专利名称：使亲脂性药物增溶而无显著外排抑制作用的含有维生素e tpgs分子的药物制剂和该制剂 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及提高亲脂性药物的生物利用度，更具体地说，是使用生物增强剂(bioenhancer)使亲脂性药物增溶，所述生物增强剂能获得所希望的外排(efflux)抑制作用程度。
背景技术：
已经开发了水溶性维生素E活性的生育酸(tocopheryl acid)聚乙二醇酯例如琥珀酸酯来提供经口服或肠胃外给药而具有高维生素E活性的水溶性分子。这些例子包括α-生育酚的聚乙二醇酸琥珀酸酯，称为d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。美国专利No.2,680,749公开了其中所述聚乙二醇具有400、1000以及那些在600与6000之间变化的平均分子量的TPGS分子。
目前，将其中所述聚乙二醇链具有大约1000的平均分子量(MW)的TPGS分子(TPGS 1000，得自Eastman Chemical Company，Kingsport，Tennessee)用于口服药物应用以提高各种药物的生物利用度。由于TPGS 1000的两亲性质，将TPGS 1000掺入到药物制剂中通过使一些疏水性药物增溶而提高口服生物利用度。TPGS 1000还被认为影响了一或多种转运蛋白，其中的一个例子为P-糖蛋白(P-gp)，一种作为细胞外排泵的酶。因此，TPGS 1000可以通过影响一些药物的外排而有助于口服生物利用度的提高。
尽管外排抑制作用引起某些药物口服生物利用度提高，但还是希望在一些情况下避免外排抑制作用或控制外排抑制作用发生的程度。例如，药物制剂中外排抑制剂的给药可以导致需要附加试验来判断所述外排抑制剂是否对其他联合给药的药物或膳食物的口服生物利用度(吸收、代谢、分布或清除)有影响。当需要考虑经历外排的许多物质，还可希望的是控制外排抑制作用的程度。提供含有提高溶解度的TPGS分子的药物制剂来提高亲脂性药物的生物利用度，同时完全避免外排抑制作用或获得所希望的外排抑制作用水平，这将会是本领域的一种进步。
发明概述本发明的一个方面是基于对TPGS的外排抑制作用随所述分子的聚乙二醇(PEG)部分的分子量而变化的意外发现。在一些实施方案中，已经发现在200-6,000原子质量单位(amu)的PEG分子量范围内，外排抑制作用在大约750与大约2500之间达到最大。在这些实施方案中的曲线拟合显示在1,300PEG MW左右外排抑制作用为最大。
在一些实施方案中，具有不超过大约600的PEG分子量的TPGS分子当与亲脂性药物联合给药时显示显著的增溶效果，而不显示显著的外排抑制作用。在一些实施方案中，具有至少大约3400的PEG分子量的TPGS分子当与亲脂性药物联合给药时显示显著的增溶效果，而不显示显著的外排抑制作用。提供无外排抑制作用特征的有用增溶剂的特性将允许配方设计师选择同时获得增溶效果及希望程度的外排抑制作用，或者具有增溶效果而没有实质性外排抑制作用的产品。
附图的简要说明
图1描述TPGS的分子结构，其中n＝存在于所述分子的PEG部分的乙二醇单体的数目。TPGS名称中的数值是指制备该TPGS的PEG的分子量。因此，TPGS 1000含有具有平均分子量1000的PEG侧链。可以通过减去18amu并除以44而将其转化为乙二醇单体在所述链中的数目。因此，1000平均分子量的PEG MW是由大约22.3个乙二醇单体缩合的产品，是指“n”为～22。
图2描述所述抑制作用对所述PEG链长度的依赖性。相对分泌转运(relative secretory transport)减少及相对吸收转运增加的Weibull回归(平均值±SD，n＝18)其中(F(x)＝1-exp[-x/b)c]，0＜x)分别具有～0.94及～0.91的r2值。使用这些计算，预计的对于最大吸收及分泌RHO转运的最佳PEG链长分别介于1581(±209)与1182(±476)Da之间。
图3描述在存在维生素E TPGS的情况下Caco-2细胞单层对于罗丹明123(Rhodamine 123)的渗透系数(在基底侧(basolateral)到顶侧(apical)以及顶侧到基底侧两种方向上)对维生素E TPGS的PEG部分的分子量的依赖性。X轴上的“Rho 123”是指罗丹明123单独作为阴性对照。对于其他数据点，X轴表示所述PEG的分子量。“3400”实际是PEG MW 3350的数据，为了便于作图，已经将其四舍五入。Y轴表示在各方向上的渗透系数。深色柱表示顶侧到基底侧方向，而浅色柱表示基底侧到顶侧方向。柱高度表示平均值(平均值±SD，n＝18)，从柱顶部延伸的垂直线表示标准偏差。标记以*的柱显著不同于阴性对照(p＜0.05)而标记以**的柱则为非常显著地不同于阴性对照(P＜0.001)。数据是使用抑制作用流程(Inhibition Protocol)加以测定。部分这些数据反映实施例2-10中的一些数据。
图4描述在存在维生素E TPGS的情况下罗丹明123的Caco-2细胞单层渗透性(仅顶侧到基底侧方向)，其中所述PEG链具有变化的分子量。X轴上的“Rho 123”是指罗丹明123单独作为阴性对照。对于其他数据点，X轴表示所述PEG的分子量。“3400”实际是PEG MW3350的数据，为了便于作图，已经将其四舍五入。Y轴表示所述渗透系数。柱高度表示平均值(平均值±SD，n＝18)，从柱顶部延伸的垂直线表示标准偏差。标记以*的柱显著不同于阴性对照(p＜0.05)而标记以**的柱则为非常显著地不同于阴性对照(P＜0.001)。数据是使用抑制作用流程加以测定。部分这些数据反映实施例2-10中的一些数据。
详细说明定义当贯穿本申请使用时，术语“亲脂性化合物”将是指在水中的溶解度在“微溶”(sparingly soluble)范围内或更低的化合物。(本领域技术人员将会理解，对于“在水中微溶的”的化合物，溶解一克所述化合物所需要的水的量将在起始于大约30mL与终止于大约100mL的范围内。在水中具有比“微溶的”更低溶解度的化合物将需要更大量的水来溶解所述化合物)。
术语“TPGS”、“TPGS化合物”或“TPGS类似物”将是指图1所描述的任何化合物。
当贯穿本申请使用时，术语“有效地增溶”化合物或者对这种化合物具有“增溶效果”将是指具有将所述化合物在水中的溶解度增加至少大约二倍的效果(即，减少至少大约一半溶解一克所述化合物所需要的水量)。
当贯穿本申请使用时，术语“用于药物应用的化合物”是指当在有效引起吸收到血流或进入靶细胞、组织或器官的条件下将其对人类或动物给药时引起治疗或预防效果的任何物质。药物的例子包括但不限于麻醉剂、安眠药、镇静剂及睡眠诱导剂、抗精神病药、抗抑郁药、抗过敏药、抗绞痛药、抗关节炎药、平喘药、抗糖尿病药、止泻药、抗惊厥药、抗痛风药、抗组胺药、止痒药、催吐药、止吐药、antispasmondics、食欲抑制剂、神经活性物质，神经递质的激动剂、拮抗剂、受体阻断剂及再吸收调节剂，β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、disulfarim及disulfarim样药、肌肉松弛药、镇痛药、清热药、兴奋药、抗胆碱酯酶剂、拟副交感神经药、激素、抗凝血剂、抗血栓形成药、溶栓剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂、激素激动剂/拮抗剂、抗微生物剂、抗肿瘤形成药、抗酸药、消化剂、轻泻剂、泻药、灭菌剂、利尿剂、消毒剂、杀真菌剂、杀外寄生虫药、抗寄生物药、重金属、重金属拮抗剂、螯合剂、气体及蒸气、生物碱、盐、离子、自体活性物质、洋地黄、强心苷、抗心律失常药、抗高血压药、血管扩张剂、血管收缩剂、抗蕈毒碱类药物、神经节刺激剂、神经节阻滞剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能神经抑制剂、抗氧化剂、维生素、化妆品、抗炎药、伤口护理产品、抗凝血剂、抗肿瘤剂、抗血管生成剂、麻醉药、抗原因子(antigenic agents)、伤口愈合剂、植物提取物、生长因子、缓和剂、湿润剂、排斥/抗排斥药、杀精剂、调理剂、抗细菌剂、抗真菌药、抗病毒药、抗生素、镇静剂、胆固醇降低药物、镇咳药、组胺阻断药及单胺氧化酶抑制剂。
