专利名称：Crp降低剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及CRP降低剂，其包括具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物或其盐、或其前药。
背景技术：
C-反应性蛋白(CRP)作为结合肺炎双球菌C-多糖的蛋白，已知其血液水平因炎性疾病(感染、风湿症等)而升高。最近发现，CRP不仅仅如常规已知的那样代表了炎性疾病的信号，而且也是直接恶化炎性疾病的因素之一。例如发现CRP促进了人巨噬细胞基质金属蛋白酶(MMP)-1的表达，增强了胶原酶活性(Takeyla N.Williams等人，Arteriosclerosis Thrombosis VascularBiology，2004，Vol.24，pp.61-66)。有人指出，CRP涉及斑块的脱稳定化，这是因为动脉硬化(动脉粥样硬化)过程中的各种并发症例如急性冠状动脉综合症(ACS)被认为是通过使组成斑块纤维层的胶原纤维容易受由泡沫细胞分泌的MMPs损伤，然后斑块破裂而形成的。此外据报道，CRP提高了PAI-1在人动脉上皮细胞中的表达(Sridevi Devaraj等人.，Circulation，2003，Vol.107，pp.398-404)。当炎症和血栓因MMP和PAI-1表达增加而增加时，可能引起血管上皮细胞的功能性疾病，以及炎性细胞例如单核细胞和巨噬细胞渗透入血管中。活化的巨噬细胞使氧化变性的LDL胆固醇积蓄形成泡沫细胞，动脉硬化(动脉粥样硬化)损伤进一步通过产生和释放炎性细胞因子和生长因子而恶化。因此据指出，CRP涉及动脉硬化(动脉粥样硬化)斑块的形成。
此外，在世界范围内已经开发出MMP-1抑制剂作为风湿症和癌症的治疗药物，预期CRP降低剂可用作风湿症和癌症的治疗药物，这是因为CRP降低剂抑制了MMP-1表达的增加。类似地，世界范围内正在对PAI-1抑制剂作为抗凝血药进行研究，据推测CRP降低剂可用作抗凝血药，这是因为CRP降低剂了PAI-1表达的增强。CRP是血栓形成的危险因子，其更直接可以通过下述事实加以说明，即在富集CRP基因的转基因小鼠中，在股动脉疾病之后形成血栓闭合的频率相比于野生小鼠而言非常显著(Haim D.Danenberg等人.，Circulation，2003，Vol.108，pp.512-515)。
已知具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物可用作高脂血症、动脉硬化(动脉粥样硬化)等的预防和治疗剂、甘油三酸酯降低剂、血清脂质降低剂、高密度脂蛋白胆固醇升高剂、抗真菌剂、骨骼肌保护剂等(JP-A Nos.6-239843、8-157369、9-136880、2002-080468和2002-205956)，然而迄今尚未报道在体内或体外观察到CRP降低作用。此外，已知胆固醇降低剂、HMG-CoA还原酶抑制剂可以降低CRP，但是同时还已知作为另一类胆固醇降低剂的依泽替米贝没有CRP降低活性(Christie M.Ballantyne等人.，Circulation，2003，Vol.107，pp.2409-2415；Philip T.Sager等人.，American Journal of cardiology，2003，Vol.92，pp.1414-1418)。因此，胆固醇降低剂并不总是具有CRP降低活性。
发明内容
如上所述，由于据记载CRP在炎性疾病包括动脉硬化(动脉粥样硬化)的出现/发展中具有积极作用，因此预期具有CRP降低活性的药物可用于预防和治疗上述疾病。然而，具有CRP降低活性的现有药物在某些情形下具有严重的副作用(例如HMG-CoA还原酶抑制剂可以引起横纹肌溶解)，因此目前需要开发出临床上更加安全和有用的新药。
考虑到上述情形，本发明人经过深入研究后，结果出人意料地首次发现具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物在临床上可用作降低CRP的药物，从而藉以完成本发明。
因此，本发明涉及(1)CRP降低药剂，包括具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物或其盐、或其前药；(2)根据上述(1)的药剂，其为炎性疾病的预防和/或治疗剂；(3)根据上述(1)的药剂，其为高C反应性蛋白血症(下文中有时称作高CRPemia)的预防和/或治疗剂；(4)根据上述(1)的药剂，其为动脉硬化(动脉粥样硬化)斑块发展的抑制剂或其稳定剂；(5)根据上述(1)的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是如下式所示的化合物
其中，R1表示氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X′表示含有任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基的基团，环A表示任选被取代的苯环或任选被取代的杂环，环J′表示含有3个或更少个杂原子作为环组成原子的7-至8-元杂环，以及环J′可以进一步具有除了R1、R2、R3、和X′之外的取代基；(6)根据上述(1)的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是如下式所示的化合物 其中，R1表示氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X1表示键或二价原子链，Y表示任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基，环B表示任选被取代的苯环；(7)根据上述(1)的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是如下式所示的化合物
其中，Rb表示任选被任选被取代的羟基取代的低级烷基，Xb表示任选被取代的氨甲酰基或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环基，R1b表示低级烷基，以及W表示卤素原子；(8)根据上述(7)的药剂，其中Rb是可以具有1-3个选自下述的取代基的C1-6烷基羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基；(9)根据上述(7)的药剂，其中R1b是甲基；(10)根据上述(7)的药剂，其中W是氯原子；(11)根据上述(7)的药剂，其中Xb是如下式所示基团 其中R2b和R3b各自是氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基或酰基，或者R2b和R3b可以与相邻氮原子一起结合形成任选被取代的5-或6-元含氮杂环，所述5-或6-元含氮杂环可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子作为环组成原子；(12)根据上述(7)的药剂，其中Xb是如下式所示基团 其中R″表示氢原子或C1-4烷基；
(13)根据上述(1)的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸或N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸；(14)预防和/或治疗涉及CRP升高的疾病方法，所述方法包括抑制哺乳动物中的角鲨烯合酶；(15)预防和/或治疗涉及CRP升高的疾病方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物、或其前药、或其盐；以及(16)具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物、或其前药、或其盐用于制备涉及CRP升高的疾病的预防和/或治疗剂的用途。
实施发明的最佳方式本发明中使用的″具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物″是指任意一种具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物，例如鲨烯他汀(squalenestatins)(如USP Nos.5506262，5430055，5409950，5369125，JP-A Nos.7-173166，9-124655，9-227566，″Annual Review of Microbiology″，Vol.49，pp.607-639，1995，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.38，pp.3502-3513，1995，″Journal ofMedicinal Chemistry″，Vol.39，pp.207-216，1996，″Journal of MedicinalChemistry″，Vol.39，pp.1413-1422，1996等)、底物类似物的磷酸盐化合物和羧酸化合物(如USP Nos.5374628，5441946，5428028，JP-A No.7-041554，WO95/04025，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.38，pp.2596-2605，1995，″Arzniemittel-Forschung Drug Research″，Vol.46，pp.759-762，1996，″Journal ofMedicinal Chemistry″，Vol.31，pp.1869-1871，1988，″Journal of MedicinalChemistry″，Vol.39，pp.657-660，1996，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.39，pp.661-664，1996)、羧酸衍生物(例如WO97/40006，WO96/33159，WO95/21834，WO97/48701，EP-A Nos.645377，645378，814080，790235，JP-ANos.7-173120，10-316634，10-298134，10-298177，10-316617，9-136880，WO2000/00458，WO2001/98282，WO98/29380，″Bioorganic MedicinalChemistry Letters″，Vol.5，pp.1989-1994，1995，″Bioorganic MedicinalChemistry Letters″，Vol.6，pp.463-466，1996，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.40，pp.2123-2125，1997等)、基于胺的化合物例如喹核碱衍生物(例如USPNos.5385912，5494918，5395846，5451596，JP-A Nos.8-134067，2000-169474，10-152453，2000-502716，WO94/03541，WO94/05660，WO95/35295，WO96/26938，WO95/31458，WO95/00146，WO97/25043，WO98/12170等)、以及Zaragozic酸，特别地，优选使用下式所示化合物 其中，R1是氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且是氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X′是含有任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基的基团，环A是任选被取代的苯环或任选被取代的杂环，环J′是含有3或更少个杂原子作为环组成原子的7-至8-元杂环，以及环J′可以进一步含有除R1、R2、R3和X′之外的取代基；或者下式所示化合物 其中，R1是氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且是氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环，X1是键或二价原子链，Y是任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基，环B是任选被取代的苯环；等。
其它的角鲨烯合酶抑制剂实例包括A-104109(Abbott Laboratories) F-10863-A(Zaragozic acid D3，Sankyo Co.，Ltd.)双膦酸衍生物例如ER-28448、ER-27856(ER-28448前药)，和喹核碱衍生物(Eisai)例如ER-119884和ER-132781 RPR-107393和RPR-101821(Aventis Pharma Ltd.) 噻二唑衍生物(NovoNordisk)
异丙胺衍生物和喹核碱衍生物(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.) 异喹核碱衍生物(Kotobuki pharmaceutical Co.，Ltd.) 丙二酸衍生物(Nippon Kayaku Co.，Ltd.) 丙酰基衍生物(Daiichi Pharmaceutical Co.，Ltd.) 其中R是氢原子或甲基，SQ-34919，SQ-32709，BMS-187745和BMS-188494(Bristol-Myers SquibbCompany) 其中R是钾原子或-CH2OCOC(CH3)3，
J-104118(Merck & Co.，Inc.) 喹核碱衍生物(AstraZeneca) SDZ-266-806(Novartis Pharma) 公开于WO 98/12170中的三环稠合衍生物 其中，R1和R2相同或不同，且各自表示氢原子、或任选被取代的低级烷基或低级链烯基，X和Y相同或不同，且各自表示键、如-CH2-、-CO-、-O-或-NR4-所示基团、A表示亚烷基或亚链烯基，R3表示低级烷基、环烷基或低级烷芳基，以及R4表示氢原子或-CO-低级烷基，公开于WO 01/23383中的喹核碱化合物
其中，R1表示(1)氢原子或(2)羟基，HAr表示可被1-3个基团取代的芳族杂环，Ar表示任选被取代的芳族环，W表示下述所示的链(1)任选被取代的-CH2-CH2-、(2)任选被取代的-CH＝CH-、(3)-C≡C-、(4)-NH-CO-、(5)-CO-NH-、(6)-NH-CH2-、(7)-CH2-NH-、(8)-CH2-CO-、(9)-CO-CH2-、(10)-NH-S(O)l-、(11)-S(O)l-NH-、(12)-CH2-S(O)l-、或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)，以及X表示下述所示的链(1)单键、(2)任选被取代的C1-6亚烷基链、(3)任选被取代的C2-6亚链烯基链、(4)任选被取代的C2-6亚链炔基链、(5)式-Q-(其中Q表示氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2表示C1-6烷基或C1-6烷氧基))、(6)-NH-CO-、(7)-CO-NH-、(8)-NH-CH2-、(9)-CH2-NH-、(10)-CH2-CO-、(11)-CO-CH2-、(12)-NH-S(O)m-、(13)-S(O)m-NH-、(14)-CH2-S(O)m-、(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)、或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示整数1-6)，以及公开于WO 02/083636中的吡咯烷衍生物 其中R1和R2独立地分别表示卤素原子、羟基、或式-O-R10所示基团(其中R10表示可以具有1-3个选自取代基组A的取代基的卤素原子、羟基、甲氧基、苯基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基中的的C1-6烷基、或者可以具有1-3个选自上述取代基A中的取代基的C3-8环烷基)，R3表示可以具有1-3个甲氧基或硝基作为取代基的苄基、或氢原子；条件是排除(1)其中R1和R2相同的情形以及(2)R1和R2之一是羟基，另一个是乙氧基或氯原子的情形，这类角鲨烯合酶抑制剂也可用于本发明的制剂中。
