赋形剂。
含有根据本发明的活性物质或其合并物的糖浆或酏剂可另含有甜化剂，如糖精，环己胺磺酸盐(cyclamate)，甘油，或糖，及味道增强剂，例如调味剂，如香草醛(vanillin)或橘子萃取物。其还可含有悬浮液佐剂或增稠剂，如羧基甲基纤维素钠，润湿剂，如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯。
注射及输注溶液是以一般方式制备，例如加入等张剂，防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂及/或分散剂，若水用作稀释剂，选择性有机溶剂可选择性用作溶剂化剂或溶解助剂，并移入注射小瓶或安瓿(ampoules)或输注瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质合并物的胶囊可由例如混合活性物质与惰性剂如乳糖或山梨糖醇及填充入明胶胶囊中而制备。
适合的栓剂可由例如与此目的载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制备。可使用的赋形剂包括例如水，医药可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏份)，植物油(例如花生油或芝麻油)，一或多官能基醇(例如乙醇或甘油)，载体，如天然矿物粉(例如高岭土，粘土，滑石，白垩)，合成矿物粉(例如高度分散的硅酸及硅酸盐)，糖(例如蔗糖，乳糖，及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素，亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉，及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石，硬脂酸，及月桂基硫酸钠)。
制剂是以一般方法施用，优选的由经口或经皮途径，优选地经口。对于经口施用，除上述载体外，片剂当然可含有添加剂，如柠檬酸钠，碳酸钙，及磷酸二钙，与各种添加剂，如淀粉，优选马铃薯淀粉，明胶等一起。此外，润滑剂，如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠，及滑石，可同时用于制片剂过程。在水悬浮液的情况，除上述赋形剂外，活性物质可与各种味道增强剂或着色剂合并。
对于非经肠使用，可使用活性物质与适合液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量为每小时1-1000毫克，优选地每小时5至500毫克之间。
然而，有时可能需要偏离所述量，依体重，施用途径，各人对于药物的反应，制剂的本质，及药物施用的时间或间隔而定。因此，在一些情况使用少于上述最小剂量可能足够，而在其他情况可能必须超过上限。当施用大量时，最好一天分成许多较小剂量。
下列制剂实施例是例示本发明，并非限制其范围
制剂例A)片剂每片活性物质100毫克乳糖140毫克玉米淀粉240毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克硬脂酸镁5毫克500毫克磨细的活性物质，乳糖，及一些玉米淀粉混合在一起。混合物过筛，然后以聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，作成湿颗粒，干燥。颗粒，剩余的玉米淀粉，及硬脂酸镁过筛，混合在一起。混合物压缩，产生适合形状以及大小的片剂。
B)片剂每片活性物质80毫克乳糖55毫克玉米淀粉190毫克微晶纤维素 35毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克羧基甲基淀粉钠 23毫克硬脂酸镁2毫克400毫克磨细的活性物质，一些玉米淀粉，乳糖，微晶纤维素，及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，混合物过筛，以剩余的玉米淀粉及水处理，形成颗粒，干燥及过筛。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，混合，混合物压缩形成适合大小的片剂。
C)安瓿溶液活性物质50毫克氯化钠 50毫克注射用水5毫克活性物质溶于水中，以其自身的pH或任选地在pH5.5至6.5，加入氯化钠以成等张性。所获得的溶液过滤去除热原，滤液在无菌条件下移入安瓿中，然后灭菌及以熔化密封。安瓿含有5毫克，25毫克，及50毫克活性物质。
权利要求
1.下通式的化合物 其中R1表示任选被取代的芳基或杂芳基，R2表示任选被取代的杂芳基或杂环基，其中R2含有至少一个氮原子，R3及R4独立地表示氢原子或任选被取代的选自C1-C5-烷基，C3-C6-环烷基，杂环基，芳基，及杂芳基的基团，或R3及R4一起表示2至7员的亚烷基桥，R5、R6及R7独立地表示氢原子或选自任选被取代的C1-C10-烷基，链烯基，炔基，C6-C10-芳基，杂环基，C3-C8-环烷基，-NR8-(C1-C5-烷基)，-NR8-芳基，卤素，CN，-NR8-CO-(C1-C5-烷基)，-NR8CO-芳基，-NR8SO2-(C1-C5-烷基)，-NR8SO2-芳基，-CO2R8，-SO2R8，-CONHR8，-SO2NHR8，及-OR8的基团，在各种情形下的上述烷基可被取代，及R8表示氢原子或C1-C5-烷基，任选呈其互变体，消旋体，对映体，非对映体，溶剂化物，水合物，及混合物的形式，以及任选为其前药，双前药，及药理上可接受盐的形式。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R2至R7根据权利要求1所定义，及R1表示任选被取代的苯基，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
3.根据权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中R1及R3至R7根据权利要求1所定义，R2表示选自任选被取代的下式基团 上述各个基团可被一或多个R10基取代，及R10表OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基)-CO-烷基，-N(-烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(-烷基)-SO2-烷基，-N(-烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基)-烷基，-CON(-烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(-烷基)-烷基，-SO2N(-烷基)-芳基，-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONHSO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基，并且X表示氧原子或-NR9-基，及并且Y表示氧或硫原子，并且R9表示氢原子或选自C1-C10-烷基，C3-C8-环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基的基团，上述R9所述的基团各自可被R10所述的基团之单取代；其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1及R2以及R5至R7具有权利要求1至3中任一项给定的含义，R3及R4独立地表示氢原子或甲基或乙基，或R3及R4一起表示2至5员的亚烷基桥，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1至R4具有权利要求1至4中任一项给定的含义，R5、R6及R7独立地表示氢，任选被取代的C1-C10-烷基，卤素，CN，-NR8-CO-(C1-C5-烷基)，-NR8SO2-(C1-C5-烷基)，-CO2R8，-SO2R8，-CONHR8，-SO2NHR8，及-OR8，及R8表示氢原子或C1-C5-烷基。