当贯穿本申请使用时，术语“用于药物应用的亲脂性化合物”是指也是一种用于药物应用的化合物的亲脂性化合物。用于药物应用的亲脂性化合物的例子包括但不限于伊曲康唑、阿司咪唑、沙奎那韦、安普那韦、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛、多柔比星、布洛芬、泊沙康唑、他克莫司、达那唑、雌激素、洛匹那韦、他莫昔芬、奈韦拉平、依发韦仑、地拉韦定、奈非那韦、雷洛昔芬、红霉素、卡马西平、酮康唑、茚地那韦、孕酮、利托那韦等等。
当贯穿本申请使用时，术语“用于药物应用的亲脂性化合物的药学有效量”将是指当给药时显示出所预定的药学、预防或治疗效果的化合物的量。
当贯穿本申请使用时，有关所给药的一或多种化合物的术语“增加...的生物利用度”或“增加的生物利用度”将是指关于进行TPGS类似物给药的效果，即，当与不进行所述TPGS类似物给药相比较时，所述TPGS类似物导致所给药的化合物到达一或多个目标全身性流体、器官、组织或细胞的剂量的部分增加。增加的生物利用度可以包括在细胞外排、细胞流入(influx)或清除方面具有所需效果的任何机制。“清除”包括一或多种化合物从细胞、血液、血浆、组织或器官的任何类型的清除(例如，肠清除、肝脏清除、肾脏清除及肺部清除每个均描述化合物从血液的清除)。清除可以经由所观察到的肾排泄与通过其他所有包括流入及外排机制的过程(例如，胃肠清除、排泄清除、胆汁清除及肠肝循环、代谢清除)的清除的差异来描述。全身性流体的例子包括但不限于血液、脑脊髓液、淋巴液及任何其他组织液(包括在由这种液体浸泡的组织中所增加的量，这些组织例如脑、一或多个内脏器官、结缔组织、肌肉、脂肪、或者皮肤中的一或多种组织)。在一些实施方案中，所述增加是全身性的，正如在血液中任何地方可测量到增加的情况。在一些实施方案中，所述增加是更局部化的，正如是包括局部性给药的一些实施方案的情况，其中仅仅在给药区域附近测量到增加。通过任何可靠方法可测量的到达流体或组织的所述剂量的部分的增加在本定义范围之内，包括但不限于通过在给药后随着时间的过去测量总的全身药物浓度来鉴别的增加。在一些实施方案中，通过测量所述组织或流体本身，或者通过测量其部份(例如，但不限于，在血液的情况下是血清或血浆)来测定浓度。在一些实施方案中，通过测量所述化合物或所述化合物的代谢物在尿液中的含量来测定所排泄的经代谢的和/或未经代谢的化合物在尿液中的增加并将反映全身性浓度的增加。在一些实施方案中，化合物生物利用度的增加定义为曲线下面积(AUC)的增加。AUC是一种全身性化合物浓度随着时间的过去以质量-时间/体积为单位的累计量度并且其是从化合物给药的时刻(时间零点)到无限(当保留在身体中的化合物不可测得时)进行测量。与监测物质有关的信息为本领域普通技术人员所知且可以在参考文献例如M.Rowland及T.N.Tozer，Clinical Pharmacokinetics Concepts andApplications(第三版，1995)，Lippincott Willams and Wilkins，Philadelphia中找到。
当贯穿本申请使用时，Papp是指如在本文所陈述的抑制作用流程中所定义的表观渗透系数。术语PappBA是指使用本文所陈述的抑制作用流程测定的在基底侧到顶侧方向上的渗透系数。术语PappAB是指使用本文所陈述的抑制作用流程测定的在顶侧到基底侧方向上的渗透系数。
当贯穿本申请使用时，术语“用作外排抑制剂的化合物”将是指当使用本申请中所陈述的抑制作用流程测定时将PappBA降低到在不存在所述化合物的情况下所观察到的PappBA的至多大约50％的化合物。因此，“不用作外排抑制剂的化合物”将是指当使用所述抑制作用流程测定时不降低PappBA或者将PappBA降低到在不存在所述化合物的情况下所观察到的PappBA的量的大于50％的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是一种如使用本文所陈述的抑制作用流程验证的由于任何机制而降低药物及其他物质从细胞外排，进入所述内脏、或器官(大脑、肝脏、肾脏，等等)的化合物，所述机制包括但不限于酶或转运蛋白例如P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、与多药耐药性有关的蛋白(MRP)、细胞色素P450、UDP-葡萄糖醛酸转移酶(glucuronosyltransferase)及磺基转移酶等的作用。在一些实施方案中，所述化合物是一种引起如上所定义的增加的生物利用度的化合物。
当贯穿本申请使用时，与单个分子有关的术语分子量，包括缩写MW，将指该分子的分子量。对于含有不同分子量的聚合物分子的多分散制剂，分子量将指重均分子量(MW)。
TPGS及TPGS组合物本发明包括TPGS及含有TPGS的组合物。所述TPGS含有具有所选择的分子量或在所选择的分子量范围之内的PEG。选择所述分子量以提供具有所希望程度的外排抑制作用或缺乏外排抑制作用的TPGS。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约900。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约800。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约700。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约600。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约500。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约400。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约300。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约200。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约1500。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约1600。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约1700。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约1800。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约1900。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约2000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约2100。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约2200。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约2300。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约2400。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约2500。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约2600。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约3000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于3350。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约3500。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约4000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约4500。