专利名称：靶向氧化治疗剂在牙髓治疗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有过氧化物或氧化产物的组合物的应用。本发明特别涉及一种药物组合物或制剂，含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化烯烃族化合物(液体形式或者在溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。本发明还涉及所述药物制剂的制备及其在牙髓治疗根尖周骨脓肿中的应用。
背景技术：
过去几十年，牙科焦点感染对一般健康的危害性一直存在争议。慢性牙齿感染和牙髓手术可能会恶化病人的状况，从而导致末梢病变的风险，包括动脉硬化症。即使用抗生素、牙髓治疗和手术抽取，完全根除牙周骨的厌氧性感染是很困难的。通过抽取、巨噬细胞引发和成骨细胞骨修复对感染的“死空间”的闭合都需要防止远距离的感染。
牙髓微生物和骨疽的牙齿内部组织一起渗透到牙齿的牙本质小管中。细菌和酵母菌在牙本质小管中约渗透10-150微米(Sen，et al.，1995)。而且，作为预防和慢性后-牙髓治疗的抗生素对伴随骨质溶解的二次牙脓肿没有效果。在一些病例中，抗生素能够成为成骨细胞的抑制剂。利福平，系统给药后的临床浓度通常超过10mcg/ml，可以抑制体外类成骨细胞的增生(Haraszthy，et al.，2000)。
牙髓治疗手术是典型的外科切口和抽取手术，但是有一些独特的复杂因素。牙本质小管无数，和周围的骨相连，并大于厌氧微生物，很难密封，几乎不可能灭菌。抗生素治疗不能降低厌氧性生物对慢性二次蚀骨性感染的风险。根冠手术之前，通常要用含有重金属的复合含汞混合物。在聚集表面，水银、镍、镉和钴化合物在选择抗革兰氏阴性细菌的抗生素起部分作用(JoIy，et al.，1975)。所有复杂因素可以防止脓肿的全面再吸收和正常骨骼成骨细胞的再生长。没有成骨细胞活性形成的闭合，上颌骨中含有厌氧性生物的死空间可以成为慢性系统焦点。
巨噬细胞和成骨细胞的功能取决于线粒体、微纤丝和过氧化合物之间的正确的功能细胞内关系。线粒体在参与细胞钙动力学中也很重要，并调节释放竞争性分泌颗粒的供应(Chakraborti，et ah，1999)。证据显示成骨细胞线粒体中的磷酸钙蚀颗粒的形式(Plachot，etal，1986)。而且，骨骼修复的成骨细胞功能的诱导好像修复了合适线粒体的外部细胞膜功能。细胞内控制的过氧化物公知为成骨细胞转化引发剂，以及骨骼修复的钙分泌物的引发剂。
臭氧是一种三原子气体分子，也是氧气的一种同素异形体。它可以通过纯氧放电或强烈紫外线穿过纯氧而获得。普遍的错误观点认为臭氧是严重的污染物，疾病的“自由基”理论和抗氧化剂添加物市场使医疗理论对臭氧作为治疗的应用存有偏见。然而，臭氧疗法是一个错误的叫法。臭氧是非常活跃而不稳定的气体，与副产物直接有关的作用机制是臭氧与血浆和细胞膜中有机化合物的选择性相互作用。臭氧与不饱和烯烃的选择性反应发生在碳-碳双键，从而生成臭氧化物。臭氧本身是有毒性的，它的反应产物-臭氧化物不稳定，不能单独作为治疗剂。
过氧化氢(H202)，1818年被发现，痕量存在于自然界。过氧化氢不稳定，当与有机的膜和颗粒物质直接接触时剧烈分解(或发泡)。光、搅拌、加热和铁都能加速溶液中过氧化氢的分解速度。过氧化氢通过体外直接接触而杀灭微生物，所述微生物具有低水平的过氧化物分解酶，如过氧化氢酶。然而，当过氧化氢被注入兔血液中时(该兔感染了对过氧化物敏感的大肠杆菌)，没有杀菌作用。而且，在体外，兔或人血液中(含有大肠杆菌)过氧化物浓度的增加没有表现出直接的杀菌活性。高浓度过氧化氢作用的缺乏与宿主动物血液中过氧化物分解酶一过氧化氢酶的存在直接相关。为了产生作用，高浓度的过氧化氢必须与细菌接触有效的时间周期。普遍存在于血液中的大量过氧化氢分解酶(如过氧化氢酶)使过氧化物在血液中不能多存在几秒钟。因此，通过注射或输注而被引入血液中的过氧化氢在血液或细胞外液中没有像细胞外杀菌剂那样直接起作用。
但是，过氧化氢确实参与了活化的巨噬细胞的杀菌过程。活化的巨噬细胞被引入感染部位，吸附于传染生物体并将之吞噬。生物体杀伤作用发生在巨噬细胞内部，由过氧化氢产生。过氧化氢将细胞的氯化物氧化成二氧化氯自由基，使微生物细胞膜不稳定，如果作用持久，将引起细胞凋亡或细胞自杀。对于细胞内过氧化作用关键的治疗条件是过氧化物载体分子的选择性传递、吸收和激活，只进入患病巨噬细胞中，这些巨噬细胞被认为没有提高的过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶活性。注入的过氧化氢无显著特点的毒物，而定向的细胞内氧化作用是一种选择性的治疗手段。
