用作β－分泌酶(BACE)抑制剂的2－氨基喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：用作β－分泌酶(BACE)抑制剂的2－氨基喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-氨基-3，4-二氢-喹唑啉衍生物、含有它们的药物组合物和它们在治疗阿尔茨海默氏疾病(AD)、轻度认知损伤、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物是β-分泌酶(又名β-位点淀粉样蛋白断裂酶，BACE，BACE1，Asp2，或memapsin2)的抑制剂。
背景技术：
阿尔茨海默氏疾病(AD)是与老年有关的神经变性疾病。AD患者患有认知欠缺和记忆丧失以及行为问题例如焦虑。超过90％的患有AD的那些患者具有偶发形式的病症，同时小于10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，约十分之一的65岁的人患有AD，而在85岁的人中，每两个人中1个以上患有AD。初始诊断的平均寿命是7-10年，并且AD患者要求利用非常昂贵的帮助生存设备或通过家族成员进行精心护理。随着老年人群数目的增加，AD越来越成为医学关注点。对于AD的现行疗法，仅仅是治疗疾病的症状，并且包括提高认知性能的乙酰胆碱酯酶抑制剂，以及控制与这种疾病有关的行为问题的抗焦虑和抗精神病药。
在AD患者的脑中，标志性病理学特征是神经纤丝的纷乱，其是由tau蛋白和淀粉样蛋白斑的过磷酸化产生的，所述斑块是由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽的聚集而形成的。Aβ1-42形成低聚物，然后形成细纤维，最后形成淀粉样蛋白斑。细纤维被认为特别具有神经毒性，并且可以引起与AD有关的大部分神经病学损害。预防Aβ1-42形成的药剂具有作为治疗AD的疾病-调节剂的潜力。Aβ1-42是由淀粉样蛋白的前体蛋白(APP)产生的，由770个氨基酸组成。Aβ1-42的N-末端是通过β-分泌酶(BACE)断裂的，然后β-分泌酶将C-末端断裂。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶也释放Aβ1-40，其与Aβ1-38和Aβ1-43一起是主要分裂产物。由此，期待BACE的抑制剂可以预防Aβ1-42的形成、和在治疗AD过程中是潜在的治疗剂。
发明概述本发明涉及式(I)的化合物 其中R0选自氢，甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中n是从0至1的整数；其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG-、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1- 4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；b是从0至1的整数；L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；其中芳基、部分不饱和的碳环、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；a是从0到3的整数；每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5至6元饱和、部分不饱和的或芳香环结构；条件是，在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；条件是，当R0是氢、R1是氢、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基、R5是环己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基，环烷基或C1-4芳烷基；进一步条件是，当R0是氢、R1是氢、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基、R5是环己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；进一步条件是，当R0是氢、R1是氢、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NNP-R5取代，其中RP是甲基、R5是环己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基；和其药学可接受的盐。
本发明进一步涉及式(II)的化合物 其中R0选自氢，甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；c是从0至1的整数；A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 选自芳基、C1-4芳烷基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；条件是，当c是0(即A1不存在)时，则 不是芳基或杂芳基；Q3选自-O-、、-S-、、-C(O)-、、-C(S)-、、-C(O)O-、、-OC(O)-、、-C(O)-NRA-、、-NRA-C(O)-、、-C(S)-NRA、、-SO2-NRA-、、-SO-NRA、、-OC(O)-NRA-、、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1- 4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；b是从0至1的整数；L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN选自氢和C1-4烷基；R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；其中芳基、部分不饱和的碳环、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；a是从0到3的整数；每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5至6元饱和、部分不饱和的或芳香环结构；条件是，在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；条件是，当R0是氢、R1是氢、A1是-CH2-、 是苯基、Q3是-O-、R2是甲基、b是选自0至1的整数、L1选自-O-、-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；和其药学可接受的盐。
本发明进一步涉及式(III)的化合物
其中R0选自氢、甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-8烷基；d是从0至1的整数；L2选自-O-、-S(O)0-2-、-NRQ-；其中RQ选自氢和C1-4烷基；R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、部分不饱和的碳环、部分不饱和的碳环-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基或杂环烷基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；L3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R8选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和杂芳基；其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和环烷基；a是从0到3的整数；每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者RV和RW与它们所结合的N原子一起形成5至6元饱和、部分不饱和的或芳香环结构；条件是，在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
或其药学可接受的盐。
举例说明，本发明包括如上所述的任何化合物和药学可接受载体的药物组合物。本发明的一个实例是通过将如上所述的任何化合物与药学可接受载体进行混合所制得的药物组合物。举例说明，本发明包括制备药物组合物的方法，包括将如上所述的任何化合物与药学可接受载体进行混合。
举例说明本发明，其是治疗β-分泌酶介导的病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的如上所述的任意化合物或药物组合物。
本发明的一个例子是治疗选自下列病症的方法阿尔茨海默氏疾病(AD)、轻微认知损伤、衰老、痴呆、Lewy体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏症有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆，包括给予需要其的患者治疗有效量的任意如上所述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个例子是如上所述任意化合物在制备用于需要其的患者中治疗下列疾病的药物中的用途(a)阿尔茨海默氏疾病(AD)，(b)轻微认知损伤，(c)衰老，(d)痴呆，(e)Lewy体痴呆，(f)唐氏综合症，(g)与帕金森氏症有关的痴呆，和(h)与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。
本发明的详细说明本发明涉及式(I)、(II)和(III)的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和 如本文所定义。式(I)、式(II)和式(III)的化合物是β-分泌酶(又名β-位点断裂酶，BACE，BACE1，Asp2或memapsin2)抑制剂，并且可有效用于治疗阿尔茨海默氏疾病(AD)、轻微认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、Lewy体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏症有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆，优选阿尔茨海默氏疾病。
本领域技术人员将会认识到，一些变量(例如R0、R1、L1、R2、R10等等)可以出现在式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物中。本领域技术人员将会进一步认识到，对于式(I)化合物所给予变量而选择的具体取代基，所述选择不会限制式(II)和/或式(III)化合物的所述变量的范围。类似地，对于式(II)化合物的所给予变量的具体取代基的选择，不会限制式(I)化合物和/或式(III)化合物的所述变量的范围。类似地，对于式(III)化合物的所给予变量的具体取代基的选择，不会限制式(I)化合物和/或式(II)化合物的所述可变量的范围。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物 其中R0选自氢、甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)N-Q2-R4；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被选自下列的取代基取代氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中n是从0至1的整数；其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG、-NRG-SO2-、-SO2-NRG、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG、-O-SO2-NRG、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的-部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中苯基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中苯基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；b是从0至1的整数；L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN选自氢和C1-4烷基；R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；其中芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基、无论单独或作为取代基团的一部分、其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；a是从0到3的整数；每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5至6元饱和、部分不饱和的或芳香环结构；条件是，在卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟；条件是，当R0是氢、R1是氢、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基、R5是环己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基；进一步条件是，当R0是氢、R1是氢、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基，R5是环己基，A1是-CH2-，Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；进一步条件是，当R0是氢、R1是氢、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基，R5是环己基，A1是-CH2-，Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基；和其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物 其中R0选自氢、甲基和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；c是从0至1的整数；A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代；其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被选自下列的取代基取代氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 选自芳基、芳基-C1-4烷基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1- 4烷基)氨基；条件是当c是0(即A1不存在)时，则 不是芳基或杂芳基；Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中苯基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；b是从0至1的整数；L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN选自氢和C1-4烷基；R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2，-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；其中芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；a是从0至3的整数；每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者RV和RW与它们连接的N原子一起形成5至6元饱和、部分不饱和的或芳香环结构；条件是，在卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟；条件是，当R0是氢、R1是氢、A1是-CH2-、 是苯基、Q3是-O-、R2是甲基、b是选自0至1的整数、L1选自-O-、-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基；和其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-AA)的化合物 其中A1、RA、R2、b、L1和R3如本文定义。优选，在式(I-AA)的化合物中，A1基团在与喹唑啉核的氮原子结合的碳原子(即α碳原子)处被取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-BB)的化合物 其中A1、RA和R2如本文中所定义。优选，在式(I-BB)的化合物中，A1基团在与喹唑啉核心的氮原子结合的碳原子(即α碳原子)处被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II-AA)的化合物 其中R3、Q3和R2如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，其是式(I)的化合物，其中-(L1)b-R3取代基团在6或7位连接，优选在6位。
