作为雌激素配体的四环化合物的制作方法

专利名称：作为雌激素配体的四环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作雌激素剂的四环化合物，制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物的方法。
背景技术：
雌激素在哺乳动物组织中的多效作用已有充分报道(Dey，M.，Lyttle，C.R.，Pickar，J.H.Maturitas(2000)，34(S2)S25-S33，Speroff，L.，Ann.N.Y.Acad.Sci.(2000)，900，26-39，Nozaki，M.，Ernst Schering Res.Found.Workshop(2000)，Suppl.4，115-125)。雌激素受体(ER)是核激素ER家族的一个成员，该受体通过其与多种蛋白的相互作用而调控转录，所述蛋白包括辅激活蛋白和协阻抑物(统称为辅调节物)和雌激素效应元件(ERE)。除了能够通过ERE作用来影响细胞转录机器的能力以外，ER还能够影响独立于其与DNA直接相互作用的转录过程。例如，已经证实了17β-雌二醇可抑制IL-6启动子活性。该抑制需要17β-雌二醇与ER的结合，但是不依赖于具有功能DNA-结合域(Ray，A.，Prefontaine，K.E.，Ray，P.J.，J.Biol.Chem.(1994)，26912940)。甚至未配体化ER可影响丝氨酸残基的磷酸化之后的转录过程，尤其是在含有ER的AB域的AF-1中。
最近，已经鉴定出了对于17β-雌二醇具有高亲和力的第二种ER(ERβ)。ERβ与要鉴定的第一种ER(ERα)的物理结构比较揭示了ERβ的长度较短(530AA对595AA)，但是含有相同功能域。相对于ERα，ERβ的AB域是截短的(148AA对180AA)，并且丝毫不令人惊奇的是，这两种ER之间的AF-1激活潜力不同(Mclnerney，E.M.，Weis，K.E.，Sun，J.，Mosselman，S.，Katzenellenbogen，B.S.，Endocrinology(1998)，139(11)4513-4522)。在这两种ER之间，C域(DNA-结合域)表现出显著同源性(96％)，况且，预计这两种ER将以类似亲和力与给定的ERE结合。然而，虽然已经表明这两种ER结合ERE vitogenellin、c-fos、c-jun、pS2、组织蛋白酶D和乙酰胆碱转移酶，它们不是必然地以相同亲和力结合(Hyder，S.M.，Chiappetta，C，Stancel，G.M.，Biochem.Pharmacol.(1999)57597-601)。相反，这两种ER的E域(配体结合域或LBD)仅共享60％同源性。然而，两种ER的结构分析表明，配体接触区域中的残基非常类似，只有两个残基不同(ERα421(Met)ERβ373(IIe)；ERα384(Leu)ERβ336(Met))。此外，这两种ER整个序列的改变也可能导致亚型与容许或修饰ER转录机器的各种共调控蛋白之间的不同相互作用。实际上，初步研究表明，共调节物SRC-3与ERα相互作用的程度远大于与ERβ相互作用的程度(Suen，C.S.，Berrodin，T.J.，Mastroeni，R.，Cheskis，B.J.，Lyttle，C.R.，Frail，D.，J.Biol.Chem.(1998)，273(42)27645-27653)。
除了这两种ER与各种共调控蛋白之间的不同相互作用之外，这两种ER还具有不同等延伸的组织分配。即使在其中两种ER共表达的给定组织内，有时一种ER会位于给定的细胞类型中。例如，在人卵巢中，ERα和ERβRNA表达都可以被检测到。免疫染色证实了ERβ存在于多个细胞类型中，包括小、中等大小和大滤泡、膜和黄体的粒层细胞，而ERα在粒层细胞的核中弱表达，但是在膜和黄体中不表达(Taylor，A.H.，Al-Azzawi，F.，J.MoI.Endocrinol.(2000)，24(1)145-155)。在子宫内膜中，免疫染色表明ERα和ERβ都在腔上皮细胞以及基质细胞的核中表达，但是显著地，从子宫内膜腺上皮ERβ似乎比较弱或不存在(Taylor，等人)。在大部分雄性组织，包括前列腺、尿路上皮和膀胱肌肉层中的上皮细胞；和睾丸塞中的托利细胞对于ERβ也是免疫阳性的。已经在脑的大部分区域检测到了显著的ERβ免疫反应性，除了在海马中，海马是仅对ERα呈免疫阳性的组织(出处同上)。
已经表明雌激素对于心血管系统施加正性作用，这可以有助于解释在绝经后观察到心血管疾病危险性增加。虽然某些心血管有益作用可通过雌激素经由LDL ER的上调作用于肝脏来发生(因此降低了LDL水平，假定这是ER介导的反应)，但也有可能是对动脉壁的直接作用。已经证实了，在心血管损伤事件(大鼠动脉剥露)之后，内皮细胞中的ERβ信息被上调至多达ERα的40倍(Makela，S.，Savolainen，H.，Aavik，E.，Myllamiemi，M.，Strauss，L.，Taskinen，E.，Gustafsson，J.A.，Hayry，P.(1999)，96(12)7077-7082)。此外，在ERα剔除的小鼠中，17β-雌二醇能够抑制血管损伤反应，虽然在ERβ剔除的小鼠中，该相同反应也被抑制(Lafrati，M.D.，Karas，R.H.，Aronovitz，M.，Kim，S.，Sullivan，Jr.，T.R.，Lubahn，D.B.，O′Donnell，Jr.，T.F.，Korach，K.S.，Mendelsohn，M.E.，Nat.Med.(N.Y.)(1997)，3(5)545-548；Karas，R.H.，Hodgin，J.B.，Kwoun，M.，Krege，J.H.，Aronovitz，M.，Mackey，W.，Gustafsson，J.A.，Korach，K.S.，Smithies，O.，Mendelsohn，M.E.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)，96(26)15133-15136).假定该反应不是被未鉴定的ER抑制，那么有可能损伤反应是被对于这两种ER中的一种具有选择性的配体所抑制。
当典型的雌激素与ER结合时，ER从HSP 90以及其它分子伴侣上解离，并且与另一ER发生二聚。因为这两种ER共享作用机制，对于其中表达两种ER的组织中发生的异二聚化，存在可能性。实际上，ERα和ERβ的异二聚体结合DNA的亲和力与ERα的同二聚体相等，并且大于ERβ的同二聚体(Cowley，S.M.，Hoare，S.，Mosselman，S.，Parker，M.G.，J.Biol.Chem.(1997)，272(32)19858-19862)。
虽然迄今为止在ER亚型信号传导方面已经进行了大量研究，但是显然仍然需要进行更多研究。已知的是用迄今为止已知的经典雌激素激动剂治疗患者，虽然对于患者通常高度有价值和必须的，但不是设有其下降的危险性。因此，对于给患者提供更多的治疗选择，本领域对于雌激素类物质具有很大的没有满足的需要。亚型选择性雌激素正好提供了这样的替代选择，并且在本发明中得以提供。
发明概述本发明提供了对于ERα和ERβ都具有显著亲和力的化合物。本发明还提供了制备所述化合物的方法及其应用。在某些实施方案中，化合物具有式I 其中Q具有结构II、III或IV
R1、R4、R5、R6、R7、R7’、R8和R11分别独立地选自氢、C1-C6烷基、-OR20、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、NR20R21、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；n＝0或1；每个R20和R21独立地选自氢、C1-C6烷基、-CF3、苄基、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(C1-C6烷基)；条件是a)一个R2或R3必须是-OR20；b)一个R9或R10必须是-OR20；c)当R2是-OR20时，则R1和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；d)当R3是-OR20时，则R2和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；e)当R9是-OR20时，则R8和R10独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；f)当R10是-OR20时，则R9和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；且g)当Q具有结构IV，且R7、R7’、R8、R9、R11分别是H，且n＝0时，则R10不是OR20；或其可药用盐。
在某些实施方案中，Q具有结构II。在某些这样的实施方案中，R3和R9分别独立地是OR20。在进一步这样的实施方案中，R3和R10分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R2和R9分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R2和R10分别独立地为OR20。
在其中Q具有结构II，且R3和R9分别独立地为OR20的某些实施方案中，R1、R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、甲氧基、CH2CN、NO2或C1-C6烷基。在某些这样的实施方案中，n是0。在其它这样的实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，Q具有结构III。在某些这样的实施方案中，R3和R9分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R3和R10分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R2和R9分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R2和R10分别独立地为OR20。
在其中Q具有结构III，且R3和R9分别独立地为OR20的某些实施方案中，R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、甲氧基、CH2CN、NO2或C1-C6烷基。在某些这样的实施方案中，n是0。在进一步这样的实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，Q具有结构IV。在某些这样的实施方案中，R3和R9分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R3和R10分别独立地为OR20。在进一步这样的实施方案中，R2和R9分别独立地为OR20。在更进一步这样的实施方案中，R2和R10分别独立地为OR20。
在其中Q具有结构IV，且R3和R9分别独立地为OR20的某些实施方案中，R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、甲氧基、CH2CN、NO2或C1-C6烷基。在某些这样的实施方案中，n是0。在进一步这样的实施方案中，n是1。
本发明还提供了具有以下结构的化合物

或其各自的可药用盐。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制骨质疏松或者抑制骨脱矿质的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制炎性肠病、克罗恩病、溃疡性直肠炎或结肠炎的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制下列疾病的方法前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、神经胶质瘤或星母细胞瘤(astioblastomia)的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄或血管痉挛；或抑制血管损伤的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中提供认知提高或神经保护；或治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏病、认知衰退、中风、焦虑症或神经变性病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制自由基诱导的病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制血管舒缩症状的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中避孕的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制类风湿性关节炎、骨关节炎或脊柱关节病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制继发于关节镜检查或手术的关节损伤的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制生育的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗或抑制局部缺血、再灌注损伤、哮喘、胸膜炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、眼色素层炎、脓毒症、出血性休克或II型糖尿病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种可药用载体。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇、苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇、5-溴-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇、3，8-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈、3，9-二羟基-6，7-二氢-5H-12-氧杂-二苯并[a，e]甘菊环-11-甲腈、3，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈、3，9-二羟基-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈、3，8-二羟基-5，5-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈、6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3，8-二醇、3，8-二羟基-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-10-甲腈、10-溴-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3，8-二醇、2，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-苄腈、2，9-二羟基-苯并[b]萘并[2，1-cf]呋喃-10-甲腈与一种或多种可药用载体。
在另一个方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将式V化合物 其中X是Cl、Br或I；P是保护基；并且其它构成变量如上所定义；与式VI化合物偶联 其中M是金属；L是配体；P’是H或保护基；n’是0-5的整数；并且其它构成变量如上所定义；以形成式VII化合物；
和b)除去基团P和P’，并且将所得脱保护的化合物环合，以形成式I化合物 在某些实施方案中，P是Si(R’)3、COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基、CO2苄基或C1-C6烷基；每个R’独立地为C1-C6烷基或苯基；且P’是H、Si(R’)3、COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基或C1-C6烷基；其中每个R’独立地为C1-C6烷基或苯基。
在某些这样的实施方案中，P是COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基或CO2苄基；P’是C1-C6烷基；且a)M是B，L是(OH)或(OC1-C6烷基)，且n’是2；或者b)M是Sn，L是(C1-C6烷基)，且n’是3。在某些这样的实施方案中，步骤b)中P的除去是用有机或无机氢氧化物进行的，并且步骤b)中P’的除去是用三溴化硼、氢碘酸、吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐进行的。在某些前述实施方案中，环合是在除去P’期间发生的。
发明详述在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物
其中Q具有结构II、III或IV R1、R4、R5、R6、R7、R7’、R8和R11分别独立地选自氢、C1-C6烷基、-OR20、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、NR20R21、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；n＝0或1；每个R20和R21独立地选自氢、C1-C6烷基、-CF3、苄基、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(C1-C6烷基)；条件是a)一个R2或R3必须是-OR20；b)一个R9或R10必须是-OR20；c)当R2是-OR20时，则R1和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；d)当R3是-OR20时，则R2和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；e)当R9是-OR20时，则R8和R10独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；f)当R10是-OR20时，则R9和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；