巨噬细胞在免疫、骨钙化、视力、神经隔离(髓鞘化)、解毒、泵强度和毒素从机体清除等方面起关键作用，取决于它们的位置分布。巨噬细胞对能量的需求由细胞内结构-线粒体提供。线粒体在结构上通常具有微丝内部细胞结构。线粒体的折叠内层产生高能量分子ATP，而外层含有细胞色素和电子循环分子，产生过氧化物。线粒体的外层对内毒素、真菌毒素、药物、重金属和杀虫剂引起的毒性阻断或损伤是敏感的。当线粒体的过氧化作用功能被阻断时，细胞的丝状结构易于交联，产生错误信号、机能不全、不适当复制或早熟细胞死亡。
美国专利4,451,480(De Villez)公开了一种治疗痤疮的组合物和方法。该方法包括使用臭氧化物质来局部处理感染区域，所述臭氧化物质是通过氧化各种不挥发性油和不饱和酯、醇、醚和脂肪酸而获得的。
美国专利4,591,602(De Villez)公开了一种Jojoba(加州希蒙得木)的臭氧化物，用于控制微生物感染。
美国专利4,983,637(Herman)公开了一种非经肠处理局部或全身病毒感染的方法，通过药物可接受的载体来给入萜烯的过氧化物。
美国专利5,086,076(Herman)公开了一种含有载体和萜烯的抗病毒组合物。该组合物适合于全身用药或局部用药。
美国专利5,126,376(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来局部治疗哺乳动物体内病毒感染的方法。
美国专利5,190,977(Herman)公开了一种含有非水载体和萜烯过氧化物的抗病毒组合物，适于全身注射。
美国专利5,190,979(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来非经肠治疗哺乳动物体内疾病状况的方法。
美国专利5,260,342(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来非经肠治疗哺乳动物体内病毒感染的方法。
美国专利5,270,344(Herman)公开了一种治疗哺乳动物体内全身性疾病的方法，通过肠道应用三甲沙林或不饱和烃的过氧化物衍生物，其衍生物是通过对溶解于非极性溶剂中的不饱和烃进行过氧化而制备的。
美国专利5,364,879(Herman)公开了一种用于治疗哺乳动物体内疾病状况的组合物，该组合物含有非萜烯不饱和烃的双氧化物或三甲沙林衍生物，其衍生物是通过在低于35℃条件下氧化载体中的不饱和烃。
尽管有关于萜烯用于不同的医疗适应症，但是萜烯过氧化物表现了多种缺陷。例如，单萜的过氧化物(如月桂烯和柠檬烯)在实验室中燃烧。因此，它们在作成制剂或贮存时是非常危险的。
因此，需要一种安全有效的药物制剂或组合物，利用烯烃化合物的氧化反应产物。同时，需要一种方法刺激对抗自由基形成的线粒体防御并减少糖尿病和肥胖患者的胰岛素抵抗。
发明内容
本发明涉及一种药物制剂，含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化不饱和有机化合物(液体形式或在溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。所述药物制剂的一个实施方式中，必要组分包括通过不饱和醇臭氧分解而形成的过氧化产物；稳定剂；金属卟啉；和醌。本发明还涉及上述药物制剂在牙髓治疗根尖周骨脓肿中的应用。
优选的，过氧化物或反应产物是通过烯烃与臭氧反应而形成的。普遍认为烯烃和臭氧之间的反应是按照Criegee机理进行。根据该机理，如下图解1所示，该反应的起始步骤为臭氧与烯烃的1，3-双极环加成作用而生成初级过氧化物(1，2，3-trioxalane)。该初级过氧化物不稳定，经1，3-开环成为一个羰基化合物和一个羰基氧化物。在不存在其他试剂或亲核溶剂的条件下，该新的1，3-偶极子进入第二次1，3-双极环加成作用而生成“正常的”过氧化物-1，2，4-三环氧乙烷(trioxalane)。
图解1在一个副反应中，羰基氧化物能够进行二聚作用而生成过氧化物二聚体，1，2，4，5-四环氧乙烷(tetraoxane)。