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约5000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量大于或等于大约5500。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约6000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约7000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约8000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约9000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约10000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约11000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约12000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约13000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约14000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约15000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约16000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约17000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约18000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约19000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约20000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约22000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约24000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约26000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约28000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约30000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约32000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约34000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约36000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约38000。在一些实施方案中，所述聚乙二醇分子量小于或等于大约41000。还存在其中所述聚乙二醇的分子量在具体范围内的实施方案，例如，50-150，100-200，150-250，200-300，250-350，300-400，350-450，400-500，450-550，500-600，550-650，600-700，650-750，700-800，750-850，800-900，850-950，1000-1100，1050-1150，1100-1200，1150-1250，1200-1300，1250-1350，1300-1400，1350-1450，1400-1500，1450-1550，1500-1600，1550-1650，1600-1700，1650-1750，1700-1800，1750-1850，1800-1900，1850-1950，1900-2000，1950-2050，2000-2100，2050-2150，2100-2200，2150-2250，2200-2300，2250-2350，2300-2400，2350-2450，2400-2500，2450-2550，2500-2600，2550-2650，2600-2700，2650-2750，2700-2800，2750-2850，2800-2900，2850-2950，2900-3000，2950-3050，3000-3100，3050-3150，3100-3200，3150-3250，3200-3300，3250-3350，3300-3400，3350-3450，3400-3500，3450-3550，3500-3600，3550-3650，3600-3700，3650-3750，3700-3800，3750-3850，3800-3900，3850-3950，3900-4000，3950-4050，4000-4100，4050-4150，4100-4200，4150-4250，4200-4300，4250-4350，4300-4400，4350-4450，4400-4500，4450-4550，4500-4600，4550-4650，4600-4700，4650-4750，4700-4800，4750-4850，4800-4900，4850-4950，4900-6000，4950-6050，5000-5100，5050-5150，5100-5200，5150-5250，5200-5300，5250-5350，5300-5400，5350-5450，5400-5500，5450-5550，5500-5600，5550-5650，5600-5700，5650-5750，5700-5800，5750-5850，5800-5900，5850-5950，5900-6000，5950-6050，6000-6100，6050-6150，6100-6200，6150-6250，6200-6300，6250-6350，6300-6400，6350-6450，6400-6500，6450-6550，6500-6600，6550-6650，6600-6700，6650-6750，6700-6800，6750-6850，6800-6900，6850-6950，6900-7000，6950-7050，7000-7100，7050-7150，7100-7200，7150-7250，7200-7300，7250-7350，7300-7400，7350-7450，7400-7500，7450-7550，7500-7600，7550-7650，7600-7700，7650-7750，7700-7800，7750-7850，7800-7900，7850-7950，7900-8000，7950-8050，8000-8100，8050-8150，8100-8200，8150-8250，8200-8300，8250-8350，8300-8400，8350-8450，8400-8500，8450-8550，8500-8600，8550-8650，8600-8700，8650-8750，8700-8800，8750-8850，8800-8900，8850-8950，8900-9000，8950-9050，9000-9100，9050-9150，9100-9200，9150-9250，9200-9300，9250-9350，9300-9400，9350-9450，9400-9500，9450-9550，9500-9600，9550-9650，9600-9700，9650-9750，9700-9800，9750-9850，9800-9900，9850-9950，9900-10000，9950-10050，10000-10100，10050-10150，10100-10200，10150-10250，10200-10300，10250-10350，10300