且g)当Q具有结构IV，且R7、R7’、R8、R9、R11分别是H，且n＝0时，则R10不是OR20；或其可药用盐。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构II。
在式I化合物的某些进一步实施方案中，Q具有结构II，且R3和R9分别独立地是OR20。在式I化合物的其它实施方案中，Q具有结构II，且R3和R10分别独立地为OR20。在进一步其它实施方案中，Q具有结构II，且R2和R9分别独立地为OR20。在进一步其它实施方案中，Q具有结构II，且R2和R10分别独立地为OR20。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构II，其中R3和R9分别独立地为OR20；R1、R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构II，其中R3和R9分别独立地为OR20；R1、R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基；且n是0。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构II，其中R3和R9分别独立地为OR20；R1、R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基；且n是1。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构III。在某些实施方案中，Q具有结构III，且R3和R9分别独立地为OR20。在某些实施方案中，Q具有结构III，且R3和R10分别独立地为OR20。还有在其它实施方案中，Q具有结构III，且R2和R9分别独立地为OR20。在其它实施方案中，Q具有结构III，且R2和R10分别独立地为OR20。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构III；R3和R9分别独立地为OR20；R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基。在某些实施方案中，Q具有结构III；R3和R9分别独立地为OR20；R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、OCH3、Me、CH2CN、NO2或C1-C6烷基；且n是0。在某些实施方案中，Q具有结构III；R3和R9分别独立地为OR20；R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基；且n是1。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构IV。在某些实施方案中，Q具有结构IV，且R3和R9分别独立地为OR20。在某些实施方案中，Q具有结构IV，且R3和R10分别独立地为OR20。在其它实施方案中，Q具有结构IV，且R2和R9分别独立地为OR20。在进一步实施方案中，Q具有结构IV，且R2和R10分别独立地为OR20。
在式I化合物的某些实施方案中，Q具有结构IV，R3和R9分别独立地为OR20；R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；且R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基。在某些实施方案中，Q具有结构IV，R3和R9分别独立地为OR20；R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基；且n是0。在某些实施方案中，Q具有结构IV，R3和R9分别独立地为OR20；R2、R4、R8和R10分别独立地为氢或卤素；R11是CN、卤素、OCH3、CH2CN、NO2或C1-C6烷基；且n是1。
在某些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的化合物

或其各自可药用盐。
本发明化合物可用于在哺乳动物中治疗或预防涉及、相关于或者被雌激素剂影响的各种疾病和病症的症状。这样的疾病和病症的非限制性实例包括治疗或抑制骨质疏松，抑制骨脱矿质，炎性肠病、克罗恩病、溃疡性直肠炎、结肠炎、前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、神经胶质瘤、星母细胞瘤、高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛和血管损伤。
本发明化合物还可用于在哺乳动物中提供认知提高或神经保护，治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏病、认知衰退、中风、焦虑症或神经变性病症，在哺乳动物中治疗或抑制自由基诱导的病症，在哺乳动物中治疗或抑制阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁和尿道感染，以及在哺乳动物中治疗或抑制血管舒缩症状。
本发明化合物还可用于在哺乳动物中避孕，治疗或抑制类风湿性关节炎、骨关节炎或脊柱关节病，在哺乳动物中治疗或抑制继发于关节镜检查或手术的关节损伤，在哺乳动物中治疗或抑制生育，在哺乳动物中治疗或抑制局部缺血、再灌注损伤、哮喘、胸膜炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、眼色素层炎、脓毒症、出血性休克或II型糖尿病，和在哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种可药用载体。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇；苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇；5-溴-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇；3，8-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；3，9-二羟基-6，7-二氢-5H-12-氧杂-二苯并[a，e]甘菊环-11-甲腈；3，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；3，9-二羟基-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；3，8-二羟基-5，5-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3，8-二醇；3，8-二羟基-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-10-甲腈；10-溴-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3，8-二醇；2，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-苄腈；2，9-二羟基-苯并[b]萘并[2，1-cf]呋喃-10-甲腈与一种或多种可药用载体。
本发明化合物可这样制得将式V化合物 其中X是Cl、Br或I；且P是保护基；与式VI化合物偶联 其中M是金属；L是配体；n’是0-5的整数；且P’是H或保护基；以形成式VII化合物； 和
b)除去基团P和P’，并且将所得脱保护的化合物环合，以形成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、n、R7、R7’、R8、R9、R10、R11如上所定义。
在上述方法的某些实施方案中，P是Si(R’)3、COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基、CO2苄基或C1-C6烷基；每个R’独立地为C1-C6烷基或苯基；且P’是H、Si(R’)3、COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基或C1-C6烷基；其中每个R’独立地为C1-C6烷基或苯基。在上述方法的其它实施方案中，P是COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基或CO2苄基；P’是C1-C6烷基；且a)M是B，L是(OH)或(OC1-C6烷基)，且n’是2；或者b)M是Sn，L是(C1-C6烷基)，且n’是3。在某些这样的实施方案中，步骤b)中P的除去是用有机或无机氢氧化物进行的，并且步骤b)中P’的除去是用三溴化硼、氢碘酸、吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐进行的。在某些前述实施方案中，环合是在除去P’期间发生的。
本发明化合物包括其可药用盐，其中当本发明化合物含碱性部分时，自有机和无机酸可形成可药用盐，例如，所述酸为乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，和类似的已知可接受的酸。当本发明化合物含酸性部分时，自有机和无机碱也可形成盐，例如碱金属盐(例如钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、在每一烷基中含有1-6个碳原子的烷基铵盐和在每一烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，和在每一烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
本文所用术语烷基是指烃基，包括直链、支链和环状烃，包括例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、环戊基甲基、正己基、环己基等。在本说明书中，应当理解，术语烷基包括非环状烃基和环状烃基。在本发明化合物的某些实施方案中，烷基是非环状的。在另外的实施方案中，烷基是环状的，在其它实施方案中，烷基既是环状的也是非环状的。
本发明化合物和方法的烷基可包括从一个卤素至最高达全卤代的任选取代基。在某些实施方案中，全氟代是优选的。任选被卤素取代的烷基的实例包括CF3、CH2CF3、CCl3、CH2CH2CF2CH3、CH(CF3)2和(CH2)6-CF2CCl3。
在本发明说明书的不同地方，本发明化合物的取代基是以组或范围公开的。这具体意味着，本发明包括所述组和范围的成员的每一种和每一个单独亚组合。例如，术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基等。本文所用术语卤素是指第VII族元素的标准含义，包括F、Cl、Br和I。
当本发明化合物可以含有一个或多个不对称原子，并且由此产生旋光异构体(对映体)和非对映体时，本发明方法包括所有这样的旋光异构体(对映体)和非对映体(几何异构体)；以及外消旋体和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物，或其可药用盐。旋光异构体可以通过本领域技术人员已知的标准方法以纯的形式获得，并且包括但不限于非对映体盐形成、动力学拆分和不对称合成。还应当理解。本发明包括所有可能的区域异构体及其混合物，其可以通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯形式获得，包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高校液相色谱法。
如依据本发明使用的，在关于提供本发明化合物或物质方面，术语“提供”是指直接给予这样的化合物或物质，或者给予在体内将形成有效量的该化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
正如从下面描述的标准药理试验方法中看到的那样，本发明化合物是ER调节剂，可用于治疗或抑制至少部分通过雌激素缺乏或过量介导的，或者可通过使用雌激素剂治疗或抑制的病症、障碍或疾病。本发明的化合物特别用于治疗其中所产生的内源性雌激素水平被大大减少的绝经前后(peri-menopausal)、绝经或经绝后的患者。经绝一般定义为最后的天然月经期且特征为卵巢功能的停止，导致在血流中循环的雌激素显著减少。当在此所使用时，经绝也包括可以是由手术引起、化学引起、或者导致过早减少或者卵巢功能停止的疾病症状引起的雌激素产生减少的情况。
因此，本发明化合物可用于治疗或抑制骨质疏松和抑制骨脱矿质，骨脱矿质可能是由于个体中新骨组织形成与旧组织再吸收之间的不平衡，导致骨的净损失。这样的骨耗尽是在一些个体，特别是绝经后女性，做过两侧卵巢切除术的女性，正在接受或已经接受长期皮质类固醇治疗的个体，发生生殖腺发育不全的个体，以及患有库欣综合征的个体中发生。对于骨替换的特别需要，包括牙齿和口腔骨，还可以在发生骨折、骨结构缺陷的个体以及接受骨相关手术和/或假体植入的个体中使用本发明化合物来实现。除了上述问题，本发明化合物可用于治疗或抑制骨关节炎、低血钙、高血钙、佩吉特病、软骨病、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和对于骨组织具有有害作用的其它形式癌症。
本发明化合物还可用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，包括前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫腺肌炎、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌和CNS癌例如神经胶质瘤或星母细胞瘤。
本发明化合物是心脏保护剂，并且可用于降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄和血管痉挛；以及抑制由于导致免疫介导的血管损伤的细胞事件所带来的血管损伤。当用雌激素治疗绝经后患者来抑制骨质疏松以及在需要雌激素治疗的男性中，这些心血管保护特征是特别重要的。
本发明化合物还是抗氧化剂，并且因此可用于治疗或抑制自由基诱导的病症。其中需要抗氧化剂治疗的具体病症有癌症、中枢神经系统病症、阿尔茨海默氏病、骨疾病、衰老、免疫病症、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿、预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣、全身性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风。
本发明化合物还可用于提供认知提高，以及治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏病、认知衰退、神经变性病症，提供神经保护或认知提高。
本发明化合物还可用于治疗或抑制炎性肠病，溃疡性直肠炎，克罗恩病，结肠炎，和绝经相关病症例如血管舒缩症状，包括热潮红、阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染，血管舒缩症状，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠症、过敏等，以及男性典型脱发，皮肤萎缩，痤疮，II型糖尿病，功能障碍性子宫出血和不育症。
本发明的化合物可用于其中闭经是有利的疾病状态，例如白血病、子宫内膜切除、慢性肾病或肝病或者血凝固疾病或病症。
本发明的化合物可用作避孕药物，特别是当与孕激素联合使用时。
在本发明药物组合物中使用的术语活性组分是指提供主要药理有益效果的药物组合物的组分，其与无活性组分相反，无活性组分通常被认为不提供任何药理有益效果。术语药物组合物是指这样的组合物，其包含至少一种活性组分和至少一种不是活性组分的组分(例如但不限于填充剂、染料或缓释剂)，由此组合物易于使用，以在哺乳动物(例如但不限于人)中产生特定有效结果。
当给药用于治疗或者抑制具体的疾病状态或者病症时，应理解有效剂量可依使用的具体化合物、给药模式、病症、所治疗病症的严重性以及与所治疗的个体相关的多种身体因素而定。可在约0.1mg/天-约1000mg/天的口服剂量下有效给予本发明的化合物。优选以单剂量或以两次或更多次分开的计量给予约10mg/天-约600mg/天，更优选给予约50mg/天-约600mg/天。预期设想的每天剂量随着给药途径而变化。
这样的剂量可以任何用于使在此的活性化合物向着接受者的血流的方式给药，包括口服、借助植入物、非肠道(包括静脉内、腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠、鼻内、局部、眼(借助眼滴剂)、阴道和经皮。
含有本发明的活性化合物的口服制剂可包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊下含片制剂、锭剂、糖锭剂和口服液体、悬浮液或溶液剂。胶囊可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，例如可药用淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、蔗糖、人工甜味剂、粉末纤维素、例如结晶和微晶纤维素、矫味剂、明胶、树胶等。通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面修饰剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或者稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干燥淀粉和粉末化蔗糖可制备有用的片剂。优选的表面修饰剂包括非离子和阴离子表面修饰剂。表面修饰剂的代表性实例包括但不限于伯咯沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。在此的口服制剂可使用标准延迟或定时释放制剂，以改变活性化合物的吸收。口服制剂也可包括给予在水或果汁中的活性组分，如果需要，包含合适的增溶剂或者乳化剂。