在本发明的一个实施方案中，其是式(II)的化合物，其中-(L1)b-R3取代基团在6或7位连接，优选在6位。在本发明的另一个实施方案中，是式(II)的化合物，其中-Q3-R2取代基团在 取代基的2-、3-、4-或5-位连接、优选在 取代基的3-位。
在本发明的一个实施方案中，其是式(III)的化合物，其中-(L2)d-R7-L3-R8取代基团在6或7位连接，优选在6位。在本发明的另一个实施方案中，是式(III)的化合物，其中-L3-R8取代基团在R7取代基的2-、3-或4-位连接，优选在R7取代基的3-位。
在本发明的一个实施方案中，R0选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R0是氢。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基。在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、羟基和甲氧基。在本发明的又一个实施方案中，R1是氢。
在本发明的一个实施方案中，A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一至两个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、联苯、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)N-Q2-R4；其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被下列取代氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一至两个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-4芳烷基、联苯、杂环烷基、螺-杂环基和-(C1-4烷基)N-Q2-R4；其中该环烷基、芳基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被下列取代氟、氯、羟基、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、正丙基、1-羟甲基-正丙基、(1)-(R)-羟甲基-正丙基、(1)-(S)-羟甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、正丙基、1-羟甲基-正丙基、(1)-(R)-羟甲基-正丙基、(1)-(S)-羟甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本发明的一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(苯基)-乙基-、1-(环己基-羰基-氨基-甲基)-乙基和1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基和1-(4-甲氧基苯基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(R)-异丙基-正丙基和1-(S)-异丙基-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-异丙基-乙基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-(羟甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺式-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-、1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-羟甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺式-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，A1选自-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-环己基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-和1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基。
在本发明的一个实施方案中，Q2选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-和-C(O)-NRG-；其中RG选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RJ和RK独立地选自氢或C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Q2选自-C(O)-、-C(O)-NRG-和-NRG-C(O)-；其中RG选自氢和C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R4选自C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中苯基任选被一至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自环烷基和杂环烷基。
在本发明的一个实施方案中，Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基))-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-NH-C(O)-NH-、NH-C(S)-NH-和-NH-SO2-NH-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基)-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(异丙基)-，-C(O)-N(环己基)-，-C(O)-N(CH2CH2-O-苄基)-，-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-。
在本发明的一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH。在本发明的又一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-和-NH-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(羟乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。在本发明的又一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-和-NH-C(O)-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(羟乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。
在本发明的另一个实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-C(O)-N(环己基)-和-NH-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中苯基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基苯基和5-四唑基；其中苯基或四氢吡喃基任选被一至两个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中苯基任选被一至两个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；和其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基、螺-杂环基和杂芳基-C1-4烷基-；其中C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分任选被一个或两个独立地选自下列的取代基取代C1-5烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-2芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-2芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C1-2烷基-C(O)O-C1-4烷基、羧基取代的C1-2烷基和5-四唑基；其中苯基或四氢吡喃基任选被一至两个独立地选自下列的取代基取代羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-2烷基、-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢、甲基和乙基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；其中C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分任选被一个或两个独立地选自下列的取代基取代C1-5烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基；其中苯基任选被一至两个独立地选自下列的取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、羧基-甲基-、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(S)-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(R)-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺式-(4-羧基)-环己基、反式-(4-羧基)-环己基、3-羧基-环己基、顺式-(3-羧基)-环己基、4-氰基-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、3-甲氧基-羰基-环己基、顺式-(3-甲氧基-羰基)-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、1-(4-苄氧基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-苄氧基-羰基-环己基)、1-(4-氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-氨基-羰基-环己基)、1-(4-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(4-(5-四唑基)-环己基)、苯基、苄基、苯基-乙基、3-羧基-甲基-苄基、3-甲氧基-羰基-甲基-苄基、4-羧基-苯基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-羧基-哌啶基)、1-(S)-2-羧基-哌啶基)、1-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-isoproyl-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(S)-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(双环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-双环[2.2.2]-辛基、2-双环[2.2.2]辛基、2-(R)-双环[2.2.2]辛基、2-(S)-双环[2.2.2]辛基、5-四唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-(1，2，4-三唑基)-甲基、1-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(S)-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、2R-(3R，4S，5R-三(甲基-羰基氧基)-6R-(甲基-羰基氧基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基、2R-(3R，4S，5R-三羟基-6R-(羟基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基和3-(2R-(3S，4S，5R，6R-四羟基-四氢吡喃基)-甲氧基-羰基-氨基)-正丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺式-(4-羧基)-环己基、反式-(4-羧基)-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、苯基、苄基、苯基-乙基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-isoproyl-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(双环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-双环[2.2.2]-辛基、2-双环[2.2.2]辛基、2-(R)-双环[2.2.2]辛基和2-(S)-双环[2.2.2]辛基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自异丙基、正丁基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、3-甲氧基-环己基、苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异丙基，叔丁基，1-乙基-正戊基，异戊基，3-正庚基，4-正庚基，环戊基，环己基，环庚基，环戊基-甲基-，2-甲基-环己基，苯基，4-(1-甲基-哌啶基)，1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