专利名称：具有低感染可能性的微突出体装置和系统的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及透皮药剂传递装置和系统。更具体地，本发明涉及具有低感染可能性的透皮药剂传递装置和系统。
背景技术：
活性剂(或药物)最通常经口服或注射给药。不幸的是，当口服给药时，由于在进入到血流之前不被吸收或受到不利的影响，许多活性剂完全无效或功效根本上减低，因而不具备想要的活性。另一方面，虽然在给药过程中确信所述药剂没有经过修饰，但药剂直接注射进入血流是困难的、不方便的、痛苦的和不舒服的过程，有时导致患者顺从性差。
因此，原则上，透皮传递提供本来是需要经皮下注射或静脉输液传递的给予活性剂的方法。在此使用的作为一般术语的“透皮”一词是指活性剂(如治疗剂，例如药物或免疫活性剂如疫苗)穿过皮肤传递至局部组织或全身循环系统，而没有实质性的切开或穿透皮肤，如用外科手术刀切开或用皮下注射针穿刺皮肤。透皮药剂传递包括经被动扩散传递以及基于诸如电(如离子电渗疗法)和超声(如超声波法)的外部能源的皮内、真皮内和表皮内传递。
被动透皮药剂传递系统较为常见，通常包括含有高浓度的活性剂的贮库。所述贮库适于与皮肤接触，使药剂能够扩散穿过皮肤并进入患者的身体组织或血流。
如本领域所熟知的，透皮药剂的流动依皮肤的状况、药剂分子的大小和物理/化学性质和通过皮肤的浓度梯度而定。由于皮肤对许多活性剂的低渗透性，透皮传递的应用受到限制。这种低渗透性主要归结于角质层，最外面的皮肤层(见
图1)。所述角质层通常由脂质双分子层所包围的充满了角蛋白纤维(即角质细胞)的扁平死细胞所组成。这种脂质双分子层的高度有序结构赋予角质层以相对不渗透的特性。
一种增加被动透皮扩散药剂流动的普遍方法包括以皮肤渗透增强剂预处理皮肤或将其与药剂共同传递。当应用于药剂传递通过的体表时，渗透增强剂增加药剂通过该处的流动。但是，由于蛋白质的大小，这些方法在增加透皮蛋白质，至少是对于较大的蛋白质的流动方面受到限制。
已经有许多用来以机械方式穿透或破坏最外面的皮肤表层的技术和装置被开发出来，由此产生进入皮肤的通道以增加透皮传递的药剂的量。举例说明的例子是公开于美国专利No.3,964,482的药物传递装置。
其它应用微小的皮肤穿刺元件(即微突出体)增加透皮药剂传递的系统和装置公开了美国专利号5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再颁证号25,637和PCT公开号WO 96/37155、WO96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；所有这些全部结合入本文作为参考。
记载的系统和装置通常包括用于保持药剂的贮库以及传递系统以通过角质层从贮库传递药剂，例如通过装置本身的空心尖。这种装置的一个例子公开于WO 93/17754，其具有液体药剂贮库。
如完全结合入本文作为参考的美国专利申请号10/045,842中所公开的，还可以将要传递的活性剂涂在微突出体上来代替包含在物理贮库中。这消除了分离物理贮库和发展专为该贮库的药剂制剂或组合物的必要性。说明性的例子是在美国申请号08/988,292、09/950,436、09/976,762、09/976,798、10/045,842、10/127,108、10/327,330、10/674,626、10/608,304.公开的Macroflux装置和系统。
公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿刺元件以穿刺皮肤的最外层(即角质层)。在这些文献中公开的穿刺元件通常从薄的扁平元件，如衬垫或薄片垂直延伸。这些装置中的一些的穿刺元件非常小，一些具有仅约为25-400微米的微突出体长度和仅约为5-50微米的微突出体厚度。这些细小的穿刺/切口元件在最外面的皮层(即角质层)产生相对小的微裂隙/微切口以增加经过那里的透皮药剂传递。
如本领域所熟知的，角质层形成天然的屏障以防止由住留微生物群落引起的可能的局部传染。因此角质层的破坏有可能导致局部皮肤感染。
同样是如本领域所熟知的，感染的危险取决于进入宿主体内的微生物的数量和性质、宿主的免疫反应性、包藏时间和封闭介质的组成。
还可能的是感染的危险会随微突出体穿透进皮肤的深度和穿透皮肤的微突出体的数目而增加。
还有可能的是感染的危险会随增加的破损时间而增加，特别是在可以支持微生物生长的制剂，如带有含水合药剂的贮库的情况下。
虽然借助于一些因素(例如，缩短停留时间、涂布的Macroflux系统不支持细菌滋长)将通过使用记载的微突出体装置，特别是Macroflux装置的感染的危险最小化，但是需要提供具有低感染可能性的微突出体装置和系统。
因此本发明的一个目标是提供具有低感染可能的透皮药剂传递装置和系统，其可将生物活性剂皮内传递到受试者。
本发明的另一目标是提供在生产期间防止微生物生长的透皮药剂传递装置和系统。
本发明的另一目标是提供在贮藏期间防止微生物生长的透皮药剂传递装置和系统。
本发明的另一目标是提供在应用到受试者的皮肤后基本上减少或消除微生物生长的透皮药剂传递装置和系统。
本发明的又一目标是提供经皮内传递至患者的加入至少一种抗菌剂的生物活性制剂。
发明简述根据上述目标和将要在下面提及的和将要变得明了的内容，根据本发明的具有低感染可能性的透皮药剂传递装置和系统包括微突出体构件(或系统)，该微突出体构件包括许多适于穿刺角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层的微突出体(或其阵列)。在一个实施方案中，所述微突出体构件包括具有置于其中的至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的生物相容性涂层。在另一个实施方案中，所述微突出体构件包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂。在又一个实施方案中，所述微突出体构件包括具有至少一种抗菌剂的水凝胶制剂和具有至少一种生物活性剂的固态膜。
在本发明的一个实施方案中，所述微突出体构件具有至少约10个微突出体/cm2，更优选至少约200-2000个微突出体/cm2范围内的微突出体密度。
在一个实施方案中，所述微突出体构件由不锈钢、钛、镍钛合金或相似的生物相容性材料(如聚合材料)构成。
在另一实施方案中，所述微突出体构件由非传导性材料(如聚合物)构成。或者，所述微突出体构件可以被涂上非传导性材料(如Parylene)或疏水性材料(如Teflon)、硅或其它低能量材料。
优选地，所述抗菌剂选自2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基双环唑烷、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷基吡啶、氯己啶二葡萄酸盐(digluconate)、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷(dimethoxane)、二甲基唑烷、二甲基羟甲基吡唑、氯二甲苯酚、脱氢乙酸、二唑烷基(diazolidinyl)脲、二氯苄醇、DMDM乙内酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、海克替啶、乌洛托品、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、异噻唑啉酮、氯化乌洛托品(methenammonium)、甲基二溴戊二腈、MDM乙内酰脲、邻苯基苯酚、对-氯-间甲酚、对羟苯甲酸酯(parabens)(对羟基苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧基乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基双胍、聚甲氧基双环唑烷、聚甲醛、聚季铵盐-42、苯甲酸钾、山梨酸钾、丙酸、季铵盐-15、水杨酸、二硫化硒、硼酸钠、碘酸钠、羟甲基甘氨酸钠、丙酸钠、吡啶硫酮钠、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸锌和吡啶硫酮锌。
在本发明的优选实施方案中，生物活性剂选自小分子量化合物、多肽、蛋白质、低聚核苷酸、核酸和多糖。
在本发明的一个实施方案中，生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈那瑞林(gonadorelin)和那法瑞林(napfarelin)、促卵泡生长激素(urofollitropin(FSH)和LH)、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物如ACTH(1-24)、降钙素、加压素、去氨[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素(insulinotropin)、降钙素、奥曲肽(octreotide)、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、促生长素抑制素、缓激肽、生长激素、血小板衍生生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、hirulog、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(urofollitropin(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤溶酶原活化剂、尿激酶、VEGF、BNP、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶(ceredase)、CSI′s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星(pentigetide)、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素(fondaparinux)、阿地肝素(ardeparin)、达肝素(dalteparin)、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素(enoxaparin)、水蛭素、那屈肝素(nadroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物如福米韦生(formivirsen)、阿仑膦酸、氯曲膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、止痛剂，如芬太尼、瑞米芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、阿华太尼(alfentanyl)、罗芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)和类似物以及其混合物。
在本发明的另一实施方案中，生物活性剂包含疫苗。所述疫苗可以包括病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗以及基于核苷酸的疫苗。