在某些情况中，将所述化合物以气雾剂的形式直接给予气道是合乎需要的。
本发明化合物也可以胃肠外或腹膜内给药。也可以在水中与适宜的表面活性剂如羟丙基纤维素混合制备作为游离碱或药理学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液剂或悬浮剂。也可以用甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物制备分散剂。在常规的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合于注射使用的药用形式包括灭菌水溶液剂或分散剂和用于临时制备灭菌可注射水溶液剂或分散剂的灭菌粉末。在所有情况中，所述制剂必须是灭菌的和必须是流体以达到易于注射的程度。在制备和贮存的条件下它必须是稳定的并且必须在抗微生物例如细菌和真菌的污染作用下保存。载体可以为溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们合适的混合物和植物油。
为了本公开的目的，经皮给药被理解为包括所有的穿过身体表面和身体通道的内衬包括上皮和粘膜组织的给药。使用本化合物或其药学上可接受的盐，以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、悬浮剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)，可实施这样的给药。
通过使用含有所述活性化合物和对所述活性化合物惰性的载体的经皮贴剂可实现经皮给药，该载体对皮肤无毒，并使得药物经皮肤传递全身吸收进入血流。所述载体可采取任何数目的形式，例如霜剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂和封闭装置(occlusive devices)。霜剂和软膏剂可为水包油或油包水型的粘稠液体或半固体乳剂。由分散于含有活性组分的石油或亲水石油中的可吸收粉末组成的糊剂也可以是合适的。多种封闭装置可用于把活性组分释放进入血流，例如包盖贮库的半透膜，后者包括活性成分，含或不含载体，或者含有活性成分的基质。在文献中已知其它的封闭装置。
从传统材料，包括椰子油，伴随加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点，和甘油，可制备栓剂。也可使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
应当理解，为了清楚起见而在单独实施方案中描述的本发明一些特征还可以组合地在单独实施方案中提供。相反，为了简短起见而在单独实施方案中描述的本发明的不同特征还可以单独或者以任何合适的亚组合方式提供。
在本文描述的化合物、组合物和方法的某些实施方案中，化合物、组合物和方法不包括化合物3，8-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈。
通过具体实施例来更详细地描述本发明。提供下列实施例是为了举例说明，不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将很容易确认可改变或修饰来获得基本上相同结果的各个非关键参数。
实施例实施例化合物的合成下面的反应方案1-9中描述了在下列实施例中描述的化合物的合成。本文中描述的化学制备方法可根据本领域已知的任何合适的方法来监测。例如，可通过下列方法来监测产物形成光谱法，例如核磁共振光谱(例如1H或13C)，红外光谱，分光光度法(例如UV-可见光)，和质谱法，或色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。
反应方案1 反应方案2
反应方案3(制备锡烷13) 反应方案4
反应方案5 反应方案6
反应方案7 反应方案8(制备在实施例11的合成中使用的前体30)
反应方案9 下面描述本发明代表性实施例的制备。化合物命名是通过把结构输入ChemDraw5或ChemDrawUltra内，并且使用将结构转化成命名的工具产生名称。
制备实施例1、2和3(从反应方案1)2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(3)将6-甲氧基-1-四氢萘酮1(100g，0.567mol)溶解在乙醚(2升)中，用1小时滴加Br2(30ml，0.59mol)进行处理。将该溶液再搅拌2小时，然后通过用10％Na2SO3溶液、NaHCO3和盐水洗涤来进行后处理。让该溶液静置过夜，在接下来的1天过滤出30克晶体。将剩余溶液浓缩，又另外获得了98克产物。所需产物的合并产量为128g(88％)。所得产物以自身形式用于下面的反应。
乙酸2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基酯(5)将3(80g，0.325mol)在THF(200mL)中的溶液冷却至-78℃，通过缓慢地加入0.65升0.53摩尔LiHMDS在THF中的溶液来处理。将该反应在-78℃再搅拌15分钟，然后通过迅速加入乙酸酐(100g，0.98mol)在THF(200mL)中的溶液来处理。将该反应在0℃搅拌30分钟，然后通过用乙醚稀释该反应混合物来进行后处理，用HCl(1N)、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将该反应过滤，浓缩，获得了83克深色油状物，该油状物在静置下最终会固化Mp(38-42℃)；1H NMR(CDCl3)δ7.00(d，1H，J＝9.2Hz)，6.71-6.88(m，2H)，3.79(s，3H)，3.00-2.84(m，4H)，2.34(s，3H).
2-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(7)将化合物5(4.0g，0.014mol)和2，4-二甲氧基苯硼酸(3.0g，0.016mol)、KF(4.0g，0.069mol)和Pd(PPh3)4(0.75g，0.0007mol)在二氧杂环己烷(100mL)中的溶液加热回流过夜。将粗制反应混合物(冷却至室温后)用50％NaOH(30mL，水溶液)溶液处理，在室温搅拌直至TLC表明烯醇乙酸酯的水解完成。将碱性溶液用2N HCl中和，并且减压除去二氧杂环己烷。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用NaHCO3、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷-梯度)，获得了7，为白色固体(2.9g，71％)Mp＝116-118℃；1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝8.7Hz)，6.96(d，1H，J＝8.2Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.6Hz，2.1Hz)，6.71(s，1H)，6.47(d，1H，J＝2.1Hz)，6.42(d，1H，J＝8.2Hz)，3.93(dd，1H，J＝11.7Hz，4.6Hz)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.23-3.00(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.47-2.35(m，1H)，2.25-2.17(m，1H).
5，6-二氢-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-3，9-二醇(实施例1)将化合物7(1.5g，0.0048mol)在Pyr-HCl中于200℃加热1小时。让该反应冷却至室温，通过在EtOAc与2N HCl之间分配来进行后处理。将EtOAc层用NaHCO3、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷；3∶7-6∶4)。产物(实施例1)含有约12％完全氧化的材料(实施例2)
Mp＝219-220℃；MSm/z 253(M+H)+.
苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-3，9-二醇(实施例2)将实施例1(0.22g，0.00087mol(基于88％纯材料))用DDQ(0.24g，0.001mol)处理，在二氧杂环己烷(20mL)中加热回流30分钟。将该反应混合物浓缩到硅胶上，并且通过色谱法纯化(EtOAc/己烷；3∶7)，获得了实施例2(0.1g，46％)Mp＝250-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.80(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.9Hz)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，7.87(d，1H，J＝8.3Hz)，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，7.30(d，1H，J＝1.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.8Hz，2.1Hz)，7.12(d，1H，J＝1.9Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝1.9Hz).
5-溴-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-3，9-二醇(实施例3)将实施例2(0.25g，10mmol)和吡啶(0.79g，10mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用乙酸酐(0.50g，5.0mmol)处理。2小时后，将该反应用2N HCl洗涤，干燥并浓缩，获得了双乙酰化中间体，为白色固体(0.28g，85％)。将该双乙酸酯(0.28g，0.84mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用Br2(0.15g，0.92mmol)处理。1小时后，将该反应用10％亚硫酸钠溶液洗涤，干燥并浓缩。将粗产物溶解在THF(10ml)/MeOH(2ml)中，加入2N NaOH(1ml)。1小时后，将该反应倒入2N HCl内，用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，获得了固体，将其用CH2Cl2研制，然后过滤，获得了实施例3，为固体。
(0.13g 47％)；Mp＝197-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，9.93(s，1H)，8.47(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.9Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(d，1H，J＝2.3Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.8Hz，2.2Hz)，7.14(d，1H，J＝2.0Hz)，6.89(dd，1H，J＝8.5Hz，2.2Hz).
制备实施例4和5(从反应方案1和2)6-溴-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(4)
将2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮2(0.5g，2.62mmol)置于乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物(10mL)中，加入CuBr2(1.17g，5.26mmol)，将该反应在75℃加热1小时。将该反应过滤并浓缩。把所得混合物置于Et2O内，用水(2×)、饱和NaHCO3(2×)和盐水(1×)洗涤。把乙醚层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了0.139g(98.5％)产物4，为粘稠液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝8.6Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.6Hz，2.3Hz)，6.71(br s，1H)，4.88(dd，1H，J＝7.9Hz，4.2Hz)，3.85(s，3H)，3.04(m，1H)，2.91(m，1H)，2.32(m，2H)，2.01(m，2H).
乙酸6-溴-2-甲氧基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基酯(6)将LiHMDS(9.98mL 1M在THF中的溶液，9.98mmol)置于THF(10mL)内，冷却至-78℃。然后滴加在THF(10mL)中的6-溴-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮4(2.44g，9.07mmol)，搅拌20分钟。加入Ac2O在THF中的混合物(2mL)，在0℃搅拌1小时。将该反应用乙醚稀释，然后用1N HCl(2×)、稀NaHCO3和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了3.0g产物6，为黄色粘稠液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.15(d，1H，J＝8.7Hz)，6.69(m，2H)，3.74(s，3H)，2.74(t，2H，J＝6.7Hz)，2.49(t，2H，J＝7.1Hz)， 2.17-2.11(m，5H).
2，5-二甲氧基-3-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-苄腈(14)在氮气氛下，向乙酸2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基酯5(5.6g，19mmol)和2，5-二甲氧基-3-三甲基锡烷基-苄腈13(7.0g，21mmol)在二氧杂环己烷内的溶液中加入溴化酮(0.15g，1.1mmol)和二氯化二(三苯基磷)钯(0.74g，1.1mmol)，将该混合物回流4小时。然后将该反应冷却，加入2NNaOH和甲醇。让该反应温热至约40℃，并搅拌几小时。再次将该反应冷却，然后用2N HCl酸化至pH2。减压除去溶剂，向残余物加入乙酸乙酯。将该混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸镁将有机层干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶9-3∶7)洗脱产物，为黄褐色固体(1.2g)；
1H(DMSO-d6)δ7.87(d，1H，J＝9.4Hz)，7.29(d，1H，J＝3.1Hz)，7.14(d，1H，J＝3.1Hz)，6.94-6.91(m，2H)，4.08(dd，1H，J＝4.5Hz，13.3Hz)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.43(dd，1H，J＝4.2Hz，13.0Hz)，2.15-2.09(m，1H)；MS ESI m/z 338(M+H)+，337(M-H)-.
2，5-二甲氧基-3-(2-甲氧基-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-苄腈(15)将乙酸6-溴-2-甲氧基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基酯6(1.0g，3.21mmol)与CuI(0.061g，0.321mmol)、Pd(PPh3)4(0.296g，0.257mmol)和1/3必需量的2，5-二甲氧基-3-三甲基锡烷基-苄腈(总共1.15g当中的～0.383g，3.53mmol)一起置于二氧杂环己烷(15mL)内。将其余2/3 2，5-二甲氧基-3-三甲基锡烷基-苄腈(0.767g)溶解在二氧杂环己烷(10mL)中，置于加液漏斗中。将该反应加热回流30分钟，然后加入5mL锡烷/二氧杂环己烷混合物，并再回流30分钟。然后加入剩余5mL锡烷/二氧杂环己烷混合物，并且把该反应回流过夜。TLC表明仍然存在原料。因此，再加入CuI(0.03g)和Pd(PPh3)4(0.074g)，继续回流3小时。为了水解乙酸酯，加入等体积的2N NaOH与THF和MeOH，将该反应在50℃加热1小时。加入2N HCl直至获得pH 1。将该反应混合物浓缩，把所得残余物置于EtOAc内，用饱和NaHCO3(2×)、盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩到Florisil上用于硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；1∶9-1∶7)。分离出产物，获得0.306g产物，为黄色固体，将0.130g材料进一步通过Prep HPLC纯化(LunaC18(Phenomenex，Torrance，California)；1∶1 AcCN/H2O至95∶5AcCN/H2O)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H，J＝9.1Hz)，7.27(d，1H，J＝3.1Hz)，7.19(d，1H，J＝3.1Hz)，6.93-6.90(m，2H)，4.26(dd，1H，J＝11.6Hz，3.6Hz)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.16(m，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.16-2.08(m，2H)，1.90-1.86(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)；MS ESI m/z 352[M+H]+.
