专利名称：含有微粒的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有难溶性药物微粒的组合物及其制备方法。
背景技术：
由于难溶性药物在水中的溶解度低，因此通常难以作为注射剂进行制剂化。另外，配合在固体制剂中时，存在难从固体制剂中溶出、生物利用度易降低等难点。因此，通过使难溶性药物微细化、提高水中的分散性来尝试解决上述问题。例如，已知含有被调整为纳米尺寸的抗癌剂等的注射剂显示低毒性及高生物利用度。
难溶性药物微粒的制备方法以使用水或有机溶剂的湿式粉碎为主流，并且，湿式粉碎时使用表面活性剂等表面改性剂。原因在于，通过表面活性剂等使难溶性药物的粒子表面具有静电的或立体的斥力，能够防止液体中粒子的凝集，易于维持悬浊液的均匀分散性。并且，用压热器等高温处理含有由表面活性剂分散的难溶性药物微粒的悬浊液时，为了不损坏表面活性剂的功能，可以并用浊化点调节剂。例如公开了离子型表面活性剂与甘露醇、右旋糖或氯化钠等等渗剂的组合(例如，参见美国专利第5,298,262号说明书)，或非离子型表面活性剂和二醇类、乙醇或羟丙基环糊精等浊化点调节剂的组合(例如，参见美国专利第5,346,702号说明书)。并且，通过使用普鲁洛尼克(Pluronic)等非离子型表面活性剂和高分子物质，将难溶性药物的粒子尺寸限定在150～350nm，即使在压热器等中进行高温处理也可以得到稳定的注射剂(例如，参见特表2002-538199号公报)。
另一方面，公开了为了得到含有纳米尺寸的难溶性药物微粒的组合物，将采用上述难溶性药物微粒的制备方法得到的悬浊液再通过冻干法、喷雾干燥法或流动层造粒进行干燥的方法。例如，公开了一种注射用冻干制剂，该注射用冻干制剂是通过使用冻干法的制备方法制得的，含有作为防冻剂的蔗糖和作为表面稳定剂的聚乙烯基吡咯烷酮作为必须成分(例如，参见美国专利第5,302,401号说明书)。
但是，使用甘露醇等糖醇或非离子型表面活性剂的固体组合物，不能得到目标的冻干剂。另外，作为使用喷雾干燥法的制备方法，公开了在配制含有羟丙基纤维素及脱氧胆酸钠的HER2抑制物质的悬浊液之后，进行喷雾干燥的方法(例如，参见特开2003-26676号公报)。结果悬浊液中的药物粒子及粉末化后的药物粒子为900nm左右，没有变化。并且，作为采用流动层造粒的方法，公开了一种在使用高分子化合物、表面活性剂或糖类作为药物粒子的表面改性剂，配制含有500～1500nm的微粒的悬浊液后，通过流动层将此悬浊液造粒制成固体组合物的方法(例如，参见特开2004-175795号公报)。
发明内容
如上所述，难溶性药物的微粒化技术主要应用于以改善液体中微粒的分散稳定性为目的的含有水等介质的注射剂，关于在常用的固体制剂中的应用尚未进行充分研究。虽然现有技术考虑到了在液体中微粒的保存稳定性，但尚未公开着眼于微粒在固体组合物中的稳定性的难溶性药物微粒的制备方法或组合物。具体而言，在现有的难溶性药物微粒的制备方法中，表面活性剂是用于将难溶性药物的表面改性、提高在液体中的水分散性的必须成分。但是，在分散于固体组合物中的状态下，表面活性剂并非为必要成分，令人担心会产生促进药物微粒的结晶生长或微粒之间热粘接问题。
另一方面，药品在其流通过程中要求确保化学、物理稳定性等品质。其原因在于保存过程中药物或组合物的化学变化或物理变化不仅使药品不能适当地使用，而且可能对服药患者的安全性产生影响。当然，在含有难溶性药物微粒的组合物中，其粒子尺寸的变化也能使药物微粒的水分散性降低，对生物利用度产生影响。
本发明人等对上述课题进行了研究，结果发现下述方法，即，在含有难溶性药物及表面活性剂的溶液中湿式粉碎得到的难溶性药物微粒的悬浊液(以下，称为微粒分散液)中，通过再加入环状寡糖，得到即使在干燥工序等固体化过程中以及在固态化后于高温或高湿度条件下保存、也能够抑制难溶性药物微粒的再凝集或结晶生长、维持药物微粒的尺寸的组合物。另外，还发现下述微粒稳定化方法，即，将在含有难溶性药物及表面活性剂的溶液中湿式粉碎得到的难溶性药物的微粒分散液干燥，得到含有微粒的组合物，通过在该组合物中进一步混合环状寡糖与少量的难溶性药物的不良溶液，使含有微粒的组合物中的难溶性药物微粒稳定化，从而完成本发明。上述发明公开了通过环状寡糖包合表面活性剂来抑制固态组合物中的表面活性剂对难溶性药物微粒的影响、例如溶解或热粘接等的新型方法。
即，本发明提供1、一种含有微粒的组合物，所述组合物含有难溶性药物微粒、表面活性剂及环状寡糖，其特征为，所述微粒的平均粒径在50nm以上1000nm以下。
2、如前项1所述的含有微粒的组合物，所述组合物通过包括下述工序的制备方法制备，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)在上述微粒分散液中添加环状寡糖的添加工序及(IV)干燥含有上述环状寡糖的微粒分散液的干燥工序。
3、如前项1所述的含有微粒的组合物，所述组合物通过包括下述工序的制备方法制备，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂及环状寡糖，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序及(III)干燥上述微粒分散液的干燥工序。
4、如前项1所述的含有微粒的组合物，所述组合物通过包括下述工序的制备方法制备，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及第一不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)通过干燥上述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向上述第一混合物中添加环状寡糖及第二不良溶剂得到第二混合物的添加工序；(V)干燥上述第二混合物的第二干燥工序。
5、如前项2至4中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，在所述混合工序中混合将难溶性药物溶于良溶剂得到的难溶性药物溶液。
6、如前项2至5中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，还包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前浓缩所述微粒分散液或含有所述环状寡糖的微粒分散液的浓缩工序。
7、如前项2至6中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用喷雾干燥法的干燥工序。
8、如前项2至7中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述湿式分散机是均化器。
9、如前项1至8中任一项所述的含有微粒的组合物，其特征为，所述环状寡糖包合所述表面活性剂。
10、如前项1至9中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述环状寡糖为环糊精。
11、如前项1至10中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述表面活性剂是具有碳原子数在4以上的烃链的表面活性剂。
12、如前项1至11中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，相对于100质量份所述含有微粒的组合物，难溶性药物为0.1～40质量份。
13、一种固态医药组合物，含有前项1至13中任一项所述的含有微粒的组合物。
14、如前项13所述的固态药物组合物，其中，所述固态药物组合物选自片剂、颗粒剂、胶囊剂及干糖浆剂。
15、一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)在上述微粒分散液中添加环状寡糖的添加工序及(IV)干燥上述含有环状寡糖的微粒分散液的干燥工序。
16、一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂、不良溶剂及环状寡糖，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)干燥上述微粒分散液的干燥工序。
17、一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及第一不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)通过干燥上述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向上述第一混合物中添加环状寡糖及第二不良溶剂得到第二混合物的添加工序；(V)干燥上述第二混合物的第二干燥工序。
18、如前项15至17中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，在所述混合工序中，混合将难溶性药物溶于良溶剂得到的难溶性药物溶液。
19、如前项15至18中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，还包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前浓缩所述微粒分散液或含有所述环状寡糖的微粒分散液的浓缩工序。
20、如前项15至19中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用喷雾干燥法的干燥工序。