)，1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异戊基、4-正庚基、环戊基、环己基、环戊基-甲基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自羧基-甲基、2-氰乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(-羧基-2-苄氧基-乙基)、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺式-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、1-顺式-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、1，4-氧杂螺[4.5]癸-8-基和5-四唑基-甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自2-氰乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺式-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和1，4-氧杂螺[4.5]癸-8-基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自羧基-甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺式-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺式-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4--甲氧基-羰基)-环己基、1-顺式-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和5-四唑基-甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、反式-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺式-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反式-(4--甲氧基-羰基)-环己基、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)和5-(3-甲基-异_唑基)-甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自羧基-甲基、异丁基、异戊基、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄氧基-乙基)、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自异丁基、异戊基、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-和(羟基取代的C1-4烷基)-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、、-C(O)-、、-CH2-和-C(OH)-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、、-C(O)-、、-CH2-和-C(OH)-。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-C(O)-和-O-。在本发明的另一个实施方案中，L1是-O-。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-C(O)-和-(O)-。在本发明的另一个实施方案中，L1是-(O)-；在本发明的一个实施方案中，R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、C1-4芳烷基、联苯、杂芳基和杂环烷基；其中环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5、-NRP-C(O)O-R5和-SO2-NRP-R5。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自C2-6烯基、芳基、联苯、部分地不饱和的碳环和杂芳基；其中芳基或杂芳基基团任选被一至两个独立选自下列的取代基取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基-环烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-O-C1-4芳烷基、-SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-NH-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自正戊烯-1-基、苯基、2-羟基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-异丙基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基、3-(羟甲基)-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、2-(甲基磺酰氨基)-苯基、3-(甲基羰基)-苯基、3-(苄氧羰基氨基)-苯基、3-(N-(环己基甲基)-氨基)-苯基、3-(苯磺酰氨基)-苯基、2-萘基、1-环己烯基、1-环戊烯基、2-联苯、5-嘧啶基、4-吡啶基、3-喹啉基和3-(6-氟-苯并[d]异_唑基)。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄氧基-羰基-氨基)-苯基、3-(N-(环己基-甲基)-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的另一个实施方案中、R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄氧基-羰基-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的又一个实施方案中，R3选自苯基和2-甲氧基苯基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-羟基苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、3-羟甲基-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基和2-氟-6-甲氧基苯基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-氟苯基和2-甲氧基-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基和环烷基-C1-4烷基-；其中芳基无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一至两个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基。
在本发明的一个实施方案中，RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；且其中每个RS和RT独立地选自氢或C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基；条件是，在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氟或氯。在本发明的另一个实施方案中，R10选自卤素。在本发明的另一个实施方案中，R10是氟。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、甲基和甲基羰基。在本发明的另一个实施方案中，R1是氢。在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢和甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，c是从0至1的整数。在本发明的另一个实施方案中，c是1。
在本发明的一个实施方案中，A2选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被RY取代基取代；其中RY选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基和环烷基-C1-4烷基-。在本发明的另一个实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-、-CH(苄基)-和-CH(环己基甲基)-。
在本发明的另一个实施方案中，A2选自-CH2-和-CH(CH2CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，A2是-CH2-。
在本发明的另一个实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-和-CH(环己基)-。在本发明的又一个实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-和-CH(环己基)-。在本发明的另一个实施方案中，A2是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中， 选自芳基、芳基-C1-4烷基-、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一至两个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；条件是当c是0时，那么 不是芳基或杂芳基。
在本发明的一个实施方案中， 选自环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基、和杂环烷基；其中芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至两个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基或C1-4烷氧基；条件是当c是0时，那么 不是芳基或杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中， 选自环戊基、(S)-环戊基、(R)-环戊基、环己基、(R)-环己基、(S)-环己基、反式-环己基、苯基、苄基、9-芴基、3-吡咯烷基、1-(2，3-二氢化茚)基、1-(5-甲氧基-2，3-二氢化茚基)-甲基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-氮杂基(azepinyl)、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基和5-_唑基；条件是当c是0时，那么 不是苯基。
在本发明的一个实施方案中， 选自苯基、4-哌啶基和4-吡啶基；条件是当c是0时，那么 不是苯基。在本发明的另一个实施方案中， 选自苯基和4-哌啶基；条件是当c是0时，那么 是4-哌啶基。在本发明的又一个实施方案中，c是1，且 是苯基。
在本发明的一个实施方案中， 选自苯基、2-吡啶基和2-呋喃基。在本发明的另一个实施方案中， 选自苯基和2-吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，Q3选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-8烷基)-，-C(O)-N(环烷基)-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-；其中环烷基任选被C1-4烷基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Q3选自-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-(R)-C(O)-N(CH3)、-(S)-C(O)-N(CH3)、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(正丙基)-、-C(O)-N(异丁基)-、-C(O)-N(2-乙基-正己基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(4-甲基-环己基)-、-C(O)O-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-。
在本发明的一个实施方案中，Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-、-2-C(O)-N(CH3)-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3是-3-C(O)-N(CH3)-。
在本发明的一个实施方案中，Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(异丁基)-、-3-C(O)-N(环己基)-、-4-C(O)-N(CH3)-和5-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(环己基)-和-4-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中，Q3是-3-C(O)-N(CH3)-。
在本发明的一个实施方案中，R2选自C1-8烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基-；其中C1-8烷基、环烷基、芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一至三个卤素、C1-4烷基、-SO2-NH2或苯基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自三氟甲基、甲基、乙基、异丁基、叔丁基、3-正庚基、4-正庚基、2-乙基-正己基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、环丙基-甲基、4-氨基磺酰基-苯乙基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、2-十氢-异喹啉基、2-(1-甲基-吡咯烷基)-乙基、1-哌啶基和4-(1-甲基-哌啶基)。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、叔丁基和环己基。在本发明的一个实施方案中，R2选自异丁基和环己基。在本发明的另一个实施方案中，R2是环己基。
在本发明的一个实施方案中，L1选自-O-、-S-、-NH-、-C1-4烷基-和-C2-4烯基-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、-S-、-NH-、-CH(CH3)-和-CH＝CH-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-、-S-和-NH-。在本发明的另一个实施方案中，L1选自-O-和-S-。
