专利名称：硬沥青衍生的医药传递组合物和方法化妆品和指甲应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及经皮、经粘膜和局部传递的医药组合物，及其使用方法。更具体说来，这些组合物包含渗透增强剂和生物活性剂。
背景技术：
非经肠传递药物的经皮途径提供许多优势，而且用于传递许多药物的经皮系统的实例描述于以下专利案中美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,731,683号、第3,797,494号、第4,286,592号、第4,314,557号、第4,379,454号、第4,435,180号、第4,559,222号、第4,568,343号、第4,573,999号、第4,588,580号、第4,645,502号、第4,704,282号、第4,816,258号、第4,849,226号、第4,908,027号、第4,943,435号、第5,004,610号、第5,006,342号、第5,314,694号、第5,411,740号、第5,629,019号、第5,641,504号、第5,686,097号，这些专利案的公开内容均以引用的方式并入本文。在许多情况下，发现展示为经皮传递的理想候选者的药物具有如此低的透过完整皮肤的渗透性，以致于不能够从具有合理量物质的合理尺寸装置或应用传递治疗有效量的所述药物。
为了试图增加皮肤渗透性，因此可以经皮传递治疗有效量的药物，已经建议用各种化学物质预处理皮肤，或者在渗透增强剂存在下同时传递药物。如美国专利第3,472,931号、第3,527,864号、第3,896,238号、第3,903,256号、第3,952,099号、第4,046,886号、第4,130,643号、第4,130,667号、第4,299,826号、第4,335,115号、第4,343,798号、第4,379,454号、第4,405,616号、第4,568,343号、第4,746,515号、第4,764,379号、第4,788,062号、第4,820,720号、第4,863,738号、第4,863,970号、第4,865,848号、第4,900,555号、第4,940,586号、第4,973,468号、第5,053,227号、第5,059,426号、第5,378,730号和WO 95/01167所述，已经提出适于此用途的许多物质，这些专利的公开内容均以全文引用的方式并入本文。Williams等人“Skin Absorption Enhancers”Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems，第305-353页(1992)和Santus等人“Transdermal Enhancer Patent Literature”，Journal of Controlled Release，第1-20页(1993)也提供关于经皮渗透增强剂的综述。
认为有益的是渗透增强剂应当具有增强至少一种且优选许多种药物的皮肤渗透性的能力。更重要的是，其应该能够增强皮肤渗透性，从而使来自合理尺寸系统(优选为5-60cm2)的药物传递速率为治疗有效水平。此外，当涂敷于皮肤表面时，理想的渗透增强剂在延长暴露后且在封闭下应为无毒、无刺激性，并且在重复暴露后应不致敏。其应优选为无嗅、生理失活且能够传递药物而不产生感觉，例如灼热感或刺痛感，或其它刺激感觉。DMSO已经作为经皮药物传递的有效渗透增强剂或载剂，但是归因于毒性而使其并不能令人满意。
除考虑到这些渗透增强剂-皮肤相互作用之外，也应关于经皮系统自身(例如通过粘着剂粘附于皮肤的贴片)内可能的相互作用评价渗透增强剂。举例来说，渗透增强剂应与待传递的药物、贴片粘着剂和聚合物基质或将药物分配至皮肤的其它贮器相容。也应选择渗透增强剂，以有助于或者最好并不过度地干扰粘着剂的粘性、粘着力和粘聚强度之间的合适平衡。
也已经公开使用共溶剂与渗透增强剂的组合。这些共溶剂本身可能无法显著增加经皮流量，但是当与其它渗透增强剂组合使用时，其可能协同作用以增加药物的经皮流量。一种理论在于这些共溶剂起作用以增加渗透增强剂在皮肤表面处的可用性，因此提供增加的药物流量。
举例来说，WO 95/09006公开与单酸甘油酯组合的各种乳酸酯共溶剂的用途，所述乳酸酯共溶剂例如乳酸十二烷酯、乳酸乙酯、乳酸十六烷酯和乳酸十四烷酯。然而，这些乳酸酯对皮肤可能具有刺激性。WO 96/40259公开乙酸十二烷酯作为单酸甘油酯渗透增强剂(例如单十二酸甘油酯)的共溶剂的用途。当与其它单酸甘油酯/共溶剂组合相比较时，此组合提供增强的流量，并且在高纯度下可用。但是由制造的立场看，已经发现乙酸十二烷酯并非所需的共溶剂。已经发现在制造经皮传递系统期间，归因于其高蒸气压而蒸发非所需量的乙酸十二烷酯，使得在系统中留有不足量的乙酸十二烷酯。
因此，尽管具有这些优势，但是与皮肤刺激相关的问题以及最近所发现的与加工和制造包含各种单酸甘油酯共溶剂的膜相关的问题使得需要其它渗透增强配方。
此外，美国专利第5,312,122号公开单独或组合单酸甘油酯和脂肪酸酯作为合成孕激素的渗透增强剂混合物的用途。美国专利第5,026,556号公开用于经皮传递载剂中包含一定量丁丙诺啡(buprenorphine)的丁丙诺啡的组合物，所述载剂包含选自由C3-C4二醇、C3-C6三醇及其混合物组成的群组的极性溶剂物质；和选自由脂肪醇酯、脂肪酸酯及其混合物组成的群组的极性脂质物质。已公开棕榈酸乙酯作为合适的极性脂质物质。
美国专利第5,352,456号公开提供药物的起始脉冲接着大体上较低的持续速率的经皮装置。所述装置包含一包含溶解于载剂中的药物的药物贮器以及挥发性渗透增强剂。通过经背衬层蒸发而自贮器耗尽挥发性渗透增强剂，引起药物传递速率降低。挥发性渗透增强剂描述为在25℃下具有大于约10mm Hg的蒸气压力。
美国专利第5,149,538号公开经皮传递含有优选的渗透增强剂的鸦片样物质，所述优选的渗透增强剂包含具有8-18个碳原子的饱和和不饱和脂肪醇、脂肪醇酯或脂肪酸。美国专利第5,650,165号公开包含丙烯酸系共聚物、脂肪酸酯(包含具有12-16个碳原子的高级脂肪酸和具有1-4个碳原子的低级单羟基醇)和单酸甘油酯(包含具有8-10个碳原子的高级脂肪酸)的可经皮吸收的制剂。美国专利第5,747,069号公开含有药物和渗透增强剂的可经皮吸收的制剂，所述渗透增强剂包含单酸甘油酯和脂肪酸。上文所参考的专利的公开内容是以全文引用的方式并入本文。
鉴于上述，明显需要新颖且经改进的用于经皮药物传递的系统。
发明内容
本发明提供包含硬沥青油和生物活性剂用于经皮传递生物活性剂的局部应用的医药配方。生物活性剂为硬沥青油的组份或加入至所述油中的试剂。还提供用于经皮投与具有增强的渗透性的生物活性剂的方法，所述方法包含局部投与包含经皮有效量的硬沥青油用于经皮传递生物活性剂的组合物。如本文中所用“硬沥青油”是指来源于硬沥青材料且可自American Gilsonite Company(San Francisco，California)购得的一类油。各种具有不同物理特性(例如粘度)等级的硬沥青油可用。根据本发明的教示，可关于具有所需生物活性剂和其它组份的配方选择适当的硬沥青油以提供本发明的有效经皮传递系统。具有不同特性的硬沥青油可用于本发明的混合物中，但是本发明是针对在各配方中使用单一硬沥青油以便教示并说明本发明。
在一组合物方面，本发明提供一种包含生物活性剂和硬沥青油用于局部或经皮投与的组合物，其中所述生物活性剂为硬沥青油的组份或加入至所述油中的试剂。组合物优选进一步包含医药学上可接受的载剂，例如可视情况含有一种或一种以上医药学上可接受的添加剂(选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、抗刺激剂和其它渗透增强剂组成的群组)的常规油、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、粘着剂、聚合物、糊剂或喷雾。生物活性剂组份是以达成预期用途有效的量，优选至少约0.01重量％、优选以约0.1％至约50％的量存在；并且硬沥青油或生物活性剂为油中组份的硬沥青油的残余物优选以至少约0.01重量％、优选以约0.1％至约50％的量存在。在一些配方中，硬沥青油组份可作为主要比例成份存在(甚至可能为除生物活性剂外的唯一成分)，且因此行使渗透增强剂与载剂或稀释剂的功能。
硬沥青油本身可用作治疗皮肤和指甲病症的治疗剂。所述组合物可以由所属领域技术人员制备，并且例如以洗剂或软膏或其类似形式局部投与。
在另一组合物方面，本发明提供一种包含硬沥青油和医药学上可接受的载剂的渗透增强系统，所述医药学上可接受的载剂例如可视情况含有一种或一种以上医药学上可接受的添加剂(选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、抗刺激剂和其它渗透增强剂组成的群组)的常规油、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、粘着剂、聚合物、糊剂或喷雾。载剂组份是以至少约0.1重量％、优选为约1％至约80％、更优选为约2％至约50％的量存在，并且硬沥青油组份以至少约0.1重量％、优选为约1％至约80％且更优选为约2％至约50％的量存在。所述硬沥青油和医药学上可接受的载剂的组合物提供本发明的基础物质，所述基础物质可与所需生物活性剂一起调配。
