专利名称：含有异黄酮衍生物及其盐作活性成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有通式(I)的异黄酮衍生物及其盐作活性成份的药物组合物， 其中R1代表可任意地被C1-6的烷氧基、羟基、C1-6的烷酯基、苯基、苯甲酰基或卤原子取代的C2-18烷基；含有可任意地被卤原子或硝基或C2-6的链烯基取代的C1-3烷基链的苯烷基；R2和R3代表氢或C1-6的烷氧基；R4代表氢、C1-6的烷基或羧基；R5代表氢或C1-4的烷基；R6代表氢或，若R5代表氢，R6也可代表甲基或羟甲基，但须R2，R3，R4，R5和R6代表氢，R1不为异丙基。可通过将用常用方法制备的通式(1)的异黄酮衍生物(其中R1，R2，R3，R4和R5含义如上)与制药工业中常用的以及用于配制药物组合物的填充剂、稀释剂和其它填料混合制备该组合物。该组合物适用于治疗骨质疏松。
在R6位置上含有氢原子的通式(I)化合物的制备是由a)将通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含义如上) 与烷基原甲酸烷基酯在碱性催化剂下反应，或者b)将通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含义如下) 与氰化氢和/或腈盐在氢卤酸存在下反应，或者c)将通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含义如上)与甲酸烷基酯在碱金属存在下反应，或者d)将通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含义如上)与烷氧杂基烷基卤化物反应，且若需要，可对异黄酮酯进行皂化和/或脱羧获得，或者e)将通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含义如上)与有机羧酸酐反应，或者f)将通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含义如上)与N，N-二烷基酰胺在三氯化磷存在下反应，或者g)使通式(IV)的2-羟基异黄酮衍生物脱水(其中R5，R1，R2和R3含义如上)， 且任意引入通式(I)的化合物，其中R1为氢，R1不为氢时，若需要，可将另一R1基团转化为别的R’基团，并且，若需要，可将通式(I)的化合物转化得到其盐或使其从其盐中释放出来。
(匈牙利专利说明书No.162,377)通式(I)的化合物通过卤甲基化使6位上含有氢原子。优选在金属(优选锌)存在下进行还原。
制备在6位含有烷氧基或羟甲基的通式(I)的化合物，是采用醇，以烷氧基取代卤甲基异黄酮的卤原子，该卤甲基异黄酮的制备如上所述；或采用乙酸钠，以O-乙酰基取代上述卤原子，并然后将乙酰氧基转化为羟基。
本发明的组合物的活性成份可由已知的方式制备。术语“已知的方式”包含在优先权日以前可从文献中获知的所有方法。
匈牙利专利说明书No.162,377中的通式(2)的化合物及其盐能起到降低血液中胆固醇水平的作用，并且它们能影响代谢，这样，大多数该化合物显示出合成代谢作用，而其它的则显示出分解代谢的作用。
已知骨质疏松是妇女在绝经期经常出现的疾病。
雌激素制剂、降钙素、维生素D和其它含钙的制剂都用于治疗骨质疏松。但这些制剂无一证明对该病具有充分疗效。
我们发现通式(1)的化合物及其盐能有效地用于预防和治疗骨质疏松。
已知Ipriflavone(7-异丙氧基-异黄酮)体外和体内均能抑制骨吸收(Notoya，K.等人，Ipriflavone对鼠的未断裂骨细胞的凹形成的抑制作用，Calcif.Tissue Int.51(Supl.1)53—56(1992)；Notoya，K.等人，Ipriflavone对长期培养的鼠的未断裂骨细胞的破骨细胞调解的骨吸收和新破骨细胞形成的抑制作用，CalcifTissue Int.50，314—319(1992)。另一方面，已知Ipriflavone也能增进人类骨细胞培养物的细胞外基质的矿化(Ref.Ecsedi，GG.研究骨矿化的体外模型，Agents and Actions 41，84-85(1994)。