在本发明的一个实施方案中，R3选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中环烷基或芳基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基氨基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-O-芳基、-O-C1-4芳烷基、-S-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-苯基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基-；其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基取代基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至三个独立地选自下列的取代基取代C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自正戊基、异戊基、异丁基、异丙基、环戊基、环戊基-甲基、苯基、2-羟基-苯基、3-羧基-苯基、2-氰基-苯基、2-硝基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2，6-二氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、2-羟甲基-苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、2-(二甲基氨基羰基)-苯基、3-(二甲基氨基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、2-烯丙基6-甲基-苯基、2-烯丙基6-乙氧基-苯基、2-甲基-6-正丙基-苯基、3-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(甲基氨基羰基)-苯基、2-(甲基羰基)-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(氨基羰基甲基)-苯基、2-(甲基磺酰基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰氨基)-苯基、3-(苯基磺酰氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(叔丁基羰基氨基)-5-甲氧基-苯基、3-(苯基磺酰氨基)-苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、2-苄氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-5-甲氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-苯基、2-(1-吡咯基)-苯基、3-(2-喹啉基)-苯基、2-(1-吡咯烷基-甲基)-苯基、2-环戊基-苯基、4-环己基-苯基、4-(4-吗啉基)-苯基、3-甲氧基-苄基、1-萘基、2-萘基、2-(5，6，7，8-四氢-萘基)、2-联苯、3-联苯、2-联苯-甲基、3-吡啶基、3，4-亚甲基二氧基苯基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、4-吡唑基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吲哚基和3-苯并噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基-磺酰基-氨基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基、3-噻吩基和4-(3，5-二甲基异_唑基)。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、1-萘基和3-噻吩基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基和1-萘基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基苯基、2-羟甲基-苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲硫基-苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-苯氧基苯基、2-(甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(氨基-羰基)-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-氨基-磺酰基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、1-萘基、3-噻吩基和3-吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-羟基苯基、2-羟甲基-苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基和3-噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自2-甲氧基苯基和2-乙氧苯基。
在本发明的一个实施方案中，R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基。
在本发明的一个实施方案中，R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基。在本发明的另一个实施方案中，R6选自正丙基和4-羟基-正丁基。在本发明的另一个实施方案中，R6是正丙基。
在本发明的一个实施方案中，d是从0至1的整数。在本发明的另一个实施方案中，d是1。
在本发明的一个实施方案中，L2选自-O-、-S(O)0-2-和-NH-。在本发明的另一个实施方案中，L2选自-O-、-S-、-SO-和-SO-。在本发明的又一个实施方案中，L2选自-O-、-S-和-SO-。在本发明的另一个实施方案中，L2选自-O-和-S-。在本发明的又一个实施方案中，L2是-O-。
在本发明的一个实施方案中，R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基或杂环烷基，任选被一个至两个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自芳基、C1-4烷基-芳基和芳基-C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R7选自苯基、-CH2-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，R7选自-苯基-、-苯基-3-CH2-和苯基-2-CH2-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，R7选自-苯基-和-苯基-3-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，R7是苯基在本发明的一个实施方案中，L3选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA、-NRA-C(O)O-和-OC(O)-NRA。
在本发明的另一个实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-和-N(环烷基)-C(O)O-。在本发明的又一个实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-和-N(环己基)-C(O)O-；其中L3基团是在R7基团的3-位置连接的。
在本发明的一个实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-和-NH-SO2-；其中L3基团在3-位置与R7苯基连接。在本发明的另一个实施方案中，L3选自-NH-、-NH-C(O)-和-NH-SO2-；其中L3基团在3-位置与R7苯基连接。在本发明的另一个实施方案中，L3是-NH-SO2-；其中L3基团在3-位置与R7苯基连接。
在本发明的一个实施方案中，L3选自-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-、-NH-、-N(CN)-和-NH-SO2；其中L3基团在3-位置与R7苯基连接。
在本发明的一个实施方案中，RA选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至两个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基取代基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；且其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和C5-8环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基或杂芳基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或三个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-NH-C(O)-C1-4烷基、苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基取代基任选被选自下列的取代基取代氟取代的C1-4烷基；且其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基或C5-6环烷基。
在本发明的又一个实施方案中，R8选自甲基、异丙基、正丁基、环己基、环己基-甲基、苯基、苯基-乙基、苯基-正丙基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、3-溴-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、2-(甲基-磺酰基)-苯基、4-(甲基-羰基-氨基)-苯基、5-羧基-2-甲氧基-苯基、苄基、3-羟基-苄基、4-甲基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2，6-二甲氧基-苄基、2，4，6-三甲基-苄基、1-萘基、2-萘基、1-萘基-甲基、1-(5-二甲基氨基)-萘基、4-联苯、2-噻吩基、3-噻吩基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、3-苯并噻吩基、4-苯并[2，3，1]噻二唑基、2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)、2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))、2-(5-(3-(5-三氟甲基)-异_唑基)-噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烷基)、3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基、2-(5-(5-异_唑基)-噻吩基))、2-(5-溴-噻吩基)和2-(4-苯基-磺酰基)-噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自正丁基、3-(N-甲基-正环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基苄基、苯乙基-、2-噻吩基、3-噻吩基、2-(5-溴-噻吩基)和3-苯并噻吩基。在本发明的另一个实施方案中，R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基苄基和3-苯并噻吩基。在本发明的又一个实施方案中，R8是2，4，6-三甲基苯基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基和苄基。
在本发明的一个实施方案中，R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基；条件是，在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
在本发明的一个实施方案中，是式(I)的化合物，其中R3不是C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3不是C1-6烷基，其中C1-6烷基被-C(O)-NRP-环烷基取代，尤其是，R3不是C1-6烷基，其中C1-6烷基被-C(O)-NRP-R5取代。在本发明的另一个实施方案中，R3是未取代的环烷基、部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基或杂环烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基，其中取代基如本文定义。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物选自列于下文表1-6中的化合物。在本发明的另一个实施方案中，式(II)的化合物选自列于下文表9-13中的化合物。在本发明的另一个实施方案中，式(III)的化合物选自列于下文表7-8中的化合物。
在本发明的一个实施方案中，是式(I)的化合物，按照实施例159所描述方法测量其Ki，小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选，小于或等于约100nM，还更优选小于或等于约50nM。在本发明的另一个实施方案中，是式(II)的化合物，按照实施例159所描述方法测量的其Ki，小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选，小于或等于约100nM，还更优选小于或等于约50nM。在本发明的另一个实施方案中，是式(III)的化合物，按照实施例159所描述方法测量的其Ki，小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选，小于或等于约100nM，还更优选小于或等于约50nM。
在本发明的一个实施方案中，是式(I)的化合物，按照实施例158所描述方法测量的其IC50值，小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约50nM。在本发明的另一个实施方案中，是式(II)的化合物，按照实施例158所描述方法测量的其IC50值，小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约50nM。在本发明的另一个实施方案中，是式(III)的化合物，按照实施例158所描述方法测量的其IC50值，小于或等于约1μM，优选小于或等于约250nM，更优选小于或等于约50nM。
本发明的其它实施方案，包括其中对于如本文中定义的一个或多个变量所选择的取代基(例如R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3、 等等)独立地选自任何单独的取代基或选自本文中定义的一览表的任何取代基的下位取代基。
本发明的代表性化合物列于下面表1至13中。除非另作说明，所有的化合物是以立体异构体的混合物的形式制备的。式(I)的代表性化合物列于下面表1-6中；式(III)的代表性化合物列于下面表7和8中；式(II)的代表性化合物列于下面表9-13中。
对于下表结构中通过两点结合的取代基团，例如R7、A1、A2、Q1、Q3、L1、L2、L3等等，取代基团可以如可能结合进表头结构中的形式加以确定。由此，例如在表1中，其中A1是1-(环己基)-正丙基-、正丙基的1-和3-碳原子分别与氮和Q1基团结合。并且环己基结合于正丙基的1位碳。类似地，当Q1是-C(O)-N(CH3)-时，羰基与A1连接，甲基氨基的氮与R2基团连接。类似地，在表7中，其中R7是-CH2-苯基-，CH2-的碳与L3基团连接，苯基与(L2)d基团连接，而当R7是-苯基-3-CH2-时，苯基与L3基团连接，CH2-的碳与(L2)d基团连接。进一步的，除非另作说明，任何末端取代基团是在1-位连接的。由此例如，4-氟苯基相当于在1-位连接且在4-位被氟基团取代的苯基，或者可以定义为1-(4-氟苯基)。进一步的，对于列于表9-13中的式(II)的化合物，除非另作说明， 取代基应该假定在1-位连接，除非另作说明，按照列于Q3取代基栏中的编号所标明的那样与Q3取代基连接。