本发明中使用的″具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物″可以以盐或前药形式使用。
对于本发明中使用的具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物的″盐″，优选药学上可接受的盐或生理学上可接受的酸加成盐。对于这类盐，使用例如无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)或有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)等。此外，在本发明中使用的″具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物″具有酸性基团例如羧酸等的情形中，所述″具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物″可以与无机碱(例如碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁、或氨水等)或有机碱(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺等)形成盐。
本发明中使用的具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物[在下文中称作″SSI化合物″]或其盐的″前药″是指通过在生理条件下与酶、胃酸等发生体内反应转化为SSI化合物的化合物，也就是通过酶促氧化、还原、水解等转化为SSI化合物的化合物；通过胃酸水解等转化为SSI化合物的化合物等。SSI化合物的前药的实例包括其中SSI化合物的氨基被酰化、烷基化或磷酰化的化合物(例如其中SSI化合物的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物等)；其中SSI化合物的羟基被酰化、烷基化、磷酰化或硼化的化合物(例如其中SSI化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲氨基甲基羰基化的化合物等)；或者其中SSI化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如其中SSI化合物的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、特戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物等)；等。这些化合物可由SSI化合物通过已知方法制备。
此外，SSI化合物的前药可以是在生理条件下转化为SSI化合物的化合物，如″Pharmaceutical Research and Development″，Vol.7(Molecular Design)，pp.163-198，公开于1990，Hirokawa Publishing Co所述。
另外，SSI化合物可以是水合的。
当需要SSI化合物的旋光形式时，可以通过例如使用旋光起始原料、或者使用常规方法旋光拆分SSI化合物的外消旋形式获得。另外，当SSI化合物在其分子中含有不对称碳且具有R-构型和S-构型的两种立体异构体时，任意的异构体或其混合物均落入本发明范围内。
在式(I)和(Ia)中，式R1所示的″任选被取代的烃基″中的烃基的实例包括脂链族(非环状)烃基、脂环族烃基和芳基，其中优选脂链族烃基。
烃基中的脂链族烃基包括直链或支链脂族烃基，例如烷基、链烯基、和链炔基。其中优选支链烷基。烷基的实例包括C1-7烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基等。其中，优选C3-5烷基例如正丙基、异丙基、异丁基、新戊基等，尤其优选异丁基、新戊基等。链烯基的实例包括C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。其中，特别优选乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。链炔基的实例包括C2-6链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，其中特别优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
烃基中的脂环族烃基包括饱和或不饱和脂环族烃基，例如环烷基、环烯基、环二烯基等。对于环烷基，优选C3-9环烷基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。其中，优选C3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烯基的实例包括C5-6环烯基，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基和1-环戊烯-1-基。环二烯基的实例包括C5-6环二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
烃基中的芳基包括C6-16单环或稠合多环芳族烃基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，其中特别优选C6-10芳基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。
R1所示的″任选被取代的烃基″中的取代基包括任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的杂环基、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫醇基、卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)和氧代基等，该烃基任选在适宜的位置被任意的1-5(优选1-3)个上述取代基取代。任选被取代的芳基中的芳基实例包括C6-16芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，其中优选C6-10芳基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。任选被取代的芳基中的取代基包括C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)等，该芳基任选被任意的1-2个上述取代基取代。任选被取代的环烷基中的环烷基包括C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。对于任选被取代的环烷基中的取代基和取代基的数目，可以例举如前述任选被取代的芳基中所述的相同类型和数目。任选被取代的环烯基中的环烯基实例包括C3-6环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。对于任选被取代的环烯基中的取代基和取代基的数目，可以例举如前述任选被取代的芳基中所述的相同类型和数目。任选被取代的杂环中的杂环基包括含有至少1个、优选1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子作为环系组成原子(环原子)的芳族杂环基和饱和或不饱和非芳族杂环基(脂族杂环基)，优选芳族杂环基。芳族杂环基的实例包括5-至6-元芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)以及其中有2-3个5-至6-元环稠合的芳族稠合杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘嗪基(naphthylizinyl)、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩嗪基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)，其中优选5-至6-元芳族单环杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。非芳族杂环基的实例包括4-至8-元非芳族杂环基，例如环氧乙烷、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。任选被取代的杂环可以具有1-4、优选1-2个取代基，所述取代基包括C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)等。对于任选被取代的氨基(包括氨基、单-或二-取代的氨基)、任选被取代的羟基和任选被取代的硫醇基中的取代基，例举如低级(C1-3)烷基(例如甲基、乙基、丙基等)等。另外，当R1所示的任选被取代的烃基中的烃基是脂环族烃基或芳基时，取代基还可以是C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)。
此外如上所述，R1可以具有氧代作为取代基，羧酸酰基作为这类被氧代取代的烃基，包括在R1之内。其实例包括任选被取代的C1-6酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、二甲基乙酰基、三甲基乙酰基等)等。另外，该酰基在可取代的位置可以具有1-5个取代基，所述取代基包括卤素原子(例如氟、氯、溴)。
在式(I)和(Ia)中，R2和R3所示的″任选被取代的烃基″可以包括如上述R1所示的″任选被取代的烃基″中所述的基团。然而，烷基、芳基及其取代基可以是下述基团。也就是说，对于″任选被取代的烷基″中的烷基，例举如C1-6低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)，优选C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。例如上述任选被取代的烷基可以具有1-4个取代基，所述取代基包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)，C1-4低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)等。
“任选被取代的芳基”包括单环或稠合多环芳族烃基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等，其中，特别优选苯基。“任选被取代的芳基”中的取代基包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、任选被取代的羟基、硝基、和氰基，而且芳基可以被1-3个(优选1或2)相同或不同的上述取代基取代。低级烷基的实例包括C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中优选甲基、乙基。低级烷氧基包括C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，其中特别优选甲氧基和乙氧基。任选被取代的低级烷基和任选被取代的低级烷氧基中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)等，所述烷基或烷氧基可以在任意可取代的位置被1-5个上述取代基取代。任选被取代的羟基中的取代基的实例包括低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C3-6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C6-10芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、和C7-12芳烷基(例如苄基、苯乙基等)等。此外，上述取代基可以与相邻取代基一起成环，且当R2和R3所示“任选被取代的芳基”中的芳基为苯基时，可以使用下式所示基团 此外，上述基团可以进一步被1-4个低级(C1-3)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)等取代。
R2和R3所示“任选被取代的杂环基”中的杂环基包括“任选被取代的杂环基”中给出的杂环基，该杂环基是作为R1所示“任选被取代的烃基”的取代基而详述的。其中，特别优选5-6-元芳族单环杂环，例如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基等。杂环基的取代基包括C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)等，且所述杂环基可以具有1-4个上述取代基。
在上述基团中，对于R2和R3而言，优选任选被取代的苯基，更优选被取代的苯基，特别优选被1-3个、最好是1-2个卤素(如氯、溴)、低级(C1-3)烷氧基等取代的苯基。此外，优选R2或R3中任意一个是氢原子。
在式(I)中，X’所示“含有任选被酯化的羧基的基团”包括任选被酯化的羧基和具有任选被酯化的羧基的基团。所述任选被酯化的羧基包括下文中针对Y定义的相同基团。
式X′所示″含有任选被取代的氨甲酰基的基团″包括任选被取代的氨甲酰基和具有任选被取代的氨甲酰基的基团。任选被取代的氨甲酰基包括下文中针对Y定义的相同基团。
式X′所示″含有任选被取代的羟基的基团″包括任选被取代的羟基和具有任选被取代的羟基的基团。任选被取代的羟基包括下文中针对Y定义的相同基团。
式X′所示″含有任选被取代的氨基的基团″包括任选被取代的氨基和具有任选被取代的氨基的基团。任选被取代的氨基包括下文中针对Y定义的相同基团。
式X′所示″含有具有可被去质子化的氢原子的任选被取代的杂环残基的基团″包括具有可被去质子化的氢原子(即具有活性质子)的任选被取代的杂环残基和具有具有可被去质子化的氢原子(即具有活性质子)的任选被取代的杂环残基的基团。具有可被去质子化的氢原子的任选被取代的杂环残基包括下文中针对Y定义的相同基团。
X′包括式(a)所示基团 其中，X是键、或二价或三价原子链，Y是任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、或具有可被去质子化的氢原子的任选被取代的杂环残基，虚线为单键或双键。
在式(a)中，X所示″二价原子链″可以是具有优选1-7个、更优选1-4个原子的含有直链部分的任意二价链，且可以具有侧链。
其实例包括下式所示基团 其中，m和n独立地表示整数0、1、2或3，E表示键或氧原子、硫原子、硫氧化物、砜、-N(R5)-、-NHCO-、-CON(R6)-或-NHCONH-。其中，R4和R6表示氢原子、任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的苯基。此外，R5表示氢原子、低级烷基、芳烷基或酰基。
R4和R6所示“任选被取代的低级烷基”中的烷基包括C1-6直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)。任选被取代的低级烷基可以具有1-4个、优选1至2个取代基，所述取代基的实例包括芳杂环基(例如包含1-4个选自N、O、S中的杂原子的5-6-元芳杂环，如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基等)、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫醇基、任选酯化的羧基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等。任选被取代的氨基(包括氨基或者单取代或二取代氨基)、任选被取代的羟基及任选被取代的硫醇基中的取代基包括低级(C1-3)烷基(例如甲基、乙基、丙基等)等。任选被酯化的羧基的实例包括C2-5烷氧羰基和C7-11芳氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、苯氧羰基、1-萘氧羰基等，优选甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基。