在又一组合物方面，本发明提供一种包含硬沥青油和生物活性剂用于局部或经皮投与的具有增强的渗透性的组合物，其中生物活性剂为硬沥青油的组份或加入至油中的试剂，所述组合物是经包含硬沥青油和医药学上可接受的载剂的渗透增强系统调配，所述医药学上可接受的载剂例如可视情况含有一种或一种以上医药学上可接受的添加剂(选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、抗刺激剂和其它渗透增强剂组成的群组)的常规油、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、粘着剂、聚合物、糊剂或喷雾。可以各自如上文所述调配硬沥青油-生物活性剂组份和硬沥青油-载剂组份，接着可以介于约1∶100与约100∶1、优选为约10∶90至约90∶10且更优选为约20∶80至约80∶20之间的重量比混合或调配这两种组份。
在一方法方面，本发明提供一种增强生物活性剂透过人类或其他动物的皮肤或指甲的渗透性的方法，如本文所述，所述方法包含向所述动物的皮肤或指甲涂敷包含生物活性剂和含有硬沥青油的渗透增强系统的组合物。类似的，本发明提供一种增强生物活性剂至植物系统中的渗透性的方法，如本文所述，所述方法包含向植物部分的表面或切口涂敷包含生物活性剂和含有硬沥青油的渗透增强系统的组合物。
在另一方法方面，如本文所述，本发明提供一种通过向动物的皮肤或指甲投与包含生物活性剂和硬沥青油的组合物经皮传递生物活性剂的方法，并且如本文所述，提供一种通过向植物部分的表面或切口涂敷包含生物活性剂和硬沥青油的组合物将生物活性剂传递至植物系统中的方法。根据本发明此方面的传递方法包括直接涂敷组合物、由涂敷器装置涂敷、由涂敷器装置限时释放涂敷和其它适于本发明的方法。
在另一方法方面，本发明提供一种制造用于传递生物活性剂的组合物的方法，如本文所述，所述方法包含以有效提供用于所需用途的组合物的比例混合生物活性剂与硬沥青油。如本文所述，视情况其它渗透增强添加剂或其它医药学上可接受的添加剂(例如上文所提及的添加剂)也可以与组份或组合物混合。
在另一方面，本发明提供一种包含涂敷器装置(例如含有包含硬沥青油和生物活性剂的组合物的贴片、条带或容器)且适于放置于动物皮肤或指甲上或放置于植物部分上并且用于传递组合物的装置。
本发明另一方面提供一种制造用于投与生物活性剂的装置的方法，如本文所公开，所述方法包含提供适于放置于动物皮肤或指甲上或放置于植物部分上的涂敷器装置，以及使涂敷器中并入包含硬沥青油和生物活性剂的组合物。
图1A典型的经表皮水份损失(Transepidermal Water Loss)或“TEWL”对时间的图。
图1B展示硬沥青油对皮肤水合的作用的图。
图2展示12小时内聚乙二醇(PEG)分子的渗透性百分比作为分子量的函数的图。
图3展示猪皮样品中在12小时内来自包含氢化可的松(hydrocortisone)的硬沥青油组合物的总氢化可的松渗透性的图。
图4展示猪皮样品中在12小时内来自包含咖啡因(caffeine)的硬沥青油组合物的总咖啡因渗透性的图。
具体实施例方式
根据本发明，多种硬沥青油可用于有效提供药物的经皮传递和/或增强药物透过体表、尤其透过皮肤和手指甲与脚趾甲的渗透性。首先，本文所使用的以下术语应具有以下含义。
术语“局部投与”是指将医药剂涂敷于皮肤或粘膜的外表面(包括鼻、肺和口的表面膜)，从而使医药剂越过皮肤或粘膜的外表面并进入深层组织。局部投与包括将组合物涂敷于完整皮肤或粘膜，和涂敷于皮肤或粘膜的破损、擦伤或开放性创口。局部投与医药剂可导致医药剂于皮肤和周围组织的有限分布，或者当通过血流将医药剂自治疗区移除时，其可引起医药剂的全身分布。在优选的局部投与形式中，医药剂是通过经皮传递而得以传递。
术语“经皮传递”是指由局部投与组合物或组合物的其它应用方式引起的试剂跨皮肤屏障扩散。角质层充当屏障，并且极少量医药剂能够渗透完整皮肤。相反，表皮和真皮对许多溶质具有渗透性，并且因此药物吸收更易于透过擦伤或剥去角质层暴露出表皮的皮肤。经皮传递包括透过皮肤或粘膜的任何部分的注射或其它传递方式，和透过剩余部分的吸收或渗透。可以通过在涂敷于皮肤之前将活性剂放置于适当的医药学上可接受的媒剂中来增强经完整皮肤的吸收。被动局部投与可以由对治疗位点直接涂敷活性剂以及软化剂或渗透增强剂组成。如本文所用，提及经皮传递意欲包括通过渗透穿过手指甲和脚趾甲表面传递。
术语“经皮传递”是指试剂跨粘膜屏障扩散。上皮充当屏障，并且许多医药剂不能够渗透完整粘膜。可以通过在涂敷于粘膜之前将活性成分放置于媒剂中来增强经完整粘膜的吸收。被动局部投与可以由对治疗位点直接涂敷活性剂以及渗透增强剂组成。
术语“增强”或“渗透增强(penetration enhancement/permeation enhancement)”涉及皮肤对药物的渗透性增加，因此增加药物渗透穿过皮肤的速率。举例来说，可以使用扩散细胞设备通过测量药物透过动物或人类皮肤的扩散速率观察到通过使用所述增强剂所实现的增强渗透。Merritt等人于Diffusion Apparatus for Skin Penetration，J.ofControlled Release，1(1984)第161-162页中描述扩散细胞。
术语“渗透增强剂(permeation enhancer/penetration enhancer)”预期为单独或组合以起到增加皮肤对药物的渗透性的作用的试剂或试剂混合物。
术语“药物”、“生物活性剂”或“医药剂”是指提供所需生物学、药理学或营养学作用适于经皮投与的任何化学物质、化合物或组合物。术语“药物”、“生物活性剂”或“医药剂”也意谓包括一种以上生物活性剂的混合物。
术语“基质”是指与生物可相容压敏粘着剂均匀或梯度组合的组合物，所述增强剂均匀地溶解或悬浮于其中，并且其可以或可以不含有其它成分。基质系统通常为具有不可渗透膜背衬和在经皮涂敷之前粘着剂相对于膜背衬的表面上的释放衬垫的闭塞粘着剂贴片。因此，基质系统为粘着剂载剂中药物组合物的单位剂型，其也含有增强剂和经调配以维持粘着剂中药物组合物与真皮、皮肤或指甲的药物转移关系的其它组份。除非特别排除，否则也认为具有非闭塞性背衬的粘着剂贴片是在所述定义的范畴中。术语“贮器”、“贮器贴片”或“贮器系统”是指闭塞装置中所含的受控粘度流体中的医药组合物，所述闭塞装置具有不可渗透的背面和经适当配置而具有可渗透膜和用于经皮涂敷的粘着剂的相对表面。因此，贮器系统为受控粘度的流体载剂中药物组合物的单位剂型，其也含有增强剂和闭塞装置中经调配以维持载剂中药物组合物与真皮或皮肤的药物转移关系的其它组份。
术语“受控粘度的流体”是指其中含有单一或相分离流体状态的医药配方的载剂。流体自身可以充当溶剂，或者可以加入溶剂或共溶剂。所述流体可以基于水或有机物，并且可以含有经适当凝胶化或增稠的液体或溶剂的混合物。换句话说，所述流体可以包含(但不限于)溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、乳膏、糊剂或允许渗透剂和增强剂向外扩散的任何其它相似状态，和(视需要)视情况的溶剂或其它添加剂。
“有效”量的药物或渗透剂意谓能够提供所需局部或全身作用的足量生物活性剂。如本文所用的“有效”量的渗透增强剂意谓经选择以提供经皮渗透性的所需增加并且因此增加所需渗透深度、投药速率和药物量的量。“治疗有效”量或速率是指实现所需治疗结果需要的药物量或速率。
术语“药物传递系统”、“药物增强剂组合物”或任何类似的术语是指含有与所述“医药学上可接受的载剂”或“医药学上可接受的媒剂”、渗透增强剂、赋形剂或任何其它添加剂组合一起经皮传递的药物的经调配组合物。
术语“医药学上可接受的载剂或媒剂”是指提供本文所定义的有效量生物活性剂的适当传递，而不干扰生物活性剂生物活性的有效性且对宿主或患者足够无毒的任何配方或载剂介质。所属领域技术人员可以适当方式并且根据已接受的惯例(例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Gennaro，编辑，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第19版，1995中所公开)调配本发明的组合物。
术语“医药学上可接受的添加剂”是指药物调配领域已知或使用的防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料和赋形剂，并且其并不过度干扰生物活性剂生物活性的有效性，而且其对宿主或患者足够无毒。
术语“赋形剂”一般已知意谓用于调配对所需用途有效的药物组合物的载剂、稀释剂和/或媒剂。