合适的抗原剂包括，但不限于以蛋白质、多糖轭合物、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。这些亚基疫苗包括百日咳杆菌(重组体PT accince-非细胞的)、破伤风杆菌(纯化的，重组体)、白喉棒状杆菌(纯化的，重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A簇链球菌(糖蛋白亚基、具有破伤风类毒素的A组糖合物多糖、连接到有毒的亚基载体的M蛋白/肽、M蛋白、多价型-特异性抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre S1、Pre-82、S、重组的核蛋白)、丙型肝炎病毒(表达重组体的表面蛋白质和抗原表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]、MEDI-501重组VLP L1[来自HPV-11]、四价的重组体BLP L1[来自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[来自HPV-16]、嗜肺军团菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈瑟氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、绿脓假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(轭合到脑膜炎球菌BOMP的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、轭合到CRM1 97的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、轭合到CRM1970的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚基，糖蛋白)和霍乱弧菌(缀合物脂多糖)。
所有的病毒或细菌包括，但不限于减弱的或杀灭的病毒，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹，减弱的或杀灭的细菌，如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、A簇链球菌、嗜肺军团菌、脑膜炎奈瑟氏菌、绿脓假单胞菌、肺炎链球菌、苍白密螺旋体和霍乱弧菌，以及其混合物。
其它商业上可获得的包含抗原剂的疫苗包括，但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗(small pox vaccine)、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于单链和双链核酸，如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；黏性质粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；和RNA分子，如mRNA。核苷酸的大小可以至多为数千个千碱基。此外，在本发明的某些实施方案中，核酸可以与蛋白质药剂偶联或可以包括一个或多个化学修饰，如硫代磷酸酯部分。核酸的编码序列包括抗原序列，针对该抗原的免疫反应是所需的。此外，在DNA的情况下，启动子和聚腺苷酸化序列被掺入了疫苗构建体中。可被编码的抗原包括传染病、病原体以及癌症抗原的所有抗原组分。因此核酸在例如传染病、癌症、变应性、自身免疫和炎性疾病方面找到了应用。
连同疫苗抗原一起，合适的增进免疫反应的助剂可以包含疫苗，其包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；海藻葡聚糖β-葡聚糖；霍乱菌毒素B亚基；CRL 1005具有x＝8和y＝205的平均值的ABA嵌段聚合物；γ菊粉线形的(无支链的)B-D(2-＞1)、聚呋喃果糖氧基-α-右旋葡萄糖；Gerbu助剂N-乙酰基葡糖胺-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二-(十八烷基)氯化铵(DDA)、锌L-脯氨酸盐复合物(Zn-Pro-8)；Imiquimod(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTMN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯；MTP-PE微脂粒C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranβ-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺，以及白介素18、IL-2IL-12、IL-15，助剂还包括DNA低聚核苷酸，如包含低聚核苷酸的CpG。此外，可以使用编码调节免疫的淋巴因子(如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10)、γ干扰素和NFκB调节信号蛋白的核苷酸序列。
施加到微突出体构件以形成固态生物相容性涂层的涂层制剂可以包括含水的和非水的制剂。在优选的实施方案中，涂层制剂包括至少一种抗菌剂和至少一种生物活性剂，其可以溶解在生物相容性载体中或悬浮在所述载体内。
优选地，所述抗菌剂包含在涂层制剂的约0.005-5.0重量％的范围内。
在本发明的一个实施方案中，其中乙醇用作防腐剂，所述抗菌剂至多占涂层制剂的约20重量％。
优选地，所述生物活性剂占涂层制剂的约0.1-30重量％。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种缓冲剂。此类缓冲剂的例子包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸(glutaratic acid)、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种表面活性剂，所述表面活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离子型的表面活性剂。此类表面活性剂的例子包括，但不限于月桂酰两性基乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎铵、氯化物、聚山梨酸盐(如吐温20和吐温80)、其它脱水山梨醇衍生物，如月桂酸脱水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂的浓度在所述涂层制剂的约0.001-2.0重量％的范围内。
在本发明的另外的实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合材料或聚合物，所述两亲性质的聚合材料或聚合物可以包括，但不限于纤维素衍生物，如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，在涂层制剂中表现两亲性质的聚合物的浓度优选在涂层制剂的约0.01-20重量％，更优选在约0.03-10重量％的范围内。
在另一实施方案中，所述涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇以及其混合物。
在优选的实施方案中，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度在约0.01-20重量％，更优选在约0.3-10重量％的范围内。
在本发明的另一实施方案中，所述涂层制剂包括生物相容性载体，所述生物相容性载体可以包括，但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、聚硫酸戊聚糖酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
优选地，涂层制剂中生物相容性载体的浓度在涂层制剂的约2-70重量％，更优选在约5-50重量％的范围内。
在另一实施方案中，所述涂层制剂包括稳定剂，所述稳定剂可以包括，但不限于非还原糖、多糖或还原糖或脱氧核糖核酸酶抑制剂。
合适的非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。
合适的多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。
合适的还原糖包括，例如单糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、槲皮醇、异万年青糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金镂梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、海葱二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
合适的脱氧核糖核酸酶抑制剂包括，例如细胞外和细胞内的脱氧核糖核酸酶抑制剂。优选的细胞外的脱氧核糖核酸酶抑制剂包括，例如金精三羧酸(ATA)；EDTA；EGTA和二脒二苯氧基丙烷。优选的细胞内的脱氧核糖核酸酶抑制剂包括，例如DMI-2，其是链霉菌(Streptomyces sp.)菌株560的聚酮化合物代谢产物。在本发明的优选实施方案中，组合物和固态涂层包括约1％至约20％(以总的干燥重量计)的脱氧核糖核酸酶抑制剂。
在另一实施方案中，所述涂层制剂包括血管收缩剂，所述血管收缩剂可以包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君(octodrine)、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氢脱氧麻黄碱、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加压素、丁苄唑啉以及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉和丁苄唑啉。
如果使用，那么所述血管收缩剂的浓度优选在所述涂层制剂的约0.1重量％至10重量％的范围内。
在本发明的另一实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种“通道开放调节剂”，所述“通道开放调节剂”可以包括，但不限于渗透性试剂(例如，氯化钠)、两性离子化合物(例如，氨基酸)和抗炎剂，如倍他米松21-磷酸二钠盐、氟羟强的松龙丙酮化物21-磷酸二钠、盐酸氢可松氨酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和强的松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝剂，如柠檬酸、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿斯匹林和EDTA。
在本发明的又一实施方案中，所述涂层制剂包括增溶/络合剂，其可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚(sulfobutylether)-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。
如果使用，那么所述溶解/络合剂的浓度优选在所述涂层制剂的约1重量％至20重量％的范围内。