表1式(I)的化合物

表2式(I)的化合物 表3式(I)的化合物











表4式(1)的化合物







表5式(I)的化合物

表6式(I)的化合物

式(III)的代表性的化合物列于以下表7-8中。
表7式(III)的化合物



表8式(III)的化合物

式(II)的代表性的化合物列于以下表9-13中。
表9式(II)的化合物

表10式(II)的化合物






表11式(II)的化合物

表12式(II)的化合物



表13式(II)的化合物

以下的表14列出了制备本发明的式(I)、式(II)和/或式(III)化合物的代表性中间体和副产品。
表14中间体或副产品
本发明进一步涉及式(CI)的化合物、式(CII)和的化合物和式(CIII)的化合物 其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和 如本文定义。式(CI)、(CII)和(CIII)的化合物在制备本发明的式(I)、(II)和/或(III)的化合物中用作中间体。
除非另作说明，术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另作说明，本文使用的术语“烷基”无论单独或作为取代基团的一部分来使用，包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。类似地，术语“C1- 8烷基”包括含有一至八个碳原子的直链和支链烷基。术语“烷基”也可以包括说明书和权利要求中标明的多价原子团(例如A1和A2被称作C1-4烷基，如通式所示，并且本领域普通技术人员可以理解，二价连接基可以进一步取代，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-，等等)。
除非另作说明，本文中使用的术语“烷氧基”表示上述的直链或支链烷基的氧醚原子团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。
除非另作说明，本文中使用的术语“卤素取代的C1-4烷基”和“卤代C1-4烷基”，是指包含一至四个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基被一个或多个、优选一至五个、更优选一至三个卤素原子取代。优选，卤素选自氯和氟。
类似地，本文中使用的术语“卤素取代的C1-4烷氧基”和“卤代C1-4烷氧基”，是指包含一至四个碳原子的直链或支链烷氧基，其中烷氧基被一个或多个、优选一至五个、更优选一至三个卤素原子取代。优选，卤素选自氯和氟。
除非另作说明，本文中使用的术语“羟基取代的C1-4烷基”是指直链或支链C1-4烷基，其中C1-4烷基被一个或多个、优选一至三个羟基、更优选一至两个羟基取代。最优选，C1-4烷基被一个羟基取代。优选，如果C1-4烷基具有末端碳原子，羟基在所述末端碳原子上连接。
除非另作说明，本文中使用的术语“羧基取代的C1-4烷基”是指直链或支链C1-4烷基，其中C1-4烷基被一个或多个、优选一至三个羧基、更优选一至两个羧基取代。最优选，C1-4烷基被一个羧基取代。优选，如果C1-4烷基具有末端碳原子，羧基在所述末端碳原子上连接。
除非另作说明，本文中使用的术语“芳基”是指完全共轭的芳香环结构，例如苯基、萘基等等。
除非另作说明，本文中使用的“C1-4芳烷基”是指被芳基例如苯基、萘基等等取代的任何C1-4烷基。例如，苄基、苯乙基、苯丙基、萘基甲基，等等。除非另作说明，“C1-4芳烷基”是通过烷基部分连接的。例如，苯乙基-是通过乙基的末端碳原子连接的(即苯基-CH2-CH2-)。
除非另作说明，本文中使用的术语“环烷基”是指任何稳定的单环、双环、多环、桥接或螺-连接的饱和环系。合适的例子包括但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、金刚烷基、螺戊烷、2，2，2-双环辛基，等等。除非另作说明，“环烷基”不含有N、O或S杂原子。
除非另作说明，本文中使用的术语“部分不饱和的碳环”是指任何稳定的单环、双环、多环、桥接或螺-连接的环系，其含有至少一个不是不饱和键(即双或三键)或任何双环、多环、桥接或螺-键、部分芳香(例如苯并稠合)环系的一部分的碳原子。合适的例子包括但不局限于1，2，3，4-四氢-萘基、芴基、9，10-二氢蒽基、2，3-二氢化茚基，等等。除非另作说明，“部分不饱和的碳环”不含有N、O或S杂原子。
除非另作说明，本文中使用的“杂芳基”表示含有至少一个选自O、N和S杂原子的任何五或六元单环的芳香环结构，任选含有一个至三个独立地选自O、N和S的额外杂原子；或含有至少一个选自O、N和S杂原子的九或十元双环芳香环结构，任选含有一个至四个独立选自O、N和S的额外杂原子。杂芳基可以在环的任何杂原子或碳原子处连接，以得到稳定结构。
合适的杂芳基的例子包括，但不局限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、四唑基、三唑基等等。优选的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基和四唑基。
本文中使用的术语“杂环烷基”表示含有至少一个选自O、N和S杂原子的任何五至七元单环、饱和或部分不饱和的环状结构，任选含有一个至三个独立地选自O、N和S的额外杂原子；或含有至少一个选自O、N和S杂原子的九至十元饱和、部分不饱和的或部分芳香(例如苯并稠合)双环系统，任选含有一个至四个独立选自O、N和S的额外杂原子。杂环烷基可以在环的任何杂原子或碳原子处连接，以得到稳定结构。
合适的杂环烷基的例子包括，但不局限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、色烯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基、2，3-二氢-1，4-苯并二_烷基，等等。优选的杂环烷基包括哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基(优选四氢吡喃-2-基或四氢吡喃-6-基)和氮杂基。
除非另作说明，本文中使用的术语“螺-杂环基”是指任何螺-连接的环状结构，其中螺-连接的环状结构含有至少一个选自O、S或N的杂原子。合适的例子包括但不局限于1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸基、1-硫杂-4-氮杂螺[4.5]癸基、1，4-二氮杂螺[4.5]癸基、1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯基和1-氧杂-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基。优选的螺-杂环基基团包括 (即1，4-二氧杂螺[4.5]癸基)。
本文中使用的符号“*”表示存在立构中心。
当具体基团被“取代”时(例如，环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基等等)，该基团可以具有一个或多个取代基，优选从一个至五个取代基，更优选从一个至三个取代基，最优选从一个至两个取代基，这些取代基独立地选自取代基的列表。
对于取代基，术语“独立地”是指当一个以上的这种取代基合适时，这种取代基可以彼此相同或不同。
为了提供更简明的说明书，本文中给予的一些数量表达式不用术语“大约”限定。应当理解，无论明确或不明确使用术语“大约”，本文中给予的每个数量是指实际的给定值，并且也是指基于本领域普通技术人员适当推断的这种给定值的近似值，包括这种给定值的实验性的和/或测量条件的近似值。
除非另作说明，本文中使用的术语“非质子溶剂”是指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括但不局限于DMF、二_烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯，等等。
除非另作说明，本文中使用的术语“离去基团”是指带电荷或不带电荷的原子或基团，其在取代或置换反应期间脱离。合适的例子包括但不局限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，等等。
除非另作说明，本文中使用的术语“氮保护基”是指可以与氮原子连接、防止所述氮原子参与反应、和反应之后可以容易除去的基团。合适的氮保护基包括但不局限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R’的酰胺-基团，其中R’是例如甲基，苯基，三氟甲基，等等；式-SO2-R”的N-磺酰基衍生物基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。其它合适的氮保护基可以在例如下列文本中找到T.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、JohnWiley & Sons、1999。
除非另作说明，本文中使用的术语“氧保护基”是指可以与氧原子连接、防止所述氧原子参与反应、和反应之后可以容易除去的基团。合适的例子包括但不局限于甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、1-乙氧基乙基，等等。其它合适的氮保护基可以在例如下列文献中找到T.W.Greene & P.G.M.Wuts、ProtectiveGroups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1991。
在贯穿本公开所使用的标准命名中，首先描述标明侧链的末端部分，而后描述朝向连结点的相邻官能团。由此，例如，“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)-”取代基是指下式基团 除非另作说明，式(I)、式(II)和式(III)化合物上的取代基团与2-氨基-喹唑啉核心结合的位置应该表示如下 在说明书、特别是在合成方案和实施例中使用的缩写表示如下Ac ＝乙酰基(即-C(O)-CH3)ACN ＝乙腈AD ＝阿尔茨海默氏疾病AgOAc ＝乙酸银BACE＝β-分泌酶BH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化物BOC或Boc＝叔丁氧羰基(Boc)2O＝Boc酸酐Cbz ＝苄氧羰基
DBU ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯DCC ＝N，N’-二环己基碳二亚胺DCE ＝1，2-二氯乙烷DCM ＝二氯甲烷DEA ＝二乙胺DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝二异丙基氮杂二羧酸酯DIPE＝二异丙醚DIPCDI ＝1，3-二异丙基碳二亚胺DIPEA或DIEA ＝二异丙基乙胺DMA ＝N，N-二甲基乙酰胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME ＝二甲氧基乙烷DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜dppf＝1，1’-二(联苯膦基)二茂铁EDC ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et ＝乙基(-CH2CH3)Et3N ＝三乙胺Et2O ＝乙醚EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇HOAc＝乙酸HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N、N、N’、N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐HEPES ＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOBT或HOBt ＝1-羟基苯并三唑HPLC＝高压液相色谱LAH ＝氢化锂铝
μ波 ＝微波MCPBA ＝2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸Me＝甲基MeCN ＝乙腈MeOH ＝甲醇MeONH2HCl＝O-甲基盐酸羟胺MTBE ＝甲基-叔丁基醚Na(OAc)3BH ＝三乙酰氧基硼氢化钠NH4OAc ＝乙酸铵NMR ＝核磁共振OXONE_＝单过硫酸钾三聚盐(PotassiumMonopersulfaphate Triple Salt)Pd-C或Pd/C＝在碳上的钯催化剂Pt-C或Pt/C＝在碳上的铂催化剂Pd2(OAc)2＝乙酸钯(II)Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd(dppf)Cl2＝二氯[1，1’-二(联苯膦基)二茂铁]钯Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)Pd(PCy3)2Cl2＝二氯双(三环己基膦)钯PTSA或p-TsOH ＝对甲苯磺酸单氢化物q.s. ＝足量(数量足够的)RP-HPLC ＝反相高压液相色谱RT或rt＝室温SPE ＝固相提取物t-BOC或Boc＝叔丁氧羰基TDA-1 ＝三(3，6-二氧杂庚基)胺TEA ＝三乙胺TEMPO ＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氢呋喃TLC ＝薄层色谱法本文中使用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所探寻的、在组织系统、动物或人类中可引起生物学或医学响应的活性化合物或药物的数量，其包括所治疗疾病或病症的症状的减轻。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的产品。
如果按照本发明化合物具有至少一个手性中心，它们可以相应地以对映体形式存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，它们可以另外以非对映体形式存在。应当理解，所有的这种异构体和其混合物包括在本发明范围内。优选，当本发明的化合物存在对映体时，对映体以大于或等于大约80％的对映体过量存在，更优选大于或等于大约90％的对映体过量，还更优选大于或等于大约95％的对映体过量，还更优选大于或等于大约98％的对映体过量，最优选大于或等于大约99％的对映体过量。类似地，当本发明的化合物是非对映体时，非对映体是以大于或等于大约80％的非对映体过量存在，更优选大于或等于大约90％的非对映体过量，还更优选大于或等于大约95％的非对映体过量，还更优选大于或等于大约98％的非对映体过量，最优选大于或等于大约99％的非对映体过量。
化合物的一些晶形可以以多晶型物的形式存在，并因此包括在本发明中。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且这种溶剂化物也包括在本发明范围内。
本领域技术人员将会认识到，本发明的反应步骤可以在各种溶剂或溶剂体系中进行，所述反应步骤也可以在合适溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
制备按照本发明化合物的方法可以得到立体异构体的混合物，这些异构体可以通过传统方法例如制备色谱法或重结晶方法分离。可以以消旋式制备化合物，或可以通过对映体专一合成法或拆分来制备单一对映体。例如，通过标准技术，如通过与旋光活性酸例如(-)-二-对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-L-酒石酸形成非对映体对、而后进行分级结晶和游离碱的再生，可以将化合物拆分为它们的组份对映体。通过非对映体酯或酰胺的形成、而后色谱分离并除去手性助剂，也可以拆分化合物。或者，可以使用手性HPLC柱拆分化合物。