制备和调配将本文所提及并且用于本文所述用于说明本发明的实践的实例中的特定硬沥青油指定为硬沥青油1、2、A、B、C、X、Y和Q，并且其为自American Gilsonite Corporation(San Francisco，California)购得的物质。各油均具有独特的物理特征，例如颜色和粘度。硬沥青油是由American Gilsonite Corporation用专利方法所生产，其制造各种具有不同物理特征的个别硬沥青油产物。所属领域技术人员根据本文教示和公开内容可以选择可用于本发明中的硬沥青油。一般来说，用于本发明中所需的硬沥青油通常应具有在约5至约5000cps.、优选在约5至约1000cps.并且更优选在约5至约100cps.范围内的粘度(25℃)。硬沥青油的比重通常小于1.0，并且大多数在约0.8至约0.95范围内。当然，用于所需应用的所需最终医药配方的性质和功能将指示哪种油可选择用于各种配方。可以将选择用于所需渗透和运输性质的硬沥青油调配成洗剂、乳膏、凝胶或粘着剂组合物，或者可以将其调配成含有溶剂或渗透增强剂的液体或喷雾组合物以提供用于皮肤或指甲应用的极低粘度组合物。
如本文所指出，硬沥青油具有一系列允许其分离或纯化的物理性质。所述性质是由油的组合物、尤其是个别组份和各别百分比组合物所指示。各种油通常包含一种或一种以上的以下个别组份或化合物6，10-二甲基-2-十一酮、2，6-二甲基-2，5-庚二烯-4-酮、2-丁基-1，1，3-三甲基环己烷、2，6，10，14-四甲基十六烷、1，6，7，8，9，9a-六氢-4-侧氧基4H-吡哆-[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、2-羟基-4，6-二甲基嘧啶、反蒎烷(trans pinane)、dihydroedulan、1-戊基-2-丙基环戊烷、2，3，4-三甲基2-环戊烯-1-酮和N-甲酰基-2-苯基哌啶。
优选且便利用生理学上可接受的载剂和/或生物活性剂调配涂敷于皮肤或指甲上包含硬沥青油和药物的本发明的硬沥青油组合物。然而，当药物并非所述油的组份时，在涂敷随后吸收经调配以运输通过皮肤或指甲的药物之前，硬沥青油自身可以用于预处理。在这种情况下，在药物配方涂敷顶部可需要第二硬沥青油涂敷以有效运输药物。在这个方法中，可以省去预处理，并且首先涂敷药物配方，接着向皮肤或指甲涂敷硬沥青油或油配方。然而，归因于患者的不便和复杂性而使得这种原位配方或多步骤涂敷并非优选。优选本发明的组合物经调配以用于单步骤涂敷。当配方包括载剂时，所述载剂可以包含任何一种常规局部配方基质，例如RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第19版(Easton，Pa.Mack Publishing Co.，1995)中所述的那些物质。本发明的代表性局部组合物为油、洗剂、溶液、乳膏、凝胶、软膏、聚合物、粘着剂、糊剂、气雾剂、栓剂和喷雾状配方。适用于本文中的合适局部载剂的实例包括水、醇和其它无毒有机溶剂、甘油、矿物油、硅酮、石油胶冻(petroleum jelly)、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯(paraben)、蜡等等。本文特别优选的配方为软膏、洗剂、乳膏、粘着剂和凝胶。
另外预期硬沥青油可以充当载剂。所述配方的实例为包含硬沥青油和生物活性剂的组合物，其中所述生物活性剂为油的组份或为加入于油中的试剂。优选将组合物调配用于局部或经皮涂敷，但是其它投药途径(例如口服或静脉内途径)也是可能的。使用硬沥青油作为载剂的配方中可以视情况包括本文所述的其它医药学上可接受的添加剂。
用于局部配方的其它添加剂为此项技术中所熟知，并且可以加入于局部组合物中，只要其为医药学上可接受并且对上皮细胞或其功能无害即可。此外，其不应对硬沥青油的上皮渗透效率具有不利影响，并且不应引起组合物稳定性的衰退。举例来说，惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、芳香剂、遮光剂、抗氧化剂、凝胶剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其它渗透增强剂和经皮传递装置的其它常规组份已为此项技术中所知。
其它渗透增强化合物已为此项技术中所熟知，例如于美国专利第4,424,210号和第4,316,893号中所述的那些渗透增强化合物，所述专利的公开内容是以引用的方式并入本文。优选的渗透增强化合物包括1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(AZONE.RTM.)(Stoughton，Arch.Dermatol.，1982，118)、DMSO、丙二醇、油醇和甲基吡咯烷酮。当本发明的组合物中需要时，可以使用以局部组合物的重量计在约0.1至约10％且优选在约1.0％至约5.0％的常规范围内的这些其它渗透增强化合物。
将本发明的配方局部涂敷于身体，并且适用于特定治疗。举例来说，为了治疗疼痛，制备包含疼痛缓解剂(pain relief agent)、硬沥青油和合适载剂的配方。举例来说，为了治疗手指甲或脚趾甲的疾病(例如，真菌感染和易断裂)，制备用于将生物活性剂(例如，油的抗真菌或生物活性组份)、硬沥青油和合适载剂跨指甲运输或运输至指甲下的皮肤的配方。此外，可以制备配方以治疗某些与个体皮肤相关的问题(例如，皮肤干燥或起鳞)。
存在许多种可以用本发明的配方治疗的指甲病症。所述病症包括(但不限于)影响指甲的感染、与皮肤病学病情相关的指甲病症、获得性指甲病症(acquired nail disorder)、指甲周边和指甲下肿瘤(periungual and subungual tumor)、需要对指甲进行手术程序的病情和与一般医学病情相关的指甲病症。可以影响指甲的感染为甲真菌病(onychomychosis)(由皮肤真菌、念珠菌(Candida)或其它真菌引起)、甲沟炎(paronychia)、某些细菌感染(例如，由绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa)或其它细菌引起)、病毒感染(例如，指甲周边或指甲下疣)和HIV感染。与皮肤病学病情相关的指甲病症包括牛皮癣(psoriasis)、斑秃(alopecia areata)/trachyonychia、湿疹、扁平苔癣(lichen planus)、接触性皮炎、20个指甲营养失调(20-nail dystrophy)和毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris)。指甲周边和指甲下肿瘤包括表面基底细胞癌(superficial basalcell carcinoma)和鲍温氏病(Bowen′s disease)(即表面鳞状细胞癌(superficial squamouscell carcinoma))。指甲的手术程序包括指甲拔除和指甲活组织检查。指甲病症通常与多种一般医学病情相关，包括(但不限于)结缔组织疾病、肾病和化学疗法。
指甲疾病包括易断裂、易碎(fragility)、分裂、隆起、凹陷、增厚的指甲(即甲弯曲和甲肥厚)、指甲光泽损失、异常指甲生长和指甲变色。可以使用生物活性剂为油的组份的硬沥青油配方治疗所述疾病。举例来说，在具有易断裂指甲或易碎指甲的患者的情况下，指甲强度可以增加至少10、20、30、40或甚至50％；具有增厚指甲的患者可见指甲厚度减小至少10、20、30、40或50％；当论及指甲光泽损失时，可以使光泽增加至少10、20、30、40或50％；并且经历异常缓慢生长的患者的指甲生长速率可以增加至少10、20、30、40或50％。
与指甲疾病的情况相同，通常用硬沥青油配方治疗皮肤问题，其中生物活性剂为油的组份。举例来说，通过涂敷配方可以大体上降低皮肤的干燥程度，并且可以减少或消除起鳞程度。
可以使用许多生物活性剂治疗上文所提供的指甲病症。通常用抗真菌剂、尿素或角质层溶解剂(keratolytic agent)治疗甲真菌病。抗真菌剂包括烯丙胺(例如，焦油不饱和烃(naftifine)和特比萘芬(terbinafine))、唑(例如，联苯苄唑(bifonazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)和伏立康唑(voriconazole))、苯甲酸、苄胺(例如，布替萘芬(butenafine))、环吡酮胺(cicloprox olamine)、多烯(例如，制霉菌素(nystatin))、硫代氨基甲酸酯(例如，托西拉酯(tolciclate)和托萘酯(tolnaftate))和十一碳烯酸；水杨酸为角质层溶解剂的实例。
可以用皮质类固醇、免疫抑制剂、维生素D衍生物、类维生素A、5-氟尿嘧啶(即5-FU)、局部补骨脂素(topical psoralen)与UVA光、角质层溶解剂或尿素组合治疗指甲牛皮癣。皮质类固醇包括丙酸氯倍他索(clobetasol proprionate)、丙酸卤倍他索(halobetasol proprionate)、二丙酸倍他米松(betamethasone diproprionate)、二醋酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、安西缩松(amcinonide)、糠酸莫米松(mometasone fuorate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、醋酸肤轻松(flucinolone acetonide)、戊酸氢化可的松(hydrocortisone valerate)、丙酮缩氟氢羟龙(flurandrenolide)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、双丙阿氯米松(aclometasone dipropionate)、地索奈德(desonide)、戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)和氢化可的松(hydrocortisone)；环孢霉素(cyclosporine)、吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫司(tacrolimus)为免疫抑制剂的实例；维生素D衍生物包括钙泊三醇(calcipotriol)；类维生素A的实例为维甲酸(tretinoin)和他扎罗汀(tazarotene)；并且角质层溶解剂包括水杨酸和α-羟酸。