21、如前项15至20中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述湿式分散机是均化器。
22、如前项15至21中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其特征为，在所述添加工序中所述环状寡糖包合所述表面活性剂。
23、如前项15至22中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述环状寡糖为环糊精。
24、如前项15至23中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述表面活性剂是具有碳原子数在4以上的烃链的表面活性剂。
25、如前项15至24中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，相对于100质量份所述含有微粒的组合物，难溶性药物为0.1～40质量份。
根据本发明，在通过使用表面活性剂的湿式粉碎将难溶性药物微粒化的技术中，通过进一步使用环状寡糖，即使在干燥含有难溶性药物微粒的悬浊液的干燥工序中及干燥后的组合物中，也能够抑制此难溶性药物微粒的经时凝集及结晶生长。另外，本发明能够提供一种含有微粒的组合物，在该组合物中难溶性药物微粒不受温度或湿度等保存环境的影响可物理性质稳定地存在。因此，本发明能够简单地将难溶性药物微粒配合到作为口服制剂常用的片剂及胶囊剂、或能够再分散化到水中的用时配制型干糖浆剂等中。并且，本发明能够提供一种医药组合物，所述组合物由于能够维持难溶性药物作为微粒的尺寸地进行口服给药，因此能够促进难溶性药物的吸收，提高生物利用度或实现药物量的减量化等，服药顺从性优异。除此之外，本发明的含有微粒的组合物或含有其的医药组合物，由于保存稳定性优异，因此容易作为药品的预混合原料或药品进行运输·流通，能够广泛普及。
是表示本发明中第一实施方案的制备工序的流程图。
是表示本发明中第二实施方案的制备工序的流程图。
是表示本发明的第三实施方案的制备工序的流程图。
是表示本发明的第四实施方案的制备工序的流程图。
是表示在含有格列本脲(glibenclamide)微粒的分散液中相对于α-CD/SDS摩尔比的微粒平均粒径变化的图。
是表示α-CD及SDS共存时格列本脲的溶解度的图。
是表示含有格列本脲微粒的片剂的溶出曲线的图。
是表示含有格列本脲微粒的片剂在保存试验前后的溶出曲线的图。
具体实施例方式
以下的实施方案是用于说明本发明的示例，并没有将本发明仅限定于此实施方案的意思。本发明只要不脱离其要旨，可以按照多种方案实施。
本发明的含有微粒的组合物表示难溶性药物微粒存在于固相中的组合物。本发明的含有微粒的组合物含有难溶性药物、表面活性剂及环状寡糖，难溶性药物的微粒分散在该组合物中。另外，该组合物必要时也可以含有其他糖类或高分子物质等添加物。本发明的含有微粒的组合物可以通过在含有难溶性药物微粒的微粒分散液中进一步加入环状寡糖后，使其干燥而制得，所述难溶性药物微粒是通过在含有难溶性药物及表面活性剂的溶液中湿式粉碎而得到的。另外，环状寡糖在湿式粉碎前也可以与难溶性药物及表面活性剂混合使用。除此之外，也可以将在含有难溶性药物及表面活性剂的溶液中湿式粉碎得到的难溶性药物微粒分散液干燥，得到含有难溶性药物微粒及表面活性剂的组合物，在得到的组合物中进一步添加环状寡糖和少量的不良溶剂，进行混合干燥，得到本发明的含有微粒的组合物。在上述制备方法中，通过环状寡糖与部分或全部的表面活性剂形成包合体，在干燥工序或含有微粒的组合物的保存过程中有助于难溶性药物微粒的物理化学稳定性。
本发明的所谓微粒，表示平均粒径在1μm以下的纳米尺寸的粒子，也称所谓的纳米粒子，其平均粒径可以使用光散射法进行测定。例如，将含有难溶性药物微粒的组合物与不良溶剂混合，使该难溶性药物微粒分散，必要时进行稀释，可以采用能够测定纳米尺寸的粒径的仪器，例如大塚电子株式会社的动态光散射光度计DLS-7000或激光Z电位计ELS-8000等进行测定。同样，微粒分散液中的难溶性药物微粒也可以适当地采用难溶性药物的不良溶剂稀释进行测定。本发明中难溶性药物微粒的平均粒径采用光散射法使固体分散体分散到水中进行测定时，其上限为1000nm，优选为900nm，更优选为800nm。平均粒径的下限没有特殊的限定，可以为50nm，优选为100nm，更优选为200nm。所以，本发明的难溶性药物微粒的平均粒径为50nm～1000nm，优选100nm～900nm，更优选200nm～800nm。
本发明中，所谓药物含有治疗药或诊断药。治疗药可以为含有合成化合物、蛋白质及肽等来自生物的药物的医药，诊断药是X线造影剂或其他用于诊断的药物。药物优选为难溶性，可以分散在至少一种液体介质中。此处，所谓难溶性，作为药物在溶剂中的溶解性，在日本药典十四版(以下，日本药典)或美国药典24版(以下USP)中记载的用语中表示“难溶”、“极难溶”或“几乎不溶”的状态。具体而言，日本药典中，溶解性是指在药物为固态的情况下，成为粉末后，加入溶剂中，在20±5℃每5分钟强烈振摇30秒混合时，在30分钟内的溶解程度，所谓“难溶”表示溶解1g药物所需的水量在100mL以上不足1000mL。另外，所谓“极难溶”表示溶解1g药物所需的水量在1000mL以上不足10000mL，所谓“几乎不溶”表示溶解1g药物所需的水量在10000mL以上。本发明中，难溶性药物优选对水的溶解性为“极难溶”或“几乎不溶”的药物，即，溶解1g药物所需的水量在1000mL以上的药物。难溶性药物优选对水的溶解性为“几乎不溶”的药物，即，溶解1g药物所需的水量在10000mL以上的药物。
本发明的难溶性药物没有特殊的限定，例如为甾类药物、酶抑制剂、镇痛剂、抗真菌剂、癌症治疗剂、止吐剂、镇痛剂、循环系统药物、消炎剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗生素(包括青霉素)、抗凝固剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗痴呆剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗蕈毒碱剂、抗分枝杆菌药、抗恶性肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑镇静剂(催眠剂及神经松弛剂)、收敛剂、β肾上腺素受体阻断剂、血液制剂及代用剂、强心药、造影剂、皮质甾类、止咳剂(去痰剂及粘液溶解剂)、诊断剂、诊断用造影剂、利尿剂、多巴胺激动剂(抗帕金森病剂)、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、前列腺素、放射性医药品、激素制剂、抗过敏剂、刺激剂及厌食剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张剂等，可以从多种药物中选择。上述难溶性药物可以为一种或合用两种以上。
含有微粒的组合物中难溶性药物的配合量，相对于100质量份的含有微粒的组合物，为0.1～40质量份，优选0.5～35质量份，较优选1～30质量份，更优选1～25质量份。
本发明的表面活性剂可以在使难溶性药物微细化时与难溶性药物一同使用，具有有效地使难溶性药物微细化的作用。或者，在将本发明的含有微粒的组合物再次分散到水等溶剂中时，具有使难溶性药物微粒均匀分散的作用。因此，只要是具有表面活性能力的物质即可，没有特殊的限定，优选能够提高难溶性药物微粒的水分散性的高HLB表面活性，例如HLB在8以上、优选HLB在10以上、更优选HLB在12以上的表面活性剂。
另外，本发明的表面活性剂只要是该表面活性剂的至少一部分能够被环糊精包合的物质即可，没有特殊的限定。例如为具有烃链的表面活性剂，烃链可以为直链、支链、环状，没有特殊的限定，例如可以举出具有烃链的非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂、天然表面活性剂。本发明的表面活性剂优选为烃链的碳原子数在4以上、较优选在6以上、更优选在8以上的表面活性剂，特别优选烃链的碳原子数在10以上的表面活性剂。具体的表面活性剂的例子如下所示，但并不限定于此。作为非离子型表面活性剂，可以举出甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、单肉豆蔻酸十甘油酯、单月桂酸六甘油酯或单油酸甘油酯等聚脂肪酸甘油酯(日光化学株式会社)、蔗糖脂肪酸酯(三菱化成食品株式会社)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(CO系列(注册商标)、日光化学株式会社)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如、HCO系列(注册商标)、日光化学株式会社)、椰子油单脂肪酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯80(商品名Tween80等)、聚山梨酸酯20(商品名Tween20等)等聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚桂醇(Lauromacrogol)或聚氧乙烯(20)十六烷基醚、聚氧乙烯(15)油基醚等聚氧乙烯烷基醚(日光化学株式会社)、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)十六烷基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚(日光化学株式会社)、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯或聚乙二醇单油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯(日光化学株式会社)。作为离子型表面活性剂，可以举出脂肪酸皂、硬脂酰基乳酸钠或硬脂酰基乳酸钙等酰基乳酸盐、十二烷基硫酸钠(和光纯药工业株式会社)等烷基硫酸酯盐、烷基磷酸盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓等。作为天然表面活性剂，可以举出大豆卵磷脂(True-Lecithin工业)、加氢大豆磷脂(True-Lecithin工业株式会社)或蛋黄卵磷脂(Q.P.株式会社)、溶血卵磷脂(协和发酵工业株式会社)、氢氧化卵磷脂(日光化学株式会社)等卵磷脂类、胆酸钠或脱氧胆酸钠等胆酸盐。上述表面活性剂可以单独使用，也可以2种以上合用。优选烷基硫酸酯盐、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚脂肪酸甘油酯，更优选烷基硫酸酯盐、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20。