3，8-二羟基-5，6-二氢-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-10-甲腈(实施例4)向2，5-二甲氧基-3-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-苄腈14(0.5g，1.48mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入1.0M三溴化硼(10mL，10mmol)，并将混合物搅拌48小时。用2N HCl中止反应，减压除去溶剂，并把残余物在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。将有机层在硫酸镁上干燥并浓缩。将残余物在Biotage快速纯化系统(Uppsala，Sweden)上进行色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(2∶98-3∶97)洗脱。合并产物级分并浓缩，沉淀出黄色固体(0.16g)；Mp＝355-358℃；1H(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.81(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.03(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.1Hz)，6.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.2Hz)，3.01-2.95(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)；MS ESI m/z 278(M+H)+，276(M-H)-.
3，9-二羟基-6，7-二氢-5H-12-氧杂-二苯并[A，E]甘菊环-11-甲腈(实施例5)把2，5-二甲氧基-3-(2-甲氧基-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-苄腈15(0.122g，0.347mmol)与盐酸吡啶一起置于圆底烧瓶中，并在200℃加热1小时。冷却至室温后，把固体置于EtOAc/2N HCl混合物中。把层分离，并将EtOAc层用2N HCl(2×)洗涤，并用MgSO4干燥。将产物用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷1∶3-EtOAc/己烷1∶2)，获得0.048g仍然含有一定杂质的产物。将该材料用HPLC进一步纯化(5∶95 ACN/H2O-95∶5 ACN/H2O)，获得0.0127g纯产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，2H)，7.75(d，1H，J＝B.6Hz)，7.17(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08(d，1H，J＝2.3Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，2.86(m，4H)，1.99(m，2H)；MS ESI m/z 290[M-H]-.
制备锡烷13(从反应方案3)3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(8)向5-甲氧基水杨酸甲酯(20mL，0.13mol)在氯仿中的溶液中用15分钟滴加溴。将该化合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，获得黄色固体8(35g)。将该产物用于随后步骤而无需进一步纯化；
1H((DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.53(d，1H，J＝3.0Hz)，7.30(d，1H，J＝3.0Hz)，3.93(s，3H)，3.75(s，3H)；MS ESI m/z 261(M+H)+，259(M-H)-.
3-溴-2，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(9)向3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯8(～35g，0.13mol)在丙酮中的溶液中加入甲基碘(22.1g，0.156mol)和碳酸钾(36g，0.26mol)。将该混合物回流加热4小时，然后在室温搅拌过夜。把该反应倒入水(500mL)中，萃取到乙醚内，用硫酸镁干燥并浓缩，获得固体产物9(31.6g)；1H(DMSO-d6)δ7.45(d，1H，J＝3.1Hz)，7.22(d，1H，J＝3.1Hz)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H).
3-溴-2.5-二甲氧基-苯甲酸(10)向3-溴-2，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯9(31.6g，115mmol)在THF-甲醇中的溶液中加入50％NaOH(10mL)，并将该混合物回流加热4小时，然后让该反应冷却至室温，并搅拌过夜。减压除去溶剂，然后加入2N HCl直至达到pH 1为止，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，获得白色固体10(27.8g)；1H(DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，7.40(d，1H，J＝3.0Hz)，7.20(d，1H，J＝3.1Hz)，3.77(s，3H)，3.75(S，3H)；MS ESI m/z 259(M-H)-.
3-溴-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺(11)把3-溴-2，5-二甲氧基-苯甲酸10(27.7g，0.106mol)溶解在亚硫酰氯(155mL，2.12mol)中，并向该溶液中加入少量DMF(0.25mL)。将该混合物回流加热2小时，然后在室温搅拌过夜。减压除去亚硫酰氯并用THF替换。然后加入三乙胺(15mL，0.107mol)，并将反应在冰浴中冷却。向该混合物中通入氨8分钟。撤去冷却浴，并将反应在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并把残余物在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。将有机层用2N HCl洗涤一次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，获得了粗制产物11(27g)；
1H(DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.30(d，1H，J＝3.1Hz)，7.08(d，1H，J＝3.1Hz)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)；MS ESI m/z 260(M+H)+.
3-溴-2，5-二甲氧基-苄腈(12)向3-溴-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺11(26.7g，0.103mol)在THF中的溶液中加入氯氧化磷(14mL，0.15mol)，并将该混合物回流加热过夜。减压除去溶剂，并把残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩。用甲醇研制该残余物，获得了灰白色产物(19.6g)；1H(DMSO-d6)δ7.61(d，1H，J＝3.0Hz)，7.47(d，1H，J＝3.0Hz)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H).
2，5-二甲氧基-3-三甲基锡烷基-苄腈(13)向3-溴-2，5-二甲氧基-苄腈12(12.3g，51mmol)在二氧杂环己烷中的溶液中，加入六甲基二锡(20g，61mmol)，并将该混合物用氮气吹扫。然后加入四(三苯膦)钯(3g，2.6mmol)，并将反应回流加热6小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物进行硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶97)洗脱出13，为白色固体(11.9g)Mp＝74-76℃；1H(DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝3.0Hz)，7.17(d，1H，J＝3.1Hz)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，0.31(s，9H).
制备实施例6和7(从反应方案4)3-溴-2，6-二甲氧基-苄腈(16)向2，6-二甲氧基苄腈(5g，31mmol)在二氯甲烷中的溶液中用1小时滴加入溴。将反应在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，获得了产物16，为白色固体(8.0g)Mp＝113-115℃。将该材料进行使用而无需进一步纯化；1H(DMSO-d6)δ7.91(d，1H，J＝9.2Hz)，7.00(d，1H，J＝9.1Hz)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)；MS ESI m/z 242(M+H)+.
2，6-二甲氧基-3-三甲基锡烷基-苄腈(17)在氮气氛下向3-溴-2，6-二甲氧基-苄腈16(5.8g，24mmol)在二氧杂环己烷中的溶液中加入六甲基二锡(10.0g，30.5mmol)和四(三苯膦)钯(1.39g，1.2mmol)，并将该混合物回流24小时。将反应浓缩并通过硅胶色谱纯化用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱出产物17(4.84g)；1H(DMSO-d6)δ7.58(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，0.28(s，9H)；MS ESI m/z 326(M+H)+.
2，6-二甲氧基-3-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-苄腈(18)在氮气氛下向乙酸2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基酯(4.0g，13.5mmol)和2，6-二甲氧基-3-三甲基甲锡烷基-苄腈(4.84g，14.8mmol)在二氧杂环己烷中的溶液中，加入溴化铜(106mg，0.74mmol)和二氯二-(三苯膦)钯(520mg，0.74mmol)，并将该混合物回流2小时。然后把2N NaOH(13.5mL，27mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加到反应中并搅拌1小时。通过加入2N HCl将该反应酸化至pH 6，减压除去溶剂并用乙酸乙酯替换。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脱出产物18；1H(DMSO-d6)δ7.87(d，1H，J＝9.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz)，6.97-6.91(m，3H)，4.01(dd，1H，J＝4.5Hz，13.1Hz)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.37(dd，1H，J＝4.2Hz，12.9Hz)，2.14-2.08(m，1H)；MS ESI m/z 337(M+H)+.
3，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-10-甲腈(实施例6)向2，6-二甲氧基-3-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)苄腈(0.51g，1.5mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入1.0M BBr3(7.6mL，7.6mmol)，并将该混合物在室温搅拌4小时。用2N HCl中止反应，减压除去溶剂并用乙酸乙酯替换。将该混合物用2N HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶99)洗脱出实施例6，为棕褐色固体(0.135g)
Mp＞300℃；1H(DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.67(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝2.2)，6.70(dd，1H，J＝2.2Hz，8.2Hz)，2.96(t，2H，J＝7.6Hz)，2.84(t，2H，J＝8.0Hz)；MS ESI m/z 276(M-H)-.
3，9-二羟基-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-10-甲腈(实施例7)向3，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈(实施例6(51mg，0.19mmol))在二氧杂环己烷中的溶液中加入DDQ(50mg，0.22mmol)，并将该混合物回流1小时。将反应浓缩并通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱出实施例7，为白色固体(18mg)Mp＞300℃；1H(DMSO-d6)δ11.55(s，1H)，10.00(s，1H)，8.18-8.24(m，2H)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.6Hz)，7.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.3Hz，8.9Hz)，7.08(d，1H，J＝8.6Hz)；MS ESIm/z 274(M-H)-.
制备实施例8(从反应方案5)乙酸2-溴-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-1-基酯(19)向6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(3.8g 18.8mmol)在乙醚(50ml)中的冷溶液中滴加溴(0.96ml，18.6mmol)。1小时后，将反应用10％亚硫酸钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，获得了溴化物，为白色固体(4.5g)，将其不经纯化进行使用。把所得溴化物的一部分(1.5g，5.3mmol)溶解在THF(30ml)中，冷却至-78℃，滴加LHMDS(5.5ml，1M)进行处理。20分钟后，滴加乙酸酐(1.6ml，15.9mmol)，并将反应在0℃搅拌1小时。加入水并用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥并浓缩，并将该产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；1∶19)，获得了19，为油状物(1.1g)。
2，5-二甲氧基-3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-苄腈(20)将乙酸2-溴-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-1-基酯19(1g，3.1mmol)、2，5-二甲氧基-3-三甲基甲锡烷基-苄腈(1g，3.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.3g)和CuI(50mg)在二氧杂环己烷(50ml)中的混合物加热18小时。然后把反应冷却，加入1N NaOH(5ml)，并将反应搅拌搅拌1小时，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将EtOAc干燥，浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；3∶7)，获得了20，为黄色油状物(0.25g，22％)。
3，8-二羟基-5，5-二甲基-5，6-二氢-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-10-甲腈(实施例8)将2，5-二甲氧基-3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-苄腈20(0.2g，0.55mmol)和盐酸吡啶(15g)的混合物加热至200℃。1小时后，把反应冷却，用2N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥并浓缩，获得固体，将其用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；1∶4)，获得实施例8，为白色固体(35mg，21％)Mp＝321-323℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，2H)，7.46(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19(d，1H，J＝2.5Hz)，7.03(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，1H，J＝2.3Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，2.76(s，2H)，1.28(s，6H).
制备实施例9和10(从反应方案6)3-(2，5-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-色烯-4-酮(21)将3-溴-7-甲氧基-色烯-4-酮(2.5g，10mmol)、2，5-二甲氧基苯基硼酸(2.73g，15mmol)、2M Na2CO3(30ml)和Pd(PPh3)4(0.30g，0.3mmol)在甲苯(40ml)和EtOH(5ml)中的溶液加热至回流。3小时后反应冷却，将有机层分离，干燥，并浓缩，获得了油状固体，将其用MeOH研制，获得了21，为白色固体(1.5g，51％)。
2，5-二甲氧基-3-(7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-苄腈(22)将3-溴-7-甲氧基-色烯-4-酮(1.8g，7.1mmol)、2，5-二甲氧基-3-三甲基甲锡烷基-苄腈(2.3g，7.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g)和CuI(0.1g)在50mL二氧杂环己烷中的溶液加热至回流。6小时后反应冷却并浓缩，并将产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/hex；1∶4)，获得了22，为固体(0.9g，38％)。
3-(2，5-二羟基-苯基)-7-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮(23)向3-(2，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-色烯-4-酮21(1.5g，4.8mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中加滴加BBr3(25ml，1M)。搅拌20小时后，将反应冷却并谨慎地用MeOH中止。将该反应用EtOAc稀释，并用2N HCl洗涤。将EtOAc层干燥并浓缩，获得了固体(1.1g)，把该固体置入丙酮，在10psi压力下用PtO2(0.18g)进行氢化。3小时后，将反应通过Celite过滤并浓缩，并浓缩，获得了泡沫状物。将该泡沫状物用用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；1∶4)，获得了23，也是泡沫状物(0.4g，31％)。
2，5-二羟基-3-(7-羟基-4-氧代-苯并二氢吡喃-3-基)-苄腈(24)将2，5-二甲氧基-3-(7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-苄腈22(0.90g，2.7mmol)和盐酸吡啶(15g)的混合物加热至200℃。1小时后将反应冷却，并用2N HCl稀释。将酸层用EtOAc萃取，干燥，浓缩，并将产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；3∶2)，获得了固体(300mg)，将该固体置于丙酮中，在10psi压力下用PtO2进行氢化。1.5小时后，把反应过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化获得了24，为泡沫状物(0.15g，19％)。
6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-C]色烯-3，8-二醇(实施例9)将3-(2，5-二羟基-苯基)-7-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮23(0.35g，1.25mmol)在饱和HCl/MeOH(20ml)中的溶液加热至回流。1小时后将反应冷却，浓缩，并将产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；3∶7)，获得了实施例9，为固体(80mg，25％)Mp＝238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.24(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝1.8Hz)，6.70(d，1H，J＝7.7Hz)，6.45(d，1H，J＝7.2Hz)，6.37(s，1H)，5.50(s，2H).