其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1表示苯基，任选被卤素原子或氰基或硝基取代，R2表示选自任选被取代的下式基团 上述各个基团可被一或多个R10基团取代，R10表示OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基)-CO-烷基，-N(-烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(-烷基)-SO2-烷基，-N(-烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基)-烷基，-CON(-烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(-烷基)-烷基，-SO2N(-烷基)-芳基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONHSO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基，并且其中X表示氧原子或-NR9-基，Y表示氧或硫原子，R3及R4独立地表示甲基或乙基，或R3及R4一起表示亚乙基桥，R5、R6及R7独立地表示氢，氟或氯原子，或氰基，甲氧基，甲磺酰基氨基，甲磺酰基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基，或三氟甲基，R9表示氢原子或任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
7.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R1表示任选被氟，氯，溴，或碘原子，或氰基，或硝基取代的苯基，R2表示选自任选被取代的下式(i)-(vi)的基团 其中R9表示苯基或吡啶基，任选被氟原子或被氨基，硝基，羟基，或甲氧基取代，并且上述(i)至(vi)各基团可被一或二个R10基团取代，及R10表示OH，NO2，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基)-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基)-芳基，-NHCO-烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基)-CO-烷基，-N(-烷基)-CO-芳基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-N(-烷基)-SO2-烷基，-N(-烷基)-SO2-芳基，-CO2-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基)-烷基，-CON(-烷基)-芳基，-SO2NH-烷基，-SO2NH-芳基，-SO2N(-烷基)-烷基，-SO2N(-烷基)-芳基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，卤素，C1-C10-烷基，-O-(C1-C3-烷基)，-COOH，-CONH2，-CON(-烷基)-SO2-烷基，-CONH-SO2-烷基，-CONHOH，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基，2，5-二氢-2-氧代-3H-1，2，4，5-噻二唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，四唑基，杂环基，芳基，或杂芳基，R3及R4独立地表示甲基或乙基，或R3及R4一起表示亚乙基桥，及R5、R6及R7独立地表示氢，氟或氯原子，或氰基，甲氧基，甲磺酰基氨基，甲磺酰基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基，或三氟甲基，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
8.根据权利要求7的通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，任选被氟，氯，溴，或碘原子，或被氰基，或硝基取代，R2表示选自下式(i)-(vi)的基团 其中R9表示苯基或吡啶基，任选被氟原子或被氨基，硝基，羟基，或甲氧基取代，并且上述(i)至(vi)各基团可被一或二个R10基团取代，及R10表OH，-NO2，-CN，-NH2，-I，-N(CH3)2，-NHCO2CH3，-NHSO2CH3，C1-C3-烷基，-SO2N(CH3)2，-CO2H，苯甲基氧基羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，-CONHOH，四唑-5-基，吡啶基，甲氧基-吡啶基，苯基，其任选被羟基，氟，甲氧基，氨基，硝基，二甲基氨基，甲基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，羧基，乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羟基氨基羰基，或四唑-5-基取代，或噻吩基，5-甲基-噻吩-2-基，3，5-二甲基-异唑-4-基，或1-乙酰基-2-氨基-丙烯基，R3及R4各自表示甲基或乙基，或R3及R4一起表示亚乙基桥，及R5、R6及R7各自表示氢原子，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
9.根据权利要求8的通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，R2表示选自下式(i)-(iii)或(v)的基团 其中R9表示苯基或吡啶基，任选被氟原子或被氨基，硝基，羟基，或甲氧基取代，并且上述(i)至(iii)及(v)的各基团可被R10基团取代，及R10表示碘原子，或硝基，氨基，甲基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-2-基，3，5-二甲基-异唑-4-基，1-乙酰基-2-氨基-丙烯-1-基，或苯基，苯基可被氟原子取代，或被羟基，甲氧基，硝基，氨基，二甲基氨基，甲基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，羧基，乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羟基氨基羰基，或四唑-5-基取代，R3及R4各自表示甲基，或R5、R6及R7各自表示氢原子，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