本发明中使用的环状寡糖只要是具有包合表面活性剂的性能的物质即可，则没有特殊的限定，例如为由4～12个葡萄糖单元构成的环状寡糖或由乳糖单元构成的环状寡乳糖，优选α-环糊精(日本食品加工株式会社)、β-环糊精(日本食品加工株式会社)、γ-环糊精(日本食品加工株式会社)或、环状四糖(株式会社林原生物化学研究所)，更优选α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。上述环状寡糖，可以单独使用，也可以2种以上组合使用。
本发明的含有微粒的组合物中的难溶性药物、表面活性剂及环状寡糖的相对量没有特殊的限定，另外，也可以含有上述成分之外的成分。例如，在含有微粒的组合物中相对于1质量份难溶性药物，环状寡糖的配合比为0.5～1000质量份，优选为1～500质量份，较优选为2～200质量份，更优选为3～100质量份。另外，含有微粒的组合物中相对于1质量份难溶性药物，表面活性剂的配合比为0.1～10质量份，优选为0.2～5质量份，较优选为0.2～2质量份，更优选为0.4～1质量份。
本发明的含有微粒的组合物的制备方法包括以下工序，即，在表面活性剂存在的条件下将难溶性药物制成微粒的微细化工序，添加环状寡糖的添加工序，干燥微粒分散液的干燥工序。通过包括添加环状寡糖的添加工序，包合在微细化工序中使用的表面活性剂，即游离的表面活性剂或吸附在难溶性药物表面的表面活性剂。结果在干燥工序中或干燥后的组合物中，能够抑制由于表面活性剂的存在引起的难溶性药物微粒的凝集或难溶性药物的结晶生长。所以，通过以下的实施方案举例说明本发明的含有微粒的组合物的制备方法。
(本发明的第一实施方案)图1是关于本发明的含有微粒的组合物的制备方法的第一实施方案的过程说明图。本实施方案的特征为，在将难溶性药物微细化后，向微粒分散液中添加环状寡糖。即(I)在混合工序中，混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂，得到混合液。然后(II)在微细化工序中，用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液；再于(III)添加工序中，向上述微粒分散液中添加环状寡糖，进行混合，接着(IV)通过第一干燥工序，干燥含有上述环状寡糖的微粒分散液，能够得到本发明的含有微粒的组合物。
(本发明的第二实施方案)图2是关于本发明的含有微粒的组合物的制备方法的第二实施方案的过程说明图。本实施方案的特征为在环状寡糖共存下，将难溶性药物微细化。即(I)在混合工序中，混合难溶性药物、表面活性剂、环状寡糖及不良溶剂，得到混合液；然后(II)通过微细化工序，用湿式分散机将含有上述环状寡糖的混合液微细化，得到上述难溶性药物的微粒的分散液。再(III)通过干燥工序，干燥含有上述环状寡糖的微粒分散液，能够得到本发明的含有微粒的组合物。
(本发明的第三实施方案)图3是关于本发明的含有微粒的组合物的制备方法的第三实施方案的过程说明图。本实施方案的特征为，在得到含有难溶性药物微粒及表面活性剂的组合物后，添加环状寡糖及不良溶剂进行混合。即(I)在混合工序中，混合难溶性药物、表面活性剂及第一不良溶剂，得到混合液。然后(II)通过微细化工序，用湿式分散机将上述混合液微细化，得到微粒分散液。再(III)通过第一干燥工序，干燥上述微粒分散液，得到含有上述难溶性药物微粒及上述表面活性剂的混合物(以下，称为第一混合物)。接着(IV)通过添加工序，向第一混合物中添加环状寡糖及第二不良溶剂，进行混合，得到混合物(以下，称为第二混合物)。接下来，为了除去第二不良溶剂，(V)作为第二干燥工序，干燥第二混合物，可得到含有微粒的组合物。此处，第一不良溶剂与第二不良溶剂可以相同，也可以不同。另外，得到第一混合物或第二混合物的工序，可以使用其它的糖类或高分子物质等。需要说明的是，第二干燥工序能够除去第二不良溶剂即可，其方法没有特殊的限定。
(本发明的第四实施方案)本发明的微细化工序采用的分散技术使用了均化器或碾磨机等湿式分散机及表面活性剂，优选进一步组合晶析技术的方法。例如，可以如图4所示与第一实施方案组合。即，包括在将难溶性药物以溶于良溶剂得到的难溶性药物溶液的形式与表面活性剂、不良溶剂混合得到混合液的混合工序之后用湿式分散机将上述混合液微细化得到微粒分散液的微细化工序的制备方法。此处，希望表面活性剂或环状寡糖预先溶解、分散于难溶性药物溶液或不良溶剂中进行混合。并且，为了从上述混合液中除去良溶剂，或为了进一步除去不良溶剂，优选在干燥工序之前加入浓缩工序。具体而言，对于含有环状寡糖的微粒分散液，可以使用超滤法或透析法除去良溶剂或不良溶剂，浓缩微粒分散液，之后，通过干燥工序能够得到本发明的含有微粒的组合物。需要说明的是，与第一实施方案相同，通过使第二或第三实施方案也包括上述晶析技术或浓缩工序，能够得到更加微细的微粒，能够提高本发明的效果。
除此之外，作为本发明的含有微粒的组合物的制备方法，可以将第一、第二或第四的实施方案与第三实施方案组合。例如，通过第一实施方案得到本发明的含有微粒的组合物后，可以进一步包括添加环状寡糖及第二不良溶剂进行混合的添加工序及用于除去第二不良溶剂的第二干燥工序。或者，也可以包括在含有采用其他方法预先得到的难溶性药物微粒及表面活性剂的组合物中添加环状寡糖及不良溶剂进行混合的添加工序及用于除去添加的不良溶剂的干燥工序。本发明的实施方案并不仅限定于此。
本发明的混合工序是在本发明的微细化工序之前混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂，再根据需要混合环状寡糖或其他添加物，得到混合液的工序。为了在接下来的微细化工序中高效地得到微粒，期望混合液为各成分均匀混合的状态。因此，在混合工序中进行了用于分散难溶性药物粒子、破碎药物粉体、改性药物粉体表面的各种操作。例如，在混合液的搅拌、药物粉体的粉碎等操作时，除了使用螺旋桨搅拌机或均相分散机(Mizuho工业株式会社)、均相混合机(Mizuho工业株式会社)、均相喷射机(特殊机化工业株式会社)、加压乳化机、胶体磨(特殊机化工业株式会社)、喷射式粉碎机(栗本铁工所株式会社)、破碎机等之外，可以适当地使用微细化工序中使用的湿式分散机。例如，将难溶性药物直接以粉体形式在喷射式粉碎机或破碎机中粗粉碎后进行使用，在均相混合机中与表面活性剂或不良溶剂等混合。另外，也可以用破碎机或研磨机将难溶性药物和表面活性剂捏合或混合后，加入溶剂，在本发明的湿式分散机中进行微细化。
在本发明的微粒化工序中，作为难溶性药物的分散技术，采用表面活性剂，并且与湿式分散机合用。即，在本发明的混合工序所得的混合液、即含有难溶性药物及表面活性剂的溶液中，用湿式分散机将难溶性药物微细化，得到含有难溶性药物微粒的微粒分散液的工序。微细化时的混合液中的表面活性剂的浓度没有特殊的限定，通常为0.01～5w/v％，优选为0.1～4w/v％，更优选为0.3～3w/v％。
本发明的微细化工序中进一步使用晶析技术时，在本发明的混合工序中通过将难溶性药物溶解于良溶剂得到的难溶性药物溶液和不良溶剂混合的混合工序，能够析出难溶性药物的微粒。此时，混合工序中使用的表面活性剂可以添加到不良溶剂或良溶剂中的任一种中、或添加到二者中使用。另外，采用晶析技术时，优选在混合工序后立即使用湿式分散机。即，混合工序后，通常在5分钟内、优选在3分钟内、更优选在1分钟内使用湿式分散机进行微细化，由此调制难溶性药物微粒的分散液。
本发明中的良溶剂是完全溶解难溶性药物的溶剂，没有特殊的限定，例如可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级醇，丙酮、甲基乙基酮等酮类，乙腈、二噁烷、甲醚、氯仿或上述溶剂的混合溶剂。另外，本发明的不良溶剂是几乎不溶解难溶性药物的溶剂，没有特殊的限定，例如可以举出水、加入各种酸的酸性水、加入各种碱的碱性水。需要说明的是，使用晶析技术时，不良溶剂优选为能够与上述溶于良溶剂的药物溶液混合的溶剂。溶于良溶剂的难溶性药物溶液与不良溶剂混合时，混合比例只要能够使药物析出即可，没有特殊的限定，良溶剂的量相对于不良溶剂，通常为0.001～50v/v％，优选为0.01～10v/v％，更优选为0.01～5v/v％。