3，8-二羟基-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-C]色烯-10-甲腈(实施例10)将2，5-二羟基-3-(7-羟基-4-氧代-苯并二氢吡喃-3-基)-苄腈24(0.14g，0.47mmol)在饱和HCI/MeOH(10ml)中的溶液中加热至回流。1小时后将反应冷却，结晶出了固体，并将其过滤收集，获得了实施例10，为固体(60mg，43％)
Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，2H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.3Hz，2.1Hz)，6.40(d，1H，J＝2.3Hz)，5.53(s，2H).
制备实施例11(从反应方案7)2-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，4-二羟基-苯基)-乙酮(31)将(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸30(10g，36mmol)和间苯二酚(6.0g，54mmol)在BF3-乙醚合物(75ml)中的溶液加热至85℃。4小时后，把反应冷却并倒在冰上。将水层用EtOAc萃取。将EtOAc干燥并浓缩，获得了31，为橙色油状物(15g)，将其不经纯化用于下一步骤。
3-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-7-羟基-色烯-4-酮(32)将2-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，4-二羟基)-乙酮31(15g未纯化的)、原甲酸三乙酯(40ml)和吗啉(40ml)的混合物加热至回流。2小时后，把反应冷却，倒入2N HCl中，并用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥并浓缩，并将所得产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；3∶7)，获得了32，为固体(4g，两步30％)。
3-(3-溴-2，5-二羟基-苯基)-7-羟基-色烯-4-酮(33)向3-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-7-羟基-色烯-4-酮32(4g，10.6mmol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中滴加BBr3(30ml，1M)，2小时后，把反应冷却至0℃，并谨慎地用MeOH中止。将该反应用EtOAc稀释，并用2N HCl洗涤。将EtOAc层干燥并浓缩，获得了黑色固体，将其用MeOH研制并过滤，获得33，为固体(2.7g，73％)；Mp＝253-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.26(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.7Hz)，6.98-6.90(m，3H)，6.62(d，1H，J＝2.9Hz).
3-(3-溴-2，5-二羟基-苯基)-7-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮(34)将33(1.5g，4.3mmol)在丙酮(40ml)中的溶液在10psi压力下用PtO2(0.25g)进行氢化。3小时后，将反应通过Celite过滤并浓缩，获得了泡沫状物，将其用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；1∶3)，获得了34，为泡沫状物(1g，66％)。
10-溴-6H-苯并[4，5 ]呋喃并[3，2-C]色烯-3，8-二醇(实施例11)将3-(3-溴-2，5-二羟基-苯基)-7-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮34(0.95g，2.7mmol)在饱和HCl/MeOH中的溶液加热至回流。3分钟后，将反应浓缩，置于EtOAc中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将EtOAc干燥并浓缩，获得了油状固体，将其用CH2Cl2研制并过滤，获得了实施例11，为固体(0.6g，66％)；Mp＝222-225℃；1HNMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.65(s，1H)，7.30(d，1H，8.3Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，6.83(d，1H，J＝2.2Hz)，6.45(dd，1H，J＝8.3Hz，1.7Hz)，6.38(d，1H，J＝1.9Hz)，5.50(s，2H).
制备母体30(从反应方案8)3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(25)向4-甲氧基水杨酸甲酯(30g，200mmol)在氯仿(500ml)中的冷(0℃)溶液中加入溴(32g，200mmol)，并将反应在室温搅拌5小时。然后将反应用10％亚硫酸钠洗涤，干燥并浓缩，获得了固体。将该固体用己烷研制并过滤，获得了25，为黄色固体(14g，35％)Mp＝107-110℃3-溴-2，5-二甲氧基-苯甲醛(26)将25(10g，43mmol)、甲基碘(7.3g，52mmol)和K2CO3(12g，86mmol)在丙酮(200ml)中的溶液加热至回流。4小时后，把反应冷却，倒入水中，并用乙醚萃取。将乙醚层干燥并浓缩，并将该产物用硅胶柱色谱法纯化(10％EtOAc/hex)，获得了26，为固体(7.0g，67％)Mp＝62-64℃；1H NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.8Hz)，7.28(d，1H，J＝3.2Hz)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)；MS ESI m/z 245/247(M+H)+(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(27)向26(8.0g，33mmol)在THF(100ml)中的冷(0℃)溶液中滴加LiAlH4(15ml 1.0M在THF中的溶液)。15分钟后，将反应用2N HCl中止，并将水层用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥并浓缩，获得了27，为固体(7.5g，93％)Mp＝65-67℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(d，1H，J＝3.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，5.28(t，1H，J＝4.9Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)；MS ESI m/z245(M-H)-.
1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基-苯(28)向27(7.5g，30mmol)和ZnCl2(1g)在THF(100ml)中的溶液中，滴加SOCl2(5.31g，45mmol)。室温放置1小时后，把反应倒入水中，并用乙醚萃取。将乙醚干燥，浓缩，并将产物用硅胶柱色谱法纯化(10％EtOAc/hex)，获得了28，为油状物(5.5g，75％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，1H，J＝3.0Hz)，7.08(d，1H，J＝3.0Hz)，4.73(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H).
(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-乙腈(29)将1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基-苯28(7.0g，26.4mmol)和KCN(1.7g，26.4mmol)在DMSO(50ml)中的溶液加热至75℃。2小时后，把反应冷却并倒入水中。用EtOAc萃取水层，并将有机层干燥并浓缩。将产物用硅胶柱色谱法纯化(20％EtOAc/Hex)，获得了29，为油状物(5.2g，77％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(d，1H，J＝3.0Hz)，6.99(d，1H，J＝3.0Hz)，4.00(s，2H)，3.75(s，6H).
(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(30)将(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基)-乙腈29(5.2g，20.4mmol)在水(10ml)、浓H2SO4(10ml)和AcOH(30ml)中的溶液加热至100℃。3小时后，把反应冷却并倒入水中。将水层用EtOAc萃取，并将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物用硅胶柱色谱法纯化(50％EtOAc/Hex)，获得了30，为固体(2.8g，55％)
Mp＝62-65℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，7.09(d，1H，J＝2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝3.0Hz)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)；MS ESI m/z 273/275(M-H).
制备实施例12和13(从反应方案9)2-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(35)向7-甲氧基-1-四氢萘酮(50g，0.28mol)在乙醚中的溶液中用2小时滴加溴(15mL，0.29mol)。将该溶液再搅拌2小时，然后用10％亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩直到沉淀出白色结晶产物35为止，将该产物通过吸滤收集(60.5g)；1H(DMSO-d6)δ7.39(d，1H，J＝2.8Hz)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.8Hz，8，5Hz)，5.03(dd，1H，J＝3.6Hz，5.8Hz)，3.80(s，3H)，3.10-2.85(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.40-2.28(m，1H).
乙酸2-溴-7-甲氧基-3.4-二氢-萘-1-基酯(36)在氮气氛向将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(50mL，50mmol)在THF中的溶液冷却至-78℃，并用30分钟将溶解在THF中的2-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮35(11.6g，45mmol)滴加到该溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后用10-15分钟滴加乙酸酐(12.8mL，135mmol)。撤去干冰-丙酮冷却并用冰浴替换，并将该反应在0℃搅拌1小时。将反应用乙醚稀释，用1N HCl(3×25mL)，然后用稀的碳酸氢钠、水和盐水各洗涤一次。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，获得36，为粘性液体(13.2g)；1H(DMSO-d6)δ7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，6.84(dd，1H，J＝2.6Hz，8.3Hz)，6.65(d，1H，J＝2.6Hz)，3.73(s，3H)，2.87-2.84(m，4H)，2.36(s，3H).
2，5-二甲氧基-3-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-苄腈(37)向乙酸2-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基酯36(2.5g，8.4mmol)和2，5-二甲氧基-3-三甲基甲锡烷基-苄腈(3.0g，9.3mmol)在二氧杂环己烷中的溶液中加入碘化铜(0.16g，0.84mmol)，并将该混合物回流过夜。将反应冷却，并把2N NaOH(8.4mL，16.8mmol)在甲醇中的溶液加到反应中，将该反应在40℃温热约1小时，直到乙酸酯水解完成为止(继之进行TLC监测)。将反应混合物用2N HCl酸化，减压除去溶剂，并加入乙酸乙酯。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，并将有机层用硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶色谱纯化用乙酸乙酯/己烷(5∶95-1∶9)洗脱出37(0.6g)；1H(DMSO-d6)δ7.38-7.29(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，4.12(dd，1H，J＝4.2Hz，13.3Hz)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.17-2.98(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)；MS ESI m/z 338(M+H)+.
2，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-10-苄腈(实施例12)在氮气氛下向2，5-二甲氧基-3-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-苄腈37(0.27g，0.8mmol)在二氯甲烷的溶液中加入1.0M BBr3(4.0mL，4mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应用2N HCl中止，减压除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱出产物，为灰白色固体(115mg)Mp＝277-279℃；1H(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.50(s，1H)，7.26(d，1H，J＝2.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.2)，7.12(d，1H，J＝2.5Hz)，7.04(d，1H，J＝2.5Hz)，6.68(dd，1H，J＝2.5Hz，8.1Hz)，2.90(m，4H)；MS ESI m/z 278(M+H)+.
2，9-二羟基-苯并[B]萘并[2，1-D]呋喃-10-甲腈(实施例13)向2，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-苄腈(实施例12(95mg，0.34mmol))在二氧杂环己烷中的溶液中加入DDQ(93mg，0.41mmol)，并将该混合物回流4小时。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶4)洗脱出产物，为褐色固体(0.073g)Mp＝291-295℃；1H(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，10.14(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.9Hz)，7.95(d，1H，J＝8.5Hz)，7.85(d，1H，J＝2.4Hz)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59(d，1H，J＝2.2Hz)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.4Hz，8.9Hz)；MS ESI m/z 274(M-H)-.