在制备本发明化合物的任何方法期间，保护相关分子上的敏感或反应基团是必须的和/或合乎需要的。利用常规的保护基，例如描述在下列中的保护基，可以获得这种效果Protective Groups in OrganicChemistry、ed.J.F.W.McOmie、Plenum Press、1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley &Sons、1999。可以在适当的后续阶段中使用本领域已知的方法除去保护基。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前体药物。通常，这种前体药物是化合物的功能性衍生物，其在体内容易转变为所需要的化合物。由此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应该包括用具体公开的化合物或用可能没有具体公开的化合物对于所描述病症的治疗，但其在给予患者之后，在体内转变成具体化合物。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如下面中Design of Prodrugs、ed.H.Bundgaard、Elsevier、1985。
对于在医药中的用途，本发明化合物的盐指的是无毒的“药学可接受的盐”。然而，其它盐可有效用于制备按照本发明的化合物或其药学可接受的盐。化合物的合适药学可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物溶液与药学可接受酸的溶液混合来形成，酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，如果本发明化合物带有酸性部分，其合适的药学可接受的盐包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。代表性的药学可接受的盐由此包括下列乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-葡甲胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可以用于制备药学可接受盐的代表性的酸和碱包括下列酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛(glucoronic)酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸(nicotincacid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸(palmitric acid)、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和碱包括氨、L-精氨酸、苄乙胺(benethamine)、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)和氢氧化锌。
本发明进一步包括含有一种或多种式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物与药学可接受载体的药物组合物。含有一或多种本文描述的本发明化合物作为活性组分的药物组合物，可以按照常规的药品配合技术、将一种或多种化合物与药品载体密切地混合来制备。根据所要求的给药途径(例如口服，肠胃外)，可以采用多种形式的载体。由此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇、增香剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。固体口服制剂也可以涂有物质，例如糖或肠溶性包衣，以便调节主要位点的吸收。对于肠胃外给药，载体通常由无菌水组成，并且可以加入其它组分，以增加溶解度或利于保存。可注射悬浮液或溶液也可以使用含水载体以及合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药物组合物，按照常规药品配合技术，作为活性组分的一种或多种本发明化合物与药物载体密切地混合，根据所要求给予的制剂形式，例如口服或肠胃外给予例如肌肉内给予，可以采用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物过程中，可以采用任何普通的药物介质。由此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊、囊片(caplet)、胶囊锭(gelcap)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊易于给予，它们代表最方便的口服剂量单位形式，在这样的情况下显然采用固体药学载体。如果需要的话，可以通过标准技术对片剂包糖衣或包裹肠溶衣。对于肠胃外给予，载体通常包括无菌水，并可以包括其它组分，例如，为了例如辅助溶解度或保存的目的。也可以制备成可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等等。本文的药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊、粉末、注射液、茶匙容量等等，含有为递送如上所述有效剂量所必需的适量活性组分。本文的药物组合物每单位剂量例如片剂、胶囊、粉末、注射液、栓剂、茶匙容量等等，含有大约0.1-1000mg，并且可以以大约0.1-500mg/kg/天的剂量给予。然而，剂量可以根据患者的要求、所治疗病症的严重度、和采用的化合物来变化。既可以采用每日给予、也可以使用定期给予的形式。
优选，这些组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给予，或用于吸入或吹入给予。或者，组合物可以以适合于每周一次或每月一次给予的形式存在；例如，活性化合物的不溶性盐，例如癸酸盐，可以适合于提供用于肌肉注射的储存制剂。对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性组分与药物载体混合，药物载体例如常规的片剂组分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶及其它药物稀释剂，例如水，形成含有本发明化合物或其药学可接受盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及均匀形式的这些预制剂组合物时，是指活性组分均匀分散到组合物中，以使组合物可以容易地被细分成同样效果的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂组合物再分成如上所述类型的单位剂型，含有从0.1至约1000mg、优选大约0.1至大约500mg的本发明的活性组分。可以将新的组合物的片剂或丸剂包衣，或否则进行混配，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内在剂量和外部剂量组分，后者以包膜形式包在前者外。两个组分可以通过肠溶层进行分离，肠溶层用来在胃中阻止分解，并使内在组分完好地通过进入十二指肠或延迟释放。对于这种肠溶层或包衣，可以使用各种物质，这种物质包括大量聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和纤维素乙酸酯形式的这种物质。
对于可以口服或通过注射给予的本发明的新的组合物的液体形式，包括水溶液、合适的调味糖浆、含水或油状悬浮液和调味剂乳状液与食用油类例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油、以及酏剂和类似的制剂辅料。水悬浮液的合适分散或悬浮剂包括合成和天然树胶例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或凝胶。
治疗本发明描述的中枢神经系统病症的方法，也可以使用包含本文定义的任何化合物和药学可接受载体的药物组合物来进行。药物组合物可以含有大约0.1mg和1000mg之间的化合物，优选大约50至500mg，并且可以组成适合于所选择给予模式的任何形式。载体包括必须的和惰性的药物赋形剂，包括但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适合于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(每个包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂、和粉末、和液体形式、例如溶液、糖浆液、酏剂、乳状液、和悬浮液。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液，乳状液和悬浮液。
优选，可以以单一日剂量给予本发明的一种或多种化合物，或可以以每日两次、三次或四次的分开剂量给予总日剂量。而且，可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给予本发明化合物，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮皮肤贴剂给予。为了以透皮输送系统的形式给予，当然在全部给药方案中剂量给药将是连续的、而不是间歇的。
例如，对于口服给予的片剂或胶囊形式，活性药物组份可以与口服的、无毒的药学可接受惰性载体例如乙醇、甘油、水等等结合。而且，当要求或必须时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括但不限于，淀粉、凝胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
液体形成适当调味的悬浮或分散剂例如合成和天然树胶例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等等。对于肠胃外给药，要求无菌的悬浮液和溶液。当要求静脉内给予时，通常采用含有合适防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给予，例如单层小微质粒、单层大微质粒和多层微质粒。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物还可以通过利用与化合物分子偶合的作为单一载体的单克隆抗体进行递送。本发明的化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶合。这种聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、多羟基-乙基天冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类用于获得药物控制释放的可生物降解的聚合物结合，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
只要要求治疗中枢神经系统病症，本发明的化合物可以以任何上述组合物的形式、按照本领域建立的给药方案给予。
产品的日剂量可以在很宽的范围内变化，每个成人每天从约0.01至1,000mg。对于口服给药，优选以片剂的形式给所治疗的患者本发明组合物，片剂中含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克用于症状调节给药的活性组分。药物的有效量通常以每天大约0.01mg/kg至大约1000mg/kg体重的剂量水平提供。优选，范围为每天约0.5至约500mg/kg体重，最优选每天约1.0至约250mg/kg体重。化合物可以按照每天1至4次的方案给予。
最佳给予剂量可以通过本领域技术人员很容易地确定，并将随使用的具体化合物、给予模式、制剂强度、给予模式和疾病症状的进展而变化。此外，与所治疗具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给予时间，将导致调节剂量的需要。
式(I)的化合物可以按照合成方案1中列出的常规方法来制备。
合成方案1相应地，合适取代的式(X)化合物，其是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在还原剂例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙腈等等中；或在还原剂例如NaBH3CN、NaBH4等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙腈等等中，使其与合适取代的式(XI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，产生相应的式(XII)的化合物。
在催化剂例如钯/碳(Pd/C)等等的存在下，在质子溶剂例如甲醇、乙醇等等中，式(XII)的化合物与氢气反应，产生相应的式(XIII)的化合物。或者，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等等中，或在酸例如浓HCl等等中，式(XII)的化合物与还原剂例如氯化亚锡等等反应；或在酸源例如氯化铵、氯化钙、HBr等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等等中，或在有机溶剂和水作为共溶剂的混合物中，或在酸水溶液例如乙酸水溶液等等中，式(XII)的化合物与还原剂例如锌反应，产生相应的式(XIII)的化合物。
在有机溶剂例如甲醇、乙醇、甲苯等等中，式(XIII)的化合物与溴化氰等等反应，产生相应的式(Ia)的化合物。或者，在酸例如盐酸、硫酸等等的存在下，在有机溶剂例如丁醇等等中，式(XIII)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)反应，产生相应的式(Ia)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(I)的化合物，其中在核心结构的2-位连接的胺被甲基-羰基取代，可以在碱例如TEA、DIPEA、吡啶、DMAP等等的存在下，在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中，通过式(Ia)的化合物与合适取代的酸酐或氯甲酸酯反应，由上面相应的式(Ia)化合物来制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(I)的化合物，其中在核心结构的2-位连接的胺被羟基或甲氧基取代，可以由相应的式(Ia)的化合物来制备，在碱例如NaOH、KOH、DIPEA等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙腈、DMF等等中，或在有机溶剂和水的混合物中，通过式(XIII)的化合物与反应物例如二硫化碳、1，1’-硫代羰基二咪唑、硫光气等等反应，将式(XIII)化合物上的2-位氨基转化为相应的硫脲。然后在碱例如NaOH、NaH、DMAP等等的存在下，在有机溶剂例如DMF、丙酮、THF、乙醚等等中，硫脲与甲基化剂例如碘甲烷、二甲硫醚等等反应，将硫脲转化为相应的硫基甲基化合物。然后在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如DMF、乙腈、THF、甲醇等等中，任选在亲硫试剂例如HgCl2、AgOAc等等的存在下，硫基甲基化合物与N-羟胺或N-甲氧胺反应，产生相应的式(I)化合物，其中R1是羟基或甲氧基。
式(I)的化合物，其中R0是甲基或三氟甲基，可以通过用合适取代的式(XIV)化合物替代式(X)的化合物、按照上面合成方案1中列出的方法来制备。
其中Q1是-NH-C(O)-的式(I)化合物也可以按照合成方案2列出的方法制备。
合成方案2相应地，合适取代的式(XV)化合物，其中Pg1是合适的氮保护基例如Cbz、BOC等等、优选BOC，其是已知的化合物或通过已知方法(例如通过如上所述式(X)的化合物与式NH2-A1-NHPg1的化合物反应，然后将硝基还原为相应的胺)制备的化合物，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、甲苯等等中与溴化氰反应，产生相应的式(XVI)的化合物。或者，在酸例如盐酸、硫酸等等的存在下，在有机溶剂例如乙醇、丁醇、二甲苯或二_烷中，或在含水溶剂例如水中，式(XV)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲反应，产生相应的式(XVI)的化合物。