本发明的微细化工序中使用的湿式分散机，只要具有将难溶性药物制成本发明的微粒的能力即可，没有特殊的限制。作为研磨机，能够通过由珠、球、环或辊等的旋转产生的压缩、剪切作用进行微细化。例如可以举出商品名Dyno-mill(W.A.Bachofen社，瑞士)，球磨机(Fritsch社，德国)，商品名Micros(株式会社奈良机械制作所)、商品名Super Clean Mill(奈良机械制作所)、商品名Drais Bead Mill(德莱士公司，美国)等。作为均化器，只要是能够提供可使难溶性药物微粒微细化的剪切力、冲击力、气蚀力、高速流速、超声波等的装置即可，对其结构没有特殊的限定。例如可以举出使处理液相互冲击或使其通过微小的孔的高压均化器，利用由转子、定子或筛网等的微间隙产生的剪切力或气蚀力的高速旋转型均化器，或超声波均化器等均化器。作为高压均化器，可以举出商品名Nanomizer(吉田机械兴业株式会社)、商品名Microfluidizer(MFI社，美国)、Piston gap均化器(商品名EmulsiFlex-C160，Avestin Inc.加拿大)、APV式均化器(Invensys Systems株式会社)、商品名Clear-SS5(M·Technique株式会社)、Niro Soavi社均化器(同荣商事株式会社)、商品名Ultimizer(株式会社Sugino Machine)等，没有特殊的限定。高速旋转型均化器，可以举出高性能分散乳化机(商品名Clearmix，M.Technique株式会社)、商品名Polytron均化器(KINEMATICA社)、商品名Hiscotron(株式会社Microtech·Nichion)等。作为超声波均化器，可以举出高效率超声波均化器(日本Siber Hegner)等。本发明的湿式分散机优选均化器，更优选高压均化器。
使用高压均化器作为本发明的湿式分散机时，由于微细化时的压力取决于装置能力，所以没有特殊的限定，不使用其它的分散技术时，通常为14000psi～60000psi，优选为20000psi～60000psi，更优选为30000psi～60000psi。与晶析技术等合用时，意外的是高压均化器的微细化时的压力为更低的压力，通常为500～40000psi，优选为1000～30000psi，更优选为3000～30000psi。另外，本发明使用高压均化器进行微细化时液体温度，没有特殊的限定，通常为难溶性药物未完全溶解于溶剂的温度，下限为溶剂未固化或粘稠化的温度，具体而言为1～40℃。特别优选为1～30℃。并且，利用高压均化器进行的微细化，对通过次数没有特殊的限定，可以以串联式连续进行，得到目标微粒。
使用高速旋转型均化器作为本发明的湿式分散机时，微细化时的旋转次数也取决于装置，通常在12000rpm以上，优选在15000rpm以上、更优选在18000rpm以上。另外，在该处理中被处理的液体的温度没有特殊的限定，通常为难溶性药物未完全溶解于溶剂的温度，下限为溶剂未固化或粘稠化的温度，具体而言为1～40℃。特别优选为1～30℃。
使用研磨机作为本发明的湿式分散机时，配制微粒分散液的方法包括在含有表面活性剂的溶液中对难溶性药物进行粗处理后，在粉碎介质的存在下进行研磨的工序。
本发明的添加工序为添加环状寡糖进行混合的工序，其目的为使环状寡糖包合表面活性剂。此时，必要时可以使环状寡糖溶解或分散于难溶性药物的不良溶剂例如水中等后进行添加。另外，此处的混合只要是能够使表面活性剂与环状寡糖接触的混合即可，其混合方法没有特殊的限定。例如可以利用混合工序中的搅拌操作或装置。需要说明的是，如第三实施方案，在向含有难溶性药物微粒及表面活性剂的第一混合物中添加环状寡糖时，添加第二不良溶剂进行混合。第二不良溶剂可以与用于混合工序的第一不良溶剂相同，也可以为其它的不良溶剂。另外，添加第二不良溶剂进行混合的方法或第二不良溶剂的添加量没有特殊的限定，通过添加第二不良溶剂得到的第二混合物可以为液体状、糊状或者为湿性粉体。优选在第三实施方案的添加工序中向通过第一干燥工序得到的第一混合物中与环状寡糖一起添加第二不良溶剂作为所谓湿式造粒中的粘合剂溶液。通过干燥此造粒物，可以得到本发明的含有微粒的组合物。
本发明的干燥工序是干燥微粒分散液或第二混合物的工序，可以除去其中含有的良溶剂或不良溶剂。上述的干燥工序可以单独使用例如喷雾干燥法、流动层造粒法、冻干法或搁板式干燥法等公知的方法或组合使用多种方法，但并不限定于此。喷雾干燥法用喷雾干燥器等喷雾本发明的微粒分散液使其干燥可以得到含有微粒的组合物。喷雾干燥时的流入空气温度通常在80℃～200℃以上，优选在90℃～180℃，更优选100℃～160℃。另外，喷雾干燥时的微粒分散液的固态成分浓度例如为0.5～30％，优选为1～20％，更优选为3～15％。此处，所谓固态成分浓度表示分散液中在各干燥工序中不挥发的成分、即难溶性药物、表面活性剂、环状寡糖、其它赋形剂等的总浓度。另外，流动层造粒法通过向乳糖或淀粉等的粉末中雾状喷射本发明的微粒分散液进行造粒，得到含有微粒的组合物。冻干法是向微粒分散液中添加糖类等等渗剂等后，使用冻干机，通常冻结至-20℃～-60℃除去溶剂使其干燥，得到含有微粒的组合物。搁板式干燥法是将微粒分散液直接或者再使赋形剂吸附溶剂之后，通常在50℃～80℃下干燥，得到含有微粒的组合物。本发明的干燥工序或第三实施方案中的第一干燥工序，优选喷雾干燥法、冻干法或流动层造粒法，更优选喷雾干燥法。喷雾干燥后，可以再采用流动层装置或搁板式干燥，进一步进行二次干燥。另外，第三实施方案中的第二干燥工序，可以根据第二不良溶剂的添加量，即，根据第二混合物的性状，选择干燥方法。例如，第二混合物如果为液体状，则可以使用与微粒分散液的干燥方法相同的方法。为湿式粉体时，可以使用流动层造粒法。需要说明的是，本发明的干燥工序中，也可以并用用二氧化硅等吸附的方法等，还可以使用上述方法以外的方法固体化。
本发明的干燥工序中，可以配合在公知方法中利用的粉末化所必须的赋形剂或粘合剂等添加剂。但是，由于通过添加环状寡糖，能够实现难溶性药物微粒的物理稳定化，所以没有必要添加必要量以上的上述添加物。因此，由于可得到配合有比最终药品制剂中的难溶性药物浓度还高的高含量的难溶性药物微粒的组合物，所以可用于多种类型的固态医药组合物中。
本发明的含有微粒的组合物可以通过口服、经直肠、非口服(静脉内、肌肉内、或皮下)、囊内、经阴道内、腹腔内、局部或口腔或鼻腔给与人或动物。
使用本发明的含有微粒的组合物，可以进一步配制成用于各种给药方式的医药组合物。作为本发明的医药组合物，可以口服给与片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、干糖浆剂、糖锭剂、液剂、悬浊剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、糖锭剂等，另外可以非口服给与吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、糊剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、洗剂等。此时，含有微粒的组合物也可以使用难溶性药物的种类或浓度不同的2种以上含有微粒的组合物。
本发明的医药组合物可以直接使用含有微粒的组合物，可以使用药理学允许的添加物。为固态医药组合物时，可以使用常用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、包衣剂等。然后，配合上述添加物，通过公知的方法，即，可以将混合、造粒、压缩、打片、胶囊填充等操作组合，配制固态医药组合物。
注射剂可以根据需要向本发明的含有微粒的组合物中加入助溶剂、等渗剂、稳定化剂、无痛化剂、缓冲剂、悬浊化剂、抗氧化剂等，根据常用方法进行制剂化。注射剂时，也可以为冻干制剂。由于注射剂为无菌制剂，因此在例如121℃的条件下高压加热灭菌8分钟以上。另外，注射剂可以对静脉、皮内、皮下、肌肉内给药。本发明的注射剂优选为用时配制型的注射剂。用时配制型的注射剂可以直接使用本发明的含有微粒的组合物，或也可以加入蔗糖、葡萄糖、D-甘露醇、氯化钠等等渗剂。例如，在难溶性药物的微粒分散液中，根据需要加入上述等渗剂，通过冻干法干燥得到含有微粒的组合物，可以将得到的含有微粒的组合物制成用时配制型的注射剂。
本发明的外用剂，在本发明的含有微粒的组合物中加入基材、乳化剂、增稠剂、保存剂、稳定剂等，根据常用方法，可以制备成软膏剂、霜剂、栓剂、贴剂、洗剂等。或者，与注射剂相同地制成用时配制型的洗剂。作为使用的基剂原料，可以使用医药品、医药部外品、化妆品等中通常使用的各种原料，例如可以举出动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、蒸馏水等原料，必要时可以添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、保存剂、着色剂、香料等。