在本发明的另一实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种非水溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、戊醇、丙酮、乙醚、苯、戊烯水合物、甲基异丁基酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。优选地，所述溶剂以在涂层制剂约5重量％至99重量％的范围存在于所述涂层制剂中。
优选地，所述涂层制剂具有小于约500厘泊和大于3厘泊的粘度。
在本发明的一个实施方案中，所述生物相容性涂层的厚度(从微突出体表面起计算)小于25微米，更优选小于10微米。
本发明的水凝胶制剂优选包括含水制剂。在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种抗菌剂和至少一种生物活性剂，可将它们溶解或悬浮在水凝胶制剂中。
在本发明的优选实施方案中，微突出体构件包括适于接收所述水凝胶制剂的凝胶包。
优选地，所述抗菌剂占水凝胶制剂的约0.005-5重量％。
在本发明的一个实施方案中，其中乙醇用作防腐剂，所述抗菌剂至多占水凝胶制剂的20重量％。
优选地，所述生物活性剂占水凝胶制剂的约0.1-30重量％。
在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种上述缓冲剂。
本发明的水凝胶制剂优选包括具有大分子聚合物网络的水基水凝胶。
在本发明的优选实施方案中，所述聚合物网络包括，但不限于羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基-甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)和泊洛沙姆。
所述水凝胶制剂优选包括至少一种表面活性剂，所述表面活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离子型的表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂包括月桂酰两性基乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎铵、氯化物、聚山梨酸盐(如吐温20和吐温80)、其它脱水山梨醇衍生物，如月桂酸脱水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。
在另一实施方案中，所述水凝胶制剂包括具有两亲性质的聚合材料或聚合物，它们可以包括，但不限于纤维素衍生物，如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的另外的实施方案中，所述水凝胶制剂包括增溶/络合剂，其可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚(sulfobutylether)-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精。
在本发明的另一实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，如乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。优选地，所述溶剂以占所述制剂的约5重量％至75重量％的范围存在于水凝胶制剂中。
根据本发明的又一实施方案，微突出体构件包括顶部和底部表面、许多贯穿微突出体构件的开孔和许多从微突出体构件底面伸出来的刺穿角质层的微突出体。所述微突出体构件还包括水凝胶制剂和固态的含药剂的薄膜。优选地，所述含药剂的薄膜包括至少一种生物活性剂，更优选地，所述含药剂的薄膜包括至少一种抗菌剂和至少一种生物活性剂。
在一个实施方案中，将所述固态膜紧贴所述微突出体构件的上表面布置。在另一实施方案中，将所述固态膜紧贴所述微突出体构件的底面布置。
在优选的实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种抗菌剂并且不含生物活性剂。
在一个实施方案中，通过浇铸液体制剂来制备所述固态膜，所述液体制剂由至少一种抗菌剂、至少一种生物活性剂、聚合物材料，如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，或泊洛沙姆，增塑剂，如甘油、丙二醇或聚乙二醇，表面活性剂，如吐温20或吐温80，以及至少一种挥发性溶剂，如水、异丙醇、甲醇、乙醇或丙酮组成。
在一个实施方案中，用于产生固态膜的液体制剂包括0.005-5重量％的抗菌剂、0.1-20重量％的生物活性剂、5-40重量％的聚合物、5-40重量％的增塑剂、0-2重量％的表面活性剂以及包含挥发性溶剂的平衡物质(the balance)。
在本发明的一个实施方案中，用于产生固态膜的液体制剂包括至少一种上述缓冲剂。
在本发明的另一实施方案中，用于产生固态膜的液体制剂包括至少一种上述的络合/增溶剂。
在本发明的另外的实施方案中，用于产生固态膜的液体制剂包括至少一种上述的血管收缩剂。
在本发明的另外的实施方案中，用于产生固态膜的液体制剂包括至少一种上述的通道开放调节剂。
根据本发明的一个实施方案，传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件的传递系统，所述微突出体构件包括许多微突出体以及具有置于其中的至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的生物相容性涂层，(ii)通过致动器将经涂层的微突出体构件施加到患者的皮肤，其中所述微突出体刺穿皮肤并且含药剂的涂层被体液溶解并释放到皮肤中。
优选将所述经涂层的微突出体构件留在皮肤上保持5秒至24小时的时期。在需要穿戴的时间过后，从皮肤上移去所述微突出体构件。
根据本发明的另外的实施方案，传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件以及包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂的凝胶包的传递系统，(ii)通过致动器将所述微突出体构件施加到患者的皮肤，其中所述微突出体刺穿角质层，以及(iii)将所述凝胶包放在施加的微突出体构件上，其中所述水凝胶制剂迁移进入并穿过由微突出体在角质层中产生的微小裂隙。
优选将所述微突出体构件-凝胶包装置留在皮肤上保持一段5分钟至7天的时间。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去所述微突出体构件。
在记录的实施方案的其它方面，所述微突出体构件包括含药剂的生物相容性涂层并且其中抗菌剂存在于水凝胶制剂和/或生物相容性涂层中，生物活性剂包含在生物相容性涂层中，并且在水凝胶制剂中没有生物活性剂，因此水凝胶制剂仅仅是水合机构。
根据本发明的另一实施方案，传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件以及包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂的凝胶包的传递系统，(ii)通过致动器将所述微突出体构件施加到患者的皮肤，其中所述微突出体刺穿角质层，(iii)从患者的皮肤移去所述微突出体构件，以及(iv)将所述凝胶包放在经过预先处理的皮肤上，其中所述水凝胶制剂迁移进入并穿过由微突出体在角质层中产生的微小裂隙。
优选将所述凝胶包留在皮肤上保持5分钟至7天的时期。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去所述凝胶包。
根据本发明的另外的实施方案，传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件、包括水凝胶制剂的凝胶包以及具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的固态膜的传递系统，以及(ii)通过致动器将所述微突出体构件施加到患者的皮肤，其中所述微突出体刺穿角质层，水凝胶制剂水化并从固态膜释放药剂制剂，所述药剂制剂迁移进入并穿过由所述微突出体在角质层中产生的微小裂隙。
优选地将所述微突出体构件留在皮肤上保持一段5秒至24小时的时间。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去所述微突出体构件。
附图简述从下文和本发明的优选实施方案的更具体的描述中，更多的特征和优点将变得清晰，如在附图中所举例说明的，其中同样的引用字符通常是指贯穿全部图形的相同的部分或元件，其中图1是说明角质层、表皮和真皮层的人体皮肤的图解；图2是一个微突出体构件的例子的一部分透视图；图3是根据本发明的具有沉积在微突出体上的涂层的图2中所示的微突出体构件的透视图；图4是具有粘合衬垫的微突出体构件的侧面截面图；图5是微突出体系统的凝胶包的一个实施方案的分解透视图；图6是微突出体系统的微突出体构件的一个实施方案的分解透视图；图7是微突出体装置的一个实施方案的透视图，所述微突出体装置包括图5所示的凝胶包和图6所示的微突出体构件；图8是具有配备在其中的微突出体构件的固定器的侧面截面图；图9是图7所示的固定器的透视图；图10是施涂器和固定器的分解透视图。
发明详述在详细描述本本发明之前，应理解本发明不限于具体的示例性材料、方法或结构，因而当然可以改变。因此，虽然许多与在此描述的类似或等同的材料和方法可以用于本发明的实践中，但在此描述优选的材料和方法。
还应理解的是，在此使用的术语仅仅是为了描述本发明的具体的实施方案，并无意对其进行限制。
除非另有定义，在此使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
另外，在本文(无论上文或下文)引用的所有出版物、专利和专利申请均将全文结合于本文中作为参考。
最后，如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非内容清楚地指出其它含义。因此，例如，提到的“抗菌剂”包括两种或多种此类药剂；提到的“微突出体”包括两个或多个此类微突出体等。
定义在此使用的术语“透皮”意指药剂进入和/或穿过皮肤用于局部或全身治疗的传递。因此术语“透皮”意指并包括活性剂经被动扩散进入和/或穿过皮肤的皮内、真皮内和表皮内的传递，以及基于能量的扩散传递，如离子电渗疗法和超声波法。
在此使用的术语“透皮通量”意指透皮传递的速率。
在此使用的术语“共同传递”意指在抗菌剂和/或生物活性剂传递之前、在抗菌剂和/或生物活性剂透皮流动之前和期间、在抗菌剂和/或生物活性剂透皮流动期间、在抗菌剂和/或生物活性剂透皮流动期间和之后，和/或在抗菌剂和/或生物活性剂透皮流动之后经皮给予补充的药剂。此外，两种或多种抗菌剂和/或生物活性剂可以被配制在本发明的涂层和/或水凝胶制剂和/或固态膜中，产生抗菌剂和/或生物活性剂的共同传递。