-10400，10350-10450，10400-10500，10450-10550，10500-10600，10550-10650，10600-10700，10650-10750，10700-10800，10750-10850，10800-10900，10850-10950，10900-11000，10950-11050，11000-11100，11050-11150，11100-11200，11150-11250，11200-11300，11250-11350，11300-11400，11350-11450，11400-11500，11450-11550，11500-11600，11550-11650，11600-11700，11650-11750，11700-11800，11750-11850，11800-11900，11850-11950，11900-12000，11950-12050，12000-12100，12050-12150，12100-12200，12150-12250，12200-12300，12250-12350，12300-12400，12350-12450，12400-12500，12450-12550，12500-12600，12550-12650，12600-12700，12650-12750，12700-12800，12750-12850，12800-12900，12850-12950，12900-13000，12950-13050，13000-13100，13050-13150，13100-13200，13150-13250，13200-13300，13250-13350，13300-13400，13350-13450，13400-13500，13450-13550，13500-13600，13550-13650，13600-13700，13650-13750，13700-13800，13750-13850，13800-13900，13850-13950，13900-14000，13950-14050，14000-14100，14050-14150，14100-14200，14150-14250，14200-14300，14250-14350，14300-14400，14350-14450，14400-14500，14450-14550，14500-14600，14550-14650，14600-14700，14650-14750，14700-14800，14750-14850，14800-14900，14850-14950，14900-14000，15950-15050，15000-15100，15050-15150，15100-15200，15150-15250，15200-15300，15250-15350，15300-15400，15350-15450，15400-15500，15450-15550，15500-15600，15550-15650，15600-15700，15650-15750，15700-15800，15750-15850，15800-15900，15850-15950，15900-14000，16950-16050，17000-17100，17050-17150，17100-17200，17150-17250，17200-17300，17250-17350，17300-17400，17350-17450，17400-17500，17450-17550，17500-17600，17550-17650，17600-17700，17650-17750，17700-17800，17750-17850，17800-17900，17850-17950，17900-14000，17950-18050，18000-18100，18050-18150，18100-18200，18150-18250，18200-18300，18250-18350，18300-18400，18350-18450，18400-18500，18450-18550，18500-18600，18550-18650，18600-18700，18650-18750，18700-18800，18750-18850，18800-18900，18850-18950，18900-14000，18950-19050，19000-19100，19050-19150，19100-19200，19150-19250，19200-19300，19250-19350，19300-19400，19350-19450，19400-19500，19450-19550，19500-19600，19550-19650，19600-19700，19650-19750，19700-19800，19750-19850，19800-19900，19850-19950，19900-20000，19950-20050，20000-20100，20050-20150，20100-20200，20150-20250，20200-20300，20250-20350，20300-20400，20350-20450，20400-20500，20450-20550，20500-20600，20550-20650，20600-20700，20650-20750，20700-20800，20750-20850，20800-20900，20850-20950，20900-21000，20950-21050，21000-21100，21050-21150，21100-21200，21150-21250，21200-21300，21250-21350，21300-21400，21350-21450，21400-21500，21450-21550，21500-21600，21550-21650，21600-21700，21650-21750，21700-21800，21750-21850，21800-21900，21850-21950，21900-22000，21950-22050，22000-22100，22050-22150，22100-22200，22150-22250，22200-22300，22250-22350，22300-22400，22350-22450，22400-22500，22450-22550，22500-22600，22550-22650，22600-22700，22650-22750，22700-22800，22750-22850，22800-22900，22850-22950，22900-23000，22950-23050，23000-23100，23050-23150，23100-23200，23150-23250，23200-23300，23250-23350，23300-23400，23350-23450，23400-23500，23450-23550，23500-23600，23550-23650，23600-23700，23650-23750，23700-23800，23750-23850，23800-23900，23850-23950，23900-24000，23950-24050，24000-24100，24050-24150，24100-24200，24150-24250，24200-24300，24250-24350，24300-24400，24350-24450，24400-24500，24450-24550，24500-24600，24550-24650，24600-24700，24650-24750，24700-24800，24750-24850，24800-24900，24850-24950，24900-25000，24950-25050，25000-25100，25050-25150，25100-25200，25150-25250，25200-25300，25250-25350，25300-25400，25350-25450，25400-25500，25450-25550，25500-25600，25550-25650，25600-25700，25650-25750，25700-25800，25750-25850，25800-25900，25850-25950，25900-26000，25950-26050，26000-26100，26050-26150，26100-26200，26150-26250，26200-26300，26