作为本发明的医药组合物中使用的添加物的具体例，例如，赋形剂为D-甘露醇、乳糖(包含无水乳糖)、白糖(包含精制白糖)、碳酸氢钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分α化淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅、无水磷酸氢钙、磷酸一氢钙、三代磷酸钙、沉降碳酸钙、硅酸钙等；粘合剂可以举出聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、α化淀粉、藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯胶粉末等，但并不限定于上述物质。作为润滑剂，有氢化油、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油脂、硬脂富马酸钠等；作为崩解剂，可以配合低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等，但并不限定于上述物质。并且，作为包衣剂，可以举出羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲乙纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素衍生物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、2-甲基-5-乙烯基吡啶丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸类高分子、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇等合成高分子物质、支链淀粉、脱乙酰壳多糖等多糖类或明胶、琥珀酸明胶(succinated gelatin)、阿拉伯胶、紫胶等天然类高分子物质等。作为增塑剂，可以举出己二酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油、浓甘油、丙二醇等；作为悬浊剂或乳化剂，可以举出卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物等；作为增香剂，可以举出薄荷醇、薄荷油、柠檬油、橙油等；作为抗氧化剂，可以举出抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、天然维生素E等；作为糖衣剂，可以举出白糖、乳糖、淀粉糖浆、沉降碳酸钙、阿拉伯胶、巴西棕榈蜡、紫胶、蜂蜡、聚乙二醇、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；作为防潮剂，可以举出硅酸镁、轻质二氧化硅、氢化油、硬脂酸、硬脂酸镁、石蜡、蓖麻油、聚乙二醇、醋酸乙烯酯树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、紫胶等；作为助流剂，可以举出含水二氧化硅、轻质二氧化硅、重质二氧化硅、结晶纤维素、合成硅酸铝、氢氧化铝镁、偏硅铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三代磷酸钙、滑石粉、玉米淀粉等；另外，作为着色剂，可以举出食用黄色4号、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色102号、食用蓝色1号、食用蓝色2号(靛蓝胭脂红)、食用黄色4号铝色淀等焦油类色素、黄色三氧化二铁、三氧化二铁(铁丹)、黑氧化铁、氧化钛、氧化锌、滑石粉、姜黄萃取液、焦糖、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、铜叶绿素、铜叶绿素钠、核黄素、炭黑、药用炭等。作为溶剂，可以举出水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、安息香酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、聚乙二醇等，但并不限定于上述物质。
本发明的含有微粒的组合物，具体而言可以按照以下方法进行配制。向38mL的10.5mg/mL十二烷基硫酸钠(和光纯药工业株式会社，以下简称SDS)水溶液中加入2mL的200mg/mL格列本脲(glibenclamide)(4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基](N-环己基氨基甲酰基)苯-磺酰胺，几乎不溶于水，和光纯药工业株式会社，以下简称格列本脲)的二甲基亚砜(和光纯药工业株式会社、以下简称DMSO)溶液，搅拌后，迅速加入到纳米超微粒子加工机Nanomizer(吉田机械兴业株式会社、以下简称Nanomizer)中，处理10分钟，由此得到微粒分散液。通过使用10mg/mL的SDS水溶液对上述分散液进行透析处理，除去DMSO，得到浓缩的微粒分散液。每7.5mL此微粒分散液A中加入1350mg α-环糊精(日本食品加工株式会社、以下简称α-CD)、12.5mL蒸馏水进行混合。通过使用旋转干燥器Pulvis Mini-Spray GB22(大和科学株式会社、以下简称S.D.-GB22)喷雾干燥此溶液，得到固体化的含有微粒的组合物。将通过此方法配制的含有微粒的组合物与赋形剂、崩解剂、润滑剂等混合后，进行造粒、打片或胶囊填充，可以用作颗粒剂、片剂或胶囊剂进行使用。
下面，举出实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。另外，药品组合物中的添加物使用符合日本药典、药品添加物标准2003、日本药典外药品标准1997等官方标准的物质或试剂。
实施例(实施例1)向38mL的10.5mg/mLSDS水溶液中加入2mL的200mg/mL格列本脲的DMSO溶液搅拌后，迅速加入到Nanomizer中，处理10分钟得到微粒分散液。使用10mg/mLSDS水溶液对此分散液进行透析处理除去DMSO，得到浓缩的分散液(以下，称为分散液A)。每7.5mL分散液A中加入1350mg α-CD、12.2mL蒸馏水，进行混合(固态成分浓度7.5％＝分散液中的格列本脲、SDS及α-CD的浓度)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃下，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。喷雾干燥得到含有微粒的组合物。结果得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5质量份格列本脲、5质量份SDS、90质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(实施例2～实施例3)在实施例1的制备方法中，用β-环糊精(日本食品加工株式会社、以下简称β-CD)或γ-环糊精(日本食品加工株式会社、以下简称γ-CD)代替α-CD进行配制，分别得到含有β-CD的含有微粒的组合物(实施例2)、含有γ-CD的含有微粒的组合物(实施例3)。
(比较例1～6、对照例1)使用表1所示的糖类得到含有微粒的组合物。比较例1的含有乳糖的含有微粒的组合物，以实施例1所述的方法为基准进行配制，在喷雾干燥温度为175℃的条件下得到。比较例2的含有D-甘露醇的含有微粒的组合物，根据实施例1所述的方法制得。另外，含有赤藓醇、蔗糖、海藻糖的含有微粒的组合物按照如下方法配制，即，向39mL的5.1mg/mLSDS水溶液中加入1mL的200mg/mL格列本脲的DMSO溶液搅拌后，迅速加入到Nanomizer中，处理10分钟得到微粒分散液。使用5mg/mLSDS水溶液对此分散液进行透析处理除去DMSO，得到浓缩的分散液(以下，称为分散液B)。每15mL分散液B中加入1350mg各糖类、5mL蒸馏水，进行混合(固态成分浓度7.5％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下(比较例3、比较例5、对照例1)或175℃的条件下(比较例4)，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其结果与实施例1相同，得到每100质量份含有微粒的组合物含有5质量份格列本脲、5质量份SDS、90质量份糖类的含有微粒的组合物。并且，使用氯化钠代替赤藓醇，尝试着进行配制，但分散液中微粒凝集及沉淀，不能进行喷雾干燥。另外，对照例1为未加环糊精或糖类的体系，在115℃下喷雾干燥分散液B(固态成分浓度1％)(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)，得到不含环糊精的含有微粒的组合物(100质量份组合物中含有50质量份格列本脲、50质量份SDS)。
(试验例1)(保存试验)将上述实施例或比较例配制的含有微粒的组合物分别填充到玻璃瓶中，此玻璃瓶不加盖直接放于环境条件为60℃、75％(相对湿度)的保存库中保存1周。测定保存前后的各含有微粒的组合物中微粒的粒径。
(平均粒径的测定方法)将含有微粒的组合物添加到蒸馏水中搅拌，得到难溶性药物微粒分散的溶液。此时的测定用分散液中的格列本脲浓度为0.25mg/mL。使用ELS-8000(大塚电子株式会社)通过动态光散射法进行粒径的测定，采用累积直径作为平均粒径。根据测定值，求出保存后的平均粒径相对于初期平均粒径的变化率。
结果如表1所示。分散液A中的格列本脲微粒的平均粒径为205.8nm。另外，分散液B中，平均粒径为198.6nm。令人惊奇的是，含有环糊精的含有微粒的组合物几乎没有发生由喷雾干燥引起的粒径变化、并且即使粉末化后保存在高湿度的环境中，也几乎没有出现格列本脲微粒的经时粒径变化。