在此使用的术语“抗菌剂”包括，但不限于2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基双环唑烷、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷吡啶、氨己啶二葡萄酸盐、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷、二甲基唑烷、二甲基羟甲基吡唑、氯二甲苯酚、脱氢乙酸、二唑烷基脲、二氨苄醇、DMDM乙内酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、海克替啶、乌洛托品、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、异噻唑啉酮、氯化乌洛托品、甲基二溴戊二腈、MDM乙内酰脲、邻苯基苯酚、对-氯-间甲酚、对羟苯甲酸酯(对羟基苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧基乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基双胍、聚甲氧基双环唑烷、聚甲醛、聚季铵盐-42、苯甲酸钾、山梨酸钾、丙酸、季铵盐-15、水杨酸、二硫化硒、硼酸钠、碘酸钠、羟甲基甘氨酸钠、丙酸钠、吡啶硫酮钠、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸锌和吡啶硫酮锌。
在此使用的术语“生物活性剂”包括小分子量化合物、多肽、蛋白质、低聚核苷酸、核酸和多糖。
因此，术语“生物活性剂”包括，但不限于促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(urofollitropin(FSH)和LH)、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物如ACTH(1-24)、降钙素、加压素、去氨[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、促生长素抑制素、缓激肽、生长激素、血小板衍生生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、hirulog、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(urofollitropin(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤溶酶原活化剂、尿激酶、VEGF、BNP、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI′s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物如福米韦生、阿仑膦酸、氯曲膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、止痛剂，如芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿华太尼、罗芬太尼、卡芬太尼和类似物以及其混合物。
术语“生物活性剂”还包括疫苗，所述疫苗包括病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗以及基于核苷酸的疫苗。
合适的抗原药剂包括，但不限于以蛋白质、多糖轭合物、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。这些亚基疫苗包括百日咳杆菌(重组体PTaccince-非细胞的)、破伤风杆菌(纯化的，重组体)、白喉棒状杆菌(纯化的，重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A簇链球菌(糖蛋白亚基、具有破伤风类毒素的A组糖缀合物多糖、连接到毒性的亚基载体的M蛋白/肽、M蛋白、多价型-特定抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre S1、Pre-82、S、重组核蛋白)、丙型肝炎病毒(表达重组体的表面蛋白质和抗原表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]、MEDI-501重组VLP L1[来自HPV-11]、四价的重组体BLP L1[来自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[来自HPV-16]、嗜肺军团菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈瑟氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、绿脓假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(轭合到脑膜炎球菌BOMP的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、轭合到CRM1 97的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、轭合到CRM1970的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚基，糖蛋白)和霍乱弧菌(共轭脂多糖)。
所有的病毒或细菌包括，但不限于减弱的或杀灭的病毒，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹，减弱的或杀灭的细菌，如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、A簇链球菌、嗜肺军团菌、脑膜炎奈瑟氏菌、绿脓假单胞菌、肺炎链球菌、苍白密螺旋体和霍乱弧菌，以及其混合物。
其它商业上可获得的包含抗原药剂的疫苗包括，但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于单股和双股核酸，如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；黏性质粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；和RNA分子，如mRNA。核酸的大小可以至多为数千个千碱基。此外，在本发明的某些实施方案中，核酸可以与蛋白质药剂偶联或可以包括一个或多个化学修饰，如硫代磷酸酯部分。核酸的编码序列包括抗原序列，针对该抗原的免疫反应是所需的。此外，在DNA的情况下，启动子和聚腺苷酸化序列还被掺入了疫苗构建体中。可被编码的抗原包括传染病、病原体以及癌症抗原的所有抗原组分。因此核酸在例如传染病、癌症、变应性、自身免疫和炎性疾病方面找到了应用。
连同疫苗抗原一起，合适的增进免疫反应的助剂可以包含疫苗，其包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；海藻葡聚糖β-葡聚糖；霍乱菌毒素B亚基；CRL 1005具有x＝8和y＝205的平均值的ABA嵌段聚合物；γ菊粉线形的(无支链的)B-D(2-＞1)、聚呋喃果糖氧基-α-右旋葡萄糖；Gerbu助剂N-乙酰葡糖胺-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二-(十八烷基)氯化铵(DDA)、锌L-脯氨酸盐复合物(Zn-Pro-8)；Imiquimod(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTMN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯；MTP-PE微脂粒C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranβ-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺，以及白介素18、IL-2IL-12、IL-15，助剂还包括DNA低聚核苷酸，如包含低聚核苷酸的CpG。此外，可以使用编码调节免疫的淋巴因子(如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10)、γ干扰素和NFκB调节信号蛋白的核苷酸序列。
所记载的抗菌剂和生物药剂还可以处于各种形式，如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物的组分或无刺激性的、药理上可接受的盐。
应当理解，一种以上的抗菌剂和/或生物活性剂可以结合进本发明的药剂源、贮库和/或涂层，而且使用术语“药剂制剂”决不排除使用两种或多种此类药剂。
在此使用的术语“微突出体”是指适于刺穿或切开活的动物，特别是哺乳动物和更特别是人的皮肤的角质层进入下面的表皮层、或表皮和真皮层的刺穿元件。
在本发明的一个实施方案中，所述刺穿元件具有小于1000微米的突出长度。在本发明的另外的实施方案中，所述刺穿元件具有小于500微米的突出长度，更优选具有小于250微米的突出长度。所述微突出体还具有约25-500微米范围内的宽度(在图2中标为“W”)和约10-100微米范围内的厚度。所述微突出体可形成不同的形状，如针状、刀片、钉形、冲头形及其组合。
在此使用的术语“微突出体构件”通常意指微突出体阵列，其包含许多按阵列布置的用于刺穿角质层的微突出体。所述微突出体构件可以通过蚀刻或冲孔从薄片形成许多微突出体并将所述微突出体从片的平面折叠或弯出以形成如图2所示的结构。所述微突出体构件也可以用其它已知的方法，如在美国专利No.6,050,988中公开的，通过形成沿每一条的边缘具有微突出体的一个或多个条片来形成，该文献在此通过全文引用结合于本文。
在此使用的术语“涂层制剂”意指并包括用于涂布微突出体和/或其阵列的易流动的组合物或混合物。
在此使用的术语“生物相容性涂层”和“固态涂层”意指并包括基本上为固态的“涂层制剂”。
如上所述，本发明通常包括具有微突出体构件(或系统)的传递系统。所述微突出体构件包括许多适于刺穿角质层进入下面的表皮层、或表皮和真皮层的微突出体(或其阵列)。
现在参考图2，此处显示了用于本发明的微突出体构件30的一种实施方案。如图2中所示，微突出体构件30包括具有许多微突出体34的微突出体阵列32。微突出体34优选以基本上90度的角度从在记载的实施方案中包含开口38的板伸展出来。
根据本发明，片36可以被掺入包括用于片36的衬垫40的传递贴片，并且可以另外包括用于将贴片粘附于皮肤的粘合剂(参见图4)。在此实施方案中，微突出体34由薄金属板36上蚀刻或冲孔许多微突出体34并将微突出体34弯出板36的平面而形成。
在本发明的一个实施方案中，所述微突出体构件30具有至少约10个微突出体/cm2，更优选至少约200-2000个微突出体/cm2范围内的微突出体密度。优选地，每单位面积上通过药剂的开口数目至少约10个开口/cm2并且小于约2000个开口/cm2。
如所显示的，微突出体34优选具有小于约1000微米的突出长度。在一个实施方案中，所述微突出体34具有小于500微米的突出长度，更优选具有小于250微米的突出长度。微突出体34还优选具有约25-500微米范围内的宽度和约10-100微米范围内的厚度。
在另外的实施方案中，所述微突出体34优选具有小于145μm，更优选约50-145μm范围内，更加优选约70-140μm范围内的长度。记载的实施方案适于提高微突出体构件30的生物适应性，例如通过最小化施加到受试者皮肤之后的出血和刺激。此外，显示出提高的生物适应性的微突出体构件30包括优选具有大于100个微突出体/cm2，更优选约200-3000个微突出体/cm2范围内的微突出体密度的阵列。