250-26350，26300-26400，26350-26450，26400-26500，26450-26550，26500-26600，26550-26650，26600-26700，26650-26750，26700-26800，26750-26850，26800-26900，26850-26950，26900-27000，26950-27050，27000-27100，27050-27150，27100-27200，27150-27250，27200-27300，27250-27350，27300-27400，27350-27450，27400-27500，27450-27550，27500-27600，27550-27650，27600-27700，27650-27750，27700-27800，27750-27850，27800-27900，27850-27950，27900-28000，27950-28050，28000-28100，28050-28150，28100-28200，28150-28250，28200-28300，28250-28350，28300-28400，28350-28450，28400-28500，28450-28550，28500-28600，28550-28650，28600-28700，28650-28750，28700-28800，28750-28850，28800-28900，28850-28950，28900-29000，28950-29050，29000-29100，29050-29150，29100-29200，29150-29250，29200-29300，29250-29350，29300-29400，29350-29450，29400-29500，29450-29550，29500-29600，29550-29650，29600-29700，29650-29750，29700-29800，29750-29850，29800-29900，29850-29950，29900-30000，29950-30050，30000-30100，30050-30150，30100-30200，30150-30250，30200-30300，30250-30350，30300-30400，30350-30450，30400-30500，30450-30550，30500-30600，30550-30650，30600-30700，30650-30750，30700-30800，30750-30850，30800-30900，30850-30950，30900-31000，30950-31050，31000-31100，31050-31150，31100-31200，31150-31250，31200-31300，31250-31350，31300-31400，31350-31450，31400-31500，31450-31550，31500-31600，31550-31650，31600-31700，31650-31750，31700-31800，31750-31850，31800-31900，31850-31950，31900-32000，31950-32050，32000-32100，32050-32150，32100-32200，32150-32250，32200-32300，32250-32350，32300-32400，32350-32450，32400-32500，32450-32550，32500-32600，32550-32650，32600-32700，32650-32750，32700-32800，32750-32850，32800-32900，32850-32950，32900-33000，32950-33050，33000-33100，33050-33150，33100-33200，33150-33250，33200-33300，33250-33350，33300-33400，33350-33450，33400-33500，33450-33550，33500-33600，33550-33650，33600-33700，33650-33750，33700-33800，33750-33850，33800-33900，33850-33950，33900-34000，33950-34050，34000-34100，34050-34150，34100-34200，34150-34250，34200-34300，34250-34350，34300-34400，34350-34450，34400-34500，34450-34550，34500-34600，34550-34650，34600-34700，34650-34750，34700-34800，34750-34850，34800-34900，34850-34950，34900-35000，34950-35050，35000-35100，35050-35150，35100-35200，35150-35250，35200-35300，35250-35350，35300-35400，35350-35450，35400-35500，35450-35550，35500-35600，35550-35650，35600-35700，35650-35750，35700-35800，35750-35850，35800-35900，35850-35950，35900-36000，35950-36050，36000-36100，36050-36150，36100-36200，36150-36250，36200-36300，36250-36350，36300-36400，36350-36450，36400-36500，36450-36550，36500-36600，36550-36650，36600-36700，36650-36750，36700-36800，36750-36850，36800-36900，36850-36950，36900-37000，36950-37050，37000-37100，37050-37150，37100-37200，37150-37250，37200-37300，37250-37350，37300-37400，37350-37450，37400-37500，37450-3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还存在其中PEG在通过合并任何上述范围的两个或更多个所构成的更大范围内的实施方案。本发明包括单个PEG分子以及PEG分子的组例如多分散的多种PEG分子。在包括多分散的多种PEG分子的实施方案中，用于这种多种PEG分子的“分子量”是指MW。
TPGS具有在水中形成胶束的能力，因而有助于在水中使亲脂性化合物增溶。对于两性分子例如TPGS，在水中的临界胶束浓度(CMC)是所述化合物有效增溶亲脂性化合物的能力的良好指标，因为其表明所述化合物将在水中形成胶束的容易程度。在一些实施方案中，所述TPGS含有分子量不同于TPGS 1000的分子量的PEG但具有TPGS1000的CMC的至多十倍的CMC。与CMC有关的信息为本领域普通技术人员所知且可以在参考文献例如P.W.Atkins，Physical Chemistry(第四版，1990)，W.H.Freeman and Company，New York中找到。在一些实施方案中，所述TPGS含有分子量不同于TPGS 1000的分子量的PEG但具有TPGS 1000的CMC的至多五倍的CMC。在一些实施方案中，所述TPGS含有分子量不同于TPGS 1000的分子量的PEG但具有TPGS 1000的CMC的至多二倍的CMC。在一些实施方案中，所述TPGS含有分子量不同于TPGS 1000的分子量的PEG但具有TPGS1000的CMC的至多150％的CMC。在一些实施方案中，所述TPGS含有分子量不同于TPGS 1000的分子量的PEG但具有TPGS 1000的CMC的至多125％的CMC。在一些实施方案中，在所有PEG分子量介于200与6000之间时，所述TPGS的CMC为0.02±0.02Wt％。在一些实施方案中，所述TPGS含有分子量不同于TPGS 1000的分子量的PEG但具有与TPGS 1000的CMC相同的CMC。本发明包括在本文所公开的每一分子量范围(以及分子量组合范围)具有任何上述CMC的实施方案。