R4和R6所示的“任选被取代的芳烷基”中的芳烷基包括C7-C15芳烷基如苄基、萘甲基、苯基丙基、苯基丁基等。任选被取代的芳烷基可以具有1-4个、优选1至2个取代基，所述取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、羟基、氨基、羧基、巯基等。
R4和R6所示的“任选被取代的苯基”中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基)等。
条件是，R4在每个亚甲基链上可以不相同。
此外，R5所示″低级烷基″和″芳烷基″的实例各自包括C1-4低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、C7-15芳烷基(例如苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、萘基甲基等)。
R5所示″酰基″的实例包括低级(C1-6)烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等)、低级(C3-7)烯酰基(例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基等)、C4-7环烷烃羰基(例如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等)、低级(C1-4)烷烃磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、C7-14芳酰基(例如苯甲酰基、对甲苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C6-10芳基低级(C2-4)烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、氢化阿托酰基、苯基丁酰基等)、C6-10芳基低级(C3-5)烯酰基(例如肉桂酰基、阿托酰基等)、C6-10芳烃磺酰基(例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)等。
此外，X可以是具有双键的碳链或者-L-CH(OH)-(L为化学键或者直链或支链亚烷基链)。″具有双键的碳链″包括具有构成直链部分的碳原子优选为1-7个、更优选为1-4个的碳链，该链也可以具有侧链。碳链中的双键可以包含在直链部分和支链部分之一或二者中，优选包含在直链部分中。尽管对碳链中所包含的双键数目没有具体的限制，但是优选1至2个双键。
具有双键的碳链的实例包括次甲基(methine)、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚丙烯基、乙基亚丙烯基、丙基亚丙烯基、甲基亚丁烯基、乙基亚丁烯基、丙基亚丁烯基、甲基亚丁二烯基、乙基亚丁二烯基、丙基亚丁二烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚戊二烯基、亚己二烯基、亚庚二烯基等，优选次甲基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基和亚丁二烯基。其中当碳链为三价时，该碳链与环J’的环上可取代的碳原子形成双键。
L所示″直链或支链亚烷基链″的实例包括直链或支链的C1-6亚烷基链，例如二价基团如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、亚丙基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、丁基亚乙基、甲基四亚甲基、甲基三亚甲基，优选C1-3链如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基等。
在上述的基团中，X′优选下式(b)所示基团-X1-Y其中X1表示化学键或二价原子链，Y为任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或具有可去质子化的氢原子的任选被取代的杂环基。
在式(b)中，X1所示二价原子链可以列举由上述X定义的二价原子链所示例的那些基团相同。
在式(a)和(b)中，X或X1所示″二价原子链″包括具有优选1-7个(更优选为1-4个)构成直链部分的碳原子的直链或支链亚烷基链。亚烷基链的实例包括二价基团如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、亚丙基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、丁基亚乙基、甲基四亚甲基、甲基三亚甲基，优选C1-4链如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基等。
在式(a)和(b)中，Y所示“任选被酯化的羧基”包括C2-7低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基等)，C7-14芳氧羰基(例如苯氧羰基、1-萘氧羰基)、和C8-12芳烷氧基羰基(例如苄氧羰基等)。其中，优选羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基。
Y所示“任选被取代的氨甲酰基”中的取代基包括任选被取代的低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)、任选被取代的C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、任选被取代的C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、任选被取代的C7-11芳烷基(例如苄基、苯乙基等)，并且该氨甲酰基可以被一至两个相同或不同的上述取代基取代。任选被取代的低级(C1-6)烷基和任选被取代的C3-6环烷基的取代基包括任选被低级(C1-5)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基)酯化的羧基，包含1-4个杂原子的5-6-元芳杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基，咪唑基等)、氨基、羟基、苯基等，且所述烷基或环烷基可以被1-3个相同或不同的上述取代基取代。任选被取代的芳基和任选被取代的芳烷基中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、任选被低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)酯化的羧基。此外，在任选被取代的氨甲酰基中，氮原子上的两个取代基可与氮原子一起形成环状的氨基，所述环状氨基的实例包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基等。另外，该环状氨基可以具有取代基。
Y所示“任选被取代的羟基”中的取代基包括例如低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、任选被取代的C6-10芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、和任选被取代的C7-11芳烷基(例如苄基、苯乙基等)等。任选被取代的芳基和任选被取代的芳烷基中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、任选被低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)酯化的羧基等。
Y所示的“任选被取代的氨基”包括单取代或二取代的氨基，所述取代基的实例包括例如低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、任选被取代的C6-10芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、任选被取代的C7-11芳烷基(例如苄基、苯乙基等)等。任选被取代的芳基和任选被取代的芳烷基中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、任选被低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)酯化的羧基等，所述芳基或芳烷基可具有1-4个、优选1-2个上述取代基。此外，氮原子上的两个取代基可与氮原子一起形成环状氨基，所述环状氨基的实例包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基等。另外，该环状氨基也可以具有取代基。
Y所示“具有可去质子化的氢原子的任选被取代的杂环基”中的杂环基包括具有至少一个N、S和O的5-7-元(优选5-元)单环杂环基(优选含氮的杂环基)，所述杂环基团具有能够消除形成质子的氢原子。例如四唑-5-基或下式所示基团 其中，i表示-O-或-S-，j表示＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)2(其中优选2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑-3-基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)。
所述上述杂环基可以使用任选被取代的低级烷基(优选C1-4烷基)或酰基等保护。任选被取代的低级烷基的实例包括任选被取代的C1-4烷基，该取代基为1)任选被C1-3烷基、硝基、或C1-3烷氧基取代的苯基；或2)C1-3烷氧基(例如，甲基、三苯甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)。酰基的实例包括低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等。
在上述基团中，X′优选为被任选被酯化的羧基取代的烷基，被任选被取代的杂环基取代的烷基，所述杂环基具有可被去质子化的氢原子，或者被任选被取代的氨甲酰基取代的烷基。
在式(I)中，环A所示杂环包括就R1所示烃基中的取代基中详细描述的杂环基。其中优选下式所示基团 环A所示“任选被取代的苯环”和“任选被取代的杂环”中的取代基包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、任选被取代的C1-4低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、任选被取代的C1-4低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和氰基等。环A可以具有1-3个、优选1-2个上述取代基。另外，所述取代基可以与相邻取代基连接成环。任选被取代的低级烷基和任选被取代的低级烷氧基中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等，且1-3个上述取代基可以在任何位置上出现。优选环A被甲氧基或氯原子取代，特别优选被氯原子取代。
在式(Ia)中，环B所示“任选被取代的苯环”中的取代基包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、任选被取代的C1-4低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、任选被取代的C1-4低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基、氰基等。环B可以具有1-3个、优选1至2个上述取代基。另外，所述取代基可以与相邻取代基连接成环。任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基中的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等，且1-3个上述取代基可以在任何位置上出现。优选环B被甲氧基或氯原子取代，特别优选被氯原子取代。
在式(I)中，环J′所示″具有3个或更少个杂原子作为成环原子的7-8-元杂环″的杂环包括例如含有至少一个选自O、S(O)q(q为0、1或2)和N的饱和或不饱和7-或8-元杂环。然而，构成所述杂环的原子(成环原子)中的杂原子为3个或更少。
此外，环J′在可被取代的位置上还可以具有1至2个除了R1、R2、R3和X’所示基团之外的其它取代基。当取代基与环J′上的氮原子相连时，取代基的实例包括烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)、酰基(例如C1-4酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)。所述烷基或酰基还可以被1-5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代。另外，当取代基与环J′上的碳原子相连时，取代基的实例包括氧代、硫代、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基等。任选被取代的羟基和任选被取代的氨基可以列举与上述Y定义的“任选被取代的羟基”和“任选被取代的氨基”中示例的相同基团。
作为环J′，优选除了R1、R2、R3和X’所示基团之外，还在可被取代的位置上被氧代或硫代取代。
含有环A和环J′的稠环包括例如
式(I)优选为式(I′)所示基团 其中，R1、R2、R3、X′、环A定义同上，环J1表示7-元杂环，Z1表示-N(R7)-(R7表示氢、烷基或酰基)、-S(O)q-(q为0、1或2)、-CH2-或-O-，K为C或N，且G为O或S。
在上述式(Ia)中，R7所示烷基包括C1-6直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，其可以被1-5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代。
R7所示酰基的实例包括C1-4酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，其可以被1-5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代。
在式(I′)中，Z1优选为S(O)q(q为0、1或2)或O。此外，优选K为C，且优选G为O。
对于式(I′)，更优选为式(I″)所示化合物
其中，R1、R2、R3、X1、Y和环A定义同上，Z2表示S(O)q(q表示0、1或2)或O。
式(I)所示化合物优选为式(Ia)所示化合物 式(Ia)所示化合物还可以为式(Ia′)所示化合物 其中R1和环B定义同上，Q为氢原子或金属离子，且环C为任选取代的苯基。式中，3-位和5-位上的取代基位于7-元环平面的两个相反方向上，代表反式，(R)代表R构型。
在上述式(Ia′)中，Q所示金属离子包括钠离子、钾离子、钙离子、铝离子等，其中优选钠离子和钾离子。
环C所示“任选被取代的苯基″中的取代基包括与R2和R3中定义为“任选被取代的烃基”中的取代基的“任选被取代的芳基”中的相同取代基的基团。
式(I)所示化合物的盐的实例包括其药理学上可接受的盐如无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等，金属盐如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐等，碱盐如三乙基胺盐、胍盐、铵盐、肼盐、喹宁盐、辛可宁盐等，等等。特别优选钠盐。
式(I)所示化合物的具体实例包括下述化合物(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1-异丁基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-2，3，4，5-四氢-1-异丁基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸，