为测定通式(I)化合物对骨形成的作用，建立了体外矿化模型。在某些条件下，所选局部(或骨细胞丰富)的取自成人鼻骨和胎儿股骨的人类骨细胞能产生I型胶原蛋白，特种骨蛋白(例如骨钙素(osteocalcin))，类前列腺素(PGE2，PGF2，PG12等，并将钙富集于合成基质中(RefEcsedi，G.G，对人类鼻骨细胞培养物的细胞的特性记述，4th Int.Symposium on Osteoporosis，3月27日-4月2日，1993 Hong Kong；Abstr.no.534)。
方法，将8—12代(通常为第8或第9代)细胞传代培养物逐滴接种在96孔板上，每孔浓度为 个细胞。第三天采用两种浓度( 和 )的式I的化合物开始处理。因为要将该化合物的 和 乙醇的标准溶液用于处理所有含有0.1％乙醇的培养基，包括对比组在内。培养基每2—3天更换一次。至第21天处理完毕，通过Boehringer试验组合(MPR3)和分光萤光计3，5-二氨基苯甲酸(DABA)方法依次测出六份平行样品中钙(Ca)和DNA的总含量，然后计算出Ca/DNA之比。
在以下式I化合物表中，数据为与对比平均值相比的百分比(100％)化合物名称 浓度 Ca DNACa/DNA[-logM] ％％ ％Ipriflavone 8 121 100 121(7-异丙氧基 10 111 108 103-异黄酮)CH-16693 8 143 109 131通式(I)包括的10 108 103 104(7-正壬氧基-异黄酮)CH-2793 8 116 103 113通式(I)包括的10 180 106 168(7-正丙氧基-异黄酮)
用于治疗的通式(I)的化合物采用的剂型胶囊，片剂或缓解长效片剂。可由本身已知的方法制造这些药物制剂。
本发明可由以下非限定性实施例详细说明。
以下组合物由已知方式制备而成实施例1胶囊通式(I)的化合物 200mg硅酸胶体20mg滑石粉 20mg硬酯酸镁20mg乳糖80mg实施例2片剂通式(I)的化合物 200mg硬酯酸镁4mg滑石粉 7mg聚乙烯吡咯烷酮 13mg乳糖60mg土豆淀粉36mgEsmaspreny(甲醛酪蛋白) 60mg
权利要求
1.一种用于治疗骨质疏松的药物组合物，它包括将作为活性成份的治疗活性量的通式(I)的化合物和与其任意混合的适宜的惰性、固体或液体载体以及与常用的医用添加剂和辅料， 其中R1代表可任意地被C1-6烷基、羟基、C1-6的烷酯基、苯基、苯甲酰基或卤原子取代的C2-18烷基；含有可任意被卤原子或硝基或C2-6的链烯基取代的C1-3的烷基链的苯烷基；R2和R3代表氢或C1-6的烷氧基；R4代表氢或C1-6的烷基或羧基；R5代表氢或C1-4的烷基；R6代表氢或，若R5代表氢，R6也可代表甲基或羟甲基，但须R2，R3，R4，R5和6代表氢，R1不为异丙基。
2.通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5含义如权利要求1)配制用于治疗骨质疏松的药物组合物的用途。
3.治疗人类或动物所患有的骨质疏松的方法，包括给入与适宜的惰性，固体或液体载体及与常用医用添加剂和辅料任意混合的有效量的通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5含义如权利要求1)的步骤。
全文摘要
本发明涉及含有通式(I)的异黄酮衍生物及其盐作活性成分的药物组合物，其中R
文档编号A61K31/35GK1129398SQ9419311
公开日1996年8月21日 申请日期1994年7月18日 优先权日1993年7月20日
发明者M·诺格拉迪, A·哥特塞根, S·安图斯, J·斯特里利斯基, B·沃麦斯, A·沃尔夫钠, A·马约尔, T·斯苏兹, I·本德费, T·马尔马罗希 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司