视感染的性质而定，用抗真菌剂，优选用唑抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂或磺胺醋酰钠(sodium sulfacetamide)治疗甲沟炎和其它感染。用于指甲周边和指甲下疣的潜在治疗为咪喹莫特(imiquimod)、角质层溶解剂、博来霉素(bleomycin)或5-FU。用于治疗斑秃和扁平苔癣的药剂包括皮质类固醇、免疫抑制剂(例如，环孢霉素、吡美莫司和他克莫司)、类维生素A(例如，维甲酸和他扎罗汀)和咪喹莫特。通常用皮质类固醇或局部免疫抑制剂治疗发炎性病情，例如湿疹和接触性皮炎。针对指甲的手术程序通常需要使用麻醉剂，例如苦息乐卡因(xylocaine)、利多卡因(lidocaine)和邦妥卡因(tetracaine)。可以用咪喹莫特或5-FU治疗指甲周边和指甲下肿瘤。分别用磺胺醋酰钠、皮质类固醇和TIMS治疗细菌感染、黄甲综合症和甲真菌病。
为半固体制剂的软膏通常是基于矿脂或其它石油衍生物。如所属领域技术人员所了解，将使用的特定软膏基剂是提供对选择用于给定配方的生物活性剂的最佳传递的物质，并且优选也提供其它所需特征(例如乳化性)等等的物质。与其它载剂或媒剂的情况相同，软膏基剂应惰性、稳定、无刺激且不致敏。如RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第19版(Easton，Pa.Mack Publishing Co.，1995)，第1399-1404页中所解释，可以将软膏基剂分为四类油质基剂、可乳化基剂、乳液基剂和水溶性基剂。油质软膏基剂包括(例如)植物油、自动物获得的脂肪和自石油获得的半固体烃。可乳化软膏基剂(也已知为可吸收软膏基剂)含有极少或不含水，并且包括(例如)羟基硬脂硫酸酯(hydroxystearin sulfate)、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳液软膏基剂为油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括(例如)十六烷基醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基剂是由具有不同分子量的聚乙二醇制备；此外，为了获得更多信息，可参看上文RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy。
可以涂敷于皮肤表面而无摩擦的洗剂通常为液体或半液体制剂，其中固体粒子(包括生物活性剂)存在于水或醇基中。洗剂通常为固体悬浮液，并且为了达成本发明的目的，优选包含水包油型的液体油性乳液。通常需要将洗剂中的不溶性物质精细分开。洗剂通常将含有用以产生较佳分散的悬浮剂，以及可用于定位并且保持活性剂与皮肤的接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等。
含有根据本发明方法传递的生物活性剂的乳膏为水包油或油包水的粘性液体或半固体乳液。乳膏基剂为可水洗性，并且含有油相、乳化剂和水相。油相(通常也称为“内部”相)通常包含矿脂和脂肪醇，例如，十六烷基醇或硬脂醇；尽管并非必需，但是水相的体积通常大于油相的体积，并且通常包含润湿剂。如上文RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy中所解释，乳膏配方中的乳化剂通常为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶配方通常也可以用于本发明中。如局部药物配方领域的工作人员所了解，凝胶为半固体、悬浮液型系统。单相凝胶含有大体上均匀地分布于整个载剂液体中的有机大分子，其通常为水性，但是也优选含有醇和(视情况)油。
可用于本发明的配方也包含喷雾。喷雾通常提供水溶液和/或醇性溶液中的生物活性剂，其可以在皮肤上成雾以用于传递。所述喷雾包括经调配以在传递之后于投药处提供生物活性剂溶液的浓度的喷雾，例如，所述喷雾溶液主要可含有其中可以溶解有药物或生物活性剂的醇其它类似的挥发性液体。在传递至皮肤之后，载剂蒸发，在投药处留下经浓缩的生物活性剂。
本发明的医药组合物也可用于例如贴片、条带和适于局部或经皮投药的容器的装置。设计经皮药物传递(TDD)贴片以经患者的皮肤传递治疗有效量的药物。经皮贴片通常包含并入药物的液体、凝胶、固体基质或压敏性粘着剂载剂。最早的TDD细胞为使用膜控制药物释放速率的贮器型装置。现在，更常见药物分散或溶解于压敏性粘着剂(PSA)基质中。贴片配方和制备为此项技术中所熟知。参看例如Kenneth A.Walters(编者)，Marcel Dekker的“Dermatological and Transdermal Formulations”(Drugs and thePharmaceutical Sciences，第119卷)和Richard H.Guy(编者)，Jonathan Hadgraft(编者)Marcel Dekker的“Transdermal Drug Delivery”(Drugs & the Pharmaceutical Sciences)第二次修订及增补版和Russell O.Potts与Richard H.Guy(1997)编辑的“Mechanisms ofTransdermal Drug Delivery”(Drugs&the Pharmaceutical Sciences，第83卷)。
可以提供贴片形式的本发明的医药配方，其中，例如充当将粘附于皮肤上的药物传递装置的层压结构内含有药物组合物和渗透增强剂。在所述结构中，医药组合物是含于传递工具或“贮器”中，其位于上部背衬层的下方。层压结构可以含有单个贮器，或者其可以含有多个贮器。美国专利第4,849,224号、第4,983,395号、第5,152,997号和第5,302,395号中也教示贴片，即用于药物的经皮传递的闭塞粘着剂装置。所述装置通常为用于粘着于皮肤表面的贴片，并且可以为基质或贮器的形式。所述贴片可以或可以不含有闭塞背衬。
可以使用此项技术中已知的常规技术(例如)通过将粘着剂、生物活性剂和载剂/媒剂的流体混合物浇注于背衬层上，接着层压释放衬垫来制造适用于本发明中的传递装置。相似的，可以将粘着剂混合物浇注于释放衬垫上，接着层压背衬层。或者，可以在无医药配方或赋形剂的情况下制备贮器，并且接着通过在药物/媒剂混合物中“浸泡”进行装载。
充当传递装置上表面的贴片叠层中的背衬层充当层压结构的主要结构元件，并且可以使装置具有特定用途所需的柔性或刚性。应对选择用于背衬材料的材料加以选择，以使得其对医药配方大体上不渗透以防止任何组份经装置上表面损失，并且阻止贮器中的组合物脱水。视皮肤在药物传递期间内是否需要水合而定，背衬层可以为闭塞或不闭塞型。背衬优选由具有优选的柔软弹性材料的薄片或薄膜制成。适用于背衬层的聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等等。
在储存期间和使用之前，贴片包括释放衬垫。在使用之前，从装置移除所述层以暴露装置与皮肤接触的表面，其可以为贮器本身或者单独的接触粘着剂层，从而使系统可以粘附于皮肤上。释放衬垫优选是由对配方中的药物和其它组份大体上不渗透的材料(例如聚乙烯和硅酮)制成。这些衬垫为此项技术中所熟知，并且为市售，例如购自3MDrug Delivery Systems(Minnesota)。
可用于贴片中的粘着剂为此项技术中所熟知(参看例如，S.Venkatraman和R.Gale，″Skin Adhesives and Skin Adhesion.Part ITransdermal Drug Delivery Systems，″Biomaterials 19，1119-1136(1998)和G.Auchter等人，″Acrylic Adhesives，″Handbook ofPressure Sensitive Adhesive Technology，D.Satas，编辑(Satas & Associates，Warwick，RI，第3版，1999)，第444-514页)。压敏性粘着剂优选为无刺激、柔软和具有粘性的粘着剂，并且具有某种润湿表面和溶解复合添加剂的能力，其稳定(即在储存期间或在治疗时期内不降解)并且当移除时无残留。用于TDD系统中的最常用粘着剂为聚合物，和丙烯酸酯、硅酮和聚异丁烯的共聚物。可以将丙烯酸酯与适当添加剂一起定制以达成多种关于各种药物、赋形剂和特定产物需求的表现。一些压敏性粘着剂的实例包括(但不限于)Duro-Tak87-2196、Duro-Tak87-2097。