所述微突出体构件30可以由各种金属，如不锈钢、钛、镍钛合金或相似的生物相容性材料制成。
根据本发明，所述微突出体构件30还可以由非传导性材料(如聚合物)构成。或者，所述微突出体构件可以被涂上非传导性材料(如Parylene)或疏水性材料(如Teflon)、硅或其它低能量材料。记载的疏水性材料和有关的基底(例如，抗光蚀)层在美国申请No.60/484,142中提出，在此结合入本文作为参考。
可以用于本发明的微突出体构件包括，但不限于在美国专利号6,083,196、6,050,988和6,091,975中公开的构件，在此通过全文引用结合于本文。
其它可以用于本发明的微突出体构件包括通过使用硅片蚀刻技术蚀刻硅或通过使用蚀刻的微型模具模制塑料所形成的构件，如在美国专利号5,879,326中公开的构件，在此将其全文结合入本文作为参考。
如在此详细讨论的，本发明的微突出体构件(或系统)包括至少一种药剂来源或药剂传递介质(即，生物相容性涂层、水凝胶制剂、固态膜)。放置在传递介质中的抗菌剂的数量将是抑制微生物生长所必需的量。在实践中，这将随具体的抗菌剂、传递介质、药剂制剂的类型、药剂制剂的pH值等很大程度地变化。
根据本发明，所述抗菌剂可以包含在沉积于微突出体构件上的生物相容性涂层中或包含在水凝胶制剂中或者包含在生物相容性涂层和水凝胶制剂二者之中。
在进一步的实施方案中，其中所述微突出体构件包括含药剂的固态膜，抗菌剂可包含在生物相容性涂层、水凝胶制剂或固态膜，或者全部三种传递介质当中。
根据本发明，至少一种生物活性剂包含在至少一种上述的传递介质当中。如本领域的普通技术人员应领会，通过将药剂配在一种传递介质或分开的传递介质中，本发明还可以容易地适应两种或多种生物活性剂的共同传递。
在本发明的一个实施方案中，所述微突出体构件包括具有至少一种生物活性剂和至少一种放置在其中的生物活性剂的生物相容性涂层。在刺穿皮肤的角质层时，含药剂的涂层通过体液(细胞内液和细胞外液，如组织间隙液)溶解并释放入皮肤(即，大丸剂传递)用于全身治疗。
现在参考图3，此处显示具有包括生物相容性涂层35的微突出体34的微突出体构件31。根据本发明，涂层35可以部分或完全覆盖每个微突出体34。例如，涂层35可以处于微突出体34上的干燥模型涂层上。涂层35也可以在微突出体34形成前后被施加。
根据本发明，可以通过各种已知的方法将涂层35施加在微突出体34上。优选地，将涂层只施加到刺穿皮肤的那部分微突出体构件30或微突出体34(例如，尖端39)上。
一种此类涂法包括浸涂。浸涂可以被描述为通过将微突出体34部分或完全浸入涂层溶液中来涂布微突出体的方法。使用部分浸渍技术，有可能将涂层35限制到仅仅是微突出体34的尖端39。
另一种涂法包括滚涂，采用滚涂机构类似地将涂层35限制到微突出体34的尖端39。滚涂方法公开于美国申请号10/099,604(公开号2002/0132054)，在此将其全文结合于本文作为参考。如在记载的申请中详细讨论的，公开的滚涂方法提供在皮肤刺穿期间不容易从微突出体34剥离的光滑涂层。
根据本发明，所述微突出体34可以进一步包括适于接收和/或提高涂层35的容量的装置，如孔(未显示)、凹槽(未显示)、表面参差不齐(未显示)或相似的变体，其中所述装置提供增加的表面积，在其上可以沉积更大的涂布量。
在本发明范围内可以采用的另一种涂法包括喷涂。根据本发明，喷涂可以包括涂层组合物的气溶胶悬浮体的形成。在一个实施方案中，将具有约10至200皮升液滴尺寸的气溶胶悬浮体喷到微突出体10上，然后干燥。
还可以采用图案涂层来涂布微突出体34。使用定位沉积液体的分配系统，可以将图案涂层施加到微突出体表面上。沉积的液体的数量优选在0.1至20纳升/微突出体的范围内。合适的精确计量的液体分配器的例子公开于美国专利号5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728，在此将它们全部结合于本文作为参考。
还可以利用喷墨技术使用已知的螺线管阀分配器、任选的液体移动装置和通常通过利用电场来控制的定位装置来施加微突出体涂层制剂或溶液。可使用来自印刷工业的其它液体分配技术或本领域已知的相似的液体分配技术用于施加本发明的图案涂层。
现在参考图8和9，对于贮存和应用，优选将微突出体构件(30或31)通过粘合标签6悬在固定环40中，如美国申请No.09/976,762(公开号2002/0091357)中所详述描述，将其在此全文结合入本文作为参考。
在将微突出体构件放置在固定环40中之后，将微突出体构件施加到患者的皮肤。优选地，使用冲击施加器45将微突出体构件施加到患者的皮肤，如图10所示和描述于共同待定的美国申请No.09/976,978，在此将其全文结合入本文作为参考。
如所显示的，根据本发明，施加到微突出体构件31以形成固态生物相容性涂层的涂层制剂可以包括含水的和非水的制剂。在本发明的一个实施方案中，所述生物相容性涂层包括至少一种抗菌剂和至少一种生物活性剂。根据本发明，可将记载的药剂溶解在生物相容性载体中或悬浮在所述载体内。
优选地，所述抗菌剂选自2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基二环唑烷、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷吡啶、氯己啶二葡萄酸盐、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷、二甲基唑烷、二甲基羟甲基吡唑、氯二甲苯酚、脱氢乙酸、二唑烷基脲、二氯苄醇、DMDM乙内酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、海克替啶、乌洛托品、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、异噻唑啉酮、氯化乌洛托品、甲基二溴戊二腈、MDM乙内酰脲、邻苯基苯酚、对-氯-间甲酚、对羟苯甲酸酯(对羟基苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基双胍、聚甲氧基二环唑烷、聚甲醛、聚季铵盐-42、苯甲酸钾、山梨酸钾、丙酸、季铵盐-15、水杨酸、二硫化硒、硼酸钠、碘酸钠、羟甲基甘氨酸钠、丙酸钠、吡啶硫酮钠、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸锌和吡啶硫酮锌。
在本发明的优选实施方案中，生物活性剂选自小分子量化合物、多肽、蛋白质、低聚核苷酸、核酸和多糖。
在本发明的一个实施方案中，生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(urofollitropin(FSH)和LH)、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物如ACTH(1-24)、降钙素、加压素、去氨[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽(octreotide)、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、促生长素抑制素、缓激肽、生长激素、血小板衍生生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、hirulog、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(urofollitropin(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤溶酶原活化剂、尿激酶、VEGF、BNP、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI′s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物如福米韦生、阿仑膦酸、氯曲膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、止痛剂，如芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿华太尼、罗芬太尼、卡芬太尼和类似物以及其混合物。
在本发明的另一实施方案中，生物活性剂包含疫苗。所述疫苗可以包括病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗以及基于核苷酸的疫苗。
合适的抗原药剂包括，但不限于以蛋白质、多糖轭合物、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。这些亚基疫苗包括百日咳杆菌(重组体PTaccince-非细胞的)、破伤风杆菌(纯化的，重组体)、白喉棒状杆菌(纯化的，重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A簇链球菌(糖蛋白亚基、具有破伤风类毒素的A组糖缀合物多糖、连接到有毒的亚基载体的M蛋白/肽、M蛋白、多价型-特异性抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre S1、Pre-82、S、重组核蛋白)、丙型肝炎病毒(表达重组体的表面蛋白质和抗原表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]、MEDI-501重组VLP L1[来自HPV-11]、四价的重组体BLP L1[来自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[来自HPV-16]、嗜肺军团菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈瑟氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、绿脓假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(轭合到脑膜炎球菌BOMP的糖缀合物[1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F]、轭合到CRMl 97的糖缀合物[4，6B，9V，14，18C，19F，23F]、轭合到CRM1970的糖缀合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F]、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚基，糖蛋白)和霍乱弧菌(共轭脂多糖)。
所有的病毒或细菌包括，但不限于减弱的或杀灭的病毒，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹，减弱的或杀灭的细菌，如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、A簇链球菌、嗜肺军团菌、脑膜炎奈瑟氏菌、绿脓假单胞菌、肺炎链球菌、苍白密螺旋体和霍乱弧菌，以及其混合物。