10.根据权利要求9的通式(I)的化合物，其中R1表示苯基，R2表下式(ia)或(v)的基团 上述(i)基团可在苯基部分上被氟原子，或被羟基，甲氧基，硝基，氨基，二甲基氨基，甲基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，羧基，乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羟基氨基羰基，或四唑-5-基取代，及上述(v)基团可在苯甲基部分上被硝基，氨基，羧基，或C1-C2-烷基氧基-羰基取代，R3及R4各自表示甲基，及R5、R6及R7各自表示氢原子，其互变体、对映体、非对映体、混合物、其前药及其盐。
11.根据权利要求1所述的下列化合物N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-1，4-二氧代-3，4-二氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-羟基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(4-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{1-羟基-2-[3-(4-碘-咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-苯磺酰胺1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-N，N-二甲基-氨基磺酰基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-3-吡啶-2-基-咪唑烷-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-羧酸N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸苄基酯4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酰胺N-[3-(2-{3-[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(5-硝基-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-噻吩-2-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸乙基酯N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[3-(4-硝基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(1-羟基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[3-(4-氨基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-[3-(2-{3-[4-(1-乙酰基-2-氨基-丙烯基)-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺N-(3-{2-[3-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-苯磺酰胺1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯N-{3-[2-(1，1-二甲基-3-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑-1-基}-丙基氨基)-1-羟基-乙基]-苯基}-苯磺酰胺4-(1-{3-[2-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1H-咪唑-4-基)-N-羟基-苯甲酰胺及其对映体及盐。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其特征在于其为(R)-对映体。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物的生理上可接受盐。
14.根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物，是以药物组合物使用。
15.根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物，是以具有选择性的β-3-激动剂活性的药物组合物使用。
16.根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及/或预防与β-3-受体的刺激有关的疾病的药物组合物中的用途。
17.用于治疗及/或预防与β-3-受体的刺激有关的疾病的方法，其特征在于对患者给药有效量的根据权利要求1～13中任一项的式(I)的化合物。
18.药物组合物，含有一或多种根据权利要求1至13中任一项的通式(I)的化合物作为活性物质，任选混合常规的赋形剂及/或载体。
19.药物组合物，含有一或多种根据权利要求1至13中任一项的通式(I)的化合物或其生理上可接受盐作为活性物质，及一或多种选自抗糖尿病剂，蛋白酪胺酸磷酸酯酶1的抑制剂，影响肝中下调的葡萄糖产生的物质，脂质降低剂，胆固醇吸收抑制剂，升高HDL的化合物，治疗肥胖的活性物质，及经由α1及α2及β1，β2及β3受体的肾上腺素能的调节剂或刺激剂的活性物质。
20.一种制备通式(I)化合物的方法 其中R1至R7具有权利要求1至11中给定的含义，其特征在于将通式(II)的化合物 其中R3及R4具有权利要求1至11中给定的含义，用氯化剂转化为式(III)的化合物 式(III)的化合物，任选具有氨基保护基团，与选自可被R10单或多取代的任选被取代的下式(IV)化合物反应 其中X，Y，Z，R9及R10具有上述含义，并且式(V)的产物 其中R2，R3及R4具有权利要求1至11中给定的含义，与式(VIa)或(VIb)的化合物反应 其中R1，R5，R6及R7具有权利要求1至11中给定的含义，然后任选进行对映体分离。
全文摘要
本发明是涉及下通式(I)的新颖β－激动剂，其中R
文档编号A61K31/4196GK101094837SQ200580022303
公开日2007年12月26日 申请日期2005年4月23日 优先权日2004年4月30日
发明者托马斯·特雷塞尔曼, 布拉德福德·S·汉密尔顿 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司