可与硬沥青油或硬沥青油混合物一起使用的生物活性剂(其中所述试剂并非油的组份)包括通常通过体表和膜(包括皮肤和指甲表面)传递的多类药物。一般来说，其包括所有主要区域的治疗剂，包括(但不限于)ACE抑制剂、adenohypophoseal激素、肾上腺素神经元阻断剂(adrenergic neuron blocking agent)、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇生物合成抑制剂、α-肾上腺素激动剂、α-肾上腺素拮抗剂、选择性α2-肾上腺素激动剂、止痛剂、退热剂和消炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂(antiaddictiveagent)、抗雄激素、抗心律失常剂、镇喘剂、抗癌剂、抗胆碱剂、抗胆碱脂酶剂、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐剂和促动力剂(prokinetic agent)、抗癫痫剂、抗雌激素、抗真菌剂、抗高血压剂、杀菌剂、抗偏头痛剂(antimigraine agent)、抗毒蕈素性剂(antimuscarinic agent)、抗肿瘤剂、抗寄生物剂、抗帕金森剂(antiparkinson′sagent)、抗血小板剂、抗孕激素、抗甲状腺剂、止咳剂、抗病毒剂、非典型性抗抑郁剂(atypical antidepressant)、氮杂螺癸二酮(azaspirodecanedione)、巴比妥酸盐(barbituate)、苯二氮卓(benzodiazepine)、苯并噻二叠氮(benzothiadiazide)、β-肾上腺素激动剂、β-肾上腺素拮抗剂、选择性β1-肾上腺素拮抗剂、选择性β2-肾上腺素激动剂、胆汁盐、影响体液体积和组成的药剂、苯丁酮(butyrophenone)、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感药物、胆碱能激动剂、胆碱脂酶复活剂(cholinesterasereactivator)、皮肤病药剂、二苯基丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱(ergot alkaloid)、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲、用于控制胃酸和治疗胃溃疡的药剂、造血剂、组胺、组胺拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、用于治疗高脂蛋白血的药物、催眠药和镇静剂、免疫抑制剂、轻泻剂、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐、鸦片样物质止痛剂和拮抗剂、胰腺酶类、吩噻嗪(phenothiazine)、孕激素、前列腺素、用于治疗精神病症的药剂、类维生素A、钠通道阻断剂、用于强直和急性肌肉痉挛的药剂、琥珀酰亚胺、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、溶解血栓剂甲状腺剂、三环类抗抑郁剂、管运输有机化合物的抑制剂、影响子宫活动性(uterine motility)的药物、血管扩张剂、植物提取物、维生素等等。
代表性药物包括(例如且并非出于限制的目的)苄丙咯(bepridil)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、依拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼群地平(nitredipine)、戊脉安(verapamil)、多巴酚丁胺(dobutamine)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、carterolol、拉贝洛尔(labetalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、噻吗洛尔(timolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他索洛尔(betaxolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)、舒喘宁(albuterol)、比托特罗(bitolterol)、新异丙肾上腺素(isoetharine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、利托君(ritodrine)、叔丁喘宁(terbutaline)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮(aldosterone)、安西缩松(amcinonide)、二丙酸倍他米松(beclomethasonedipropionate)、倍他米松(betamethasone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、考的索(Cortisol)、可的松(cortisone)、皮质甾酮(corticosterone)、地索奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、11-脱氧皮质甾酮(11-desoxycorticosterone)、11-脱氧考的索(11-desoxyCortisol)、地塞米松(dexamethasone)、双氟拉松(diflorasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟甲龙(fluorometholone)、丙酮缩氟氢羟龙(flurandrenolide)、哈西缩松(halcinonide)、氢化可的松、甲羟松(medrysone)、6.α.-甲基强的松龙(6.alpha.-methylprednisolone)、莫米松(mometasone)、帕拉米松(paramethasone)、强的松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、四氢皮质醇(tetrahydrocortisol)、去炎松(triamcinolone)、丁氧普鲁卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、丁呱卡因(bupivacaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、可卡因(cocaine)、地布卡因(dibucaine)、达克罗宁(dyclonine)、依替卡因(etidocaine)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、丙吗卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普鲁卡因(procaine)、丙氧苯卡因(proparacaine)、邦妥卡因、阿芬太尼(alfentanil)、氯仿(choroform)、可乐宁(clonidine)、环丙烷、地氟烷(desflurane)、乙醚、氟哌利多(droperidol)、安氟醚(enflurane)、依托咪酯(etomidate)、芬太尼(fentanyl)、氟烷(halothane)、异氟烷(isoflurane)、盐酸氯胺酮(ketamine hydrochloride)、麦啶(meperidine)、美索比妥(methohexital)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、吗啡(morphine)、普鲁泊福(propofol)、七氟烷(sevoflurane)、舒芬太尼(sufentanil)、硫戊巴比妥(thiamylal)、戊硫巴比妥(thiopental)、醋氨酚(acetaminophen)、别嘌呤醇(allopurinol)、阿扎丙宗(apazone)、阿斯匹林(aspirin)、金诺芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、秋水仙碱(colchicine)、双氯芬酸(diclofenac)、双氟尼酸(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、硫代苹果酸金钠(gold sodiumthiomalate)、布洛芬(ibuprofen)、消炎痛(indomethacin)、胰岛素、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲灭酸(mefenamic