作为对照的糖类，在喷雾干燥后，与配合环糊精的体系几乎相同，但粉末化后的平均粒径增大，即使是变化最少的D-甘露醇，也增大至1.4倍以上。此外，没有配合环糊精或糖类的对照例通过喷雾干燥平均粒径变为1000nm以上。并且，在保存试验中平均粒径也增大。因此，可以判定环状寡糖有助于抑制在干燥工序的喷雾干燥时、或制备后的保存时难溶性药物微粒的凝集或结晶生长。特别是，可以确认与其他糖类比较，具有能够显著地抑制固体化微粒的粒径变化、即在固体化状态下的凝集和结晶生长的效果。
配合比格列本脲/SDS/糖类＝5/5/90对照例1格列本脲/SDS/糖类＝50/50/0(实施例4)按照实施例1所述的方法配制分散液A。每7.5mL此分散液A中加入225mg α-CD进行混合(固态成分浓度5％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对上述溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。结果得到每100质量份含有微粒的组合物中含有20质量份格列本脲、20质量份SDS、60质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(比较例7)在实施例4的方法中，使用D-甘露醇代替α-CD进行配制。在试验例1中，D-甘露醇在除CD类之外的糖类中最能抑制微粒平均粒径的变化。
(试验例2)与试验例1相同地进行保存试验，测定难溶性药物微粒的平均粒径。其结果如表2所示。在含有高浓度药物的固体化含有微粒的组合物中，环状寡糖也具有抑制由经时凝集及结晶生长引起的粒径变化的效果。需要说明的是，实施例4的分散液A的微粒的平均粒径为214.8nm。
配合比格列本脲/SDS/糖类＝20/20/60(实施例5)每7.5mL实施例4所述的分散液A中加入1275mg乳糖、75mg α-CD、12.5mL蒸馏水进行混合(固态成分浓度7.5％)。使用S.D.-GB22，在流入空气温度为175℃的条件下喷雾干燥上述溶液，得到固体化的含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。结果得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5质量份格列本脲、5质量份SDS、5质量份α-CD、85质量粉乳糖的含有微粒的组合物。
(实施例6)每7.5mL实施例4所述的分散液A中加入1200mg乳糖、150mgα-CD、12.5mL蒸馏水进行混合(固态成分浓度7.5％)。通过使用S.D.-GB22喷雾干燥上述溶液，得到固体化的含有微粒的组合物。结果得到每100质量份含有微粒的组合物含有5质量份格列本脲、5质量份SDS、10质量份α-CD、80质量粉乳糖的含有微粒的组合物。
(试验例3)与试验例1相同地进行保存试验及测定平均粒径。其结果如表3所示。在与乳糖之类其他赋形剂的混合体系中，环状寡糖也具有抑制由经时凝集及结晶生长引起的粒径变化的效果。
配合比格列本脲/SDS/α-CD/乳糖(实施例7)向40mL的20mg/mLSDS水溶液中加入2000mg格列本脲搅拌后，迅速加入到Nanomizer中，处理10分钟得到微粒分散液(以下，称为分散液C)。每2mL分散液C加入1860mg α-CD、28mL蒸馏水进行混合(固态成分浓度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对上述溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。结果得到每100质量份含有微粒的组合物含有5质量份格列本脲、2质量份SDS、93质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(实施例8)每2mL实施例7所述的分散液C中加入860mg α-CD、13mL蒸馏水，进行混合(固态成分浓度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对上述溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。结果得到每100质量份含有微粒的组合物含有10质量份格列本脲、4质量份SDS、86质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(实施例9)每2mL实施例7所述的分散液C中加入360mg α-CD、5.5mL蒸馏水，进行混合(固态成分浓度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对上述溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。结果得到每100质量份含有微粒的组合物含有20质量份格列本脲、8质量份SDS、72质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(实施例10)每2mL实施例7所述的分散液C中加入110mg α-CD、1.75mL蒸馏水，进行混合(固态成分浓度6.7％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对上述溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。结果得到每100质量份含有微粒的组合物中含有40质量份格列本脲、16质量份SDS、44质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(对照例2)使用S.D.-GB22，在流入空气温度为115℃的条件下，将实施例7所述分散液C(固态成分浓度7.0％)直接进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。
(试验例4)与试验例1相同地进行保存试验及平均粒径的测定。结果如表4所示。表中虽然未示出，但分散液C中微粒的平均粒径为675.6nm。可以确认，与未配合CD的对照例2相比较，配合CD的实施例即使药物浓度为40％的高浓度，也可抑制由喷雾干燥引起的粒径变化。特别指出的是，药物浓度为5～20％浓度时，在含有药物的被固体化的含有微粒的组合物中，环状寡糖也具有抑制由经时凝集及结晶生长引起的粒径变化的效果。另外，根据本试验可知，与使用分散液A或分散液B制备得到的含有微粒的组合物相同，在使用分散液C时，虽然药物微粒的平均粒径稍稍变大，但仍能得到稳定的含有微粒的组合物，其中，上述分散液A或分散液B是在混合工序中将难溶性药物溶解于良溶剂而制得的，上述分散液C是不将难溶性药物溶于良溶剂即进行混合并实施微细化而制得的。
含有比格列本脲/SDS/α-CD(实施例11)将100mg实施例1所得的含有微粒的组合物、400mg乳糖、15mg羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达)及10％ α-CD水溶液55μL在乳钵中混合。将此混合物在60℃下干燥2小时后，通过强制性筛过16目的筛进行造粒，得到含有格列本脲微粒及α-CD的颗粒剂。
(实施例12)将100mg实施例2所得的含有微粒的组合物、400mg乳糖、11.5mgHPC-L及7％HPC-L水溶液54μL在乳钵中混合。将此混合物在60℃下干燥2小时后，通过强制性筛过16目的筛网进行造粒，得到含有格列本脲微粒及β-CD的颗粒剂。
(实施例13)
将100mg比较例1所得的含有微粒的组合物、310mg乳糖、90mgα-CD、15mgHPC-L及10％ α-CD水溶液55μL在乳钵中混合。将此混合物在60℃下干燥2小时后，通过强制性筛过16目的筛网进行造粒，得到含有格列本脲的微粒及α-CD的颗粒剂。
(比较例8)将100mg比较例1所得的含有微粒的组合物、400mg乳糖、15mgHPC-L及50μL蒸馏水在乳钵中混合。将此混合物在60℃下干燥2小时后，通过强制性筛过16目的筛网进行造粒，得到含有格列本脲微粒及乳糖、不含CD类的颗粒剂。
(比较例9)将100mg比较例1所得的含有微粒的组合物、400mg乳糖、11.5mgHPC-L及7％HPC-L水溶液54μL在乳钵中混合。将此混合物在60℃下干燥2小时后，通过强制性筛过16目的筛网进行造粒，得到含有格列本脲微粒及乳糖、不含CD类的颗粒剂。
(试验例5)在与试验例1相同的条件下进行保存试验。也与试验例1相同地测定平均粒径。结果如表5所示。其结果表明，使用被固体化的含有微粒的组合物配制的颗粒剂，在实施造粒操作后，也能够抑制由难溶性药物微粒的凝集及结晶生长导致的粒径变化。并且，令人惊奇的是，处方中含有环状寡糖的实施例11-13，几乎可以完全抑制由经时凝集及结晶生长导致的粒径增加。特别是实施例13，可以确认即使在造粒阶段加入环状寡糖，也能够有效地抑制由经时凝集及结晶生长导致的粒径变化。即，可以确认不仅在向干燥前的微粒分散液中添加环状寡糖的情况下，而且在于干燥后向固体化混合物(第三实施方案的第一混合物等)中添加的情况下，也能防止保存时难溶性药物微粒的粒径增大。此结果证实，本发明的环状寡糖的效果具有与所谓的难溶性药物的包合化不同的作用。
(对照例3)将200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL加入到38mL蒸馏水中搅拌后，迅速地投入Nanomizer中，进行Nanomizer处理。但是，在不使用SDS的配制条件下，由于Nanomizer的流路闭塞，因此不能配制纳米悬浊液。配合表面活性剂的对照例2，能够得到含有1000nm以下的微粒的微粒分散液及干燥后的含有微粒的组合物，由此可以确认在本发明的制备方法中，特别是在湿式粉碎时表面活性剂的存在是十分重要的。