图解2羰基氧化物是较强的亲电物质，在亲核物质(如乙醇或水)存在下，它经过温和的亲核加成反应而生成1-alkoxyhydroperoxide，如下图解3所示。在一定条件下，1-alkoxyhydroperoxide能够经过进一步的反应而生成羧酸衍生物。
图解3不受理论束缚，在本发明含有乙醇的烯烃的臭氧分解过程中，预期出现下述三个主要类型的过氧化物产物是合理的正常的臭氧化物、羰基四环氧乙烷二聚物和1-alkoxyhydroperoxide。当有水存在时，这些过氧化物产物还可以导致粗品混合物中出现有机过酸。
本发明还涉及使用渗透溶剂(如二甲基亚砜(″DMSO″))来“稳定”臭氧分解的初始产物。同样，不想受任何理论束缚，稳定作用大部分类似于简单的溶剂化现象。但是，已知DMSO正常情况下是一种亲核试剂。它也可能是作为亲核配偶体而参与稳定反应物(例如，作为二甲基硫代氧鎓盐)。本发明药物制剂的稳定的过氧化分子和渗透溶剂是从公认为安全的(″GRAS″)成分所制得。
药物制剂的另外一个组分是螯合染料，如卟啉。金属卟啉使氧在光化激活下感光的特性是公知的，如同与含氧系统相结合的亚铁卟啉和铜卟啉的特性。
药物制剂的另一个组分是芳香族氧化还原化合物，如醌。
尽管不受任何理论的束缚，但依然提出优选的药物制剂是生化剂的组合，所述生化剂引发了在受感染或异常的巨噬细胞中重复的、自身催化的氧化作用。药物制剂通过非对抗的过氧化作用刺激了靶向细胞凋亡(细胞自杀)。因此，该药物制剂在许多看似不同的线粒体巨噬细胞性疾病中产生治疗作用。特别是，该药物制剂显示可以加速骨骼的再生长，治愈牙周炎脓肿、牙周炎损坏和复合骨折。药物制剂对刺激成骨细胞的再生活性有效。这些结果表明该药物制剂对骨骼的再生有效。
具体实施例方式
本发明涉及药物制剂，含有使用含氧氧化剂，如臭氧，氧化不饱和有机化合物(液体形式或在溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。该药物制剂可以用来治疗糖尿病和肥胖症。本发明的一个具体实施方式
中，所述药物制剂的必要组分包括不饱和醇臭氧分解而形成过氧化产物、稳定溶剂、金属卟啉和醌。
药物制剂的不饱和有机化合物(也可以是不饱和烯烃)可以是不含羟基的烯烃或者是含有羟基的烯烃。优选的，所述烯烃的碳原子数小于35。不含羟基的烯烃可以是开链不饱和醇、单环不饱和醇或二环不饱和醇。所述烯烃也可以包含在非挥发油、酯、脂肪酸或醚中。
可用的不饱和烯烃可以是未取代的、取代的、环状的或复合的烯烃、肼、类异戊二烯、类固醇、喹啉、类胡萝卜素、生育酚、异戊烯化或不饱和脂肪。本发明优选的不饱和烃是烯烃和类异戊二烯。
作为精油的组分，类异戊二烯主要存在于植物中。而许多类异戊二烯是烃，含氧类异戊二烯也可以是醇、醛和酮。形式上，类异戊二烯烃类的组成结构可以被视为异戊二烯CH2＝C(CH3)-CH＝CH2，尽管已知异戊二烯本身是类异戊二烯生物合成的终产物而非中间体。类异戊二烯烃类的分类是根据它们所含有的异戊二烯单元(C5H8)数目。因此，单萜类具有2个异戊二烯单元、倍半萜具有3个异戊二烯单元、二萜类具有4个异戊二烯单元、二倍半萜具有5个异戊二烯单元、三萜类具有6个异戊二烯单元、四萜类具有8个异戊二烯单元。四萜更普遍的已知为类胡萝卜素。
柠檬烯和蒎烯是单萜的例子。法尼醇和橙花叔醇是倍半萜醇的例子。维生素A1和叶绿醇是双萜醇的例子，鲨烯是三萜的例子。维生素原A1，已知为胡萝卜素，是四萜的例子。香叶醇，一种单萜醇，其氧结合状态和正常状态都是液体形式并对活细胞是安全的。
用于本发明药物制剂的优选的不饱和烃包括烯烃类异戊二烯，如myricene、citrillene、柠檬醛、蒎烯或柠檬烯。优选的不饱和烃还包括在线性链上具有2-4个重复的异戊二烯基团的线性类异戊二烯醇，如α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、叶绿醇、薄荷醇、香叶醇、尨牛儿基尨牛儿醇、芳樟醇或法尼醇。
不饱和有机化合物可以是线性的、分支的、环状的、螺旋形的或者在构型上与其他分子复合的。不饱和有机化合物在与氧化剂结合前可以气态液体或固体状态天然存在。
开链不饱和烃可以是CnH2n，1个双健，n＝2-20；CnH2n-2，2个双健，n＝4-20；CnH2n-4，3个双健，n＝6-20；CnH2n-6，4个双健，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
单环不饱和烃可以是CnH2n-2，1个双健，n＝3-20；CnH2n-4，2个双健和1个环，n＝5-20；CnH2n-6，3个双健和1个环，n＝7-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