其它商业上可获得的包含抗原药剂的疫苗包括，但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于单股和双股核酸，如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；黏性质粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；和RNA分子，如mRNA。核酸的大小可以至多为数千个千碱基。此外，在本发明的某些实施方案中，核酸可以与蛋白质药剂偶联或可以包括一个或多个化学变体，如硫代磷酸酯部分。核苷酸的编码序列包括对抗所需免疫反应的抗原序列。此外，在DNA的情况下，启动子和聚腺苷酸化序列还被掺入疫苗构建体中。可被编码的抗原包括传染病、病原体以及癌症抗原的所有抗原组分。因此核酸在例如传染病、癌症、变应性、自身免疫和炎性疾病方面获得应用。
合适的连同疫苗抗原的免疫反应增加助剂可以包含疫苗，其包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；海藻葡聚糖β-葡聚糖；霍乱菌毒素B亚基；CRL 1005具有x＝8和y＝205的平均值的ABA型嵌段聚合物；γ菊粉线形的(无支链的)B-D(2-＞1)、聚呋喃果糖氧基-α-右旋葡萄糖；Gerbu助剂N-乙酰葡糖胺-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二-十八烷基氯化铵(DDA)、锌L-脯氨酸盐复合物(Zn-Pro-8)；Imiquimod(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTMN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯；MTP-PE微脂粒C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranβ-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺，以及白介素18、IL-2 IL-12、IL-15，助剂还包括DNA低聚核苷酸，如包含低聚核苷酸的CpG。此外，可以使用编码调节免疫的淋巴因子(如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10)、γ干扰素和NFκB调节信号蛋白的核苷酸序列。所记载的药剂可以处于各种形式，如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物的组分或无刺激性的、药理上可接受的盐。
优选地，所述抗菌剂包含在涂层制剂的约0.005-5.0重量％的范围内。
在本发明的一个实施方案中，其中乙醇用作防腐剂，所述抗菌剂包含高达涂层制剂的约20重量％。在涂层制剂中使用乙醇或其它挥发性抗菌剂对于在生产期间防止微生物生长特别有用。
优选地，所述生物活性剂占涂层制剂的约0.1-30重量％。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种缓冲剂。此类缓冲剂的例子包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种表面活性剂，所述表面活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离子型的表面活性剂。此类表面活性剂的例子包括，但不限于月桂酰两性基乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎铵、氯化物、聚山梨酸盐(如吐温20和吐温80)、其它脱水山梨醇衍生物，如月桂酸脱水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂的浓度在所述涂层制剂的约0.001-2.0重量％的范围内。
在本发明的另外的实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合材料或聚合物，所述两亲性质的聚合材料或聚合物可以包括，但不限于纤维素衍生物，如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，在涂层制剂中表现两亲性质的聚合物的浓度优选在涂层制剂约0.01-20重量％，更优选在约0.03-10重量％的范围内。
在另一实施方案中，所述涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇以及其混合物。
在优选的实施方案中，在涂层制剂中亲水性聚合物的浓度在约0.01-20重量％，更优选在约0.3-10重量％的范围内。
在本发明的另一实施方案中，所述涂层制剂包括生物相容性载体，所述生物相容性载体可以包括，但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、聚硫酸戊聚糖酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
优选地，涂层制剂中生物相容性载体的浓度在涂层制剂的约2-70重量％，更优选在约5-50重量％的范围内。
在另一实施方案中，所述涂层制剂包括稳定剂，所述稳定剂可以包括，但不限于非还原糖、多糖或还原糖或脱氧核糖核酸酶抑制剂。
合适的非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。
合适的多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。
合适的还原糖包括，例如单糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、槲皮醇、异万年青糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金镂梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、海葱二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
合适的脱氧核糖核酸酶抑制剂包括，例如细胞外和细胞内的脱氧核糖核酸酶抑制剂。优选的细胞外的脱氧核糖核酸酶抑制剂包括，例如金精三羧酸(ATA)；EDTA；EGTA和二脒二苯氧基丙烷。优选的细胞内的脱氧核糖核酸酶抑制剂包括，例如DMI-2，其是链霉菌(Streptomyces sp.)菌株560的聚酮化合物代谢产物。在本发明的优选实施方案中，组合物和固态涂层包括约1％至约20％(以总的干燥重量计)的脱氧核糖核酸酶抑制剂。
本发明的涂层制剂以及由此的生物相容性涂层可以进一步地包括血管收缩剂，如那些公开于共同待定的美国申请号10/674,626中的血管收缩剂，在此将其全文结合入本文作为参考。如在记载的共同待定的申请中提出的，在施加在微突出体构件上期间和之后血管收缩剂用来控制出血。优选的血管收缩剂包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氢脱氧麻黄碱、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加压素、丁苄唑啉以及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉和丁苄唑啉。
如本领域的普通技术人员应当领会，将血管收缩剂加入本发明的涂层制剂以及由此的固态生物相容性涂层(或在此讨论的水凝胶制剂或固态膜)对于防止可发生在施加微突出体构件或阵列之后的出血特别有用，以及对经过施加部位血流的减少和由皮肤部位进入系统循环的吸收速率降低而延长药剂的药代动力学特别有用。
如果使用，那么所述血管收缩剂的浓度优选在所述涂层制剂的约0.1重量％至10重量％的范围内。
在本发明的又一实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种“通道开放调节剂”，如那些公开于共同待定的美国申请号09/950,436中的，在此将其全文结合入本文作为参考。如在记载的共同待定的申请中提出的，通道开放调节剂防止或减少皮肤的自然愈合过程，从而防止由微突出体构件阵列在角质层中形成的通道或微小裂隙的闭合。通道开放调节剂的例子包括，但不限于渗透性试剂(例如，氯化钠)和两性离子化合物(例如，氨基酸)。
如在共同待定的申请中所定义的，术语“通道开放调节剂”还包括抗炎剂，如倍他米松21-磷酸二钠盐、氟羟强的松龙丙酮化物21-磷酸二钠、盐酸氢可松氨酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和强的松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝剂，如柠檬酸、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿斯匹林和EDTA。
在本发明的又一实施方案中，所述涂层制剂包括增溶/络合剂，其可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的溶解/络合剂是β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精。
如果使用，那么所述增溶/络合剂的浓度优选在所述涂层制剂的约1重量％至20重量％的范围内。
在本发明的另一实施方案中，所述涂层制剂包括至少一种非水溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、戊醇、丙酮、乙醚、苯、戊烯水合物、甲基异丁基酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。优选地，所述溶剂以占涂层制剂的约5重量％至99重量％的范围存在于所述涂层制剂中。
其它已知的制剂助剂也可以加入到涂层制剂中，条件是它们不会不利地影响涂层制剂的必需的溶解度和粘度特性以及干燥涂层的物理完整性。
优选地，所述涂层制剂具有小于约500厘泊和大于3厘泊的粘度。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层的厚度(从微突出体表面起计算)小于25微米，更优选小于10微米。
所需的涂层厚度取决于一些因素，这些因素包括需要的生物活性剂的剂量以及由此为传递所述剂量所必需的涂层厚度、每单位面积的片上微突出体的密度、涂层组合物的粘度和浓度以及选择的涂法。
在所有情况下，在已经施加了涂层之后，通过各种方法干燥微突出体34上的涂层制剂。在本发明的优选实施方案中，在室内条件下干燥经涂层的微突出体构件30。但是，各种温度和湿度水平可以用于干燥微突出体上的涂层制剂。此外，所述经涂层的构件可以被加热、冻干、冷冻干燥或用于从涂层除去水的相似技术。
现在参考图7，此处显示可以在本发明范围内采用的另一种微突出体构件(或传递系统)。如图7所示，构件80包括凝胶包62和具有微突出体构件的微突出体装置70，如微突出体阵列32。
现在参考图5，所述凝胶包62包括具有居中放置的贮库或开口66的外壳或环64，该贮库或开口66适于在其中接收预定量的水凝胶制剂68。如图5所示，环64还包括衬垫构件65，其被放置在环64的外平面表面上。优选地，衬垫构件65不能渗透水凝胶制剂。
在优选的实施方案中，所述凝胶包62还包括可移去的释放衬垫69，其通过常规的粘合剂粘附在凝胶包环64的外表面上。如下文的详细描述，在将凝胶包62施加到应用的(或使用的)微突出体装置70之前，移去去除衬垫69。
现在参考图6，所述微突出体装置70还包括衬垫薄膜环72和皮肤粘合剂环74。