在一些实施方案中，所述TPGS是一种如本文所定义的“用作外排抑制剂的化合物”。在一些实施方案中，所述TPGS是一种如本文所定义的“不用作外排抑制剂的化合物”。在一些其中所述TPGS为一种不用作外排抑制剂的化合物的实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约60％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约65％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约70％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约75％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约80％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约85％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约90％。在化合物不用作外排抑制剂的一些实施方案中，当使用所述抑制作用流程测定时，所述TPGS的PappBA大于不存在TPGS的情况下的PappBA的大约95％。
本发明还包括含有本发明的TPGS的组合物。这种组合物的实施方案涉及在本申请中所描述的所有TPGS化合物以及所有这种化合物的组合。在一些实施方案中，所述组合物含有一或多种亲脂性化合物以及本发明的TPGS。在一些实施方案中，所述亲脂性化合物为一种用于药物应用的亲脂性化合物。在一些实施方案中，所述组合物含有药学有效量的用于药物应用的亲脂性化合物。在一些实施方案中存在的TPGS在其CMC之上，因而增加所述亲脂性化合物在水中的溶解度。在一些实施方案中，所述TPGS为一种使所述亲脂性化合物在水中有效增溶的化合物。
本发明进一步包括含有多种TPGS分子的组合物，其中所述TPGS分子所有都在以上所公开的单一MW范围之内或者在任何MW范围组合或多种MW范围之内。
在一些实施方案中，本发明的组合物含有一或多种另外所希望的组分或化合物。使用任何所希望的化合物。例子包括但不限于另外的活性药物成分以及赋形剂、稀释剂及载体例如填充剂及增量剂(extender)(例如，淀粉、糖类、甘露醇及硅衍生物)、粘合剂(例如，羧甲基纤维素及其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶及聚乙烯-吡咯烷酮)、湿润剂(例如，甘油)、崩解剂(例如，碳酸钙以及碳酸氢钠)、延迟溶解试剂(例如，石蜡)、吸收促进剂(例如，季铵化合物)、表面活性剂(例如，十六烷醇、单硬脂酸甘油酯)、吸附载体(例如，白陶土及膨润土)、乳化剂、防腐剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、着色剂、芳香剂、调味剂、润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸钙及硬脂酸镁)、固体聚乙二醇、及它们的混合物。载体的例子包括但不限于适合在所述组合物中使用的任何液体、液态晶体、固体或半固体，例如水或盐水、凝胶、乳膏、油膏、溶剂、稀释剂、流体软膏基质、软膏、浆糊、植入物、脂质体、胶束、大胶束等等。
应当理解的是以上所具体提及的成分仅仅是示例，以及包含本发明的组合物的制剂的一些实施方案包括其他适宜的组分及试剂。
本发明进一步包括包装、器皿(vessel)或任何其他类型的容器，其容纳本发明的TPGS或含有本发明的TPGS的任何组合物。所述包装、器皿或容器包含、标记有或另外附有使用所述TPGS或TPGS组合物来提高或增加一或多种亲脂性化合物在水中的溶解度并以任何方式显示所述TPGS或TPGS组合物对外排具有指定程度的效果或另外引起指定程度增加的生物利用度的说明书。可以显示外排抑制作用或其他增加的生物利用度的任何程度。在一些实施方案中，所述显示为所述TPGS或TPGS组合物不抑制外排，对外排或增加的生物利用度具有减少的、有限的、或不显著的抑制作用，或者另外提供一些关于缺乏外排抑制作用或者缺乏增加的生物利用度或降低程度的外排抑制作用或其他增加的生物利用度的显示(例如，鉴别所述外排抑制作用不大于某一水平)。
方法本发明进一步包括使用上述TPGS及TPGS组合物的各种方法。可以以每一上述这种方法使用任何对产生所希望的结果有效的上述分子及组合物(以及这种分子及组合物的组合)。
所述组合物以任何形式通过任何方法给药。给药形式的例子包括但不限于注射剂、溶液剂、乳膏剂、凝胶剂、植入物、软膏剂、乳剂、混悬液、微球体、粉剂、颗粒、微粒、毫微粒、脂质体、糊剂、贴剂、胶囊、栓剂、片剂、透皮输送装置、喷雾剂、栓剂、气雾剂或其他为本领域普通技术人员所熟悉的方式。在一些实施方案中，所述组合物与其他组分相组合。例子包括但不限于包衣、贮药库(depots)及用于定时释放的基质及渗透泵组分。
给药方法的例子包括但不限于口服给药(例如，食入、口腔或舌下给药)、肛门或直肠给药、局部给药、气雾剂给药、吸入给药、腹膜内给药、静脉内给药、透皮给药、皮内给药、皮下给药、肌内给药、子宫内给药、阴道给药、给药入体腔、手术给药(例如，在肿瘤或内伤的位置)、给药入器官的内腔或实质以及肠胃外给药。
在一些实施方案中，将本发明的组合物对人或动物给药从而提供将产生所希望的生理或药理结果的任何剂量范围中的物质。剂量将取决于所给药的一种或多种物质、所希望的治疗终点、所希望的在作用位置或体液中的有效浓度以及给药类型。与物质的适当剂量有关的信息为本领域普通技术人员所知并可以在参考文献例如LS.Goodman和A.Gilman，eds，The Pharmacological Basis of Therapeutics，MacmillanPublishing，New York以及Katzung，Basic & Clinical Pharmacology，Appleton & Lang，Norwalk，Conn.，(6th Ed.1995)中找到。
本发明进一步包括任何混合或联合给药的方法，包括上述方法，其中所述方法进一步包括在所述TPGS部分上鉴别外排抑制作用的所希望程度(或缺乏其)的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括从几种用作外排抑制剂的TPGS分子(具有不同PEG分子量)中选择从而鉴别所希望的外排抑制作用水平。在一些实施方案中，所述方法包括从两种或更多种不用作外排抑制剂的TPGS分子(具有不同PEG分子量)中选择从而鉴别所希望的外排抑制作用水平。在一些实施方案中，所述方法包括从几种用作外排抑制剂的TPGS分子(具有不同PEG分子量)以及几种不用作外排抑制剂的TPGS分子中选择从而鉴别所希望的外排抑制作用水平。在一些实施方案中，所述方法包括选择具有不同PEG分子量的多种TPGS分子的混合物或其他组合从而获得所希望的外排抑制作用程度。经由该方法，通过控制所述TPGS的PEG部分的分子量或重量能精密控制所述外排抑制作用的程度。
抑制作用流程(Caco-2细胞单层培养流程)当在此使用时，术语“抑制作用流程”是指以下试验。该试验使用已知对于胃肠上皮细胞是良好体外模型的Caco-2(C2BBe1或HTB-37)细胞单层进行。以下描述所述抑制作用流程使用来自48-92代的Caco-2细胞，克隆C2BBe1。以补充有10％胎牛血清(FBS)及1％非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)将细胞在75cm2T-烧瓶中培养到～90％汇合。将细胞在～37℃温度下、在～85％相对湿度及～5％CO2的气氛中培养。以～60,000细胞/cm2的密度将细胞接种在Transwellinserts(孔径0.4μm，1.13cm2)的顶部上。在接种后～21-25天，使用Caco-2细胞单层。测量跨上皮细胞电阻(TEER)并仅将具有TEER＞350Ω*cm2(减去了背景值的)的细胞单层用于转运研究。
在吸收(顶侧到基底侧，Ap→Bl)及分泌(Bl→Ap)方向上评估罗丹明123(RHO)转运。在所述RHO转运实验之前，将所述细胞单层用相应的TPGS类似物(～33μM)在两面预培养(～1h)。随后，在t＝0min，将RHO(～33μM，于Krebs Ringer缓冲液(KRB)，pH值7.4)加入到供体室并将纯的HBSS(pH值7.4)加入到受体室，这样以使两面均包含TPGS类似物(～33μM)。