二环不饱和烃可以是CnH2n-4，1个双健和2个环，n＝4-20；CnH2n-6，2个双健和2个环，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
开环不饱和醇可以是CnH2nOm，1个双健，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-2Om，2个双健n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，3个双健n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，4个双健，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
单环不饱和醇可以是CnH2n-2Om，1个双健和1个环，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，2个双健和1个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，3个双健和1个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
二环不饱和醇可以是CnH2n-4Om，1个双健和2个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，2个双健和2个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
基于药物制剂的总重量，烯烃可以为约0.001％-30％，优选为约0.1％-5.0％，更优选为约0.5-3.0％。
本发明药物制剂的含氧氧化剂(氧化不饱和烃)可以是单态氧、三重态的氧、超氧负离子、臭氧、高碘酸、羟基、过氧化氢、过氧化烃、过氧化氨基酰、过氧化苯甲酰、过渡元素(如钼)结合氧(如MoO5)。
将“活化的氧”与完整的类异戊二烯醇(如香叶醇)相结合的优选方法是通过臭氧化作用，条件为温度0-20℃、黑暗中、不含水或极性溶剂。然后，黑暗条件下将香叶醇“臭氧化物”溶解并稳定于100％DMSO中，来防止产物过早分解。虽然不想受任何理论束缚，但相信香叶醇臭氧化的副产物过氧化四环氧乙烷二聚体(不是一种臭氧化物)在细胞中超氧负离子存在时发生催化分解。最终释放的活性治疗剂是过氧化氢和乙酸。
药物制剂还使用了渗透溶剂。稳定氧合不饱和烃的渗透溶剂可以是软化剂、液体、胶束薄膜或吸入剂。可用的渗透溶剂包括水溶液、脂肪、醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇、甲硫酰甲烷、聚乙烯吡咯烷酮、pH缓冲盐和二甲基亚砜(″DMSO″)。优选的渗透溶剂包括DMSO、聚乙烯吡咯烷酮和pH缓冲盐。最优选的渗透溶剂是DMSO。
基于药物制剂的总重量，渗透溶剂可以约为50％-99％，优选为90％-98％，更优选为约95％-98％。
“稳定的”过氧化分子及其渗透溶剂从目前受食品药品监督管理局(FDA)管理的生产中所使用的组分而制得。这些成分是药物主文件的(DMF)、药物专论的主题，记载于USP/NF，或者被公认为是安全的(GRAS)。
药物制剂的另一组分是螯合染料。该染料优选为含有螯合的二价或三价金属，如铁、铜、锰锡、镁或锶。优选的螯合金属是铁。发现螯合染料(如金属卟啉)在光化激活条件下有对氧敏感的倾向，如亚铁卟啉和铜卟啉倾向于结合有氧系统。可用的染料包括天然或合成染料。这些染料的例子包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯化高铁血红素、卟吩、咕啉、texaphrins、亚甲篮、苏木精、曙红、藻红、黄酮、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、荧光素、酞菁、真黑素和嗜黑色素。优选的染料可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、叶绿酸、玫瑰红、它们各自的同源物、或者上述物质的混合物。最优选的染料是天然生成的卟啉，如血卟啉和玫瑰红。染料可以快速响应光子、激光、电离辐射、声子、电穿孔、磁或等离子脉冲或恒流刺激。