图示的凝胶包62和微突出体装置70的更详细的情况以及其可在本发明范围内采用的另外的实施方案在2003年10月24日申请的共同待定的临时申请No.60/514,433中提出，将其全文结合如本文作为参考。
如上所述，在至少一个本发明的实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种抗菌剂和至少一种生物活性剂。在本发明的供选择的实施方案中，所述水凝胶制剂不包含生物活性剂并且由此其仅仅是水合机构。
根据本发明，当所述水凝胶制剂不包含生物活性剂时，如上所述，4物活性剂被放置在微突出体阵列32上的涂层中或者被包含在固态膜中，如公开于PCT公开号WO 98/28037，将其全文结合入本文作为参考，在微突出体阵列32的皮肤一侧上，如公开于记载的共同待定的申请号60/514,433或者在阵列32的顶部表面上。
本发明的水凝胶制剂优选包括含水制剂。在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种抗菌剂和至少一种生物活性剂，可将它们溶解或悬浮在水凝胶制剂中。
优选地，所述抗菌剂占水凝胶制剂的约0.005-5重量％。
在本发明的一个实施方案中，其中乙醇被用作防腐剂，所述抗菌剂至多占水凝胶制剂的20重量％。
优选地，所述生物活性剂至多占水凝胶制剂的约0.1-30重量％。
在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种上述缓冲剂。
本发明的水凝胶制剂优选具有足够的表面活性以确保所述制剂表现出适当的润湿特性，适当的润湿特性对于确定制剂和微突出体阵列和皮肤以及固态膜(任选)之间的最佳接触是重要的。
根据本发明，通过在所述水凝胶制剂中加入润湿剂，如表面活性剂或具有两亲性质的聚合材料，达到适当的湿润特性。任选地，也可以将润湿剂并入固态膜中。
根据本发明，所述表面活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离子型的表面活性剂。合适的表面活性剂的例子包括，但不限于月桂酸两性基乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲烃铵、氯化物、聚山梨酸盐(如吐温20和吐温80)、其它脱水山梨醇衍生物，如月桂酸脱水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
合适的聚合物的例子包括，但不限于纤维素衍生物，如羟乙基淀粉、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、或乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)和泊洛沙姆。
优选地，所述表面活性剂的浓度在所述水凝胶制剂的约0.001-2重量％的范围之内。表现出两亲性质的聚合物的浓度优选在所述水凝胶制剂的约0.5-40重量％的范围内。
如本领域的普通技术人员应领会，记载的润湿剂可分开或组合使用。
在本发明的另外的实施方案中，所述水凝胶制剂包括增溶/络合剂，其可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精。
在本发明的另一实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，如乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。优选地，所述溶剂以占所述制剂的约5重量％至75重量％的范围存在于水凝胶制剂中。
根据本发明，所述水凝胶制剂可类似地包括至少一种通道开放调节剂，如那些公开于共同待定的美国申请号09/950,436的通道开放调节剂。如上所述，所述通道开放调节剂可以包括，但不限于渗透性试剂(例如，氯化钠)、两性离子化合物(例如，氨基酸)和抗炎剂，如倍他米松21-磷酸二钠盐、氟羟强的松龙丙酮化物21-磷酸二钠、盐酸氢可松氨酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和强的松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝剂，如柠檬酸、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿斯匹林和EDTA。
所述水凝胶制剂可进一步包括至少一种血管收缩剂。合适的血管收缩剂包括，但不限于肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉、丁苄唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氢脱氧麻黄碱、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加压素和丁苄唑啉，以及其混合物。
本发明的水凝胶制剂表现出适当的粘度以便所述制剂可以包含在凝胶包中，在应用过程中保持其完整性，并且本发明的水凝胶制剂是液体以足够能流过微突出体装置开口并进入皮肤通道。
对于表现出牛顿性质的水凝胶制剂，水凝胶制剂的粘度优选在约2-300泊(P)的范围内(测定于25℃)。对于剪切稀化的水凝胶制剂，分别在667/s和2667/s的剪切速率下，测量于25℃的粘度优选在1.5-30P的范围内或0.5和10P。对于膨胀制剂，在667/s的剪切速率下，于25℃下测量的粘度优选在约1.5-30P的范围内。
根据本发明的又一实施方案，微突出体构件具有顶部和底部表面、许多贯穿微突出体构件的开孔和许多从微突出体构件底面伸出来的刺穿角质层的微突出体以及包括包含水凝胶制剂和固态含药剂的薄膜的凝胶包。记载的系统的详情在共同待定的申请号60/514,433中提出，将其全文结合入本文作为参考。
优选地，所述含药剂的固态膜包括至少一种生物活性剂。更优选地，所述含药剂的固态膜包括至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂。
根据本发明的一个实施方案，所述固态膜被紧贴微突出体构件的上表面布置。在另一实施方案中，将所述固态膜紧贴微突出体构件的底面布置。
在优选的实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种抗菌剂并且不含生物活性剂。
在一个实施方案中，通过浇铸液体制剂来制备所述固态膜，所述液体制剂由至少一种抗菌剂、至少一种生物活性剂、聚合材料，如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，或泊洛沙姆，增塑剂，如甘油、丙二醇或聚乙二醇，表面活性剂，如吐温20或吐温80，以及至少一种挥发性溶剂，如水、异丙醇、甲醇、乙醇或丙酮组成。
在一个实施方案中，用于产生固态膜的液体制剂包括0.005-5重量％的抗菌剂、0.1-20重量％的生物活性剂、5-40重量％的聚合物、5-40重量％的增塑剂、0-2重量％的表面活性剂以及包含挥发性溶剂的平衡物质。
在另一实施方案中，将所述固态膜紧贴微突出体构件的底面布置。
在优选的实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种抗菌剂并且不含生物活性剂。
根据本发明的一个实施方案，用于传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件31的传递系统，所述微突出体构件31包括许多微突出体以及具有放置在其中的至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的生物相容性涂层，(ii)通过致动器将经涂层的微突出体构件31施加到患者的皮肤，其中所述微突出体34刺穿皮肤并且含药剂的涂层被体液溶解并释放到皮肤中。优选将所述经涂层的微突出体构件31留在皮肤上保持一段5秒至24小时的时间。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去微突出体构件31。
根据本发明的另外的实施方案，用于传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件30以及包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂68的凝胶包62的传递系统，(ii)通过致动器将所述微突出体构件30施加到患者的皮肤，其中所述微突出体刺穿角质层，(iii)从凝胶包62去除释放衬垫69，和(iv)将所述凝胶包62放在施加的微突出体构件30上，其中所述水凝胶制剂68迁移进入并穿过由微突出体34在角质层中产生的微小裂隙以实现局部或全身的治疗。
优选将所述微突出体构件-凝胶包留在皮肤上保持一段5分钟至7天的时间。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去所述微突出体构件-凝胶包装置。
在记录的实施方案的其它方面，所述微突出体构件31包括含药剂的生物相容性涂层并且其中抗菌剂存在于水凝胶制剂68和/或生物相容性涂层中，生物活性剂被包含在生物相容性涂层中，并且在水凝胶制剂68中没有生物活性剂，因此水凝胶制剂仅仅是水合机构。
根据本发明的另一实施方案，用于传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件30以及包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂68的凝胶包62的传递系统，(ii)通过致动器将所述微突出体构件30施加到患者的皮肤，其中所述微突出体34刺穿角质层，(ii)从患者的皮肤移去所述微突出体构件，和(iii)将所述凝胶包62放在经过预先处理的皮肤上，其中所述水凝胶制剂68迁移进入并穿过由微突出体34在角质层中产生的微小裂隙。
优选将所述凝胶包62留在皮肤上保持一段5分钟至7天的时期。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去凝胶包62。
根据本发明的另外的实施方案，用于传递本发明的药剂制剂的方法包括以下步骤(i)提供具有微突出体构件30、包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂的凝胶包62以及具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的固态膜的传递系统，以及(ii)通过致动器将所述微突出体构件30施加到患者的皮肤，其中所述微突出体34刺穿角质层，所述水凝胶制剂68发生水化并从固态膜释放药剂制剂，所述药剂制剂迁移进入并穿过由所述微突出体34在角质层中产生的微小裂隙。
优选将所述微突出体构件30留在皮肤上保持5秒至24小时的时期。在需要的穿戴时间过后，从皮肤上移去微突出体构件30。
在记载的实施方案的一方面中，所述抗菌剂存在于水凝胶制剂和/或固态膜中，所述生物活性剂被包含在固态膜中，并且水凝胶制剂不含生物活性剂，因而水凝胶制剂仅仅是水合机构。
本领域的普通技术人员应当领会到，为了便于药物传输穿过皮肤屏障，本发明还可以与各式各样的离子电渗疗法或电迁移系统联合使用，在这方面本发明不受任何方式的限制。例证性的电迁移药物传递系统公开于美国专利号5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383，将它们的公开内容全部结合于本文作为参考。