(试验例6)为了确认环糊精的影响，改变SDS和环糊精的浓度比，按照以下方法配制含有格列本脲微粒的分散液，比较平均粒径。按照与试验例1相同的方法测量平均粒径。
(配制方法)向38mL含有200mg SDS及169mg α-CD的水溶液中加入200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL搅拌后，迅速地投入Nanomizer中，通过处理10分钟得到含有微粒的分散液。同样向38mL分别含有337mg、675mg、1350mg、2700mg α-CD的水溶液中加入200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL，得到含有微粒的分散液。
(试验结果)试验结果如图5所示。其结果可以确认，配制含有微粒的分散液时通过提高相对于SDS的α-CD浓度，在SDS与α-CD的摩尔比约为1∶1～1∶2时，平均粒径急剧变化。此结果表示SDS的表面活性能力降低，推断SDS与α-CD间形成包合体。从上述结果可以确认，为了得到平均粒径更小的粒子，优选在将含有药物与表面活性剂的分散液微细化后，通过添加环糊精包合过剩存在的表面活性剂。当然，也可以预先向含有药物和表面活性剂的分散液中添加环糊精，从而实现本发明的目的。
(试验例7)在试验例6中暗示通过环糊精和SDS将表面活性剂包合。因此，在两者共存的条件下进行溶解度测定试验，对包合化进行探讨。
(试验方法)向4ml含有α-CD、SDS的水溶液中添加20mg格列本脲，在室温下搅拌3天以上。用孔隙尺寸为0.45μm的Millex-HV过滤器(Millipore制)过滤上述溶液后，用Unison UK-C18柱(Imtakt制)通过HPLC测定滤液中的格列本脲浓度。
(试验结果)图6表示相对于各种α-CD浓度下的SDS浓度，格列本脲的溶解度。α-CD为0.0mM时，相对于SDS浓度，溶解度也增加，但在添加α-CD的体系内，相对于SDS浓度，存在表示最小溶解度的弯曲点。出现上述溶解度曲线图时，表示两者形成包合体。并且，其弯曲点相当于α-CD/SDS的摩尔比为1～2，与图5的结果一致。
(实施例14)按照实施例1所述的方法配制分散液A，每7.5mL分散液A中加入1350mg α-CD、12.5mL蒸馏水进行混合。此时，在含有药物微粒的分散液中的微粒的平均粒径为222.8nm。使用S.D.-GB22在流入空气温度为175℃的条件下，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其结果，得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5质量份格列本脲、5质量份SDS、90质量份α-CD的含有微粒的组合物。此含有微粒的组合物中的微粒的平均粒径为314.7nm(175℃)。与喷雾干燥温度为115℃(其他条件相同)的实施例1相比，粒子尺寸稍稍增大，可得到含有1000nm以下的微细粒子的含有微粒的组合物。
(实施例15)按照实施例1所述的方法配制分散液A后，每7.5mL分散液A中加入1350mg β-CD、92.5mL蒸馏水进行混合(固态成分浓度1.5％)。此时，在含有药物微粒的分散液中，微粒的平均粒径为222.8nm。使用S.D.-GB22在流入空气温度115℃、风量0.5m3/min、雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min的条件下，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物。其结果，得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5质量份格列本脲、5质量份SDS、90质量份β-CD的含有微粒的组合物。此组合物中的微粒的平均粒径为407.9nm。与含有微粒的分散液中的固态成分浓度为7.5％的实施例2相比，粒子尺寸稍稍增大，可得到含有1000nm以下的微细粒子的含有微粒的组合物。
(实施例16)向40mL的2mg/mL SDS水溶液中加入100mg甲灭酸(2-(2，3-二甲基苯基氨基)苯甲酸，几乎不溶于水、和光纯药)搅拌后，迅速投入Nanomizer中，处理10min得到微粒分散液(以下、称为分散液X)。此时，分散液Z中的药物微粒的平均粒径为609nm。每1mL分散液X加入40mg α-CD进行混合(固态成分浓度4.4％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃下，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其结果，得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5.6质量份甲灭酸、4.5质量份SDS、89.9质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(比较例10)每1mL实施例16配制的分散液X中加入40mg D-甘露醇，进行混合(固态成分浓度4.4％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其结果，得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5.6质量份甲灭酸、4.5质量份SDS、89.9质量份D-甘露醇的含有微粒的组合物。
(实施例17)向40mL的5mg/mL SDS水溶液中加入100mg螺甾内酯(7α-乙酰硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17β-丁内酯，7α-acetylsulfanyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21，17β-carbolactone，几乎不溶于水、和光纯药)搅拌后，迅速投入Nanomizer中，处理10min得到微粒分散液(以下、称为分散液Y)。此时，分散液Z中的药物微粒的平均粒径为562nm。每1mL此分散液Y中加入42.5mg α-CD进行混合(固态成分浓度5％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对上述溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。其结果，得到每100质量份含有微粒的组合物中含有5质量份螺甾内酯、10质量份SDS、85质量份α-CD的含有微粒的组合物。
(试验例8)
与试验例1相同地进行保存试验及平均粒径的测定。但是，平均粒径测定时采用的药物浓度为0.1mg/ml。结果如表6所示。从表6可知，与使用甲灭酸作为药物、使用SDS作为表面活性剂的实施例16及比较例10比较，通过配合α-CD，可以显著地抑制于高湿度下保存时的粒径增加。另外，表中虽然未示出，但使用螺甾内酯作为药物、SDS作为表面活性剂的实施例17在固体化后的初期粒径为756.1nm，而保存后的粒径变为826.9nm，变化率为9％，几乎未观察到粒径增加。令人惊讶的是以上的结果显示即使在多种药物与表面活性剂的组合中仍能得到抑制α-CD的粒径增加的效果。
配合比甲灭酸/SDS/糖类＝5.6/4.5/89.9向38mL的4.2mg/mLSDS水溶液中加入200mg/mL格列本脲的DMSO溶液2mL，搅拌后，迅速加入到Nanomizer中，处理10min得到微粒分散液。使用4mg/mLSDS水溶液对此分散液进行透析处理除去DMSO，得到分散液(以下，称为分散液D)。此时，分散液Z中的药物微粒的平均粒径为207nm。每1mL分散液D中加入186mg α-CD、1.67mL蒸馏水，进行混合(固态成分浓度7.5％)。使用S.D.-GB22在流入空气温度为115℃的条件下，对此溶液进行喷雾干燥，得到含有微粒的组合物(风量0.5m3/min，雾化空气1kgf/cm2、供液速度7mL/min)。喷雾干燥得到含有微粒的组合物。将0.1N磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝9/11混合液作为流动相，使用ODS柱通过高效液相色谱法(检测波长230nm)测定含有微粒的组合物中格列本脲的含有率，结果为4.15wt％。相对于2318mg上述含有微粒的组合物，加入5282mg D-甘露醇、1000mg玉米淀粉、500mg低取代羟丙基纤维素、300mg羟丙基纤维素、适量蒸馏水，在乳钵中混合后，用恒温槽进行加热干燥。相对于8554mg干燥后的颗粒，加入455mg低取代羟丙基纤维素、91mg硬脂酸镁进行混合。秤取130mg上述混合物，用AUTOGRAPHAG5000A(岛津制作所)打片，得到含有1.25mg格列本脲的直径7mm的片剂。
(比较例11)相对于96.2mg格列本脲，加入2571.3mg α-CD、4894.0mg D-甘露醇、38.5mg SDS、1000mg玉米淀粉、500mg低取代羟丙基纤维素、300mg羟丙基纤维素、适量蒸馏水，在乳钵中混合后，用恒温槽进行加热干燥。相对于8554mg干燥后的颗粒，加入455mg低取代羟丙基纤维素、91mg硬脂酸镁混合。秤取130mg上述混合物，用AUTOGRAPHAG5000A(岛津制作所)打片，得到含有1.25mg格列本脲的直径7mm的片剂。