将细胞单层用定轨振荡器以～100±20rpm摇动。在30、60、120、180、240及300min之后从所述受体室取样。每次取样后，将等体积的新鲜转运缓冲液(～37℃)加入到所述受体室。实验进行3代，每个方向的转运实验包括总共n＝18。为了确保所述细胞单层的完整性，TEER值在实验当天及实验结束时测量。
使用受体室RHO稳态表观速率(dQ/dt；μg/s)确定排量(flux)。表观渗透性(Papp)根据下式计算Papp＝(dQ/dt)*(1/A)*(1/C0)其中A(cm2)为所述细胞单层的标称表面积以及C0(μg/mL)为t＝0时所述供体室中的RHO浓度。根据以下方程式计算Papp(cm/s)的相对变化相对增加/减少＝|(1-Papp(TPGS)/Papp(RHO))*100|PappBA/PappAB(外排比)为PappBA除以PappAB的比值。通过单向方差分析(ANOVA)接着进行Neumann-Keuls-Student post-hoc检验来确定所述Papp值的差异显著性。
本发明可以进一步通过其优选实施方案的以下实施例加以说明，尽管应当理解的是仅以说明之目的包括这些实施例而并非是想限定本发明的范围，除非另外特别指明。
实施例实施例1(a)到(n)说明TPGS 400使亲脂性药物增溶的能力。这些实施例使用以下市售产品。
关键营养素辅酶Q10粉末(Vital Nutrients CoEnzyme Q10Powder)(Vital Nutrients/RHG & CO.，Inc.Middletown，CT 06457 USA)布洛芬，USP-25，网目5-10微米(DASTECH International，Inc.10Cutter Mill Road，Great Neck，NY 11021)硫辛酸(Medical Research Institute，444 DeHaro Street，Suite 209，San Francisco，CA 94107-2347)维生素E TPGS 400(购自Eastman Chemical Company，Kingsport，Tennessee)实施例1(a)TPGS 400/辅酶Q10(90∶10)称量九克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将一克辅酶Q10粉末(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将该烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的且外表为暗红色。一周后，所述样品保持为自由流动的。
实施例1(b)TPGS 400/辅酶Q10(80∶20)称量八克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将二克辅酶Q10粉末(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物为自由流动的且外表为暗红色。三天后，所述样品开始结晶。
实施例1(c)TPGS 400/辅酶Q10(70∶30)称量七克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将三克辅酶Q10粉末(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物为自由流动的且外表为暗红色。三天后，所述样品开始结晶。
实施例1(d)TPGS 400/辅酶Q10(60∶40)称量六克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将四克辅酶Q10粉末(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物为自由流动的且外表为暗红色。三天后，所述样品开始结晶。
实施例1(e)TPGS 400/辅酶Q10(50∶50)称量五克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将五克辅酶Q10粉末(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物为自由流动的且外表为暗红色。三天后，所述样品开始结晶。
实施例1(f)TPGS 400/辅酶Q10(10∶90)称量一克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将九克辅酶Q10粉末(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物为自由流动的且外表为暗红色。三天后，所述样品开始结晶。
实施例1(g)在水中的TPGS 400/辅酶Q10(90∶10)将九十克Millipore水加入到Pyrex烧杯中。将该烧杯放入加热套中，而后将所述水加热到65摄氏度。将十克TPGS 400/辅酶Q10混合物(90∶10)放入烘箱中并加热到65摄氏度。在搅拌下将所述混合物加入到所述水中。关闭热源，并让所述样品在继续搅拌下冷却到室温。一周后，所述悬浮液稳定。
实施例1(h)TPGS 400/布洛芬(90∶10)称量九克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将一克布洛芬(一种非甾族的消炎药)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的，外表上是透明的及黄色的。一周后，所述样品保持为自由流动的。
实施例1(i)TPGS 400/布洛芬(80∶20)称量八克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将二克布洛芬(一种非甾族的消炎药)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的，外表上是透明的及黄色的。一周后，所述样品保持为自由流动的。
实施例1(j)TPGS 400/布洛芬(70∶30)称量七克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将三克布洛芬(一种非甾族的消炎药)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的，外表上是透明的及黄色的。一周后，所述样品保持为自由流动的。
实施例1(k)TPGS 400/布洛芬(60∶40)称量六克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将四克布洛芬(一种非甾族的消炎药)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的，外表上是透明的及黄色的。一周后，所述样品开始结晶。
实施例1(l)TPGS 400/布洛芬(50∶50)称量五克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将五克布洛芬(一种非甾族的消炎药)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地混合。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的，外表上是透明的及黄色的。一周后，所述样品开始结晶。
实施例1(m)在水中的TPGS 400/布洛芬(90∶10)
将九十克Millipore水加入到Pyrex烧杯中。将该烧杯放入加热套中，而后将所述水加热到80摄氏度。将十克TPGS 400/布洛芬混合物(90∶10)放入烘箱中并加热到80摄氏度。在搅拌下将所述混合物加入到所述水中。关闭热源，并让所述样品在继续搅拌下冷却到室温。一周后，所述悬浮液稳定。
实施例1(n)TPGS 400/硫辛酸(90∶10)称量九克Eastman维生素E TPGS 400(一种维生素E的水-可分散形式)装入Pyrex Media瓶。然后将一克硫辛酸(一种膳食增补剂)加入到该瓶中。将该瓶密封然后放入烘箱中。将所述烘箱温度设定在75摄氏度。六小时后将所述样品移出并用涡旋器充分地搅拌。将所述样品送回到所述烘箱中并在十八小时后关闭所述烘箱。让所述样品冷却到室温然后移出。所述混合物是自由流动的，外表上是浑浊的及黄色的。一周后，所述样品保持为自由流动的。