N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-基]-乙酰基]甘氨酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-二甲氨基羰基甲基-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂，7-氯-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-硫代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(3-羟基-2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(3-羟基-2-甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(3-乙氧基-2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)，-7-氯-5-(3-乙氧基-2-甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-甲氧苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-羟基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-羟基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸；及其盐。
式(I)所示化合物及其盐[下文中有时称之为化合物(I)，包括其盐]参见EPA567026、WO 95/21834(日本专利申请6-15531)、EPA645377(日本专利申请6-229159)、EPA645378(日本专利申请6-229160)等，可以根据上述出版物所公开的内容制备得到。
式(I)化合物优选为式(Ib)所示化合物 式(Ib)所示化合物优选包括下列化合物化合物，其中Rb为C1-6烷基，所述烷基可具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基；化合物，其中Rb为C3-6支链烷基，所述烷基可具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基；化合物，其中Rb为2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟甲基-2-甲基丙基或3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基；化合物，其中R1b为甲基；化合物，其中W为氯原子；化合物，其中Xb为下式所示基团 其中R2b和R3b各自为氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基或酰基，或者R2b和R3b可与相邻的氮原子一起形成任选被取代的含氮5-或6-元杂环，其任选具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子作为成环原子；化合物，其中在Xb所示基团中，R2b为氢原子或C1-7烷基，R3b为(1)烃基，选自(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基、(c)C2-6链烯基、(d)C6-10芳基和(e)C6-10芳基-C1-4烷基[其中每个(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基和(c)C2-6链烯基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自(i)羧基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化，(ii)磷酸基，其任选被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基单取代或二取代，(iii)磺酸基，(iv)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代，(v)羟基，其任选被C1-3烷基烷基化，(vi)巯基，其任选被C1-3烷基烷基化，(vii)氨甲酰基，(viii)苯基，其任选被1-5个取代基取代，所述取代基选自羟基、氯原子、氟原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基，(ix)氨基，其任选被C1-3烷基单取代或二取代，(x)环状氨基，其任选被C1-3烷基、苄基或苯基取代，该环状氨基衍生于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉或邻苯二甲酰亚胺，及(xi)5-6-元芳族杂环基，其衍生于吡啶、咪唑、吲哚或四唑；以及每个(d)C6-10芳基和(e)C6-10芳基-C1-4烷基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自(i)羧基，其任选被C1-4烷基酯化，(ii)磷酸基，其任选被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基单取代或二取代，(iii)磺酸基，(iv)C1-4烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，(v)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代，(vi)C1-3烷基，其任选被羧基取代，所述羧基可以被C1-4烷基酯化；被磷酸基取代，所述磷酸基任选被C1-6烷基单取代或二取代；被磺酸基取代；被C1-4烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基取代；被磺酰胺基取代，所述磺酰胺基任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代，及(vii)卤素]，(2)四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基，或者(3)酰基，其选自(i)C2-7烷酰基，任选被1至2个卤原子取代，及(ii)任选被选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素的1-4个取代基取代的C6-10芳基磺酰基，C1-4烷基磺酰基、或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，或者R2b和R3b可与相邻的氮原子一起形成5-或6-元环，该环衍生于哌啶、哌嗪、吡咯烷、2-氧代哌嗪、2，6-二氧代哌嗪、吗啉或硫吗啉、[其中该5-或6-元环任选具有1-4个取代基，所述取代基选自(A)羟基，其任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代，(B)羧基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化，(C)磷酸基，其任选被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基单取代或二取代，(D)磺酸基，(E)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代，(F)C1-6烷基和C2-5链烯基，每个基团可被下列基团取代任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基；任选被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰胺基；任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基；任选被C1-3烷基取代的巯基；氨甲酰基；任选被1-5个选自羟基、卤素、氨基磺酰基或任选被C1-3烷基取代的氨基的取代基取代的苯基；任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基；或四唑基，(G)氨基，其任选被C1-3烷基单取代或二取代，(H)环状氨基，其衍生于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪或4-苯基哌嗪，(I)氰基，(J)氨甲酰基，(K)氧代，(L)四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基，(M)氨甲酰基，其任选被C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基取代，(N)巯基，其任选被C1-3烷基烷基化，及(O)苯基，其可被选自羟基、卤素、氨基磺酰基及任选被C1-3烷基取代的氨基的取代基取代]；化合物，其中在Xb所示基团中，R2b和R3b可与相邻的氨甲酰基的氮原子一起形成衍生于哌啶、哌嗪、吡咯烷、2-氧代哌嗪或2，6-二氧代哌嗪的5-或6-元环，所述5-或6-元环可被任选具有1至2个取代基的C1-6烷基取代，所述取代基选自(i)羧基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化，(ii)磷酸基，其任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基-C1-6烷基单取代或二取代，(iii)磺酸基，(iv)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代，(v)羟基，其任选被C1-3烷基烷基化，(vi)巯基，其任选被C1-3烷基烷基化，(vii)氨甲酰基，(viii)苯基，其任选被1-5个选自羟基、卤素、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基取代的氨基的取代基取代，(ix)氨基，其任选被C1-3烷基单取代或二取代，及(x)四唑基；化合物，其中在Xb所示基团中，R2b为氢原子或C1-7烷基，且R3b为C1-4烷基磺酰基；化合物，其中Xb所示的杂环基为四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基(oxadiazolydinyl)、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基；化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为支链C3-6烷基，所述烷基被1-3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代，Xb为下式所示基团 其中，R2b′为氢原子或C1-7烷基，且R3b′为C1-4烷基；
化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为支链C3-6烷基，所述烷基被1-3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代，Xb为下式所示基团 其中Rb′为氢原子或C1-7烷基，且n为1-5的整数；化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为支链C3-6烷基，所述烷基被1-3个选自羟基、乙酰基氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代，Xb为下式所示基团 其中，R″为氢原子或C1-4烷基；化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为支链C3-6烷基，所述烷基被1-3个选自羟基、乙酰基氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代，及Xb为四唑基；化合物，其中Rb为低级烷基，其任选被1或2个羟基取代，Xb为(1)氨甲酰基，其任选被烃基取代，所述烃基选自(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基、(c)C2-6链烯基、(d)C6-10芳基及(e)C7-14芳烷基[其中每个(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基、(c)C2-6链烯基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自(i)羧基，其任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基酯化，(ii)磷酸基，(iii)磺酸基，(iv)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代，(v)羟基，其任选被C1-3烷基烷基化，(vi)巯基，其任选被C1-3烷基烷基化，(vii)氨甲酰基，(viii)苯基，其任选被选自羟基、氯原子、氟原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基的取代基取代，(ix)氨基，其任选被C1-3烷基单取代或二取代，及(x)环状氨基，其可被C1-3烷基、苄基或苯基取代，所述环状氨基衍生于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪或4-苯基哌嗪，及(xi)芳香性5-6-元杂环基，其衍生于吡啶、咪唑、吲哚或四唑，每个(d)C6-10芳基和(e)C7-14芳基烷基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自(i)羧基，其任选被C1-4烷基酯化，(ii)磷酸基，(iii)磺酸基，(iv)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代，(v)C1-3烷基，其任选被下列基团取代任选被C1-4烷基酯化的羧基、磷酸基、磺酸基、任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的磺酰胺基，或者(vi)卤原子]，(2)四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基、4，5-二氢-5-氧代基-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基，(3)氨甲酰基，其任选被酰基取代，所述酰基选自(i)C2-7烷酰基，其任选被1至2个卤原子取代，及(ii)C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C7-14芳烷基磺酰基，每个基团可被1-4个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素的取代基取代，或者(4)环状氨基羰基，其衍生于哌啶、哌嗪、吡咯烷、2-氧代哌嗪、2，6-二氧代哌嗪、吗啉和硫吗啉[其中环状氨基羰基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自(A)羟基，(B)羧基，其任选被C1-4烷基酯化，(C)磷酸基，(D)磺酸基，(E)磺酰胺基，其任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代，(F)C1-3烷基或C2-5链烯基，每个可被上述的(A)、(B)、(C)、(D)或(E)取代，(G)氨基，其任选被C1-3烷基单取代或二取代，(H)环状氨基，其衍生于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪或4-苯基哌嗪，(I)氰基，(J)氨甲酰基，(K)氧代，(L)C1-3烷氧基，(M)杂环基，其衍生于四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基，及(N)氨甲酰基，其任选被C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C7-14芳基烷基磺酰基取代]；化合物，其中Rb为2，2-二甲基-3-羟基丙基；等等。