评估本发明化合物对于ERα和ERβ，评估本发明代表性实施例化合物与17β-雌二醇竞争的能力。该测试提供了确定特定化合物是否与ER结合(并因此是“雌激素性”的)以及对于ERα或ERβ是否具有选择性的方法。数值在下表中显示，并且作为IC50报告。包括17β-雌二醇，以作为用于进行比较的标准参考物。所用操作在下面简述。制备表达人ERα或ERβ的ER配体结合域(D，E，& F)的大肠杆菌的粗制裂解物。将两种ER和化合物在补充有1mM EDTA的1×Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中稀释。使用高结合掩蔽的微量滴定板，将100uL ER(1uG/孔)与2nM[3H]-17β-雌二醇和不同浓度的化合物合并。在室温培养5-15小时后，将平板用DPBS/1mMEDTA洗涤，使用液体闪烁计数来确定结合的放射性。IC50定义为，将总17β-雌二醇结合减少50％的化合物浓度。所得结果描述在下表1中。
表1(本发明实施例的选择性)
在该标准试验中获得的结果证实了本发明化合物是雌激素性的化合物，某些化合物对于ERβ具有优先的亲和力，但是其它化合物对于ERα仍然具有显著亲和力。因此，基于，至少部分基于其ER亲和力选择性特征，本发明化合物将具有一定范围的活性。此外，因为每一新的ER配体复合物是独特的，并且因此其与各种共调控蛋白的相互作用是独特的，本发明化合物将表现出不同的调节特性，这取决于它们在其中的细胞状况。例如，在某些细胞类型中，化合物可以起雌激素激动剂的作用，而在其它组织中，化合物可以起拮抗剂作用。具有这样的活性的化合物有时称为SERM(选择性ER调节剂)。然而，不象某些雌激素，很多SERM不引起子宫湿重增加。这些化合物在于宫中是抗雌激素物质，并且完全拮抗子宫组织中雌激素激动剂的营养作用。然而，在骨和心血管系统中，这些化合物可主要起雌激素激动剂作用。由于这些化合物的这种组织选择性，它们可用于在哺乳动物中治疗或预防由雌激素缺乏(在一些组织例如骨或心血管中)或雌激素过量(在子宫或乳腺中)引起或与此有关的疾病或综合征。
甚至超过这样的细胞特异性调节，本发明化合物还能够对于一种ER类型起激动剂作用，而对于另一种ER类型起拮抗剂作用。例如，已经证实了化合物可以是ERβ的拮抗剂，同时又是ERα的激动剂(Meyers，M.J.，Sun，J.，Carlson，K.E.，Katzenellenbogen，B.S.，Katzenellenbogen，J.A.，J.Med.Chem.(1999)，42(13)2456-2468)。在这系列化合物内，这样的ERSAA(ER选择性激动剂拮抗剂)活性提供了在药理方面不同的雌激素活性。
易于采用标准药理试验方法来确定给定的受试化合物的活性特征。下面简要总结几种代表性试验方法。用于SERM的标准药理方法也提供在US专利4,418,068和5,998,402中，其全文引入本文以供参考。
大鼠子宫营养/抗子宫营养试验方法在未成熟大鼠子宫营养试验(4天，参见L.J.Black和R.L.Goode，LifeSciences，26，1453(1980))中确定化合物的雌激素和抗雌激素性质。在每组6只大鼠的组中测试Immature Sprague-Dawley大鼠(雌性，18日龄)。将动物通过每日腹膜内注射10μG化合物、100μG化合物、100μG化合物+1μG 17β-雌二醇(用来检查抗雌激素)，和1G 17β-雌二醇来治疗动物，采用50％DMSO/50％盐水作为注射载体。在第4天，通过CO2窒息来处死动物，并且取出其子宫，剥离掉过量液体，并且取出任何液体，测定湿重。将一个角的小切片进行组织学测定，使用其余部分来分离总RNA来评估补体成分3基因表达。
6-周切除卵巢大鼠试验方法-骨和心脏保护手术一天后，从Taconic Farm(Germantown，New York)(重量240-275g)雌性Sprague Dawley CD大鼠-ovx或假ovx。将大鼠以3或4只大鼠/笼子在房间中饲养，采取12/12(光照/黑暗)安排，并提供食物(Purina5K96C大鼠食物)和水让它们任意摄取。对于所有试验，治疗都是在动物到达后1天开始，并且每周按照指示给药7天，治疗6周。对于每一试验，将未接受任何治疗的一组年龄匹配的假手术的大鼠作为完整的雌激素充满对照组。
所有治疗剂都是以确定的浓度在1％Tween80标准盐水中配制，这样治疗剂体积为0.1mL/100g体重。将17β-雌二醇溶解在玉米油(20μg/mL)中，并且皮下给药，0.1mL/大鼠。根据组平均重量测定，以三周间隔调节所有剂量。
开始治疗后5周和终止试验前1周，评估每只大鼠的骨矿物质密度(BMD)。使用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，Germany)在麻醉大鼠中评估近端胫骨的总密度和小梁密度。如下所述进行测量在扫描之前15分钟，腹膜内注射45mg/kg氯胺酮、8.5mg/kg赛拉嗪和1.5mg/kg乙酰丙嗪来将每只大鼠麻醉。
让右后肢通过聚碳酸酯管，该管的直径为25mm，并用带子绑到丙烯酸酯框架上，使踝关节呈90°，膝关键呈180°。将聚碳酸酯管附着在滑动平台上，把该平台保持与pQCT的孔垂直。调节平台，使得股骨的远端与胫骨的近端是扫描区域。二维搜索视野以10mm的长度和0.2mm的线性分辨率运行。当搜索视野显示在监视器上时，定位胫骨的近端。将pQCT扫描从距离该点3.4mm的远侧开始。pQCT扫描是1mm厚，具有0.140mm的voxel(三维象素)，并且由通过载玻片的145个投射组成。
当pQCT扫描完成之后，把照片显示在监视器上。描绘出关注的区域，包括胫骨，但是排除腓骨。使用迭代算法自动除去软组织。剩余骨的密度(总密度)以mg/cm3报告。将外面55％的骨在同心螺线中剥落掉。剩余骨的密度(小梁密度)以mg/cm3报告。BMD评估后1周，通过二氧化碳窒息将大鼠安乐死，采集血液以测定胆固醇。取出子宫并且称重。总胆固醇是用Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析仪(Ingelheim，Germany)，采用胆固醇/HP试剂盒测量的。采用Dunnet′s检验，通过单向方差分析来比较统计学。
MCF-7/ERE抗增殖试验方法在DMSO中制备受试化合物的贮备液(通常0.1M)，然后使用DMSO进行10-100倍稀释，以获得1或10mM的工作溶液。将DMSO贮备液在4℃(0.1M)或-20℃(＜0.1M)贮存。使用生长培养基[D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活的胎牛血清，1％(v/v)青霉素-链霉素，和2mMglutaMax-1]让MCF-7细胞每周传代两次。将细胞在带有出孔的烧瓶中于37℃在5％ CO2/95％湿润空气培养器内保持。处理前1天，用生长培养基把细胞以25,000/孔铺在96孔平板中，并且在37℃培养过夜。
在37℃下，于实验培养基[含10％(v/v)热灭活活性炭剥离的胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM glutaMax-1和1mM丙酮酸钠的无酚红的D-MEM/F-12培养基]中，用50μl/孔的腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶的1∶10稀释液把细胞感染2小时。然后，用150μl的实验培养基把孔洗涤一次。最后，在37℃下，以平行的8孔/处理，用150μl/孔的载体(≤0.1％v/vDMSO)或者化合物处理所述细胞24小时，后者稀释≥1000倍成为实验培养基。
单独试验(激动剂模式)或者与0.1nM 17β-雌二醇(EC80；拮抗剂模式)组合，在单次剂量1μM下初步筛选受试化合物。每个96孔板也包含载体对照组(0.1％v/v DMSO)和激动剂对照组(0.1或者1nM 17β-雌二醇)。在活性化合物以log自10-14增至10-5M，以激动剂和/或拮抗剂模式进行剂量-应答实验。自这些剂量-应答曲线，分别生成EC50和IC50值。在每一治疗组中最后一孔含有作为ER拮抗剂对照组的5μl的3×10-5M ICI-182780(10-6M终浓度)。
处理后，用25μl/孔的1X细胞培养基溶胞试剂(Promega Corporation)将所述细胞于摇床上溶胞15分钟。把细胞溶胞产物(20μl)转移至96孔发光计板，采用100μl/孔的萤光素酶底物(Promega Corporation)，在MicroLumat LB 96 P发光计(EG & G Berthold)中测量萤光素酶活性。注射底物前，对每孔进行1秒背景测量。注射底物后，1秒延迟后测量萤光素酶活性10秒。自发光计把数据传递至Macintosh个人微机并采用JMP软件(SAS研究所，Cary，North Corolina)分析；程序自每孔萤光素酶测量值减去背景读数然后测定每处理组的平均值和标准偏差。
通过对数换算萤光素酶数据，并且Huber M-估算法被用于使外围转换的观察重量下降。JMP软件用于分析单向ANOVA(Dunnett’s试验)的转化的和称重的数据。在激动剂模式中，化合物处理组与载体对照组结果相比较，或者在拮抗剂模式中与阳性激动剂对照组结果(0.1nM 17β-雌二醇)相比较。对最初的单次剂量实验，如果化合物处理结果显著区别于合适的对照组(p＜0.05)，那么结果以相对于17β-雌二醇对照组的百分率报道[即((化合物-载体对照组)/(17β-雌二醇对照组-载体对照组))×100]。JMP软件也用于由非线性剂量-应答曲线测定EC50和/或IC50值。
抑制LDL氧化-抗氧化剂活性评价自屠宰场得到猪主动脉，冲洗，迁移到冷却的PBS中，并收获主动脉内皮细胞。为收获细胞，打结主动脉的肋间血管且把主动脉的一端夹紧。将新鲜、灭菌过滤的0.2％胶原酶(Sigma Type I)放入血管中，然后夹紧血管的另一端以形成密闭的系统。把主动脉于37℃下孵育15-20分钟，之后收集胶原酶溶液并于2000×g下离心5分钟。将每份沉淀悬浮于7mL由用活性炭剥离的FBS(5％)、NuSerum(5％)、L-谷氨酰胺(4mM)、青霉素-链霉素(1000U/ml，100μg/ml)和庆大霉素(75μg/ml)补充的无酚红DMEM/Ham’s F12培养基组成的内皮细胞培养基中，在100mm培养皿上接种并在5％CO2中于37℃孵育。20分钟后，用PBS冲洗细胞并加入新鲜的培养基，24小时再次重复这一操作。约1周后，使细胞汇合。内皮细胞一周定期喂饲两次，当汇合时，胰蛋白酶消化并以1∶7的比率接种。在待评价化合物(5μM)存在下，将细胞介导的12.5μg/mL LDL氧化于37℃下进行4小时。按照通过分析游离醛的TBARS(硫代巴比妥酸活性物质)方法[Yagi，Biochemical Medicine 15212-6(1976)]测量，其结果以氧化过程的抑制百分比表示。
D12下丘脑细胞试验方法将D12大鼠下丘脑细胞从RCF17亲代细胞系中亚克隆，并且冷冻储藏。将其在DMEM∶F12(1∶1)，glutaMAX-1(2mM)，青霉素(100U/ml)-链霉素(100mg/ml)，加10％胎牛血清(FBS)中生长。将细胞以亚铺满密度(1-4×106个细胞/150mm培养皿)铺在含有2-10％用活性炭剥离的FBS(5％)的无酚红培养基(DMEM∶F12，glutaMAX，青霉素-链霉素)中。将细胞用含有2％剥离的血清再培养24小时。为了测试激动剂活性，将细胞用10nM 17β-雌二醇或不同剂量的受试化合物(1mM或1pM-1mM范围)处理。为了测试拮抗剂活性，将细胞在不存在受试化合物或在不同剂量(100pM-1mM)的受试化合物存在下用0.1nM 17β-雌二醇处理。对照培养皿还用DMSO处理以作为阴性对照。加入激素48小时后，将细胞裂解，并且进行结合试验操作。
对于每一个结合试验操作，将100-150mg蛋白与10nM3H-R5020+100-倍过量的R5020在150ml体积中培养。在96孔平板中制备一式三份的反应(三个含有R5020，三个不含有R5020)。首先加入蛋白提取物，然后加入3H-R5020或3H-R5020+100×未标记的R5020。该反应在室温进行1-2小时。通过加入100ml冷的5％炭(Norit SX-4，EM Science，Gibbstown，NewJersey)、0.5％dextran 69K(Pharmacia，Uppsala，Sweden)在TE pH 7.4中将该反应停止。在室温保持5分钟后，通过离心(5分钟，1000 RCF，4℃)来分离结合与未结合的配体。除去上清液(～150ml)，转移到闪烁瓶中。加入闪烁液体(Beckman Ready Protein+，Fullerton，California)后，把样本在闪烁计数器中计数1分钟。
在CNS视前区中的孕酮ER将六十(60)日龄的雌性Sprague-Dawley大鼠切除卵巢。把动物在动物饲养设备中饲养，给予12小时光照、12小时黑暗光周期，并且让它们自由获得自来水和啮齿动物食物。
将切除卵巢的动物随机分配到注射载体(50％DMSO，40％PBS，10％乙醇载体)、17β-雌二醇(200ng/kg)或受试化合物的组中。在注射17β-雌二醇之前1小时，给另外的动物注射受试化合物，以评估化合物的拮抗活性。皮下注射后6小时，采用致死剂量的CO2将动物安乐死，收集动物的脑并且冷冻。
将从动物收集的组织于-16℃在低温恒温器上切片，并且收集到硅烷包被的显微镜载玻片上。然后将截面固定的载玻片在保持在42℃的载玻片温热器上，并且在-80℃的干燥的载玻片箱中贮藏。在加工之前，将干燥的载玻片箱缓慢地温热至室温(-20℃12-16小时；4℃2小时；室温1小时)以消除载玻片上的凝结形成，并且由此把组织和RNBA降解减至最小纯度。把干燥的载玻片负载到金属架内，在4％多聚甲醛(pH 9.0)中后固定5分钟，并且如上所述进行加工。