acid)、meselamine、水杨酸甲酯、奈丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、烟碱、羟保泰松(oxyphenbutazone)、非那西丁(phenacetin)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、水杨酰胺、水杨酸酯、水杨酸、双水杨酯(salsalate)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、苏灵大(sulindac)、托美汀(tolmetin)、乙酰非那嗪(acetophenazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、甲砜哒嗪(mesoridazine)、奋乃静(perphenazine)、甲硫哒嗪(thioridazine)、三氟哌嗪、三氟丙嗪(triflupromazine)、达舒平(disopyramide)、恩卡胺(encainide)、氟卡胺(flecainide)、英地卡尼(indecainide)、脉律定(mexiletine)、莫雷西嗪(moricizine)、苯妥英(phenytoin)、普鲁卡因胺(procainamide)、普罗帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、妥卡胺(tocainide)、西沙必利(cisapride)、哌双咪酮(domperidone)、屈大麻酚(dronabinol)、氟哌啶醇(haloperidol)、灭吐灵(metoclopramide)、那密浓(nabilone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、异丙嗪(promethazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、地佐辛(dezocine)、氰苯哌酯(diphenoxylate)、二氢可待因(drocode)、氢可酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、消痛定(meptazinol)、美沙酮(methadone)、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、奥昔布宁(oxybutynin)、氧可酮(oxycodone)、氧吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、硝异梨醇(isosorbide dinitrate)、硝化甘油、茶碱(theophylline)、苯福林(phenylephrine)、麻黄碱(ephedrine)、匹鲁卡品(pilocarpine)、速尿(furosemide)、四环素(tetracycline)、朴尔敏(chlorpheniramine)、酮洛来克(ketorolac)、溴隐亭(bromocriptine)、胍那苄(guanabenz)、派唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)和氟灭酸(flufenamic acid)。
其它代表性药物包括苯二氮卓类，例如阿普唑仑(alprazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯巴詹(clobazam)、氯硝安定(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、安定(diazepam)、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、克鲁西泮(cluazepam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)等等；抗毒蕈素性剂，例如辛托品(anisotropine)、阿托品(atropine)、可利啶(clidinium)、环喷托酯(cyclopentolate)、双环胺(dicyclomine)、黄酮哌酯(flavoxate)、胃长宁(glycopyrrolate)、己环铵(hexocyclium)、后马托品(homatropine)、异丙托铵(ipratropium)、异丙胺(isopropamide)、甲哌佐酯(mepenzolate)、乙胺太林(methantheline)、羟苄利明(oxyphencyclimine)、哌仑西平(pirenzepine)、丙胺太林(propantheline)、东莨菪碱(scopolamine)、替仑西平(telenzepine)、曲地铵(tridihexethyl)、托品酰胺(tropicamide)等等；雌激素，例如氯烯雌醚(chlorotrianisene)、siethylstilbestrol、甲基雌二醇(methyl estradiol)、雌酮(estrone)、硫酸钠雌酮(estronesodium sulfate)、雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)、美雌醇(mestranol)、炔雌醚(quinestrol)、硫酸钠马烯雌酮(sodium equilin sulfate)、17.β.-雌二醇(或雌二醇)(17.beta.-estradiol(或estradiol))、半合成雌激素衍生物(例如天然雌激素酯，例如雌二醇-17.β.-庚酸酯、雌二醇-17.β.-戊酸酯、雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17.β.-十一烯酸酯、雌二醇-16，17-半琥珀酸酯或雌二醇-17.β.-环戊丙酸酯)和17-烷基化雌激素(例如乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-异丙基磺酸酯)等等；雄激素，例如炔羟雄烯异唑(danazol)、氟羟甲睾酮(fluoxymesterone)、羟甲雄二烯酮(methandrostenolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、癸酸诺龙(nandrolone decanoate)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、氧甲氢龙(oxandrolone)、康复龙(oxymetholone)、康力龙(stanozolol)、睾内酯(testolactone)、睾酮(testosterone)、环戊丙酸睾酮(testosterone cypionate)、庚酸睾酮(testosteroneenanthate)、丙酸睾酮(testosterone propionate)等等；或者孕激素，例如，双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)、孕二烯酮(gestodene)、羟孕酮己酸酯(hydroxyprogesteronecaproate)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮(megestrol acetate)、炔诺酮(norethindrone)、醋酸炔诺酮(norethindroneacetate)、异炔诺酮(norethynodrel)、炔诺孕酮(norgestrel)、孕酮；免疫抑制剂，例如环孢霉素(cyclosporin)等等。
存在于配方中且达成治疗作用所需的药物量视许多因素而定，例如特定药物的最小必需剂量，并且将最可能由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病情、所选投药途径、所投与的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等。
在不使用本发明的渗透增强配方的情况下，生理学活性物质的适当剂量水平已为所属领域技术人员所知。这些常规剂量水平符合包括生理学活性物质和传统渗透增强剂的组合物的剂量水平上限。然而，因为活性物质的传递可由硬沥青油提取物增强，所以用含有比常规配方显著低的药物浓度的配方可以达到所需剂量水平。一般来说，视所用特定物质而定，组合物中将存在以总组合物重量计约0.0001％至约60％、更优选为约0.001％至约20％的量的活性物质。然而，所述量以总组合物重量计通常为约0.01至约25％，其中以约0.05至约10％的含量为优选。
根据本发明实践的局部治疗方案包含向皮肤或粘膜(即在涂敷处)直接涂敷组合物每日一次至数次。
本发明的配方可用于治疗、改善或预防疾病和病情，或者与这些疾病和病情相关的症状，例如疼痛、牛皮癣、皮肤干燥、蔷薇病(Rosaceae)、刺激、太阳灼伤、真菌感染、细菌感染、脱发、激素失调等等。此外，本发明可用于避孕配方中。