在上式中，Rb所示的低级烷基的实例包括C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。其中，优选C3-6烷基，更优选C4-5烷基。特别优选支链C4-5烷基如异丁基、新戊基等。
Rb所示的低级烷基的取代基的实例包括例如任选被C2-20烷酰基或C1-7烷基取代的羟基等。上述取代基的实例包括例如羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基等。
上述取代基中的1-3个可以在可取代的位置出现。
此外，Rb所示任选被取代的低级烷基包括例如2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟甲基-2-甲基-丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。
Xb所示的任选被取代的氨甲酰基包括下式所示基团 R2b和R3b所示″任选被取代的烃基″包括例如任选被取代的C1-7直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、新戊基、己基、庚基)，任选被取代的C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基等)，任选被取代的C2-6直链或支链链烯基(例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等)，任选被取代的C6-10芳基(例如苯基、萘基)及任选被取代的C7-14芳基烷基(例如苄基、苯乙基、萘基甲基)等。
“任选被取代的C1-7直链或支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基和任选被取代的C2-6直链或支链链烯基”的取代基包括任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、苄基等)酯化的羧基；任选被C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等)取代的磺酰胺基；羟基和巯基，每个任选被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)烷基化；氨甲酰基；任选被1-5个取代基[例如羟基、氯、氟、氨基磺酰基、任选被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]取代的苯基；任选被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基；环状氨基(例如5-6-元环状氨基，其可被C1-3烷基、苄基、苯基等取代，并任选包含氧原子、硫原子作为成环原子，其衍生于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉、邻苯二甲酰亚胺；和包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6-元芳香性杂环(例如吡啶、咪唑、吲哚、四唑等)等。
此外，作为形成Xb所示“任选被取代的氨甲酰基”的氨甲酰基的任选取代的氨基的取代基，C6-10芳基和C6-10芳基-C1-4烷基的取代基的实例包括任选被C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、叔丁基等)酯化的羧基；任选被C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基)或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基等单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；C1-4烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基；任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等)取代的磺酰胺基；任选被C1-4烷基酯化羧基，任选被C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如新戊酰氧基甲基等单取代或二取代的磷酸基，及任选被磺酸基取代及任选被任选被C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)取代的磺酰胺基取代的C1-3烷基；卤素(氟、氯)，等。
在可取代的位置，″烃基″可具有1-5个取代基。
R2b和R3b所示的“任选被取代的杂环基”可具有1至2个(优选1个)取代基如氧代、硫代等，并且优选是具有可去质子化的氢原子的杂环基。所述杂环基优选为5-6-元杂环基，包含1-4个、优选2-3个选自S、O、N的杂原子。具体的实例有四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基和2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基等。特别优选四唑基。
R2b和R3b所示的″酰基″的实例包括衍生于羧酸的羧酸酰基(例如C2-7羧酸酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等)和C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基以及C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，其中的每个可以具有取代基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯基磺酰基、萘基磺酰基、苯基甲磺酰基、苯基乙磺酰基、萘基甲磺酰基、萘基乙磺酰基等)等。芳基、烷基及芳基烷基磺酰基的取代基包括C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤素(氯、氟、溴)等，且1-4个、优选1至2个上述取代基可以在可取代的位置出现。
上述羧酸酰基可以具有1至2个卤素(例如氯、氟、溴)作为取代基。
任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基等取代的环状氨基，其是由R2b和R3b与相邻的氨甲酰基氮原子形成的，实例包括衍生于5或6-元环状胺且还可含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子的基因，所述环状胺如哌嗪、哌啶、吡咯烷、哌嗪-2-酮、哌嗪-2，6-二酮、吗啉、硫吗啉等。这些环状氨基可以具有1-4个、优选1至2个取代基。所述取代基的实例包括任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基，任选被C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、叔丁基等)或C7-10芳基烷基酯化的羧基，任选被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基(乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等)取代的磺酰胺基；C1-6烷基和C2-5链烯基，每个可被下列所取代“任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基；任选被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基(乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等)单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰胺基；任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基；任选被C1-3烷基烷基化的巯基；氨甲酰基；任选被1-5个取代基(例如羟基、卤素、氨基磺酰基、任选被C1-3烷基等取代的氨基)取代的苯基；任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基；或四唑基”；任选被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基；环状氨基(例如衍生于5-或6-元环胺的基团，其可包含选自氮原子、硫原子和氧原子的其他杂原子作为成环原子，且可被C1-C3烷基、苄基、苯基等取代，如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、4-苯基哌嗪等)；氰基；氨甲酰基；氧代；C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、亚乙基二氧基等)；如上所述的任选被氧代或硫代取代且具有可去质子化氢原子的杂环基(例如四唑基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基等)，形成X所示″任选被取代的氨甲酰基″的氨甲酰基的任选被取代的氨基的取代基，例如C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、异丙磺酰基、叔丁基磺酰基、苯基磺酰基、苯甲磺酰基等)，任选被C1-3烷基取代的巯基，或任选被可被1-5个取代基(例如羟基、卤素、氨基磺酰基及任选被C1-3烷基取代的氨基等)取代的苯基取代的氨甲酰基等。
Xb所示的任选被取代的氨甲酰基的实例包括 R2b′和Rb′包括氢原子及C1-7烷基。特别优选氢原子。
R2b、R2b′和Rb′所示的C1-7烷基包括作为上述″烃基″的C1-7烷基所示例的烷基。
R″包括氢原子和C1-4烷基等。其中，优选氢原子。
R3b′和R″所示的C1-4烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
作为Xb所示的具有可去质子化的氢原子的任选被取代的杂环基，优选具有Bronsted酸样活性质子的含氮(优选含1-4个氮原子)5-6-元杂环，且优选的杂环基包含1-4个、最好是2-3个氮原子、硫原子和氧原子。作为该基团的取代基，其实例有氧代、硫代等，且该杂环基可以具有1或2个、优选1个上述取代基。X所示的“具有可去质子化氢原子的任选被取代的杂环基”的实例包括作为X所示的“任选被取代的氨甲酰基”的取代基的“任选被取代的杂环基”的那些，如四唑基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基等。
R1b所示的″低级烷基″的实例包括C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，优选C1-3烷基。从药学活性的观点来看，尤其优选甲基作为R1b。
W所示的“卤原子”的实例包括氯、氟、溴和碘原子。其中，优选氯原子。
式(Ib)所示的化合物的盐的实例包括其药学上可接受的盐，例如无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等，金属盐如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐等，与碱的盐如三乙基胺盐、胍盐、铵盐、肼盐、喹宁盐、辛可宁等，等等。
另外，式(Ib)所示的化合物的水合物或非水合物也包括在本发明中。
式(Ib)所示的化合物或其盐在3-位和5-位具有不对称碳原子，并且优选3-位和5-位的取代基位于7-元环平面不同方向的反式构型，且特别优选3-位的绝对构型为R构型、5-位的绝对构型为S构型的化合物。
对于式(Ib)所示化合物或其盐，具体优选下述化合物。
N-甲磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，N-甲磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，N-甲磺酰基-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，N-甲磺酰基-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，N-[[(3R，5S)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，
N-[[(3R，5S)-1-(2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸乙酯，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸乙酯，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氮杂-2-酮，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氮杂-2-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氮杂-2-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氮杂-2-酮，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基]乙酰胺，等。
式(Ib)所示的化合物或其盐可以根据例如下列出版物中所述的方法或类似的方法来制备EPA567026、WO 95/21834(基于日本专利申请6-15531的PCT申请)、EPA645377(基于日本专利申请6-229159的申请)、EPA645378(基于日本专利申请6-229160的申请)、WO 9710224等。
关于式(I)所示的化合物，优选下面式(Ic)所示的化合物
式(Ic)所示化合物的优选实例包括化合物，其中R1c是3-羧丙基、1-羧乙基、或C3-6直链烷基-磺酰基、(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基、(羧基呋喃基)-烷基、羧基-C6-10芳基、(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基或(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基，其中的每个可任选被取代；化合物，其中R1c为可以具有取代基的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基；化合物，其中R1c为可以具有取代基的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基；化合物，其中R1c为可以具有取代基的(羧基-C2-3烷基)-苯基；化合物，其中R1c为可以具有取代基的(羧基呋喃基)-烷基；化合物，其中R2c为具有烷酰基氧基和/或羟基的C3-6烷基；化合物，其中R2c为C3-6烷基，其可具有1-3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基和棕榈酰氧基的取代基；化合物，其中R2c为2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基或3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基；化合物，其中R3c为甲基；化合物，其中W为氯原子；化合物，其中3-位为R-构型且5-位为S-构型；等等。
