一类靶向stat3的抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及苯并噻吩1，1-二氧化物作为一类新型高效 STAT3小分子抑制剂，用于开发抗肿瘤药物。
【背景技术】
[0002] 癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体 内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可 转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能 受损等。
[0003] 化学药物治疗是治疗癌症的重要临床手段，抗肿瘤药物的开发着重于靶向性药 物的研宄。肿瘤发展过程中，转录因子在调节癌细胞的基因表达具有重要作用，所以转录 因子的发现为癌症治疗提供了一个新的途径。其中信号转导与转录激活因子3(Signal transducersandactivatorsoftranscription3 (STAT3))作为STAT家族成员之一，可 以对酪氨酸激酶活化膜受体引发的基因转录进行调控。STAT3蛋白的异常性激活可能导致 细胞的异常增殖和凋亡障碍，并更加促进正常细胞向恶性细胞转化，以STAT3为靶点的抑 制剂研发越来越成为国际生物公司开发治疗癌症的热点。
[0004] STAT3抑制剂的抗肿瘤机制主要包括：（1)抑制STAT3-STAT3二聚体的形成；（2) 抑制STAT3磷酸化；（3)抑制STAT3与靶DNA在细胞核内的结合。STAT3抑制剂有天然产 物、肽类及拟肽类、小分子抑制剂；其中天然产物STAT3抑制剂结构复杂，研宄较少；肽类 及拟肽类活性好，但是由于体内生物利用度不高，发展成临床药物还有很大难度；因具有活 性好、理化性质、药代性质理想等优势小分子抑制剂是STAT3抑制剂研宄的热点，如LiLin 等在Neoplasia. 2010, 12, 39-50,发表的化合物LLL-12，JochenSchust等发表在Chem. Biol. 2006, 13, 1235-1242的化合物Stattic。以STAT3蛋白为靶点的抗肿瘤药物还没上市， 根据BikashDebnath等在J.Med.Chem. 2012, 55, 6645-6668发表的文献，进入临床的药物 也仅有4种，因此本申请涉及一类新型靶向于STAT3的小分子抑制剂，以期获得高效、特异 性化合物。
【发明内容】
[0005] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一类苯并噻吩1，1-二氧化 物作为STAT3小分子抑制剂，用于开发抗肿瘤药物。
[0006] 本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：一类具有抑制STAT3靶向活性的化 合物及其药学上可接受的盐，其具有式I结构：
[0007]
【主权项】
1. 一类具有抑制STAT3靶向活性的化合物及其药学上可接受的盐，其具有式I结构：
R2选自H; R3选自H、Cl、Br; R4选自H、Br、N02、
R5选自H、fc; R6选自H。
2. 根据权利要求1所述的一类具有抑制STAT3靶向活性的化合物及其药学上可接受的 盐，其包括下列化合物： E1 :4_溴-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E2 :4_溴-2-N-(4-氟苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E3 :4_溴-2-N-(4-甲氧基苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E4 :4_溴-2-N-对甲苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E5 :4_溴-2-N-(4-氯苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E6 :4_溴-2-N-(3-氯苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E7 :4_溴-2-N-(2-氯苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E8 :4_溴-2-N-(3-氯-4-氟苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E9 :4_氯-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E10 :5_溴-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； Ell:6_溴-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E12 :2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E13 :5_硝基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E14 :5_溴-2-N-正丁基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E15 :5_溴-2-N-叔丁基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E16 :5_溴-2-N-异丙基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E17 :5_溴-2-N-环己基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E18 :5_溴-2-N-[ (3s，5s，7s)-l-金刚烷基]氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E19 :4_溴-2-N-苯甲基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E20 :4_溴-2-N-(4-溴苯乙基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E21 :5_溴-2-N-(4-苯氧基苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E22 :5_溴-2-N-[4-(l-哌啶基羰基）苯基]氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E23 :5_溴-2-N-[4-(4-吗啡啉基羰基）苯基]甲酰胺基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩；E24 :5_溴-2-N-[4-(N-甲基-N-苯基）氨基甲酰基]苯基甲酰胺基-1，1-二氧化苯 并[b]噻吩； E25 :4_溴-2-对甲苯基羧基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E26 :5_溴-2-N，N-二乙基氨酰基-1，1-二氧化苯并噻吩； E27 :5_溴-2-(l-吡咯基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E28 :5_溴-2-(l-哌啶基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E29 :5_溴-2-(2-甲基-1-哌啶基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E30 :5_溴-2-(3-甲基-1-哌啶基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E31 :5_溴-2-吗啡啉羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E32 :5_溴-2-(4-乙酮-1-哌嗪基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E33 :5_溴-2-(N-甲基-N-苯基）氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E34 :4_溴-2-(l-哌啶基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E35 :5_三氟甲基-2-(l-哌啶基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E36 :4_溴-2-甲氧基羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E37 :2_甲氧基羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E38 :5_乙酰胺基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E39 :5_苯甲酰胺基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E40 :5_对甲基苯甲酰胺基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E41 :5_对三氟甲基苯甲酰胺基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E42 :5_对氯苯甲酰胺基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩； E43 :5_环己基甲酰胺基-2-N-苯基氨酰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩；或E44 :5_苯甲酰胺基-2-(l-哌啶基）羰基-1，1-二氧化苯并[b]噻吩。
3. 根据权利要求1-2任一所述的一类具有抑制STAT3靶向活性的化合物及其药学上可 接受的盐在制备抗肿瘤活性药物中的应用。
4. 根据权利要求1或2所述的一类具有抑制STAT3靶向活性的化合物及其药学上可 接受的盐在制备治疗高表达STAT3的乳腺癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌药物中的应 用。
5.根据权利要求1或2所述的一类具有抑制STAT3靶向活性的化合物及其药学上可接 受的盐在制备抑制乳腺癌细胞中STAT3的磷酸化的药物中的应用。
【专利摘要】本发明揭示了一种具有式I结构的苯并噻吩1,1-二氧化物作为一类新型高效STAT3小分子抑制剂，用于开发抗肿瘤药物。
【IPC分类】C07D409-06, C07D333-70, A61P35-00
【公开号】CN104844563
【申请号】CN201510144992
【发明人】乔春华, 季鹏
【申请人】苏州大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月31日