基于药物制剂或组合物的总重量，染料约为0.1％-30％，优选为约0.5％-5％，更优选为0.8％-1.5％。
药物制剂的其他组分为芳香族氧化-还原化合物，如醌。芳香族氧化还原化合物可以是任何取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。优选的芳香族氧化还原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌和甲基萘醌。最优选的芳香族氧化还原化合物为甲基萘醌。
基于药物制剂的总重量，芳香族氧化还原化合物可以约为0.01％-20.0％，优选的约为0.1％-10％，和更优选为约0.1％-0.5％。
药物制剂优选的被能量或电子给体所激活。有用的电子给体包括等离子体、电流、维生素C或抗坏血酸、三氧化二锗。优选的电子给体包括维生素C和三氧化二锗。最优选的电子给体是任何盐形式的抗坏血酸。
基于药物制剂的总重量，电子给体约为0.01％-20％，优选为1％-10％，更优选为1％-5％。
为获得体内生物学作用，优选的，被注入的药物制剂为不饱和烃经臭氧分解而生成的过氧化产物(不是臭氧化物)与生成螯合染料和芳香醌的超氧化物的交联物。不饱和烃产物或过氧化二聚体分子应该在非水稳定溶剂中被稳定，并且应该能够穿透类脂膜。
高能活性染料疗法的研究者们早已知道生成染料的超氧化物和芳香族氧化还原化合物优选的吸收入被感染和异常的细胞中，所述细胞一般还缺乏过氧化氢酶。不想受理论束缚，但过氧化氢酶诱导的过氧化物分解将在靶细胞中受到抑制，这种抑制的发生是自然地或者由药物制剂引起。过氧化二聚体还可以被超氧化物生成染料所激活，引发对二聚体的电子供给并导致过氧化氢和乙酸的细胞内释放。染料的电子激活作用不总是需要光，它的产生更可能是通过小电脉冲，例如由心脏脉冲提供的小电脉冲。然后，受感染的巨噬细胞中的过氧化反应易于破坏细胞内微管的异戊烯化蛋白键，易于破坏传染毒素，或者易于诱导宿主巨噬细胞的细胞凋亡。
药物制剂是稳定成分的组合。这些成分可以优选的作为干燥固体成分和液体成分而保存在分开的容器中，然后在使用场所混合。干燥固体成分优选的含有螯合染料和芳香族氧化还原化合物。液体成分优选的含有过氧化物或含氧活性剂氧化不饱和烃所得到的反应产物以及渗透溶剂。给药途径优选为静脉注入。重新溶解的产品优选的可以生理盐水浓缩剂静脉给入。牙髓和腹内也是可能的给药途径。肌肉内注射不是优选的方式，因为它易于产生局部刺激。
药物制剂的体内使用能有效刺激牙脓肿、骨损坏和组织结构的加速愈合和骨骼再生长。该药物制剂引起成骨细胞的活性增加，并对牙周炎骨骼再生有效。
实施例1不饱和烃的臭氧分解烯烃的臭氧分解在溶剂或neat中进行。在两种情况下，反应混合物的冷却在避免反应的过氧化产物爆炸性分解中都是关键的。
下述一般程序是液体烯烃臭氧分解的典型程序。
装有磁力搅拌器的1升烧瓶中装入烯烃(2摩尔)，该装置被称重。烧瓶至于冷却浴中(冰-水或冰-盐)。当内容物冷却至5℃以下时，开始搅拌，并将含有臭氧的干燥氧气(一般含3％臭氧)通过混合物。通过玻璃釉料排出含有臭氧的氧气是方便的，但这对于搅拌中的溶液不是必需的。定期中断气体流，进行反应瓶称重或反应混合物取样，之后继续通入气体流。
当反应瓶重量有足够增加时，或者当反应混合物的核磁共振(H1NMR)谱显示烯族质子共振强度的减少达到预期时(一般约减少50％)，停止气体流。
臭氧分解可以如上进行，在对臭氧无反应性的溶剂(如饱和烃或氯化烃)中代替烯烃溶液。臭氧分解也可以如上进行，使用或不使用溶剂，用烯醇代替烯烃，而对反应没有实质影响。
之后，反应混合物被缓缓倒入冷却的渗透溶剂中。
实施例2药物制剂的制备本发明优选的药物制剂制备如下(1)将臭氧/纯氧气体混合物120mg/L鼓泡通过二烯醇，3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香叶醇)，1升/小时；(2)反应温度保持在约5℃；(3)每1小时取出小部分反应产物并通过H1NMR检测过氧化物或反应产物的形成；(4)当有50％以上的可用不饱和键反应后，停止反应；(5)用二甲基亚砜稀释产品混合物(1∶10)而形成溶液或分散液；(6)在应用于靶生物系统之前，向所述溶液或分散液中加入足量的血卟啉、玫瑰红和甲基萘醌干燥粉末混合物，在通过盐水静脉注入靶生物系统时，散布在其中的每种组分的浓度为20微摩尔。任选的，可以在使用前将维生素C加入制剂。
实施例3药物制剂的举例两种优选的制剂如下
A.