在上式中，R1c表示任选被取代的1-羧基乙基、任选被取代的羧基-C3-6直链烷基、任选被取代的C3-6直链烷基-磺酰基、任选被取代的(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基，或者式-X1c-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH所示基团(其中X1c和X4c各自为化学键或任选被取代的C1-4亚烷基，X2c和X3c各自为化学键、-O-或-S-，Ar为任选被取代的二价芳环基；条件是当X1c为化学键时，X2c为化学键，且当X4c为化学键时，X3c为化学键)。
R1c所示的任选被取代的羧基-C3-6直链烷基中的C3-6直链烷基的实例包括正丙基、正丁基、正戊基、正己基。其中，优选正丙基和正丁基，更优选正丙基。
R1c所示的任选被取代的C3-6直链烷基-磺酰基中的C3-6直链烷基的实例包括正丙基、正丁基、正戊基、正己基。其中，优选正丙基和正丁基，且更优选正丙基。
R1c所示的任选被取代的(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基中的C5-7环烷基的实例包括环戊基、环己基、环庚基。其中，优选环戊基和环己基，且更优选环己基。
R1c所示的任选被取代的(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基中的C1-3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。其中，优选甲基和乙基，且更优选甲基。
在对于R1c中的-X1c-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH所示的基团中，X1c和X4c所示的″任选被取代的C1-4亚烷基″中的″C1-4亚烷基″的实例包括例如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基等，且优选C1-3亚烷基。其中，优选使用直链基团。
Ar所示的″任选被取代的二价芳环基″中的″二价芳环基″的实例包括二价芳烃基、二价芳杂环基等。
在本文中，二价芳烃基的实例包括通过由C6-10芳基(例如苯基萘基等)消除一个氢原子而生成的基团，并且优选亚苯基作为二价芳烃基。
二价芳杂环基的实例包括例如通过由芳杂环基消除一个氢原子而得到的基团，所述芳杂环基包含至少1个(优选1-4个、更优选1至2个)选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-3种(优选1-2种)杂原子作为环系统原子(环原子)，等等。
在本文中，芳杂环基的实例包括例如5-或6-元的单环芳杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等(优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基等)，及8-12-元的芳稠环杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、菲喔啉基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等(优选上述5-或6-元芳单环杂环基与苯环稠合的杂环，或者相同或不同的两个上述5-或6-元单环芳杂环基相稠合的杂环，更优选上述5-或6-元单环芳杂环基与苯环稠合的杂环)等。
X1c和X4c所示的″任选被取代的C1-4亚烷基″中的″C1-4亚烷基″的、以及″任选被取代的二价芳环基″中的″二价芳环基″的各个取代基包括(i)羧基、任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、苄基等)酯化，(ii)磷酸基，任选被C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基所单取代或二取代，(iii)磺酸基，(iv)磺酰胺基，任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等)取代，(v)羟基和巯基，可被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)烷基化，(vi)氨甲酰基，(vii)苯基，可被1-5个取代基[例如羟基、氯、氟、氨基磺酰基、任选被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]取代并可通过O或S连接，(viii)氨基，任选被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代，(ix)环状氨基，任选被1-3个C1-3烷基(例如甲基、乙基等)、苄基、苯基等取代(例如除了氮原子之外还任选包含氧原子和硫原子作为成环原子的5-6-元环状氨基等，例如衍生于(通过消除一个氢原子)环胺的环状氨基，环胺如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉、邻苯二甲酰亚胺等)，(x)5-或6-元芳杂环基，可包含1-4个选自N、O、S的杂原子，且可通过O或S连接(例如吡啶基、咪唑基、吲哚基、四唑基等)，(xi)卤原子(例如氯、氟、溴、碘等)，(xii)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)或C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基等)，其中的每个可被选自C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羧基和苯基的取代基取代，(xiii)C5-7环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，(xiv)C1-7烷酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等)。在可取代的位置可以存在1-6个、优选1-3个上述取代基。或者，两个上述取代基可以连接形成C3-6亚烷基、C3-6亚烷基氧基、C3-6亚烷基二氧基等，例如，当苯基上两个相邻的取代基相互连接形成C4亚烷基时，得到四氢萘基。
式-X1c-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH所示基团的具体实例包括任选被取代的(羧基-杂芳基)-C1-4烷基[优选任选被取代的(羧基-呋喃基)-C1-4烷基]，任选被取代的(羧基-C6-10芳基)-C1-4烷基，任选被取代的羧基-杂芳基，任选被取代的羧基-C6-10芳基，任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-杂芳基，任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[优选任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]，任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-杂芳基-C1-4烷基，任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C7-14芳烷基[优选任选被取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基]，任选被取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基，任选被取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基-C1-4烷基，任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳氧基-C1-4烷基，任选被取代的(羧基-C6-10芳氧基)-C1-4烷基，任选被取代的(羧基-C1-4烷硫基)-杂芳基等。
此处所使用的杂芳基作为上述″芳杂环基″所示例的那些，且该杂芳基可以具有与上述″芳杂环基″可以具有的相同取代基。此外，C6-10芳基的实例包括苯基、萘基、薁基，并优选使用苯基。C6-10芳基可以具有与上述″芳杂环基″具有的相同取代基。
R1所示的任选被取代的(羧基呋喃基)-C1-4烷基中的烷基实例包括C1-4直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基乙基等，等等。其中，优选C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，更优选甲基、乙基、正丙基。羧基呋喃基的实例包括例如3-羧基-2-呋喃基、4-羧基-2-呋喃基、2-羧基-3-呋喃基、2-羧基-5-呋喃基等。其中，优选3-羧基-2-呋喃基、4-羧基-2-呋喃基、更优选3-羧基-2-呋喃基。
R1c所示的任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基中的C2-3烷基的实例包括乙基、正丙基和异丙基，且优选乙基和正丙基。C6-10芳基的实例包括苯基、萘基和奥基，且优选苯基。
R1c所示的任选被取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基中的C1-3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，优选甲基、乙基、特别优选乙基。C7-14芳烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)的实例包括苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(1-萘基)丙基、4-(1-萘基)丁基和4-(2-萘基)丁基，优选苯基甲基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、(1-萘基)乙基、(2-萘基)乙基，特别优选苯基甲基、2-苯基乙基。
当R1c所示的各基团具有取代基时，所述取代基包括与Ar所示″任选被取代的二价芳环基″中的″二价芳环基″可能具有的相同取代基，而且在可取代的位置可以存在1-6个、优选1-3个上述取代基。另外，在R1c所示的各基团中，优选羧基部分未被取代，但是不是羧基的任何部分在可取代的位置均可以具有取代基。
关于R1c，优选3-羧基丙基、1-羧基乙基、C3-6直链烷基-磺酰基、(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基、(羧基呋喃基)-烷基、羧基-C6-10芳基、(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[优选(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]、(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基、每个均可具有取代基，其中优选任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基，更优选任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基。特别优选任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-苯基。
R2c所示的任选被烷酰氧基或羟基取代的C3-6烷基中的C3-6烷基包括例如正丙基、异丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、异丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基等。其中，优选异丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基、异己基，特别优选2，2-二甲基丙基。
R2c所示的任选被烷酰氧基或羟基取代的C3-6烷基中的烷酰氧基包括C1-20烷酰氧基(优选C1-7烷酰氧基等)如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、月桂酰氧基、棕榈酰氧基、硬脂酰氧基等。其中，优选乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基，特别优选乙酰氧基。在可取代的位置可以被1-3个烷酰氧基或羟基取代。
R2c所示的任选被烷酰氧基或羟基取代的C3-6烷基的优选实例包括2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟甲基-2-甲基-丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。其中，特别优选2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基。
此外，作为R2c，优选具有烷酰氧基和/或羟基的C3-6烷基。
R3c所示的低级烷基的实例包括C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中特别优选C1-3烷基。从药物活性的观点看，特别优选甲基作为R3c。
W所示的卤原子包括氯、氟、溴、碘原子。其中，优选氯原子。
本发明包括游离形式的式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐。这种盐可以在式(Ic)的化合物具有酸基如羧基等时与无机碱(例如碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等，过渡金属如锌、铁、铜等)或有机碱(例如有机胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺等，碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)等形成。
当本发明的式(Ic)的化合物具有碱性基团如氨基等时，其可以与无机酸或有机酸(例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、焦碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)，或者酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成盐。
式(Ic)所示的化合物或其盐分别在3-位和5-位具有不对称碳原子，其可以是立体异构体的混合物，并且异构体可以通过已知的方法进行拆分。优选反式异构体，其为3-位和5-位的取代基相对于7-元环平面彼此位于不同方向的异构体，特别优选3-位的绝对构型为R构型且5-位的绝对构型为S构型的异构体。此外，该化合物可以是外消旋体或者旋光体。旋光体化合物可以根据已知的光学拆分方法由外消旋体拆分。
作为本发明的式(Ic)的化合物或其盐，具体优选下述化合物N-丙磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺或其盐；(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基丙酸或其盐；3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸或其盐；4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基丁酸或其盐；反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]-氨基甲基-1-环己烷羧酸或其盐；反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]-氨基甲基-1-环己烷羧酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧苯基]丙酸或其盐；2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸或其盐；3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸或其盐；3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸或其盐；4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧苯基]丁酸或其盐；5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧苯基]戊酸或其盐；5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]戊酸或其盐。