按照已知的方法将式(XVI)的化合物去保护，产生相应的式(XVII)的化合物。例如，如果Pg1是BOC，通过与酸例如TFA、HCl、甲酸等等反应，将式(XVI)的化合物去保护；如果Pg1是Cbz，通过与氢源例如H2(g)在催化剂的存在下反应，将式(XVI)的化合物去保护。(参见例如、Protective Groups in Organic Chemistry、ed.J.F.W.Mcomie、Plenum Press、1973；或T.W.Greene & P.G.M.Wuts、ProtectiveGroups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1999)。
在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如二_烷、DCM、氯仿等等中，式(XVII)的化合物与适当取代的酸性氯化物(式(XVIII)的化合物，已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，产生相应的式(Ib)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，对于其中Q是-NH-C(S)-NH-的式(I)的化合物，可以通过式(XVII)的化合物与适当取代的异硫氰酸酯(式R2-NCS的化合物，已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂例如二_烷、二氯甲烷、氯仿等等中反应、按照上面合成方案2列出的方法来类似地制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，其中Q是-NH-C(O)-NH-的式(I)的化合物，可以在有机溶剂例如二_烷、DCM、氯仿等等中，通过式(XVII)的化合物与适当取代的异氰酸酯(式R2-NCO的化合物，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，按照上面合成方案2列出的方法类似地制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，其中Q是-NH-C(O)-O-的式(I)化合物，可以在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如二_烷、DCM、氯仿等等中，通过式(XVII)的化合物与适当取代的氯甲酸酯(式R2-O-C(O)-Cl的化合物，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，按照上面合成方案2列出的方法类似地制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，其中Q是-NH-SO2-的式(I)化合物，可以在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如二_烷、DCM、氯仿等等中，通过式(XVH)的化合物与适当取代的磺酰氯(式R2-SO2-Cl的化合物，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，按照上面合成方案2列出的方法类似地制备。
式(I)的化合物，其中Q1是-NH-且其中R2选自C1-8烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-，可以按照合成方案3列出的方法制备。
合成方案3相应地，适当取代的式(XVII)化合物与适当取代的醛(式(XIX)的化合物，其中R2a是C1-7烷基、环烷基-C0-3烷基-、C0-3芳烷基、部分不饱和的碳环-C0-3烷基-、杂芳基-C0-3烷基-或杂环烷基-C0-3烷基-，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在还原剂例如NaBH(OAc)3等等的存在下、在非质子溶剂例如DCM、DCE、THF等等中反应；或在还原剂例如NaCNBH3等等的存在下、在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等等中反应，产生相应的式(Ic)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，当R2选自-CH(C1-4烷基)-(C1-4烷基)、环烷基-CH(C1-4烷基)-、芳基-CH(C1-4烷基)-、部分不饱和的碳环-CH(C1-3烷基)-、杂芳基-CH(C1-4烷基)-和杂环烷基-CH(C1-4烷基)-时，式(I)的化合物可以按照合成方案4列出的方法制备。
合成方案4
相应地，适当取代的式(XVII)的化合物与适当取代的酮(式(XX)的化合物，其中R2b选自(C1-3烷基)、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环、杂芳基或杂环烷基，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在还原剂例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在非质子溶剂例如DCM、DCE、THF等等中反应；或在还原剂例如NaCNBH3等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等等中反应，产生相应的式(Id)的化合物。
本领域技术人员将会进一步认识到，其中Q1是NH且R2选自环烷基、部分不饱和的碳环和杂环烷基的式(I)化合物，可以按照上面合成方案4列出的方法、通过用适当取代的酮(即环烷基酮例如环己酮；部分不饱和的碳环酮；或杂环烷基酮)替代式(XX)的化合物来类似地制备。
式(II)的化合物可以按照如上所述方法、通过选择和取代合成方案中公开的那些适当取代的试剂和中间体来制备。
例如，式(II)的化合物可以通过选择和取代适当取代的式(XXI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，按照上面合成方案1中列出的方法来制备。
其中d是1的式(III)的化合物可以按照合成方案5列出的方法制备。

合成方案5相应地，适当取代的式(XXII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XXIII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中W选自-L3-R8或反应基团例如NH2、CN、Br、OH等等)，在碱例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在极性有机溶剂例如DMF、DMA等等中，在从大约70℃至大约150℃范围内的高温下(优选在大约80℃至大约100℃范围内的高温下)反应，产生式(XXIV)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，在如上所述的方法步骤中，在式(XXII)的化合物中，可以用F替换Cl，并进行如上所述反应，产生式(XXIV)的化合物。
式(XXIV)的化合物与适当取代的式(XXV)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在有机溶剂例如DCE、DCM、THF等等中，在还原剂例如BH(OAc)3、NaCNBH3等等的存在下进行反应，产生相应的式(XXVI)的化合物。
或者，将式(XXII)的化合物(或其中用F替换Cl的式(XXII)的化合物)按照已知方法保护，例如以式(XXIX)的乙缩醛形式，然后与适当取代的式(XXIII)化合物反应，产生式(XXIV)化合物的相应保护形式，将其去保护，并与式(XXV)的化合物反应，产生相应的式(XXVI)的化合物。
在催化剂例如钯/碳(Pd/C)等等的存在下，在质子溶剂例如甲醇、乙醇等等中，式(XXVI)的化合物与氢气反应，产生相应的式(XXVII)的化合物。或者，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等等中，或在酸例如浓HCl等等中，式(XXVI)的化合物与还原剂例如氯化亚锡等等反应；或在酸源例如氯化铵、氯化钙、HBr等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等等中，或在有机溶剂和水作为共溶剂的混合物中，或在酸例如乙酸水溶液等等中，式(XXVI)的化合物与还原剂例如锌反应，产生相应的式(XXVII)的化合物。
在有机溶剂例如甲醇、乙醇、甲苯等等中，式(XXVII)的化合物与溴化氰等等反应，产生相应的式(XXVIII)的化合物。或者，在酸例如盐酸、硫酸等等的存在下，在有机溶剂例如丁醇等等中，式(XXVII)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲反应，产生相应的式(XXVIII)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，如果W是-L3-R2，式(XXVIII)的化合物是相应的式(III)的化合物。
如果式(XXVIII)化合物的W不是-L3-R2，式(XXVIII)的化合物按照已知的方法进一步反应，产生相应的式(III)的化合物。
例如，其中W是NH2的式(XXVIII)化合物与适当取代的醛或环酮例如醛(式R8-CHO的化合物)或环酮例如环己酮反应，产生相应的式(III)的化合物，其中L3是-NH-。
或者，其中W是NH2的式(XXVIII)化合物与适当取代的酸(式R8-C(O)-OH的化合物)按照已知的方法反应，产生相应的式(III)的化合物，其中L3是-NH-C(O)-。
或者，其中W是NH2的式(XXVIII)化合物与适当取代的磺酰氯(式R8-SO2-Cl的化合物)或适当取代的酰基氯(式R8-C(O)-Cl的化合物)按照已知的方法反应，产生相应的式(III)的化合物，其中L3分别是-NH-SO2-或-NH-C(O)-。
或者另外，当W是CN时，将式(XXVIII)化合物上的氰基按照已知的方法还原，产生相应的胺，进一步按照已知的方法将其功能化，例如，如上所述。
其中d是1的式(III)的化合物也可以按照合成方案6列出的方法制备。
合成方案6相应地，按照已知的方法，适当取代的式(XXIVa)的化合物(其中W是反应基团例如CN、NH2、Br、OH等等的式(XXIV)的化合物)反应，产生相应的式(XXX)的化合物。
例如，其中W是NH2的式(XXIVa)化合物与适当取代的醛或环酮例如醛(式R8-CHO的化合物)或环酮例如环己酮反应，产生相应的式(XXX)的化合物，其中L3是-NH-。
或者，其中W是NH2的式(XXIVa)化合物与适当取代的酸(式R8-C(O)-OH的化合物)按照已知的方法反应，产生相应的式(XXX)的化合物，其中L3是-NH-C(O)-。
或者，其中W是NH2的式(XXIVa)化合物与适当取代的磺酰氯(式R8-SO2-Cl的化合物)或适当取代的酰基氯(式R8-C(O)-Cl的化合物)按照已知的方法反应，产生相应的式(XXX)的化合物，其中L3分别是-NH-SO2-或-NH-C(O)-。
或者，当W是CN时，将式(XXIVa)化合物上的氰基按照已知的方法还原，产生相应的胺，然后进一步按照已知的方法将其功能化，例如，如上所述。
或者，其中W是Br的式(XXIVa)化合物与适当取代的胺(式R8-NH2的化合物或式R8-NH-RB的化合物)按照已知的方法反应，产生相应的式(XXX)的化合物，其中L3分别是-NH-R8或R8-(RB)N-。
或者，其中W是OH的式(XXIVa)化合物转变为相应的三氟甲磺酸盐，然后与适当取代的胺(式R8-NH2的化合物或式R8-NH-RB的化合物)反应，产生相应的式(XXX)的化合物，其中L3分别是-NH-R8或R8-(RB)N-。
其中式(XXIV)的化合物，W是Br或OH，优选式(XXIV)的化合物按照合成方案6列出的方法反应。
然后在上面合成方案5列出的方法中，式(XXX)的化合物代替式(XXIV)的化合物，并按照上面合成方案5所公开的方式反应，产生相应的式(III)的化合物。
其中d是0的式(III)的化合物可以按照上面合成方案5和6列出的方法、用适当取代的式(XXXI)化合物替代式(XXIV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)来制备。
例如，式(XXXI)的化合物可以按照合成方案7列出的方法制备。
合成方案7相应地，适当取代的式(XXXII)化合物(其中T选自Cl、Br或I，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与频哪醇二硼烷(又名4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基])(已知的化合物)，在催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等等的存在下，在碱例如碳酸钾、乙酸钾等等的存在下，在有机溶剂例如DMSO、DME等等中，在不存在或存在含水共溶剂例如水的条件下，在从大约50℃至大约130℃范围内的高温下(优选在从大约80℃至大约110℃范围内的高温)反应，产生相应的式(XXXIII)的化合物。
式(XXXIII)的化合物与适当取代的式(XXXIV)的化合物(其中E是Br或I，且其中W是-L3-R8或合适的反应基团例如NH2、CN、Br、OH等等，为已知的化合物或通过已知方法(例如在Miyaura、N.；Suzuki、A.Chem.Rev.1995、95、2457；Suzuki、A.J.Organomet.Chem.1999、576、147中公开的方法)制备的化合物)，在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等的存在下，在碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有机溶剂例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和质子溶剂例如水等等的混合物中，在从大约60℃至大约150℃范围内的高温下(优选在从大约100℃至大约120℃范围内的高温下)，任选在微波照射存在下进行反应，产生相应的式(XXXI)的化合物。
式(X)的化合物是已知的化合物或可以按照已知方法制备的化合物。下面的合成方案8-12列出了制备代表性式(X)化合物的方法。
例如，其中(L1)b是-O-且R3是例如芳基或杂芳基的式(X)的化合物，可以按照合成方案8列出的任何方法制备。
合成方案8
相应地，适当取代的式(XXXV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中苯基环可以进一步任选被一至三个R10基团取代，且其中F在苯基环的碳上连接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团与该苯基环连接)与适当取代的式(XXXVI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在碱例如K2CO3、Cs2CO3等等的存在下，在有机溶剂例如DMF、DMA等等(优选DMF)中，在从大约25℃至大约150℃范围内的高温(优选在从大约100℃至大约120℃范围内的高温)下，任选在微波照射的存在下反应，产生相应的式(XXXVII)的化合物。
式(XXXVII)的化合物与亲电甲酰基源例如DMF二甲基乙缩醛、DMF二乙基乙缩醛等等，在有机溶剂例如DMF、DMA等等(优选DMF)中反应；或与纯的三哌啶基甲烷反应，优选在真空中；或与纯的叔丁氧基-双(二甲基)甲胺在从大约100℃至大约150℃范围内的高温(优选在大约130℃至大约140℃范围内的高温)下反应，而后与NaIO4等等在有机溶剂例如THF、DME等等中、在作为共溶剂的水的存在下反应，产生相应的式(Xa)的化合物。