*通过质谱检测B.
*通过质谱检测实施例4牙髓骨脓肿的治疗15个患有牙周炎骨脓肿的患者参与了本研究，其中测试了药物制剂在牙髓治疗中的骨骼修复和治愈效果。12个患者用实例中的药物制剂和牙髓扩创术进行治疗。三个没有进行治疗并作为一般对照。治疗患者感染的牙齿内部组织进行扩创。上述实例3中含有制剂A的药物制剂注入到牙腔和牙周骨中，制剂的浓度为10cc盐水中含有1cc药物制剂，以及0.2ml的Ca(OH)2。牙髓治疗之前和6-8周后，对牙周脓肿进行X-光照射。对照组仅用牙髓扩创术进行治疗。扩创后进行封闭、胶根管填充，以及在治疗组和对照组中都用中间恢复性材料(″IRM″)进行密封。
治疗对象一位79岁的男性感染瘘一个月，该瘘穿过牙齿侧齿龈区域(位置2)。开始的X射线显示了牙齿上面牙周骨中广泛的脓肿。对其进行牙髓外科手术，从牙根腔和齿龈中排出脓物。开始时用牙齿内部组织扩创术处理牙齿和骨。二次扩创术以及在牙根腔中填充胶在三周后完成。14天后，胶溶解，随后进行的X射线表明牙周脓肿消除，同时骨得到快速再生。
一位50岁的男性的牙齿对低温敏感持续了一个月(位置19)。该颗牙齿之前在牙根腔中进行部分填充进行治疗了10年。开始的X射线显示显示在牙根周围有中等的牙周射线可透性。患者再次用上述增加的牙髓外科手术进行治疗。所有症状在48小时内消失。完整的牙髓手术需要3周完成，然后进行胶填充。随后的X射线显示牙周射线可透性几乎消失，同时骨密度增加。
一位43岁的女性出现了两个月的面部肿胀和疼痛，同时在牙齿(位置6)出现敲打敏感。最初的X射线表明在牙根周围有牙周射线可透性。对患者进行上述的牙髓外科手术。面部肿胀在两周内消失。完整的牙髓手术需要3周完成，然后进行胶填充。随后的X射线显示牙周射线可透性几乎消失，同时骨密度增加。
一位50岁的女性出现了面部肿胀和牙齿疼痛(位置19)。牙齿以前用牙髓治疗三个月没有成功。该患者也用治疗甲状腺癌的放射性碘治疗了6个月。最初的X射线显示了以前不完全的填充，以及后牙根周围有广泛的牙周射线可透性。对患者进行上述的牙髓外科手术。脓液的细菌培养显示有Neisseria和Alpha Streptococcus。治疗后，面部肿胀在4天内消失。完整的牙髓手术需要6周完成，然后进行胶填充。随后的X射线显示牙周射线可透性几乎消失，同时骨密度增加。
一位59岁的女性在牙齿(位置2)的上颚顶部区域出现了3个月的瘘管。患者较早在该区域进行了4个月的牙周外科手术。死细胞的培养从管中除去，显示有Beta Streptococcus，Enterococcus(组D)和Fusobacterium varium。牙齿和骨用上述本发明的牙髓手术进行治疗。进行临时的恢复，然后在6周内完成根腔。此时显示瘘管正在治愈。三周后，该区域显示完全治愈。
一位43岁的女性出现了感染性的上颌齿(位置13)。X射线显示加厚的牙周韧带(″PDL″)，特别是在顶部全部压根的中侧，可能是一个裂开的牙齿。用上述本发明的牙髓手术进行治疗。患者在24小时内就得到了改善，一个月后症状就消失了。六周内PDL的厚度有明显的降低，特别是在牙齿中间。
一位43岁的女性出现了感染的牙齿(位置14)。上左侧区域肿胀，引起上颌左侧疼痛。用上述本发明的牙髓手术进行治疗。一天后疼痛和肿胀消失。一个月内患者的症状消失，填充牙腔空间进行闭合是很容易的。
一位50岁的男性在下颌左侧出现了疼痛。检查表明是两颗牙齿引起的。一颗(位置18)遭受了不能消除的牙髓炎，另一颗(位置19)在前面根腔的位置被感染，并显示其在末梢根部是牙周射线可透性的。该两颗牙齿用上述本发明的牙髓手术进行治疗。第二天，病人的疼痛消失，并没有用止痛和消炎药。当治疗完成后，第2颗牙齿的末梢压根的射线可透性两个月后消失，牙齿的症状消失。
一位31岁的女性的牙齿(位置19)出现了慢性牙骨质炎和牙周炎，并已经进行了超过2个月的治疗。X射线显示牙根万端的骨射线可透性。牙齿用上述本发明的牙髓手术进行再次治疗。几天后，患者的疼痛明显减轻。当常规的根腔程序完成后，一个月时该区域的症状消失。6周后的X射线显示骨脓肿被治愈。
一位76岁的女性的牙齿(位置2)经常出现疼痛。该病人的治疗历史显示了前期的心脏病、癌症和抗生素敏感症。X射线显示牙周射线可透性和牙腔的钙化。牙齿用上述本发明的牙髓手术进行再次治疗。疼痛在1天内减轻。一月内的X射线显示骨脓肿射线可透性消失了。