上皮(包括表皮的角质层和角质化粘膜)的主要功能是预防体液的过量损失。如果上皮屏障的功能遭到破坏或干扰，那么其刺激表皮和粘膜的许多代谢改变，引起对于屏障缺陷的修复。尽管屏障对于保护免受紫外光辐射、干燥、化学物质、摩擦和钝器损害有益，但是其也妨碍对宿主可能有益的经局部涂敷的药物的经皮和经粘膜渗透。生理学活性剂不能够渗透上皮使其治疗不仅皮肤和粘膜疾病病情和病症而且全身性疾病病情和病症的有效用途显著受限。本发明的组合物增强水溶性和脂溶性药剂的传递。
如上文所述，已经开发出多种允许经皮治疗具有不同程度成效的医药配方。所属领域技术人员应了解其中分子跨上皮屏障运输的速率依赖于分子的大小。较大分子跨屏障的流量通常低于小分子的流量。下文实例3至5证实硬沥青油为小、中等和较大分子的有效渗透增强剂。选择咖啡因、氢化可的松和具有502至766的分子量的一系列PEG分子分别作为小、中等和大分子的模型化合物。在存在和不存在硬沥青油的情况下，用一系列PEG分子所获得的结果展示随分子量或大小增加渗透性降低。以硬沥青油预处理于所有PEG分子研究中引起大体上更大的流量。
相对于单独药物配方处理或与现有技术的预处理配方组合的药物配方处理，包含硬沥青油的医药组合物允许增强的渗透性，所述技术现状预处理配方例如以DMSO作为涂敷硬沥青油组合物之前的预处理，作为涂敷硬沥青油组合物后的后处理，或者包括于硬沥青油组合物中并且作为其部分。与不具有硬沥青油的药物配方或者包含现有技术的渗透增强剂(例如DMSO)的药物配方相比，包含硬沥青油和生物活性剂的医药配方使得生物活性剂的渗透性增强。硬沥青油配方的渗透增强特性对于生物活性剂有效，而无论其为小分子、中等分子或大分子。
使用常规经表皮水份损失(TEWL)测试使用小鼠进行硬沥青油配方的起始筛选。举例来说，可以在四天内每天两次向小鼠局部涂敷各种油样品。对于室温下为液体的样品而言，将约40至约80μL油样品涂敷于皮肤表面。对于室温下为固体的样品而言，将约40至约60mg油样品涂敷于皮肤表面。使用此项技术中熟知的技术，分别使用Meeco装置(Warrington，PA)和Corneometer(CM-820型，Courage & Khazak，Germany)测量TEWL和皮肤水合。
使用皮肤渗透研究随后对硬沥青油配方进行评价。可以使用流通扩散池(flow-through diffusion cell)(Laboratory Glass Apparatus，Berkeley，CA)进行皮肤渗透性的研究。使用循环水浴将扩散池维持在恒定温度下。将皮肤安放于扩散池上，使表皮侧朝向接收器室。使用蠕动泵(peristaltic pump)(Ismatec，Glattbrug-Zürich，Switzerland)以3-4mL/h流动速率将等张溶液抽吸经过接收器隔室。如果皮肤外表面经预处理，那么移除剩余预处理溶液，并且洗涤皮肤表面。
可以向皮肤表面涂敷含有适量经放射活性标记的测试化合物的测试溶液，并且随后用石蜡封口膜(parafilm)密封上部供体池。在阳性对照实验中，可以用二甲亚砜(DMSO)预处理皮肤2小时。搅拌接收器流体，并且在约12小时内的指定时间间隔时用RetrieverIV部分收集器(ISCO，Lincoln，NE)收集样品。将各部分与Ready Safe混合，并且在Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器中进行分析。根据所渗透的药物的累积量对时间的曲线的线性部分的斜率计算流过皮肤的流量。
尽管已经关于本发明的优选实施例对本发明进行描述，但是应了解各种改变和修改对于所属领域技术人员将是显而易见的，并且本发明拟涵盖在附加权利要求书的范畴内的所述改变和修改。提供以下非限制性实例以进一步说明本发明。
实例在下述实例中，以下简写具有以下含义。如果没有定义简写，那么其具有其一般所接受的含义。
cps ＝厘泊EtOH＝乙醇h ＝小时HPLC＝高压液相色谱M ＝摩尔/升mg ＝毫克min.＝分钟mL ＝毫升mm ＝毫米mM ＝毫摩尔/升mmol＝毫摩尔N ＝正常(normal)NS ＝生理盐水(normal saline)psi ＝每平方英寸磅数PEG ＝聚乙二醇μm ＝微米μM ＝微摩尔/升μL ＝微升％mol ＝摩尔百分比TEWL＝经表皮水份损失在以下实例和程序中，用于所述程序中的常规化合物和试剂可以自熟知来源购得。在实例中经鉴别和使用的硬沥青油是自American Gilsonite Company(San Francisco，California)获得。
实例1确定硬沥青油对经表皮水份损失(TEWL)和皮肤水合水平的影响皮肤的一个主要功能是保持体内的水份。因此，经表皮水份损失(TEWL)和皮肤水合值为评估屏障功能的有用工具。在本文所述的实验中，皮肤水合值和TEWL是在重复涂敷测试油后于无毛小鼠中得以测量。
每种油样品测试四只小鼠，在四天内每天两次向这些小鼠局部涂敷所述油样品。对于室温下为液体的样品而言，向皮肤表面涂敷60μL油。对于在室温下为固体的样品而言，向皮肤表面涂敷约60mg油。用Meeco装置(Warrington，PA)测量TEWL，并且用Corneometer(CM-820型，Courage & Khazak，Germany)测量皮肤水合。以所有所研究的油的重复油处理的结果展示水合值始终降低(表1)并且TEWL增加(表2)。当将最后一天测量结果与第0天所获的预处理值相比较时，水合值降低和TEWL增加在统计学上显著(T-测试，p＞0.95)。
表1用各种油处理无毛小鼠后的水合值。在开始四天中每日两次涂敷油样品。所呈现的值为所有测定值的平均值和平均标准差(SEM)。
表2用各种油处理无毛小鼠后的TEWL值。在开始四天中每日两次涂敷油样品。所呈现的值为所有测定值的平均值和平均标准差(SEM)。
这些结果表明局部涂敷所测试的油使TEWL增加并且使皮肤水合降低，此与运输经过经处理皮肤的水份增加一致。
实例2硬沥青油对PEG 600的皮肤渗透性的影响从当地屠宰场获得腹部的猪皮。在获得皮肤之后，立即夹除毛发，并且用皮刀将皮肤切成500μm厚。将切好的皮肤薄片夹入经生理盐水(NS)浸泡的薄纸之间，并且在-70℃下储存待用。
使用流通扩散池(Laboratory Glass Apparatus，Berkeley，CA)进行皮肤渗透性的研究，其中扩散面积为1cm2，并且接收器容量为3.6mL。使用循环水浴将扩散池维持在37℃的恒定温度下。
通过混合等体积的油和乙醇(EtOH)来制备用于扩散测量的油样品。平衡之后，将上清液用于皮肤预处理。将皮肤安放于扩散池上，使表皮侧朝向接收器室。使用蠕动泵(Ismatec，Glattbrug-Zürich，Switzerland)以3-4mL/h流动速率将等张溶液(pH 7.4，磷酸盐缓冲盐水-PBS)抽吸经过接收器隔室。用500μL油/EtOH溶液或者H2O/EtOH(1∶1，体积比)对照溶液预处理皮肤外表面24小时。在24小时后期，移除残余溶液，并且用200μL EtOH洗涤皮肤表面两次，并用200μL NS洗涤一次。
皮肤预处理和洗涤之后，将各扩散池的出口与其自身的入口相连接以关闭接收器隔室。将0.25M PEG 600于NS中的溶液(500μL)涂敷于皮肤表面上，并且用石蜡封口膜密封上部供体池。PEG 600为聚乙二醇寡聚体的混合物。用经特氟纶(Teflon)涂覆的小磁体以700rpm搅拌受体流体。在12小时时间的后期，排空全部接收器流体，并且将其收集于玻璃管中。在阳性对照实验中，用二甲亚砜(DMSO)预处理皮肤2小时。
使用高效液相色谱(HPLC)完成PEG 600样品中个别寡聚体的分离和定量。HPLC系统是由Model 510泵(Waters Co.，Milford，MA，USA)和C8反相管柱(Microsorb-MVc，5μm，4.6×250mm，Ranin Instrument，Woburn，MA，USA)上的717自动取样器(717plusautosampler)(Waters)组成。以1mL/min流动速率传递甲醇-水(40∶60，体积比)流动相。使用200系列折射率检测器(Perkin Elmer Co.，Norwalk，CT，USA)检测从管柱洗脱出的PEG寡聚体。将折射率检测器维持在35℃恒温下。
在12小时时间的后期，排空全部接收器流体，并且将其收集于15mL Pyrex管中用于随后冻干和萃取。冻干之后，通过向样品中加入10mL氯仿，接着高速涡旋1分钟来萃取PEG。随后使溶剂与样品保持接触至少30分钟。以3000rpm离心样品10分钟，并且将上清液转移至干净管中。再次重复进行氯仿萃取，并且在N2气流下于50℃下蒸发已合并的上清液直至干燥。随后将残余物溶解于1mL HPLC流动相中。将所述样品注入HPLC中用于分析。
通过在PBS中冻干1mL PEG 600(浓度在0.05至10mg/mL的范围内)，接着如上文所述进行萃取来制备检定标准品。注入HPLC管柱中后，绘制各寡聚体的折射率峰面积对标准品的聚合物浓度的图。计算各寡聚体关于峰面积对浓度的回归方程。计算未知样品中各寡聚体的峰面积，并且使用回归方程将其转化成所存在的PEG的相对量。PEG600标准品的色谱图上的最大峰值赋予寡聚体以最接近平均值的MW，即MW为590Da的寡聚体。总共检测PEG 600样品中的14个寡聚体。然而，由于数量有限和相关信号低，故仅测定MW在502与766Da之间的寡聚体的数据。萃取回收率在大约60％至103％范围内。