上述式(Ic)的化合物或其盐可以通过下列文献中公开的方法或者与之相似方法来制备如EPA567026、WO 95/21834(基于日本专利申请6-15531的PCT申请)、EPA645377(基于日本专利申请6-229159的申请)、EPA645378(基于日本专利申请6-229160的申请)、WO01/98282(日本专利申请2000-190253)等。
作为本发明的式(I)化合物的原料，可以使用前面所提及的盐，但是对其没有特别限制，只要不干扰反应即可。
对于式(I)所示化合物或其盐，优选下述式(Id)所述化合物。
在式(Id)中，环A和环B各自表示任选被取代的苯环，环C表示任选被进一步取代的芳香环，R1表示任选被任选被取代的羟基所取代的低级烷基，X1a表示键或任选被取代的低级亚烷基，X1b表示键或任选被取代的低级亚烷基，X2表示键、-O-或-S-，X3表示键或任选被取代的二价烃基，以及Y表示任选被酯化或酰胺化的羧基。
式(Id)所示化合物优选实例包括5-(3-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸或其盐；5-(3-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸或其盐；5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸或其盐；和(4-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基}苯基)乙酸或其盐。
本发明中的″降低CRP″是指相对于由各种因素(在本说明书中，所述血液CRP水平升高的状态(例如不低于0.3mg/dL)被称作“高C-活性蛋白血症”)引起的表现出体内(例如血液)CRP水平升高的症状而言，将该水平降低至低于给药前水平并接近正常值的作用，也就是在临床上针对与CRP水平升高有关的各种疾病显示出治疗或预防效果。
根据本发明，由于SSI化合物具有血液CRP降低活性，因此其可用于治疗和预防与CRP水平升高有关的疾病，例如炎性疾病、癌症等。在本文中，″炎性疾病″应以该术语的广义解释，包括所有与炎症有关的疾病(疾病或病理)(包括由炎症引起和结果发展成为炎症的情形)，其实例包括感染性炎症(例如由细菌、病毒、真菌、原生动物或其它诸虫引起的炎症)、感染的变应性并发症(例如风湿热、肾小球肾炎、麻风结节性红斑(ENL)等)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、幼年性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、系统性脉管炎、风湿性多肌病(PMR)、莱特尔综合症、克罗恩氏病、家族性地中海热病等)、坏死性炎症(例如急性胰腺炎等)、外伤性炎症(例如由烧伤、手术、物理或化学损伤、或骨折引起的炎症)、血管病(例如冠心病、动脉瘤、动脉硬化例如动脉粥样硬化(包括心脏移植引起的动脉粥样硬化)、心肌梗塞、栓塞、外周动脉梗阻、PTCA后再狭窄、中风、血栓症(包括静脉血栓形成)、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、钙化(包括脉管性钙化和心瓣膜钙化)、川畸氏病、其它炎性血管疾病等)此外，癌症的实例包括恶性淋巴瘤(何杰金氏病、非霍奇金淋巴瘤)、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、胃肠道癌症(包括食道、胃、结肠、直肠)、多发性骨髓瘤、黑素瘤、恶性纤维组织细胞瘤等，但是并不限于此。也就是说，基于本发明中新发现的具有CRP降低活性，SSI化合物可有效地用作风湿症、癌症、血栓形成疾病和广义炎性疾病的预防和治疗剂，以及常规已知其还可用作高脂血症、动脉硬化(动脉粥样硬化)等的预防和治疗剂、甘油三酯降低剂、脂质降低剂、高密度脂蛋白-胆固醇升高剂、抗真菌剂、骨骼肌保护剂等。此外，其可用作由因动脉硬化(动脉粥样硬化)和血管炎引起的血管病导致的各种器官障碍的预防和治疗剂。
此外，CRP据说是不依赖于血液胆固醇的动脉硬化(动脉粥样硬化)危险因子(启动因子)，因此血液CRP水平升高(高CRP血症)被认为是一种不同于高脂血症的疾病。因此，SSI化合物可用于预防和治疗高CRP血症。
如上所述，由于据显示CRP是动脉硬化(动脉粥样硬化)损伤和斑块破裂进展的恶化因子，因此SSI化合物特别适合用于抑制和/或稳定动脉硬化(动脉粥样硬化)斑块的进展。
顺便指出的是，在形成心肌梗塞等的缺血性心脏病患者中，相当数量的患者具有高的CRP值，尽管血液胆固醇水平处于正常水平范围内。基于SSI化合物具有CRP降低活性，通过将SSI化合物施用至具有缺血性心脏病的患者或者具有形成缺血性心脏病高风险的患者，可以实现预防、抑制缺血性心脏病的进展以及治疗缺血性心脏病。SSI化合物针对这类患者的药学应用成为可能，这是因为本发明首次最新发现SSI化合物具有CRP降低活性。
此外，除了SSI化合物之外，已知例如HMG-CoA还原酶抑制剂是具有CRP降低活性的药物，但是观察到某些肌肉症状例如横纹肌溶解症作为副作用出现。SSI化合物不具有与其相似的副作用，反而具有可安全给药的优势。
用于本发明的SSI化合物具有低毒性(例如在急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、遗传毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等方面更适合用作药物)。因此，该化合物自身可安全地用作药物，或者通过与本身已知的哺乳动物(例如人、猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、家兔、猫、狗、绵羊、山羊等)可接受的载体混和后用作药物组合物。
在本发明药剂中，作为活性成分的上述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物或其盐、或其前药(下文中也称作″SSI化合物或其前药″)可以原始粉末的形式给药，或者通常以采用适量的制剂载体按常规方法制成的药物组合物或制剂的形式给药，所述制剂载体适宜选自例如赋形剂(例如碳酸钙、高岭土、碳酸氢钠、乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑石、砂糖、多孔物质等)、粘合剂(例如糊精、橡胶、乙醇化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、支链淀粉等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化的淀粉等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉、苯甲酸钠等)、着色剂(例如焦油染料、焦糖、氧化铁、二氧化钛、核黄素等)、调味剂(例如甜味剂、调味剂等)、稳定剂(例如亚硫酸钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等)等。包含上述试剂的本发明药剂适宜包含有效量的SSI化合物或其前药以便预防和治疗疾病。SSI化合物或其前药在本发明制剂中的含量，按整体制剂的重量计一般为0.1-100％。此外，本发明制剂中除SSI化合物或其前药之外，还可以包含其它药物成分作为活性成分。对这些成分没有具体限制，只要能够实现本发明目的即可，并且可以适当的比例混合使用。制剂的具体实例包括片剂(包括糖衣片剂和薄膜包衣片剂)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、注射剂、缓释注射剂、吸入剂、软膏剂等。这些制剂可以按照常规方法(例如日本药典中所述的方法等)制备。
具体地说，片剂可以通过下述方法制备方便地将SSI化合物或其前药自身或与赋形剂、粘合剂、崩解剂或其它适宜添加剂制粒，接着加入润滑剂等，然后将该混合物压缩模塑，或者通过直接将SSI化合物或其前药自身或其与赋形剂、粘合剂、崩解剂或其它适宜添加剂的均质混合物压缩模塑制备。或者，片剂也可以通过将先前制备的团粒或其与适宜添加剂的均质混合物压缩模塑制备。此外，如果需要的话，可以向本发明制剂中加入着色剂、调味剂等。而且，本发明药剂可以使用适当的包衣剂包衣。注射剂的制备可以通过将一定量的SSI化合物或其前药溶解、悬浮或乳化于注射用水、生理盐水、Ringer溶液等、或者非水溶剂(通常例如植物油)中，制得一定量的注射溶液剂，或者通过将一定量的SSI化合物或其前药密封在注射容器中。
用于口服制剂的载体包括制药领域常用的物质如淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠等。注射载体的实例包括蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液、输注溶液等。另外，可以适当地加入制剂所常用的其它添加剂。
或者，本发明的制剂可以用作缓释制剂。本发明的缓释制剂自身可以以微囊剂的形式(例如微球/微囊、微粒等)给药，后者通过例如在水中干燥(drying-in-water)的方法(o/w方法、w/o/w方法等)、相分离方法、喷雾干燥或类似的方法制备，或者以由微囊、球形、针状、丸状、薄膜状或乳膏状形式的药物组合物出发配制的其它不同制剂形式给药。剂型的实例包括非肠道制剂(例如注射剂或肌肉、皮下、器官等的植入剂；用于鼻腔、直肠、子宫等的粘膜内制剂等)、口服制剂(例如硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、混悬剂等)等。
当本发明的缓释制剂是注射剂时，该缓释注射剂通过将微囊分散于分散剂(例如表面活性剂如Tween 80、HCO-60等；多糖如羧基甲基纤维素、海藻酸钠、透明质酸钠等；硫酸鱼精蛋白、聚乙二醇等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、等渗剂(例如氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等)、局部麻醉剂(例如昔罗卡因盐酸盐、三氯叔丁醇等)等中，得到含水混悬剂而制备，或者通过将微囊分散于植物油(例如芝麻油、玉米油等)或其与磷脂(例如卵磷脂等)或中等链长的脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol812等)的混合物中，得到油性混悬剂而制备。
当本发明的缓释制剂为微囊时，其平均粒径为大约0.1至大约300μm，优选为大约1至大约150μm，更优选为大约2至大约100μm。
制备灭菌微囊制剂的方法包括在无菌条件下进行全部步骤、采用伽马射线灭菌、加入杀菌剂等的方法，在此对其并无具体限制。
本发明药剂的剂量取决于给药途径、症状、患者年龄或体重等。例如，当以动脉硬化(动脉粥样硬化)的预防和/或治疗剂向成人患者给药时，优选施用1-400mg/天、优选6-120mg/天的SSI化合物，一天一次或数次。给药途径可以是口服或非肠道给药。
此外，作为本发明药剂实例的缓释制剂的剂量取决于释放的持续时间以及给药途径、症状、患者的年龄或体重等。然而，对其并无特殊限制，只要其用量足以保证活性成分在体内有效，同时给药数量可以方便地根据各种情形进行选择，例如一天一次至3天一次、或者一周一次至3月一次。
SSI化合物可以与其它药物联合使用。因此，本发明还提供了伴随药物(concomitant drug)，包括SSI化合物和其它药物的组合(combination)。
可与SSI化合物一起用作本发明伴随药物(下文中有时也缩写为联合药物)的药物实例包括具有除SSI化合物之外的具有CRP降低活性的药物、或针对上述任意一种与CRP水平升高有关的疾病显示出预防和/或治疗效果的药物。除SSI化合物之外的具有CRP降低活性的药物实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如参考US 4,444,784)、US-A2003/0171251中通式(I)所公开的化合物、US 6,653,346中通式(I)所公开的苯并呋喃化合物等，但是并不限于此。尽管HMG-CoA还原酶抑制剂有时显示出肌肉症状例如横纹肌溶解症副作用，但是本发明的SSI化合物还具有骨骼肌保护作用，因此预期通过伴随使用，不仅简单地降低了HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量，而且还有效地抑制了因HMG-CoA还原酶抑制剂引起的肌肉症状的形成。
在另一方面，针对上述任意一种与CRP水平升高有关的疾病显示出预防和/或治疗效果的药物实例包括抗炎药、抗风湿病药、抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗过敏药、抗血管紧张素药、抗癌药等，但是并不限于此。
更具体地说，抗炎药的具体实例包括作为环氧合酶(COX)抑制剂的非甾体抗炎/止痛药物(例如各种水杨酸如阿司匹林；邻氨基苯甲酸药物例如甲灭酸和氟芬那酸；吲哚乙酸药物例如吲哚美辛、舒林酸和阿西美辛；苯乙酸药物例如双氯芬酸和芬布芬；丙酸药物例如布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生和噻洛芬(tiaprofen)；昔康药物例如吡罗昔康、替诺昔康和安吡昔康；吡唑酮药物例如酮保泰松等)、抗细胞因子药物(例如抗细胞因子抗体例如抗-TNF-α抗体和抗-IL-6抗体、细胞因子基因的反义寡核苷酸、细胞因子结合蛋白等)等。
抗风湿药物的实例包括金制剂例如金硫丁二钠和金诺芬；青霉胺药物例如布西拉明和青霉胺；氯苯扎利药物例如氯苯扎利二钠；阿克他利、柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、咪唑立宾、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、泼尼松龙法呢基化物(farnesylate)等。
抗菌药物的实例包括青霉素抗生素(例如阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林等)、头孢类抗生素(例如头孢氨苄、头孢克洛、头孢地尼、头孢特仑新戊酰氧甲酯、头孢克肟、盐酸头孢替氨等)、大环内酯抗生素(例如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、交沙霉素等)、四环素抗生素(例如米诺环素、多西环素、地美环素等)、磷霉素抗生素(例如磷霉素)、氨基糖苷抗生素(例如卡那霉素等)、新的喹诺酮抗菌药物(例如左氧氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、托氟沙星等)等。抗真菌药物的实例包括多烯抗真菌药物(例如曲古霉素、两性霉素B、制霉菌素等)、咪唑抗真菌药物(例如益康唑、咪康唑、克霉唑等)、三唑抗真菌药物(例如氟康唑、itoraconazole等)、丙烯胺抗真菌药物(例如布替萘芬、盐酸特比萘芬等)、氟胞嘧啶(5-FC)抗真菌药物(例如氟胞嘧啶等)等。抗病毒药物的实例包括核酸合成抑制性抗病毒药物(例如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、膦甲酸、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷等)、细胞内侵入抑制性抗病毒药物(例如金刚烷胺、扎那米韦、奥塞米韦等)、提高宿主防御能力的抗病毒药物(例如干扰素、异丙肌苷等)等。
抗过敏药物的实例包括抗组胺抗过敏药物(例如酮替芬、氮卓斯汀、奥沙米特、美喹他嗪、盐酸依匹斯汀、特非那定等)、非抗组胺抗过敏药物(例如盐酸奥扎格雷、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来占诺等)等。