一位40岁的女性的牙齿(位置18)周围出现了疼痛和牙周骨脓肿，尽管在几年前进行了几年的牙髓治疗。用上述本发明的牙髓手术进行再次治疗。全部治疗程序的完成发生在6周以后。在六周时，X射线显示得到了改进和牙周脓肿损坏消除了。
一位18岁的女性的牙根(位置19)患有牙周骨脓肿损坏。在牙髓治疗时抽取的牙齿内部组织坏死。该颗牙齿再次用上述本发明的牙髓手术进行再次治疗。最终以常规的方式和胶与氧化锌一起完成了治疗，用IRM密封。8周时的X射线显示牙周脓肿损坏得到了改进并有所消除。
对照的患者一位58岁的男性牙齿(位置13)有牙周炎历史。牙齿内部组织坏死。X射线显示牙周骨脓肿坏死。用Ca(OH)2进行常规的牙髓治疗。6周后完成治疗。牙齿仍然还有中度的症状，骨脓肿仍然在X射线肿，也许还有稍微的放大。
一位47岁的男性的牙齿(位置10)先前用牙冠和桥进行修复，这显示了慢性疼痛的牙周骨严重的再吸收。常规的牙髓用中间的Ca(OH)2进行治疗。治疗和胶根腔填充在6个月后完成。牙齿的症状仍然存在，一年后牙周骨的缺陷仍然出现在X射线中。
一位49岁的女性出现了裂开的牙齿(位置19)，尽管进行了修复，还疼痛了1年。初始的X射线显示牙本质分裂，牙周骨脓肿。常规的牙髓治疗用Ca(OH)2进行。封闭和胶根腔填充在7周后完成。牙齿的症状仍然存在，8个月后牙周骨的缺陷仍然出现在X射线中。
这些结果，包括对照组的情况表明，本发明的药物制剂对治疗牙髓骨脓肿有效，并能加速治疗区域的骨再生。
实例5牙周损坏和纤维瘤的治疗接下来的试验用来测定药物制剂在剩下的牙周韧带组织引起了骨组织变形。通过牙(位置32)上成熟、射线可透性坏死区域围好的孔对一位38岁的男性进行诊断，该区域是智齿拔出后留下的位置。病历和射线可透性的出现和纤维瘤一致。在活组织检查前，实例3中含有制剂B的1cc药物制剂用套管针注入到坏死处。三周后重复的X射线显示损坏处的射线密度增加。治疗后的活组织检查切片证实在良性组织损坏中出现了骨组织转化、不正常的松质骨和成骨细胞扩孔(reaming)。这些结果表明药物制剂对牙周纤维瘤位置上引起的骨组织转化有效。
参考文献下述美国专利文献和出版物以引用方式并入本文。
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权利要求
1.一种刺激患者牙周骨再生的方法，该方法包括对所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括通过含氧氧化剂对薄荷醇活烯烃进行氧化得到的过氧化物或反应产物，其中所述烯烃包括α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、叶绿醇、香叶醇、紫苏醇、薄荷醇、尨牛儿基尨牛儿醇或法尼醇，其中通过含氧氧化剂对薄荷醇活烯烃进行氧化得到的所述过氧化物或反应产物占所述药物制剂总重量的0.00-30％；渗透溶剂，包括二甲基亚砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述药物制剂总重量的50-99％；含有螯合二价或三价金属的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯化高铁血红素、咕啉、texaphrin、亚甲篮、苏木精、曙红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、荧光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述药物制剂总重量的0.1-30％；和芳香族氧化还原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述药物制剂总重量的0.01-20％。
2.权利要求1所述的方法，其中所述烯烃是液体形式、在溶液中或者在分散液中。
3.权利要求1所述的方法，其中所述烯烃包含在非挥发油、酯、脂肪酸或醚中。
4.权利要求1所述的方法，其中所述含氧氧化剂包括单态氧、三重态的氧、超氧负离子、高碘酸、羟基、过氧化氢、过氧化烃、过氧化氨基酰、过氧化苯甲酰、与过渡元素结合的氧。
5.权利要求1所述的方法，其中所述含氧氧化剂包括臭氧。
6.权利要求1所述的方法，其中所述渗透溶剂是液体、胶束薄膜、软化剂或吸入剂。
7.权利要求1所述的方法其中所述渗透溶剂是二甲基亚砜。
8.权利要求1所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸或它们的混合物。