如下表所示，与对照相比，油B和Y产生统计学显著增加的PEG流量。
PEG 600的皮肤渗透性将值表示为平均值±一标准偏差。
实例3硬沥青油对氢化可的松的皮肤渗透性的影响实验计划和皮肤预处理程序与上文实例2中所述相同。在24小时预处理过程后期，移除残余溶液，并且用200μL EtOH洗涤皮肤表面两次，并用200μL NS洗涤一次。将含有适量经放射活性标记的化合物的氢化可的松(0.1mg/mL于NS中)溶液(500μL)(3H-氢化可的松)涂敷于皮肤表面，并且用石蜡封口膜密封上部供体池。在阳性对照实验中，用二甲亚砜(DMSO)预处理皮肤2小时。用经特氟纶涂覆的小磁体以700rpm搅拌接收器流体。用Retriever IV部分收集器(ISCO，Lincoln，NE)在12小时内以1小时的间隔收集样品。将各部分与10mL Ready Safe混合，并且在Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器中进行分析。根据所渗透的药物的累积量对时间的曲线的线性部分的斜率计算流过皮肤的流量。
如下表所示，与对照相比，由油1、A、B、C、X、Y和Q发现流量的统计学显著增加，延迟时间的降低和12小时渗透性增加。
氢化可的松组合物的皮肤渗透性将值表示为平均值±一标准偏差。
N＝重复次数。
实例4
硬沥青油对咖啡因的皮肤渗透性的影响实验计划和皮肤预处理程序与上文实例3中所述相同。在24小时预处理过程后期，移除残余溶液，并且用200μL EtOH洗涤皮肤表面两次，并用200μL NS洗涤一次。将含有适量经放射活性标记的化合物的咖啡因(5.3mg/mL于NS中)溶液(500μL)(14C-咖啡因)涂敷于皮肤表面，并且用石蜡封口膜密封上部供体池。在阳性对照实验中，用二甲亚砜(DMSO)预处理皮肤2小时。用经特氟纶涂覆的小磁体以700rpm搅拌接收器流体。用Retriever IV部分收集器(ISCO，Lincoln，NE)在12小时内以1小时的间隔收集样品。将各部分与10mL Ready Safe混合，并且在Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器中进行分析。根据所渗透的药物的累积量对时间的曲线的线性部分的斜率计算流过皮肤的流量。
如下表所示，除油2之外，其余均显示与对照相比统计学显著增加的流量。所有油均显示统计学显著降低的延迟时间和增加的12小时渗透性。
咖啡因组合物的皮肤渗透性将值表示为平均值±一标准偏差。
N＝重复次数。
预期本文所呈现的公开内容是对本发明的发明概念的授权和说明性公开，并且不意欲限制于以下权利要求书中阐述的本发明的范畴。
权利要求
1.一种用于局部或经皮投与的组合物，所述组合物包含硬沥青油(Gilsonite oil)。
2.一种用于局部或经皮投与的组合物，所述组合物包含(i)生物活性剂，其中所述生物活性剂经选择以治疗指甲病症；和(ii)硬沥青油。
3.根据权利要求2所述的组合物，其进一步包含医药学上可接受的载剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述生物活性剂以重量计是以约0.0001％至约50％存在。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述硬沥青油以重量计是以约0.0001％至约50％存在。
7.一种治疗患者指甲易断裂的方法，其中所述方法包含用包含根据权利要求1或2的组合物治疗指甲。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含医药学上可接受的载剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲强度增加至少10％。
11.根据权利要求7所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲强度增加至少30％。
12.根据权利要求7所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲强度增加至少50％。
13.一种治疗患者增厚的指甲的方法，其中所述方法包含用包含根据权利要求1或2的组合物治疗指甲。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含医药学上可接受的载剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
16.根据权利要求13所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲厚度减少至少10％。
17.根据权利要求13所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲厚度减少至少30％。
18.一种治疗患者异常指甲生长的方法，其中所述方法包含用包含根据权利要求1或2的组合物治疗指甲。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含医药学上可接受的载剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
21.根据权利要求18所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲生长速率增加至少10％。
22.根据权利要求18所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲生长速率增加至少30％。
23.根据权利要求18所述的方法，其中治疗使所述患者的指甲生长速率增加至少50％。
24.一种治疗患者皮肤干燥的方法，其中所述方法包含用包含根据权利要求1或2的组合物治疗患者。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含医药学上可接受的载剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述硬沥青油组合物进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
27.一种增强生物活性剂渗透人或温血动物指甲的方法，所述方法包含向体表涂敷(a)生物活性剂；和(b)渗透增强系统，其包含(i)硬沥青油；和(ii)医药学上可接受的载剂。
28.根据权利要求27所述的增强所述渗透的方法，其中所述医药学上可接受的载剂是选自由油、洗剂、凝胶、乳膏、粘着剂和软膏组成的群组。
29.根据权利要求27所述的增强所述渗透的方法，其中所述医药学上可接受的载剂适于与经皮贴片一起使用。
30.根据权利要求29所述的增强所述渗透的方法，其进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
31.根据权利要求27所述的增强所述渗透的方法，其中所述生物活性剂以重量计是以约0.0001％至约50％存在。
32.根据权利要求27所述的增强所述渗透的方法，其中所述硬沥青油以重量计是以约0.0001％至约50％存在。
33.一种通过向动物的指甲投与组合物经皮传递生物活性剂的方法，所述组合物包含(i)生物活性剂，其中所述生物活性剂经选择以治疗指甲病症；和(ii)硬沥青油。
34.根据权利要求33所述的经皮传递生物活性剂的方法，其进一步包含选自由油、洗剂、凝胶、乳膏和软膏组成的群组的医药学上可接受的载剂。
35.根据权利要求33所述的经皮传递生物活性剂的方法，其进一步包含选自由赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、粘着剂、聚合物和其它渗透增强剂组成的群组的医药学上可接受的添加剂。
36.根据权利要求33所述的经皮传递生物活性剂的方法，其中所述生物活性剂以重量计是以约0.0001％至约50％存在。
37.根据权利要求33所述的经皮传递生物活性剂的方法，其中所述硬沥青油以重量计是以约0.0001％至约50％存在。
38.一种制备用于经皮传递生物活性剂的组合物的方法，所述方法包含以有效提供所需用途的组合物的比例混合所述生物活性剂与硬沥青油，其中所述生物活性剂经选择以治疗指甲病症。
39.根据权利要求38所述的制备用于经皮传递的组合物的方法，其进一步包含混合选自由油、洗剂、凝胶、乳膏、粘着剂和软膏组成的群组的医药学上可接受的载剂。
40.根据权利要求38所述的方法，其进一步包含混合至少一种医药学上可接受的渗透增强添加剂、赋形剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂或染料。
全文摘要
本发明公开包含硬沥青油(Gilsonite oil)局部或经皮应用的医药配方。还提供用于经皮投与具有增强的渗透性的生物活性剂的方法，所述方法包含局部投与包含经皮有效量的硬沥青油的组合物。
文档编号A61K9/70GK101056611SQ200580022811
公开日2007年10月17日 申请日期2005年7月5日 优先权日2004年7月7日
发明者塞巴斯蒂亚诺·斯卡兰皮, 彼得·M·伊莱亚斯 申请人:Dpc产品公司