将含有大鼠PR cDNA 9的815bp片段(配体结合域)的质粒线性化，并且用于产生S 35-UTP标记的探针，所述探针与一部分大鼠PR mRNA互补。将加工的截面固定的载玻片用含有核糖探针(4-6×106DPM/载玻片)和50％甲酰胺的杂交混合物杂交，并且在55℃湿润的室中培养。在早晨，把载玻片放置在金属架内，该金属架浸泡在2×SSC(0.15M NaCl，0.015M柠檬酸钠；pH 7.0)/10mM DTT中。将所有金属架转移到大的容器中，用2×SSC/10mM DTT在室温于气味搅拌下洗涤15分钟。然后把载玻片在RNase缓冲液中于37℃洗涤30分钟，用RNase A(2mg/ml)于37℃处理30分钟，在室温用1×SSC洗涤15分钟。然后，将载玻片在0.1×SSC中于65℃洗涤(2×30分钟)以除去非特异性标记物，然后在室温用0.1×SSC洗涤15分钟，用一系列梯度的乙醇∶乙酸铵(70％、95％和100％)脱水。将风干的载玻片暴露于X-射线膜3天，然后进行照相处理。将得自所有动物的载玻片杂交，洗涤，暴露，并且照相加工，以消除由于条件下的试验间差异而带来的不同。
大鼠热潮红-CNS作用手术后获得切除卵巢的雌性60日龄Sprague-Dawley大鼠。手术是在第一次治疗之前至少8天进行的。将动物在12小时光/黑暗周期中单独饲养，并且给予标准大鼠食物和水让其随意获得。
在每个试验中包括两个对照组。剂量是基于mg/kg平均组体重在10％DMSO在芝麻油中的混合物(皮下(sc)试验)或者在1.0％Tween80在盐水中的溶液(口服(po)试验)中配制。对动物以0.01-10mg/kg平均组体重的剂量对动物给药。在每个试验中包括载体和乙炔基雌二醇(EE)对照(0.1mg/kg，sc或0.3mg/kg，po)对照组。当测试化合物的拮抗剂活性时，对于sc或po试验，将EE分别与0.1或0.3mg/kg联合给药。受试化合物给药至最长达测定尾巴皮肤温度那天。
4天的适应期之后，将动物用受试化合物每天治疗一次。每个治疗组是10只动物。将化合物通过在颈背皮下注射0.1ml或口服0.5ml体积来给药。在治疗的第3天，把吗啡丸(75mg硫酸吗啡)皮下植入。在治疗的第5天，再植入1或2个吗啡丸。在第8天，对大约一半动物注射氯胺酮(80mg/kg，肌内)，并且将与MacLab Data Acquisition System(APIInsturments，Milford，MA)连接热电偶绑在尾巴上距离尾巴根部1英寸处。让该系统连续测定尾巴皮肤温度。测定15分钟的基准温度，之后皮下(0.2ml)给予纳洛酮(1.0mg/kg)来阻断吗啡的作用，然后测定1小时尾巴皮肤温度。在第9天，设立其余动物，并且进行类似分析。
在离体大鼠主动脉环上血管舒缩功能的评价Sprague-Dawley大鼠(240-260克)分成4组1.正常未切除卵巢组(完整)2.切除卵巢(ovex)载体治疗组3.切除卵巢17β-雌二醇治疗组(1mg/kg/天)4.用受试化合物治疗切除卵巢动物(各种剂量)治疗前约3周把动物切除卵巢。每只动物通过胃管接受悬浮在含1％吐温80的蒸馏后的去离子水中的17β-雌二醇硫酸酯(1mg/kg/天)或者受试化合物。载体治疗的动物接受与在药物治疗组中使用的载体体积相当的载体。
通过吸入CO2使动物安乐死并放血。迅速除去胸主动脉并放入含有下面组合的37℃的生理溶液中，包括(mM)通入最终pH 7.4的CO2-O2(95％/5％)的NaCl(54.7)、KCl(5.0)、NaHCO3(25.0)、MgCl22H2O(2.5)、D-葡萄糖(11.8)和CaCl2(0.2)。自外表面除去血管外膜并把血管切成2-3mm宽的环。将环悬浮于一端连接于浴的底部且另一端连接于力量传感器的10mL组织浴中。使1克静止的张力放置于环上。把环平衡1小时，获得并分析信号。
平衡后，把环暴露于增加浓度的去氧肾上腺素(10-8-10-4M)中并且记录张力。然后用新鲜的缓冲液冲洗浴3次。洗脱后，将200mM L-NAME加入到组织浴中并平衡30分钟。然后重复去氧肾上腺素浓度应答曲线。
8-臂的径臂迷宫-认知增强使用到达后重量为200-250g的雄性Sprague-Dawley，CD大鼠(Charles River，Kingston，NY)。对于1周，把大鼠饲养，每个笼子6只，让它们随缘摄取标准实验室食物和水。在保持于22℃的饲养室中饲养，饲养室具有12小时光照/黑暗周期，每天在早晨6点开始光照。熟悉设备之后，把动物单独饲养，并且保持85％的未进食体重。一旦达到稳定的重量，即让大鼠熟悉8-臂的径臂迷宫。
迷宫的结构是Peele和Baron的迷宫的变型(Pharmacology，Biochemistry，and Behavior，29143-150，(1988))。将迷宫提升至75.5cm高度，并且由环形区域组成，该环形区域环绕着8个从中央放射的彼此等距的8个臂。每个臂是58cm长度×13cm高度。在每个试验期开始之前，将透明有机玻璃圆筒降低以把动物围绕在迷宫的中央。给迷宫的每个臂装配上3组与数据获得设备接触的3组光电池，数据获得设备与计算机接触。光电池用于追踪迷宫中大鼠的运动。当在给定的试验期内臂的外光电池第一次启动时，丸式喂料器安置在每个臂的末端的食物杯上面，放置两个45mg巧克力丸。把迷宫放在测定室中，测定室在每个壁具有黑色和白色几何贴纸以作为视觉暗示。在所有训练和测定期间，白噪音是可听见的(～70db)。
训练由5个时期组成，每个时期每天具有持续5或10分钟的试验期。在把大鼠放置在迷宫中央部位的时间与提高圆筒以开始试验期的时间之间施加10秒钟的延迟期。在第一个时期期间，将食物限制的成对大鼠在迷宫上放置10分钟，具有45mg巧克力食物丸散布在迷宫的8个臂上。在第二个时期期间，把每只大鼠在迷宫上单独放置10分钟，食物丸从中间光电池到每个臂的食物杯散布。在第三个时期期间，将每只大鼠在迷宫上放置10分钟，食物丸仅放置在每个臂的食物杯中和周围。在第四个时期期间，让每只大鼠从每个臂中收集两个食物丸。再次进入臂中视为错误。每天以该方式训练大鼠直至它们实现标准成绩，并且在连续3天训练期间，发生小于或等于总共2次错误。总共进行大约3周的适应和训练时间。
受试化合物在磷酸盐缓冲盐水中配制，并且以1ml/kg的体积给药。东莨菪碱氢溴酸盐(0.3mg/kg s.c.)起损伤剂作用，使得误差比例增加(记忆力损失)。在把第一个迷宫暴露于任何测定天之前30分钟，给受试化合物腹膜内给予东莨菪碱。
为了评估受试化合物，设计用于反复测定的8×8平衡拉丁平方，以用最少量的动物实现最高实验效率。每周2次的8个试验期用8个治疗(载体，东莨菪碱，3个剂量的测试化合物与东莨菪碱的组合)进行，这8个治疗在每个试验期内随机分配。每一其它治疗之后的每个治疗进行相同次数。因此，每个治疗的残余效果可以进行评估，并且从直接治疗效果中除去。在ANOVA之后，对调节的平均值使用Dunnett′s双侧检验来进行多重比较。
在第一个暴露期间的5分钟内没有作出4个正确选择的大鼠，或者到第二个暴露结束没有作出总共8个选择的大鼠视为对于该试验期是“超时的”。将给药一个剂量以上的受试化合物后“超时”的任何动物从该分析中排除出去。
神经保护在初生皮层神经元培养物中抑制与依赖于时间的细胞死亡使用Monyer等人.Brain Research((1989)，483347-354)描述的方法，从0-1日龄大鼠脑中制备初生皮层神经元。将分散的脑组织在DMEM/10％PDHS(怀孕供体马血清)中生长3天，然后用阿糖胞苷(ARC)处理2天以除去污染性神经胶质细胞。在第5天，取出ARC培养基，并且用DMEM/10％PDHS替换。在使用之前把神经元细胞培养4-7天。
在培养物中，对照初生神经元培养物在第12-18天之间表现出进行性细胞死亡。在第9天，向保持在DMEM和10％PDHS中的6个培养物中加入受试化合物，同时保持其余培养物作为对照，在第12和16天评估12个培养物以确定乳酸脱氢酶(LD)的水平。使用Wroblewski等人.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.((1955)90210-213)的方法变型测定LD。LD是常用于临床和基础研究中来测定组织存活力的胞质酶。培养基LD的增加与细胞死亡直接相关。
抗低血糖诱导的细胞毒性的神经保护在FALCONTM25cm2组织培养烧瓶内，将得自American TypeCulture Collection(ATCC)的C6神经胶质瘤细胞以1×106个细胞/ml的浓度铺在含有FBS的RPMI培养基中。开始低血糖之前4小时，将维持培养基弃去，把细胞单层在合适的培养基中洗涤2次，然后在无血清或者在无血清有受试化合物的条件下于37℃培养2小时。使用Kreb′s Ringer磷酸盐缓冲液将单层洗涤2次，然后加入合适的葡萄糖。RPMI培养基含有2mg葡萄糖/ml。把烧瓶分成6组，每组接受100％葡萄糖(2mg/ml)、80％葡萄糖(1.6mg/ml)、60％葡萄糖(1.2mg/ml)或0％葡萄糖(缓冲液)或者补充有受试化合物。将所有烧瓶培养20小时，然后使用台盼蓝评估总的、活的和死亡的细胞数目。
抗兴奋毒性氨基酸的神经保护将含有SK-N-SH成神经细胞瘤细胞的5个培养皿用受试化合物处理，并且将5个培养皿用RPMI培养基处理。4小时后，所有细胞用NMDA(500μM)处理5分钟。然后确定总的活细胞和死亡细胞。
抗氧-葡萄糖剥夺的神经保护测定细胞凋亡的致密核分析从E18大鼠胎儿中制备皮层神经元，并且以100,000个细胞/孔的密度铺在用聚-D-赖氨酸(10ng/ml)和血清预涂布的8-孔室载玻片中。将细胞铺在含有10％FCS的高葡萄糖DMEM中，并且保持在具有10％CO2/90％空气的37℃恒温箱中。在接下来的一天，通过用含有B27补充剂的高葡萄糖DMEM替换培养基来除去血清，并且将细胞保持在恒温箱中，不改变培养基直至试验当天。在第6天，把载玻片分为2组对照组和氧-葡萄糖剥夺(OGD)组。对照组中的细胞接受含有葡萄糖和定制B27的DMEM(不含抗氧化剂)。OGD组中的细胞接受不含有葡萄糖但是含有定制B27的DMEM，该DMEM已经在真空下脱气15分钟。在气密室中，将细胞用90％N2/10％CO2吹扫10分钟，在37℃培养6小时。6小时后，将对照细胞和OGD细胞进行在具有定制B27的含有葡萄糖的DMEM中包含载体(DMSO)或受试化合物的培养基的替换。把细胞放回37℃正常恒温箱中。24小时后，将细胞在4％PFA中于4℃固定10分钟，并用To-Pro(荧光核结合染料)染色。使用Laser Scanning Cytometer，通过测定致密核来评估细胞凋亡。
测定作为细胞死亡指标的乳酸脱氢酶(LDH)释放从E18大鼠胎儿中制备皮层神经元，并且以150,000个细胞/孔的密度铺在用聚-D-赖氨酸(10ng/ml)和血清预涂布的48-孔培养平板中。将细胞铺在含有10％FCS的高葡萄糖DMEM中，并且保持在具有10％CO2/90％空气的37℃恒温箱中。在接下来的一天，通过用含有B27补充剂的高葡萄糖DMEM替换培养基来除去血清。在第6天，把细胞分为2组对照组和OGD组。对照组中的细胞接受含有葡萄糖和定制B27的DMEM(不含抗氧化剂)。OGD组中的细胞接受不含有葡萄糖但是含有定制B27的DMEM，该DMEM已经在真空下脱气15分钟。在气密室中，将细胞用90％N2/10％CO2吹扫10分钟，在37℃培养6小时。6小时后，将对照细胞和OGD细胞进行在具有定制B27的含有葡萄糖的DMEM中包含载体(DMSO)或受试化合物的培养基的替换。把细胞放回37℃正常恒温箱中。24小时后，通过测定细胞释放到培养基内的LDH(乳糖脱氢酶)来评估细胞死亡。对于LDH分析，将等份试样的50μl培养基转移到96孔平板内。加入140μl 0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.5)和100μl 0.2mg/mlNADH后，将平板在室温于黑暗中静置20分钟。通过加入10μl丙酮酸钠来开始反应。立即将平板在Thermomax平板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，California)中于340nM读取。在5分钟内，每6秒钟记录一次吸收度，NADH浓度的指数，并且使用表示NADH消失速度的斜率来计算LDH活性。
LDH活性(U/ml)＝(A/min)(TCF)(20)(0.0833)/(0.78)其中0.0833＝正比常数0.78＝仪器光程长度(cm)
HLA大鼠试验方法-克罗恩病和炎性肠病从Taconic Farm(Germantown，NewYork)获得雄性HLA-B27大鼠，并且让它们随意获得食物(PMI Lab Diet5001)和水。在试验开始时，大鼠为22-26周龄。
在7天时间内，每天对大鼠皮下给予一种下列制剂。每组有5只大鼠，在安乐死之前两小时给予最后剂量。
制剂·载体(50％DMSO/50％Dulbecco′s PBS)·17α-乙炔基-17β-雌二醇(10μg/kg)·受试化合物每天观察粪质量并按照以下标准分级腹泻＝3；软粪＝2；正常粪＝1。试验结束时，收集血清并在-70℃下贮存。制备结肠切片以用于组织分析并对另外的部分分析髓过氧化物酶活性。
使用下列方法来测定髓过氧化物酶活性。切割结肠组织并且在液氮中快速冷冻。使用整个结肠的代表性样本以保证样本之间的一致性。将组织于-80℃贮藏直至使用。接下来，将组织称重(大约500mg)，并且在1∶15w/v 5mM H2KPO4(pH 6)洗涤缓冲液中匀化。将组织在SorvallRC5B离心机中以20,000×g于2-8℃离心45分钟。然后弃去上清液。将组织重悬在含有10mM EDTA和0.5％Hex Ammonium Bromide的2.5ml(1∶5w/v)50mM H2KPO4中并且匀化以帮助溶解细胞内髓过氧化物酶(MPO)。将组织在液氮中冷冻，在37℃水浴中融化，并且超声处理15秒以保证细胞膜裂解。该操作重复3次。然后把样本在冰水保持20分钟，并且以12,000×g于2-8℃离心15分钟。按照下列3个步骤分析上清液。
通过将含有0.167 O-联茴香胺/ml的2.9ml 50mM H2KPO4与0.0005％H2O2一起加到反应管中来制备试验混合物。当过氧化氢降解时，把O-联茴香胺氧化，并且以浓度依赖方式在460nm吸收。将该混合物加热至25℃。向该反应管中加入100μl组织上清液，在25℃培养1分钟，然后将1ml转移到一次性塑料比色杯中。在反应时间内，每2分钟于460nm测定光密度(OD)，空白含有2.9ml反应混合物和100μl 0.5％溴化铵溶液。
通过比较在460nm的吸收度与标准曲线来定量确定酶活性，所述标准曲线是用人MPO，31.1单位/瓶制备的。将MPO重新组成，并且使用含有10mM EDTA和0.5％Hex Ammonium Bromide的50mM H2KPO4系列稀释至4个已知浓度。把样本吸收度与该曲线进行比较以确定活性。