抗血管紧张素药物的实例包括西洛他唑、阿昔单抗等。
抗癌药物的实例包括分子靶向药物(例如曲妥单抗、美罗华、imatinib、gefitinib等)、烷基化药物(例如环膦酰胺、顺铂等)、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-FU等)、抗生素(例如博来霉素、多柔比星、放线菌素D等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇等)、激素(例如泼尼松龙、他莫昔芬等)等。
用于本发明中的SSI化合物和组合药物的给药模式并不特殊限制，SSI化合物和组合药物可以在给药之前合并。所述给药模式的实例包括下述方法(1)施用通过同时配制SSI化合物和组合药物制得的单一制剂，(2)通过同一给药途径，同时施用通过分开配制SSI化合物和组合药物制得的两种制剂，(3)通过同一给药途径，以一定间隔分开施用通过分开配制SSI化合物和组合药物制得的两种制剂，(4)通过不同给药途径，同时施用通过分开配制SSI化合物和组合药物制得的两种制剂，(5)通过不同给药途径，以一定间隔分开施用通过分开配制SSI化合物和组合药物制得的两种制剂(例如施用SSI化合物之后接着施用组合药物，或者以相反顺序施用)。组合药物的剂量可以根据临床上使用的剂量进行选择。SSI化合物和组合药物的混和比例可以根据组合药物的类型、给药对象、给药途径、目标疾病、症状、及其组合等进行适当选自。例如，当将HMG-CoA还原酶抑制剂以组合药物形式向人施用时，相对于1重量份HMG-CoA还原酶抑制剂而言，SSI化合物可以按照0.01-100重量份的用量施用。
如上所述，由于具有CRP降低活性的化合物针对外伤性炎症和组织损伤(坏死)具有预防和/或治疗效果，因此通过将SSI化合物自身或者其与适宜添加剂例如赋型剂等的混合物配制成非医学外用制剂(准标准药物，化妆品等；下文中简称为″本发明的外用制剂(external preparation)″)，SSI化合物可用于预防皮肤损伤和老化，例如遮光剂、皮肤增白剂和除皱剂。
本发明的外用制剂可以是水溶液剂、油溶液剂、其它溶液剂、乳剂、乳膏剂、凝胶剂、混悬剂、微囊、散剂、颗粒剂等形式。通过采用本身已知的方法制备上述形式，它们可以以洗剂、乳剂、乳膏、软膏剂、膏药、硬膏、气溶剂等形式施用、糊至或喷雾至机体。
除了常用赋型剂、芳香剂之外，还可以适当地向本发明的外用制剂中加入脂质、表面活性剂、防腐剂、金属离子螯合剂、水溶性聚合物、增稠剂、粉末组分、紫外线保护剂、润湿剂、其它医学活性成分、抗氧化剂、pH调节剂、清洁剂、干燥剂、乳化剂等。
脂质的实例包括液体脂质(例如鳄梨油、山茶油等)、固体脂质(例如可可油、椰子油、马脂质、氢化椰子油等)、蜡(例如蜂蜡、canderilla蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡等)、烃油(例如液体石蜡、石蜡等)、高级脂肪酸(例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等)、高级醇(例如直链醇如十二烷醇、支链醇如单硬脂酰甘油醚(十八烷基甘油醚)等)、合成酯油(例如肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六烷基酯等)、硅(例如链状聚硅氧烷如二甲基聚硅氧烷、环状聚硅氧烷如十甲基聚硅氧烷、具有三维网络的硅树脂、硅酮胶等)。
表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂(例如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、十二酰基肌氨酸钠、氢化棕榈油脂肪酸甘油酰基硫酸钠、土耳其红油等)、阳离子表面活性剂(例如硬脂酰基三甲基氯化铵、聚胺脂肪酸衍生物、戊醇脂肪酸衍生物、苯扎氯铵等)、两性表面活性剂(例如咪唑啉两性表面活性剂如2-十一烷基-N，N，N-(羟乙基羧甲基)-2-咪唑啉钠、甜菜碱表面活性剂例如2-十七烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑甜菜碱等)、非离子表面活性剂(例如脱水山梨醇脂肪酸酯例如脱水山梨醇单油酸酯，甘油聚甘油酰脂肪酸例如甘油单棉花子油脂肪酸酯如丙二醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甲基聚硅氧烷共聚物等)。
防腐剂的实例包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯等。
金属离子螯合剂的实例包括依地酸钠盐、EDTA等。
水溶性聚合物的实例包括天然聚合物(例如植物聚合物如阿拉伯胶、黄原胶、淀粉和甘草酸；micobial聚合物例如黄原胶、葡聚糖和支链淀粉；动物聚合物例如胶原、酪蛋白、白蛋白和明胶等)、半合成聚合物(例如淀粉聚合物如糊精和甲基羟丙基淀粉；纤维素聚合物如甲基纤维素、硝基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和结晶纤维素；精氨酸聚合物例如精氨酸钠和丙二醇精氨酸酯等)、合成聚合物(例如乙烯基聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和羧乙烯基聚合物；聚氧乙烯聚合物如聚乙二醇2000、4000和6000；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；丙烯酸聚合物如聚丙烯酸钠和聚丙烯酰胺；聚乙烯亚胺、阳离子聚合物等)和无机聚合物(例如膨润土、硅酸镁铝、无水硅酸等)。
粉末成分的实例包括滑石、高岭土、云母、碳酸镁、硅酸铝、钨酸金属盐、二氧化硅、沸石、硫酸钡、煅烧硫酸钙(煅石膏)、磷酸钙、羟磷灰石、金属皂(肉豆蔻酸锌、棕榈酸钙、硬脂酸铝)、无机粉末例如一氮化硼、聚酰胺树脂粉末(尼龙粉末)、苯乙烯和丙烯酸的共聚物的树脂粉末、有机粉末例如纤维素粉末、无机白色颜料例如二氧化钛和氧化锌、无机红色颜料例如氧化铁(bengala)和钛酸铁、无机褐色颜料例如γ-氧化铁、无机黄色颜料例如黄色氧化铁、无机黑色颜料例如黑色氧化铁、无机紫色颜料例如芒果紫、无机绿色颜料例如氧化铬、无机蓝色颜料例如绀青蓝、珍珠颜料例如氧化钛包衣的云母、金属粉末颜料例如铝粉末、有机颜料例如锆、钡或铝淀例如Red No.201、Red No.202、Orange No.203、Orange No.204、Yellow No.205、YellowNo.401、Blue No.404、Red No.3、Red No.104、Orange No.205、Yellow No.4、Yellow No.5、Green No.3和Blue No.1、天然颜料例如叶绿素和β-胡萝卜素、以及着色剂例如黄色钛和红花等。
紫外线保护剂的实例包括化学吸收紫外线射线的紫外线吸收剂(例如长波紫外线光的吸收剂(UVA)如4-甲氧基-4′-叔丁基苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮衍生物；中波紫外线射线的吸收剂(UVB)例如苯甲酸紫外线吸收剂如对-氨基苯甲酸(PABA)、水杨酸紫外线吸收剂如双丙二醇水杨酸酯、肉桂酸紫外线吸收剂如肉桂酸辛酯、和樟脑衍生物如3-(4′-甲基亚苄基)-d，1-樟脑)、以及物理遮蔽或反射紫外线射线的紫外线遮蔽剂(例如二氧化钛、滑石、胭脂红、膨润土、高岭土、氧化锌等)。
润湿剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、硫酸软骨素、玻璃酸、粘液素硫酸、atelocollagen、胆甾醇基-12-羟基硬脂酸酯、乳酸钠、胆汁酸、缫丝花(Rosa roxburghii)提取物、蓍(Achilleamillefolium)提取物等。
其它医学活性成分的实例包括皮肤增白剂例如熊果苷、维生素C及其衍生物、曲酸、胎盘提取物、谷胱甘肽和虎耳草提取物；抗炎剂例如甘草酸衍生物、乌热酸衍生物、水杨酸衍生物和扁柏油酚；活化剂例如蜂王浆、感光元素和胆固醇衍生物；血液循环促进剂例如壬酸香草基酰胺、苄基烟酸酯辣椒碱、咖啡因、鞣酸、烟酸维生素E和乙酰胆碱；抗脂溢性皮肤剂例如硫磺和二甲硫蒽；针对各种目的，还包括黄柏皮提取物、黄连根茎提取物、紫草根提取物、牡丹提取物、当药提取物、sage提取物、枇杷(eriobotryae)提取物、人参提取物、芦荟提取物、丝瓜(luffah)提取物、百合提取物、西红花提取物、藤黄提取物、迷迭香提取物、大蒜提取物；以及各种维生素例如维生素A、维生素B2、维生素C、泛酸、烟酸、维生素E、维生素P和生物素。
SSI化合物在本发明外用制剂中的含量并无特殊限制，只要其足以针对组织损伤发挥出预防和/或治疗效果且对机体无副作用即可。例如可以将其以大约0.01至大约20重量％的范围混和。
实施例在下文中，测试结果表明了本发明所述药剂的药理学效果。这仅仅是举例而言，而本发明并不受这些实施例的限制。
测试化合物1N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸测试化合物1是描述在JP-A No.09-136880实施例36中的化合物，可以按照该出版物等中描述的方法制备。
测试实施例1血浆CRP降低效果方法向2月大的雄性WHHL大鼠(每组11只)口服有载体(vehicle)或测试化合物1的混和食物，剂量为100和200mg/kg，持续28天。给药前和给药28天后，使用CRPα Test Wako(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和Hitachi，Ltd.Autoanalyzer 7070测量血浆CRP水平(表1)。
结果表1
数据表示平均值±SE(N＝11)。
*P＜0.025vs.对照(单侧Williams′检验)表1结果表明，SSI化合物降低了血浆中的CRP浓度。
制剂实施例本发明的CRP降低药剂(lowering agent)可以按照例如下面的配方制备。
此外，对于下述配方中描述的非活性成分(添加剂)，可以使用描述在Japanese Pharmacopoeia、Japanese Pharmaceutical Codex、和The JapaneseStandards of Drug Additives中的产品。
1.胶囊剂(1)N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纤维素 70mg(4)硬脂酸镁10mg1枚胶囊剂 180mg将(1)、(2)和(3)和一半(4)捏合后制粒。向其中加入剩余的(4)，整个封装入明胶胶囊中。
2.片剂(1)N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁5mg1枚片剂230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和一半(5)捏合后制粒。向颗粒中加入剩余的(4)和(5)，压制并模制成片剂。
3.注射剂(1)N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸10mg
(2)肌醇 100mg(3)苄醇 20mg1支安瓿 130mg将(1)、(2)和(3)溶解于蒸馏的注射溶剂中，使总量为2ml，将其封装入安瓿中。所有步骤在无菌条件下进行。
工业适用性由于用于本发明中的所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物具有低毒性和优良的CRP降低活性，因而本发明提供了用于与CRP水平升高有关的各种疾病、特别是炎性疾病和癌症的安全和有效的预防和/或治疗剂。
权利要求
1.CRP降低药剂，包括具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物或其盐、或其前药。
2.根据权利要求1的药剂，其为炎性疾病的预防和/或治疗剂。
3.根据权利要求1的药剂，其为高C反应性蛋白血症的预防和/或治疗剂。
4.根据权利要求1的药剂，其为动脉硬化(动脉粥样硬化)斑块发展的抑制剂或其稳定剂。
5.根据权利要求1的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是如下式所示的化合物 其中，R1表示氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X′表示含有任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基的基团，环A表示任选被取代的苯环或任选被取代的杂环，环J′表示含有3个或更少个杂原子作为环组成原子的7-至8-元杂环，以及环J′可以还具有除了R1、R2、R3、和X′之外的取代基。
6.根据权利要求1的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是如下式所示的化合物 其中，R1表示氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X1表示键或二价原子链，Y表示任选被酯化的羧基、任选被取代的氨甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基，环B表示任选被取代的苯环。
7.根据权利要求1的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是如下式所示的化合物 其中，Rb表示任选被任选被取代的羟基取代的低级烷基，Xb表示任选被取代的氨甲酰基或任选被取代的具有可被去质子化的氢原子的杂环残基，R1b表示低级烷基，以及W表示卤素原子。
8.根据权利要求7的药剂，其中Rb是可以具有1-3个选自下述的取代基的C1-6烷基羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基。
9.根据权利要求7的药剂，其中R1b是甲基。
10.根据权利要求7的药剂，其中W是氯原子。
11.根据权利要求7的药剂，其中Xb是如下式所示基团 其中R2b和R3b各自是氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基或酰基，或者R2b和R3b可以与相邻氮原子一起结合形成任选被取代的5-或6-元含氮杂环，所述5-或6-元含氮杂环可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子作为环组成原子。
12.根据权利要求7的药剂，其中Xb是如下式所示基团 其中R″表示氢原子或C1-4烷基。
13.根据权利要求1的药剂，其中所述具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物是N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸或N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸。
14.预防和/或治疗涉及CRP升高的疾病方法，所述方法包括抑制哺乳动物中的角鲨烯合酶。
15.预防和/或治疗涉及CRP升高的疾病方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物、或其前药、或其盐。
16.具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物、或其前药、或其盐用于制备涉及CRP升高的疾病的预防和/或治疗剂的用途。
全文摘要
本发明提供了可用作涉及CRP水平升高的各种疾病尤其是炎性疾病和癌症的预防和/或治疗剂的新药，包括具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物或其盐、或其前药。
文档编号A61P29/00GK101035520SQ20058003433
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月8日 优先权日2004年8月9日
发明者井村良视, 兔泽隆一, 西本诚之 申请人:武田药品工业株式会社