9.权利要求1所述的方法，其中所述金属包括铁。
10.权利要求1所述的方法，其中所述金属包括铜、锰、锡、镁或锶。
11.权利要求1所述的方法，进一步包括电子给体。
12.权利要求11所述的方法其中所述电子给体包括抗坏血酸或其药用盐。
13.一种刺激患者牙周骨再生的方法，该方法包括所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括使用臭氧和氧气的混合物氧化香叶醇所得到的过氧化物或反应产物；二甲基亚枫；含有螯合二价或三价金属的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰红的混合物或者血卟啉和叶绿酸的混合物；和甲萘醌。
14.一种用牙髓治疗牙周骨脓肿患者的方法，该方法包括所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括使用含氧氧化剂氧化薄荷醇或烯烃所得到的过氧化物或反应产物，其中所述烯烃包括α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、叶绿醇、香叶醇、紫苏醇、薄荷醇、尨牛儿基尨牛儿醇或法尼醇，其中所述过氧化物或反应产物占所述药物制剂总重量的0.001-30％；渗透溶剂，包括二甲基亚砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述药物制剂总重量的50-99％；含有螯合二价或三价金属的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯化高铁血红素、咕啉、texaphrin、亚甲篮、苏木精、曙红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、荧光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述药物制剂总重量的0.1-30％；和芳香族氧化还原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述药物制剂总重量的0.01-20％。
15.权利要求14所述的方法，其中所述烯烃是液体形式、在溶液中或者在分散液中。
16.权利要求14所述的方法，其中所述烯烃包含在非挥发油、酯、脂肪酸或醚中。
17.权利要求14所述的方法，其中所述含氧氧化剂包括单态氧、三重态的氧、超氧负离子、高碘酸、羟基、过氧化氢、过氧化烃、过氧化氨基酰、过氧化苯甲酰、与过渡元素结合的氧。
18.权利要求14所述的方法，其中所述含氧氧化剂包括臭氧。
19.权利要求14所述的方法，其中所述渗透溶剂是液体、胶束薄膜、软化剂或吸入剂。
20.权利要求14所述的方法，其中所述渗透溶剂是二甲基亚砜。
21.权利要求14所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰红或它们的混合物。
22.权利要求14所述的方法，其中所述金属包括铁。
23.权利要求14所述的方法，其中所述金属包括铜、锰、锡、镁或锶。
24.权利要求14所述的方法，进一步包括电子给体。
25.权利要求24所述的方法其中所述电子给体包括抗坏血酸或其药用盐。
26.一种用牙髓治疗牙周骨脓肿患者的方法，该方法包括所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括使用臭氧和氧气的混合物氧化香叶醇所得到的过氧化物或反应产物；二甲基亚枫；含有螯合二价或三价金属的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰红的混合物或者血卟啉和叶绿酸的混合物；和甲萘醌。
全文摘要
本发明公开了一种药物制剂及其应用。该药物制剂含有使用含氧氧化剂，如臭氧，氧化烯烃所得到的过氧化物或反应产物，如香叶醇；渗透溶剂，如二甲基亚枫；含有螯合金属的染料，如血卟啉；和芳香族氧化还原化合物，如苯醌。该药物制剂用于有效刺激牙周骨的再生，以及用于牙周骨脓肿和纤维瘤患者的牙髓治疗。
文档编号A61K33/40GK101014336SQ200580022450
公开日2007年8月8日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月23日
发明者罗伯特·F·霍夫曼 申请人:罗伯特·F·霍夫曼