如下所述进行组织分析。把结肠组织浸泡在10％中性缓冲的福尔马林中。每片结肠分割为4个样品用于评价。在真空浸润加工器中将福尔马林固定的组织加工以用于石蜡埋植。将样品切成5μm，然后用苏木精和伊红(H&E)染色，用于采用在Boughton-Smith后改进的计分法(Boughton-Smith，N.K.，Wallace，J.L.，Morris，G.P.，Whittle，B.J.，Br.J.Pharmacol.((1988)，9465-72)的双盲组织评价。完成评分后，样品为非盲的，并且数据作表且通过带有多平均比较的ANOVA线性模型分析。
在本专利文件中提及的每一专利、申请和印刷的出版物，包括参考书都全文引入本文以供参考。本发明要求于2004年7月1日提交的第60/584,516号U.S.临时申请的优先权，其全文引入本文以供参考。
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质的情况下，可以对本发明的优选方案做出很多改变和修饰。所有这样的变型都在本发明范围内。
权利要求
1.式I化合物 其中Q具有结构II、III或IV R1、R4、R5、R6、R7、R7’、R8和R11分别独立地选自氢、C1-C6烷基、-OR20、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、NR20R21、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；n＝0或1；每个R20和R21独立地选自氢、C1-C6烷基、-CF3、苄基、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(C1-C6烷基)；条件是a)一个R2或R3必须是-OR20；b)一个R9或R10必须是-OR20；c)当R2是-OR20时，则R1和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；d)当R3是-OR20时，则R2和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；e)当R9是-OR20时，则R8和R10独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；f)当R10是-OR20时，则R9和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR20、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH＝CHCN、-NO2、-CH2NO2、-CH2CH2NO2、-CH＝CHNO2和-COR20；且g)当Q具有结构IV，且R7、R7’、R8、R9、R11分别是H，且n＝0时，则R10不是OR20；或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中Q具有结构II。
3.权利要求2的化合物，其中R1、R2、R4、R8和R10分别独立地选自氢和卤素；并且R11选自CN、卤素、甲氧基、CH2CN、NO2和C1-C6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中Q具有结构III。
5.权利要求4的化合物，其中R2、R4、R8和R10分别独立地选自氢和卤素；并且R11选自CN、卤素、甲氧基、CH2CN、NO2和C1-C6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中Q具有结构IV。
7.权利要求6的化合物，其中R2、R4、R8和R10分别独立地选自氢和卤素；并且R11选自CN、卤素、甲氧基、CH2CN、NO2和C1-C6烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R3和R9分别独立地为OR20。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中R3和R10分别独立地为OR20。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中R2和R9分别独立地为OR20。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中R2和R10分别独立地为OR20。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中nis0。
13.权利要求1-11任一项的化合物，其中nis1。
14.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
15.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
16.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
17.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
18.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
19.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
20.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
21.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
22.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
23.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
24.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
25.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
26.具有下式结构的权利要求1的化合物 或其可药用盐。
27.在哺乳动物中治疗或抑制骨质疏松或者抑制骨脱矿质的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
28.在哺乳动物中治疗或抑制炎性肠病、克罗恩病、溃疡性直肠炎或结肠炎的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
29.在哺乳动物中治疗或抑制下列疾病的方法前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、神经胶质瘤或星母细胞瘤(astioblastomia)，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
30.在哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平，或抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄或血管痉挛，或抑制血管损伤的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
31.在哺乳动物中提供认知提高或神经保护，或治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏病、认知衰退、中风、焦虑症或神经变性病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
32.在哺乳动物中治疗或抑制自由基诱导的病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
33.在哺乳动物中治疗或抑制阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁、或尿道感染的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
34.在哺乳动物中治疗或抑制血管舒缩症状的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
35.在哺乳动物中避孕的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
36.在哺乳动物中治疗或抑制类风湿性关节炎、骨关节炎或脊柱关节病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
37.在哺乳动物中治疗或抑制继发于关节镜检查或手术的关节损伤的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
38.在哺乳动物中治疗或抑制生育的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
39.在哺乳动物中治疗或抑制局部缺血、再灌注损伤、哮喘、胸膜炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、眼色素层炎、脓毒症、出血性休克或II型糖尿病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-26任何一项的化合物。
40.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-26任何一项的化合物或其组合以及一种或多种可药用载体。
41.药物组合物，所述组合物包含一种或多种下列化合物a)5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇；b)苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇；c)5-溴-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-3，9-二醇；d)3，8-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；e)3，9-二羟基-6，7-二氢-5H-12-氧杂-二苯并[a，e]甘菊环-11-甲腈；f)3，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；g)3，9-二羟基-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；h)3，8-二羟基-5，5-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；i)6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3，8-二醇；j)3，8-二羟基-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-10-甲腈；k)10-溴-6H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-c]色烯-3，8-二醇；l)2，9-二羟基-5，6-二氢-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-苄腈；m)2，9-二羟基-苯并[b]萘并[2，1-d]呋喃-10-甲腈；或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
42.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将式V化合物 其中X是Cl、Br或I；并且P是保护基；与式VI化合物偶联 其中M是金属；并且L是配体；P’是H或保护基；并且n’是0-5的整数；以形成式VII化合物； b)除去基团P和P’，并且将所得脱保护的化合物环合，以形成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、n、R7、R7’、R8、R9、R10、R11如权利要求1中所定义。
43.权利要求42的方法，其中P是Si(R′)3；COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基、CO2苄基、C1-C6烷基；并且每一个R′独立地为C1-C6烷基或苯基；并且P′是H、Si(R′)3；COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基、C1-C6烷基；其中每一个R′独立地选自C1-C6烷基或苯基。
44.权利要求43的方法，其中P是COC1-C6烷基、COOC1-C6烷基、CO苄基、CO2苄基；并且P′是C1-C6烷基；并且M是B；并且L是(OH)或(OC1-C6烷基)；并且n′是2；或者M是Sn；并且L是(C1-C6烷基)；并且n′是3。
45.权利要求44的方法，其中步骤b)中的P是用有机或无机氢氧化物除去的，并且步骤b)中的P′使用三溴化硼、氢碘酸、盐酸吡啶或氢溴酸吡啶除去的。
46.权利要求45的方法，其中环合是在除去P′的过程中发生的。
47.用权利要求42-46任何一项的方法制备的化合物。
48.制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括将下式化合物环合 其中n、R1-R4和R8-R11如权利要求1中所定义，以形成式I的化合物；并且任选将所述式I的化合物作为其可药用盐的形式分离出来。
全文摘要
本发明提供具有结构式(I)的雌激素受体调节剂，其中R
文档编号A61P15/18GK1993343SQ200580022431
公开日2007年7月4日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年7月1日
发明者C·P·米勒, M·D·科利尼, R·L·莫里斯, R·R·小辛豪斯 申请人:惠氏公司