(试验例9)采用实施例18，与试验例1相同地进行保存试验及平均粒径的测定。本试验中保存条件设定为60℃ 75％RH、1周及1个月。另外，由于片剂含有不溶性添加物，因此在使用孔隙尺寸为5μm的过滤器过滤后测定平均粒径。其结果为，在制备刚刚结束后的片剂中格列本脲微粒的平均粒径为360.3nm，另外，在保存后1周为404.7nm，保存后1个月为403.3nm，相对于初期的平均粒径，保存后的平均粒径的变化率为11～12％。使用本发明的含有微粒的组合物，通过压缩成型工序加工形成的片剂，药物微粒稳定。通过本试验可以确认，本发明的微粒稳定不受制备时的压缩工序、赋形剂或保存条件的影响。
(试验例10)对于实施例18和比较例11进行溶出试验。另外，对于实施例18，使用用于试验例7的保存试验的样品进行溶出试验。溶出试验根据第14版日本药典的溶出试验法，使用水作为试验液，在桨叶转数为50rpm的条件下进行试验。此外，使用Millipore社的PVDF过滤器(孔隙尺寸0.22μm)过滤经时采集的样品液后，通过HPLC分析，计算采集的样品液中的格列本脲浓度，求出溶出率。HPLC分析在流动相0.1N磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝9/11混合液、检测波长230nm的条件下，使用ODS柱进行测定。其结果，与配合未微细化的药物的比较例12相比较，药物作为微粒进行配合的实施例19具有改善药物溶出的效果(参见图7)。另外，实施例19在保存前后的溶出曲线几乎没有变化(参见图8)。所以，可以确认本发明的含有微粒的组合物能够改善难溶性药物的溶出性，并且，药物从制剂中的溶出稳定，不会由于保存而发生变化。
产业上的可利用性本发明在通过使用表面活性剂的湿式粉碎使难溶性药物微粒化的技术中，通过进一步使用环状寡糖，在干燥含有难溶性药物微粒的悬浊液的工序中及干燥后的组合物中，都能够抑制难溶性药物微粒的经时凝集及结晶生长。另外，本发明能够提供一种含有微粒的组合物，该组合物中的难溶性药物微粒不受温度或湿度等保存环境的影响、物理性质稳定地存在。所以，本发明能够简单地将难溶性药物微粒配合到作为口服制剂广泛使用的片剂及胶囊剂中、或可以向水中再分散化的用时配制型干糖浆剂等中。并且，本发明提供了一种医药组合物，该医药组合物中将难溶性药物维持微粒尺寸直接口服给与，因此能够促进难溶性药物的吸收，提高生物利用度，或实现药物量的减量化，服药顺从性优异。除此之外，本发明的含有微粒的组合物或含有该组合物的医药组合物，由于保存稳定性优异，因此易于作为药品的预混合原料或药品输送·流通，能够广泛应用。
权利要求
1.一种含有微粒的组合物，所述组合物含有难溶性药物微粒、表面活性剂及环状寡糖，其特征为，所述微粒的平均粒径在50nm以上1000nm以下。
2.如权利要求1所述的含有微粒的组合物，所述组合物通过包括下述工序的制备方法进行制备，即(I)将难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂混合，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)向所述微粒分散液中添加环状寡糖的添加工序及(IV)干燥含有所述环状寡糖的微粒分散液的干燥工序。
3.如权利要求1所述的含有微粒的组合物，所述组合物通过包括下述工序的制备方法进行制备，即(I)将难溶性药物、表面活性剂、不良溶剂及环状寡糖混合，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序及(III)干燥所述微粒分散液的干燥工序。
4.如权利要求1所述的含有微粒的组合物，所述组合物通过包括下述工序的制备方法进行制备，即(I)将难溶性药物、表面活性剂及第一不良溶剂混合，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)通过干燥所述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向所述第一混合物中添加环状寡糖及第二不良溶剂得到第二混合物的添加工序；(V)干燥所述第二混合物的第二干燥工序。
5.如权利要求2至4中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，在所述混合工序中混合将难溶性药物溶于良溶剂得到的难溶性药物溶液。
6.如权利要求2至5中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，还包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前浓缩所述微粒分散液或含有所述环状寡糖的微粒分散液的浓缩工序。
7.如权利要求2至6中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用喷雾干燥法的干燥工序。
8.如权利要求2至7中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述湿式分散机是均化器。
9.如权利要求1至8中任一项所述的含有微粒的组合物，其特征为，所述环状寡糖包合所述表面活性剂。
10.如权利要求1至9中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述环状寡糖为环糊精。
11.如权利要求1至10中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，所述表面活性剂是具有碳原子数在4以上的烃链的表面活性剂。
12.如权利要求1至11中任一项所述的含有微粒的组合物，其中，相对于100质量份所述含有微粒的组合物，难溶性药物为0.1～40质量份。
13.一种固态医药组合物，所述组合物含有如权利要求1至13中任一项的所述含有微粒的组合物。
14.如权利要求13所述的固态医药组合物，其中，所述固态医药组合物选自片剂、颗粒剂、胶囊剂及干糖浆剂。
15.一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)向所述微粒分散液中添加环状寡糖的添加工序及(IV)干燥含有所述环状寡糖的微粒分散液的干燥工序。
16.一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂、不良溶剂及环状寡糖，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序及(III)干燥所述微粒分散液的干燥工序。
17.一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及第一不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)通过干燥所述微粒分散液得到第一混合物的第一干燥工序；(IV)向所述第一混合物中添加环状寡糖及第二不良溶剂得到第二混合物的添加工序；(V)干燥所述第二混合物的第二干燥工序。
18.如权利要求15至17中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，在所述混合工序中混合将难溶性药物溶于良溶剂得到的难溶性药物溶液。
19.如权利要求15至18中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，还包括在所述干燥工序或所述第一干燥工序之前浓缩所述微粒分散液或含有所述环状寡糖的微粒分散液的浓缩工序。
20.如权利要求15至19中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述干燥工序或所述第一干燥工序是采用喷雾干燥法的干燥工序。
21.如权利要求15至20中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述湿式分散机是均化器。
22.如权利要求15至21中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其特征为，在所述添加工序中所述环状寡糖包合所述表面活性剂。
23.如权利要求15至22中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述环状寡糖为环糊精。
24.如权利要求15至23中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，所述表面活性剂是具有碳原子数在4以上的烃链的表面活性剂。
25.如权利要求15至24中任一项所述的含有微粒的组合物的制备方法，其中，相对于100质量份所述含有微粒的组合物，难溶性药物为0.1～40质量份。
全文摘要
本发明提供一种含有不受保存环境影响的稳定的难溶性药物微粒的组合物及其制备方法。本发明提供了一种含有微粒的组合物，所述组合物由难溶性药物微粒、表面活性剂及环状寡糖构成，其特征为，所述微粒的平均粒径在50nm以上1000nm以下。另外，本发明公开了一种含有微粒的组合物的制备方法，所述制备方法包括下述工序，即(I)混合难溶性药物、表面活性剂及不良溶剂，得到混合液的混合工序；(II)用湿式分散机将所述混合液微细化，得到微粒分散液的微细化工序；(III)向所述微粒分散液中添加环状寡糖的添加工序及(IV)干燥含有所述环状寡糖的微粒分散液的干燥工序。
文档编号A61K9/48GK101031285SQ200580033259
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月30日 优先权日2004年10月1日
发明者植木洋祐 申请人:卫材R&D管理有限公司