实施例2在存在TPGS 1000的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以TPGS 1000进行。
本实施例表明TPGS 1000有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。已知罗丹明123在正常Caco-2细胞中受外排转运影响。
实施例3在存在TPGS 2000的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有2000分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 2000有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例4在存在TPGS-4000的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有4000分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 4000没有有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例5在存在TPGS-200的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有200分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 200没有有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例6在存在TPGS-600的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有600分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 600没有有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例7在存在TPGS-3350的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有3350分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 3350没有有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例8在存在TPGS-6000的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有6000分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 6000没有有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例9在存在TPGS-400的情况下罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排所述抑制作用流程以其中所述PEG具有400分子量的TPGS进行。
本实施例表明TPGS 400没有有效抑制罗丹明123在Caco-2细胞单层中的外排转运。
实施例10PEG链的分子量对TPGS的临界胶束浓度影响的缺失用类似于用于合成TPGS 1000的那些方法合成一系列TPGS类似物，其仅在所述聚乙二醇(PEG)链的分子量方面不同。在水中制备这些衍生物的各种已知浓度的溶液。测量这些溶液的表面张力，并相对所述TPGS浓度绘图。这些曲线图都表明表面张力随TPGS浓度线性下降直到拐点，在该拐点以上随所述TPGS浓度的增加表面张力保持稳定。在该拐点处的浓度定义为所述具体TPGS在水中的临界胶束浓度(CMC)。以下为相应PEG链分子量的所测得的CMC表。
这些实施例说明所述CMC在PEG分子量200-6000的范围内表现为相当地不依赖于PEG分子量，所述CMC对于TPGS类似物的溶剂化能力是关键的。
本发明已经具体参考其优选实施方案进行了详细描述，但应理解的是可以在本发明的精神及范围内进行变化及修改。在附图及说明书中，已经公开了本发明的典型优选实施方案。尽管使用了具体的术语，它们仅是以一般描述性意义使用而并非是为了限制，本发明的范围在权利要求书中列出。
权利要求
1.一种组合物，其包含一或多种亲脂性化合物，一或多种不用作外排抑制剂的TPGS类似物。
2.权利要求1的组合物，其中所述一或多种TPGS类似物具有等于或者低于TPGS 1000的CMC但不大于TPGS 1000的CMC的十倍的临界胶束浓度(CMC)。
3.权利要求1的组合物，其中所述一或多种亲脂性化合物是一或多种用于药物应用的化合物。
4.权利要求1的组合物，其中所述一或多种TPGS类似物具有至少大约10,000的分子量。
5.权利要求1的组合物，其中所述一或多种TPGS类似物具有大约400的分子量。
6.权利要求1的组合物，其中所述一或多种TPGS类似物具有小于大约550的分子量。
7.权利要求1的组合物，其中所述一或多种TPGS类似物具有至少大约2,750的分子量。
8.一种方法，其包括将一或多种亲脂性化合物和/或一或多种不用作外排抑制剂的TPGS类似物对生物体联合给药。
9.权利要求8的方法，其中所述一或多种TPGS类似物具有等于或者低于TPGS 1000的CMC但不大于TPGS 1000的CMC的十倍的临界胶束浓度(CMC)。
10.权利要求8的方法，其中所述一或多种亲脂性化合物是用于药物应用。
11.一种方法，其包括将一或多种亲脂性化合物与一或多种不用作外排抑制剂的TPGS类似物组合。
12.权利要求11的方法，其中所述一或多种TPGS类似物具有等于或者低于TPGS 1000的CMC但不大于TPGS 1000的CMC的十倍的临界胶束浓度(CMC)。
13.权利要求11的方法，其中所述一或多种亲脂性化合物是用于药物应用。
14.一种用于制备组合物的方法，其包括提供一或多种亲脂性化合物，选择由所述组合物产生的外排抑制作用的程度，鉴别一或多种将引起所选择的由所述组合物产生的外排抑制作用的程度的TPGS类似物，以及将所述一或多种TPGS类似物与所述一或多种亲脂性化合物组合。
15.权利要求14的方法，其中所述一或多种亲脂性化合物是用于药物应用。
16.一种通过权利要求书14的方法制得的组合物。
17.一种对生物体给药的方法，其包括提供一或多种亲脂性化合物，选择由所述组合物产生的外排抑制作用的程度，鉴别一或多种将引起所选择的由所述组合物产生的外排抑制作用的程度的TPGS类似物，以及将所述一或多种TPGS类似物与所述一或多种亲脂性化合物组合。
18.一种容器，其中所述容器的内容物包括一或多种TPGS类似物，以及所述容器包含、标记有或另外附有使用所述一或多种TPGS类似物来提高或增加一或多种亲脂性化合物在水中的溶解度并以任何方式显示所述TPGS或TPGS组合物对外排没有抑制作用或对外排具有减少的、有限的或不显著的抑制作用的说明书。
19.一种方法，其包括提供一或多种亲脂性化合物，选择由所述组合物产生的外排抑制作用的程度，鉴别一或多种将引起所选择的由所述组合物产生的外排抑制作用的程度的TPGS化合物，以及将所述一或多种TPGS化合物与所述一或多种亲脂性化合物对人类或动物联合给药。
全文摘要
本发明公开了用于提高亲脂性药物生物利用度的化合物及组合物，更具体地说，是使用生物增强剂使亲脂性药物增溶，所述生物增强剂不会引起外排抑制作用或导致所希望的外排抑制作用程度。本发明还公开了制备及使用这种组合物的方法。
文档编号A61K9/48GK101031284SQ200580033202
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月29日 优先权日2004年9月30日
发明者J·A·许亚特, G·C·齐马, K·J·埃德加, L·T·纳瓦罗, C·－M·勒尔, E·M·科尔诺特, A·H·辛莱顿, C·巴尔德斯, U·F·沙菲尔, M·F·维姆普 申请人:伊斯曼化学公司