术语“电迁移”通常是指有益的药剂(如药物或药物前体)通过体表，如皮肤、粘膜、指甲等。药剂的转运受电势的应用的诱导或提高，而电势的应用导致电流的应用，电流的应用传递或提高药剂的传递，或者对于“反向”电迁移，传递样品或增加药剂的取样。药剂电迁移进入或排出人体可由各种方法达到。
一种广泛使用的电转运方法，离子电渗疗法，涉及用电引起的带电荷离子的转运。电渗，涉及不带电的或中性负荷分子(例如，葡萄糖的透皮取样)的透皮转运的另一种电迁移过程，包括在电场的影响下溶剂与药剂一起通过膜的移动。电穿孔，又一种类型的电迁移，包括药剂穿过由应用电脉冲(一种高压脉冲)在膜上形成的孔。
在许多情况下，多于一种的记载的方法可以不同程度地同时出现。因此，术语“电迁移”在此给出其尽可能宽泛的解释，以包括至少一种带电荷或不带电荷的药剂或其混合物的用电诱导或增强的转运，不管药剂被实际转运的具体机理。此外，其它转运增强方法如超声导入法(sonophoresis)或压电装置可与本发明联合使用。
当本发明与电迁移、超声导入法或压电系统联合使用时，如上所解释的，首先将微突出体装置70施加到皮肤。将释放衬垫69从凝胶包62移走，这属于电迁移、超声导入法或压电系统。然后将该装置放在皮肤模板上，借此水凝胶制剂68从凝胶包62释放并穿过由微突出体34在角质层中形成的微小裂隙，与另外通过电迁移、超声导入法或压电方法的药物转运的促进作用一起，以实现局部或全身的治疗。当本发明与记载的系统之一联合使用时，总的皮肤接触面积可在约2-120cm2范围之内。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员可以对本发明作出各种变化和修改以使其适应各种用法和条件。因而，这些变化和修改适当地、合理地预期在以下权利要求的同等的全部范围之内。
权利要求
1.具有低感染可能性的透皮药剂传递装置，其包含具有许多刺穿角质层的微突出体、至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的微突出体构件，其中所述生物活性剂和所述抗菌剂适于穿过由所述的微突出体在患者的皮肤中形成的微小裂隙传递。
2.权利要求1的装置，进一步地包含由所述生物活性剂和所述抗菌剂的制剂形成的生物相容性涂层，其中所述的生物相容性涂层被布置在所述的微突出体上。
3.权利要求1的装置，进一步地包含所述生物活性剂和所述抗菌剂的水凝胶制剂。
4.权利要求1的装置，进一步地包含所述抗菌剂的水凝胶制剂和所述生物活性剂的固态膜。
5.权利要求1的装置，其中所述抗菌剂选自2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基双环唑烷、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷基吡啶、氯己啶二葡萄酸盐、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷、二甲基唑烷、二甲基羟甲基吡唑、氯二甲苯酚、脱氢乙酸、二唑烷基脲、二氯苄醇、DMDM乙内酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、海克替啶、乌洛托品、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、异噻唑啉酮、氯化乌洛托品、甲基二溴戊二腈、MDM乙内酰脲、邻苯基苯酚、对-氯-间甲酚、对羟苯甲酸酯(对羟基苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧基乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基双胍、聚甲氧基双环唑烷、聚甲醛、聚季铵盐-42、苯甲酸钾、山梨酸钾、丙酸、季铵盐-15、水杨酸、二硫化硒、硼酸钠、碘酸钠、羟甲基甘氨酸钠、丙酸钠、吡啶硫酮钠、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸锌和吡啶硫酮锌。
6.权利要求1的装置，其中所述的生物活性剂选自小分子量化合物、多肽、蛋白质、低聚核苷酸、核酸和多糖。
7.权利要求1的装置，其中所述的生物活性剂包含抗原药剂。
8.权利要求2的装置，其中所述的生物相容性涂层由涂层制剂形成。
9.权利要求8的装置，其中所述的抗菌剂在所述涂层制剂的约0.005-5.0重量％的范围内。
10.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括至少一种选自抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物的缓冲剂。
11.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括至少一种选自月桂酰两性基乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎铵、氯化物、聚山梨酸盐、吐温20、吐温80、脱水山梨醇衍生物、月桂酸脱水山梨醇酯、烷氧基化的醇和月桂醇聚醚-4的表面活性剂。
12.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合材料。
13.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括选自羟乙基淀粉、羧甲基纤维素及其盐、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物的亲水性聚合物。
14.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括选自生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、聚硫酸戊聚糖酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖的生物相容性载体。
15.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括选自非还原糖、多糖、还原糖和脱氧核糖核酸酶抑制剂的稳定剂。
16.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括至少一种选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氢脱氧麻黄碱、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加压素、丁苄唑啉以及其混合物的血管收缩剂。
17.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括至少一种选自渗透性试剂、两性离子化合物、抗炎剂和抗凝剂的通道开放调节剂。
18.权利要求1的装置，其中所述的涂层制剂包括选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精的增溶/络合剂。
19.权利要求3的装置，其中所述的水凝胶制剂由所述的微突出体构件传递。
20.权利要求19的装置，其中所述的微突出体构件包括适于接收所述水凝胶制剂的凝胶包。
21.权利要求19的装置，其中所述抗菌剂的浓度在所述水凝胶制剂的约0.005-5重量％的范围内。
22.权利要求4的装置，其中所述的固态膜被布置在最接近所述的微突出体构件处并且所述的水凝胶制剂适于由所述的固态膜传递。
23.权利要求22的装置，其中所述的固态膜包括抗菌剂。
24.权利要求22的装置，其中所述的水凝胶制剂不含所述生物活性剂。
25.权利要求22的装置，其中所述的固态膜通过浇铸包含所述抗菌剂、所述生物活性剂、聚合物材料、增塑剂、表面活性剂和挥发性溶剂的液体制剂而制成。
26.权利要求25的装置，其中所述的液体制剂包含0.005-5重量％的所述的抗菌剂、0.1-20重量％的所述的生物活性剂、5-40重量％的所述的聚合物材料、5-40重量％的所述的增塑剂、0-2重量％的所述的表面活性剂以及包含所述挥发性溶剂的余量物质。
27.透皮传递生物活性剂给患者的方法，包含以下步骤提供包括微突出体构件的传递系统，所述微突出体构件具有许多刺穿角质层的微突出体以及被布置在其上的生物相容性涂层，所述生物相容性涂层具有生物活性剂和抗菌剂；和通过致动器将所述经涂层的微突出体施加到所述患者的皮肤部位，由此所述的许多刺穿角质层的微突出体刺穿角质层并将所述生物活性剂传递至所述患者。
28.权利要求27的方法，其中所述微突出体构件保持施加在所述皮肤部位一般5秒至24小时范围内的时间。
29.将生物活性剂透皮传递给患者的方法，包含以下步骤提供包括微突出体构件的传递系统，所述微突出体构件具有许多刺穿角质层的微突出体和具有生物活性剂和抗菌剂的水凝胶制剂的凝胶包；通过致动器将所述微突出体构件施加到所述患者的皮肤部位，由此所述的许多刺穿角质层的微突出体刺穿角质层；和将所述凝胶包放在所述的微突出体构件上，其中所述水凝胶制剂迁移进入并穿过由微突出体在角质层中产生的微小裂隙。
30.权利要求29的方法，其中所述微突出体构件保持施加在所述的皮肤部位一段5分钟至7天范围内的时间。
31.透皮传递生物活性剂给患者的方法，包含以下步骤提供包括微突出体构件的传递系统，所述微突出体构件具有许多刺穿角质层的微突出体和具有生物活性剂和抗菌剂的水凝胶制剂的凝胶包；通过致动器将所述微突出体构件施加到所述患者的皮肤部位，由此所述的许多刺穿角质层的微突出体刺穿角质层；移去所述微突出体构件；以及将所述凝胶包放在所述的治疗皮肤部位上，其中所述水凝胶制剂迁移进入并穿过由所述微突出体在角质层中产生的微小裂隙。
32.权利要求31的方法，其中所述微突出体构件保持施加在所述皮肤部位一段5分钟至7天范围内的时期。
33.将生物活性剂透皮传递给患者的方法，包含以下步骤提供包括微突出体构件的传递系统，所述微突出体构件具有许多刺穿角质层的微突出体、具有生物活性剂和抗菌剂的固态膜以及具有水凝胶制剂的凝胶包；和通过致动器将所述微突出体构件施加到所述患者的皮肤部位，其中所述的许多刺穿角质层的微突出体刺穿角质层，并且其中所述水凝胶制剂水化并从所述固态膜释放所述生物活性剂，允许所述生物活性剂迁移进入并穿过由所述微突出体在角质层中产生的微小裂隙。
34.权利要求33的方法，其中所述微突出体构件保持施加在所述皮肤部位一段5秒至24小时范围内的时间。
全文摘要
具有低感染可能性的透皮药剂传递装置和系统，其包含具有微突出体构件(或系统)的传递系统，所述微突出体构件(或系统)包括许多适于刺穿角质层进入下面的表皮层、或表皮和真皮层的微突出体(或其阵列)。在一个实施方案中，所述微突出体构件包括具有布置在其中的至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的生物相容性涂层。在另一实施方案中，所述微突出体构件包括具有至少一种生物活性剂和至少一种抗菌剂的水凝胶制剂。在又一实施方案中，所述微突出体构件包括具有至少一种抗菌剂的水凝胶制剂和具有至少一种生物活性剂的固态膜。
文档编号A61K9/70GK101035589SQ200580033663
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月10日 优先权日2004年8月10日
发明者M·J·N·科尔米尔, P·达多纳, R·安德森 申请人:阿尔扎公司