或者，适当取代的式(XXXVIII)化合物(其中J是F，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中苯基环可以进一步任选被一至三个R10基团取代，其中F在苯基环的碳上连接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团与该苯基环连接)与适当取代的式(XXXVI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在碱例如K2CO3、Cs2CO3等等的存在下，在有机溶剂例如DMF、DMA等等中，在从大约100℃至大约170℃范围内的高温(优选在从大约140℃至大约160℃范围内的高温)下反应，产生相应的式(Xa)的化合物。
或者，适当取代的式(XXXVIII)化合物(其中J是OH，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中苯基环可以进一步任选被一至三个R10基团取代，其中OH在苯基环的碳上连接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团与该苯基环连接)与适当取代的式(XXXVI)化合物，例如在Mitsonobu条件下，在膦试剂例如三苯基膦、三丁基膦等等的存在下，在乙炔二羧酸酯例如DEAD、DIAD等等的存在下，在有机溶剂例如THF、DMF等等中反应，产生相应的式(Xa)的化合物。优选，使用Mitsonobu条件制备式(Xa)的化合物，其中R3是C1-4烷基。
或者，适当取代的式(XXXVIII)化合物(其中J是Cl或F，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中苯基环可以进一步任选被一至三个R10基团取代，其中Cl或F在该苯基环的碳上连接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团与该苯基环连接)与CH(OCH3)3，在酸催化剂例如p-TsOH、NH4Cl、AlCl3等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、THF等等中，在高温下，优选在大约回流温度下反应，产生相应的式(XXXIX)的化合物。
式(XXXIX)的化合物与适当取代的式(XXVI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在碱例如K2CO3、Cs2CO3等等的存在下，在有机溶剂例如DMF、DMA等等中，在从大约25℃至大约150℃范围内的高温(优选在从大约100℃至大约120℃范围内的高温)下反应，产生相应的式(XXXX)的化合物。
在有机溶剂例如THF、DCM、乙醚等等中，在水的存在下，式(XXXX)的化合物通过与酸例如HCl、H2SO4、三氟乙酸等等反应而水解，产生相应的式(Xa)的化合物。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-S-)可以如下类似地制备按照如上所述方法，式(XXXVIII)的化合物(其中J是F)与所替代的适当取代的式R3-SH化合物(即用式R3-SH的化合物替代式(XXXVI)的化合物)反应。然后可以将得到的化合物任选地进行选择性的氧化，产生相应的式(X)的化合物，其中-S-被氧化为-SO-和/或-SO2-。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-NRN-)，可以如下类似地制备按照上面合成方案7列出的方法，式(XXXVIII)的化合物(其中J是Br)与适当取代的式R3-NHRN化合物，在催化剂或其混合物例如Pd2(dba)3和dppf的1∶3混合物等等的存在下，在有机溶剂例如DMF、DME、甲苯等等中反应；或在催化剂例如Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2的存在下，在碱例如Cs2CO3、NaOC(CH3)3等等的存在下，在有机溶剂例如甲苯等等中反应，产生相应的式(X)的化合物，其中(L1)b是-NRN-。
其中(L1)b是-C(O)-的式(X)化合物可以按照公开在下列中的方法制备欧洲专利号EP 0 371 564 B1；Katritzky、A.R.、Chassaing、C.、Toader、D.和Gill、K.、J.Chem.Research，(S)、1999、pp 504-505；Katritzky、A.R.、Lang、H.、Wang、Z.、Zhang、Z.和Song、H.、J.Org.Chem.、60、1990、pp 7619-7624；和/或Vetelino、M.G.和Coe、J.W.、Tetrahedron Lett.、35(2)、1994、pp 219-22；进行合适的修饰，这对于本领域普通技术人员是清楚的。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-C(S)-)可以如下制备相应的式(X)的化合物(其中(L1)b是-C(O)-)与适当选择的硫代硫酸盐试剂例如P2S5、Lawesson’s试剂等等，在有机溶剂例如甲苯、苯、二甲苯等等中，在从大约70℃至大约150℃范围内的高温(优选在从大约80℃至大约110℃范围内的高温)下反应。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-C2-4烯基-)可以如下制备式(XXXVIII)的化合物(其中J是Br或I)与适当取代的锡烷、或适当取代的硼酸酯，在催化剂例如Pd(PPh3)4等等的存在下，按照已知的方法(例如，公开在Miyaura、N.；Suzuki、A.Chem.Rev.1995、95、2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999、576、147中方法)反应。
或者，式(X)的化合物(其中(L1)b是-C2-4烯基-)可以按照合成方案9列出的方法制备。
合成方案9相应地，适当取代的式(XXXVIIIa)化合物(其中J是Br的式(XXXVIII)的化合物，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XXXXI)化合物(其中R3如上所述，优选，其中R3是芳基或烷基，为已知的化合物或通过已知方法(例如，在Miyaura、N.；Suzuki、A.Chem. Rev.1995、95、2457；Suzuki、A.J.Organomet.Chem.1999、576、147中公开的方法)制备的化合物)，在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等的存在下，在碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有机溶剂例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和质子溶剂例如水等等的混合物中，在从大约60℃至大约150℃范围内的高温下(优选在从大约100℃至大约120℃范围内的高温下)，任选在微波照射的存在下反应，产生相应的式(Xb)的化合物。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-C2-4烷基-)可以通过相应的式(X)的化合物(其中(L1)b是-(C2-4烯基)-)的氢化来制备。
其中(L1)b是-CH2-或-CH(OH)-的式(X)的化合物可以按照已知的方法来制备，例如，将相应的式(X)的化合物(其中(L1)b是C(O))按照已知的方法、用适当选择的还原剂进行还原。
其中(L1)b是-CH(OH)的式(X)化合物可以按照合成方案10列出的方法制备。
合成方案10相应地，适当取代的式(XXXXII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的还原剂例如硼氢化钠等等，在有机溶剂例如甲醇、异丙醇等等中，在从大约室温至大约100℃范围内的温度下(优选在大约室温)反应，产生相应的式(XXXXIII)的化合物。
在有机溶剂例如THF、DCM、乙醚等等中，在水的存在下，式(XXXXIII)的化合物与适当选择的酸例如HCl、H2SO4、三氟乙酸等等反应，产生相应的式(Xc)的化合物。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-(羟基取代的C2-4烷基))可以按照合成方案11列出的方法制备。

合成方案11相应地，适当取代的式(XXXXIV)化合物(其中G选自氯、溴或碘，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的乙烯基硼酸酯(式(XXXXV)的化合物，其中Rz选自芳基或杂芳基，为已知的化合物或由已知方法(例如在Lhermitte、F.；Carboni、B.SYNLETT1996、377；Matsubara、S.；Otake、Y.；Hashimoto，Y.；Utimoto，K.Chem.Lett.1999，747；Takai，K.；Shinomiya，N.；Kaihara，H.；Yoshida，N.；Moriwake，T.SYNLETT 1995，963；Deloux，L.；Srebnik，M.J.Org.Chem.1994，59，6871中公开的方法)制备的化合物)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等(Miyaur，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuiki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147)的存在下，在碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有机溶剂例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和质子溶剂例如水的混合物中，在从大约60℃至大约150℃范围内的高温(优选在从大约100℃至大约120℃范围内的高温)下，任选在微波照射的存在下反应，产生相应的式(XXXXVI)的化合物。
式(XXXXVI)的化合物与适当选择的氧化剂例如OXONE_等等(Yang，D.；Yip，Y.-C.；Jiao，G.-S.；Wong，M.-K.Org.Synth.2000，78，225)，在催化剂例如四氢硫吡喃-4-酮等等的存在下，在碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有机溶剂例如MeCN、THF等等和质子溶剂例如水的混合物中反应，产生相应的式(XXXXVII)的化合物。
或者，式(XXXXVI)的化合物与氧化剂例如MCPBA(Jung，M.E.；Lam，P.Y.-S.；Mansuri，M.M.；Speltz，L.M.J.Org.Chem.1985，50，1087)、过氧化氢等等，在碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有机溶剂例如DCM、DCE等等中，在从大约室温至大约100℃范围内的温度(优选在大约室温)下反应，产生相应的式(XXXXVII)的化合物。
式(XXXXVII)的化合物与质子酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸等等(Bakke，J.M.；Lorentzen，G.B.Acta Chem.Scand.B 1974，28，650)，在有机溶剂例如苯、甲苯等等中，在从大约80℃至大约150℃范围内的高温(优选在从大约80℃至大约100℃范围内的高温)下反应，产生相应的式(XXXXVIII)的化合物。
或者，式(XXXXVII)的化合物与路易斯酸例如BF3·Et2O(Baumgarth，M.；Beier，N.；Gericke，R.J.Med.Chem.1998，41，3736)，在有机溶剂例如DCM、乙醚等等中，在从大约40℃至大约100℃范围内的高温(优选在从大约40℃至大约60℃范围内的高温)下反应，产生相应的式(XXXXVIII)的化合物。
式(XXXXVIII)的化合物与适当选择的还原剂例如硼氢化钠等等，在有机溶剂例如MeOH、异丙醇等等中，在从大约0℃至大约100℃范围内的温度(优选在大约10℃至40℃)下反应，产生相应的式(Xd)的化合物。本领域技术人员将会认识到，在式(XXXXVIII)化合物与合适选择的还原剂的反应中，优选保护式(XXXXVIII)化合物上的醛，以避免还原成相应的醇。
式(X)的化合物(其中(L1)b不存在(即b是0))可以按照合成方案12列出的方法制备。
合成方案12相应地，适当取代的式(XXXVIIIa)的化合物(其中J是Br的式(XXXVIII)的化合物，为已知的化合物或通过已知方法(例如4-溴-2-硝基-苯甲醛，其可以按照Jung，M.E.和Dansereau，S.M.K.、Heterocycles，Vol.39、1994、p.767；公开的方法制备；或5-溴-2-硝基-苯甲醛，其可以按照Hu，Y.-Z.、Zhang，G.，和Thummel，R.P.，Org.Lett.、Vol.5、2003，p.2251公开的方法制备)制备的化合物的)与适当取代的式(XXXXIX)的化合物(其中R3是芳基或杂芳基，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等的存在下，在碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有机溶剂例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和质子溶剂例如水等等的混合物中，在从大约60℃至大约150℃范围内的高温(优选在从大约100℃至大约120℃范围内的高温)下，任选在微波照射的存在下反应，产生相应的式(Xe)的化合物。
式(XI)的化合物是已知的化合物或可以通过已知方法制备的化合物。下面的合成方案13-17列出了制备代表性式(XI)化合物的方法。
例如，其中Q1是-C(O)-NRA-的式(XI)化合物，可以按照合成方案13列出的方法制备。
合成方案13相应地，适当取代的式(D)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如THF、DCM、氯仿等等中反应，产生相应的式(DII)的化合物。
式(DII)的化合物与NaCN，在有机溶剂例如DMSO、DMF、NMP等等中，在从大约50至大约160℃范围内的高温(优选在从大约80至大约125℃范围内的高温)下反应，产生相应的式(DIV)的化合物。
按照已知的方法将式(DIV)的化合物还原，例如在兰尼镍或铑的存在下、在有机溶剂例如甲醇、乙醇、水等等中与氢气反应，产生相应的式(XIa)的化合物。
或者，适当取代的式(DIII)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在肽偶合试剂例如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等等的存在下，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如THF、DMF等等中反应，产生相应的式(DIV)的化合物。
按照已知的方法将式(DIV)的化合物还原，例如在兰尼镍或铑的存在下、在有机溶剂例如甲醇、乙醇、水等等中与H2气反应，产生相应的式(XIa)的化合物。
或者，适当取代的式(DV)的化合物(其中Pg1是合适的氮保护基，例如Cbz、BOC等等，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在肽偶合试剂例如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等等的存在下，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如THF、DMF等等中反应，产生相应的式(DVI)的化合物。
按照已知的方法将式(DVI)的化合物去保护，例如通过氢解(其中PG1是Cbz)或酸裂解(其中PG1是BOC)，产生相应的式(XIa)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，对于式(XI)的化合物(其中Q1是-C(O)-NRA-，且其中A1基团(即-(C1-4烷基)-)按照本文所定义进行取代)，可以按照合成方案12列出的方法进行类似地制备。
例如，式(XI)的化合物(其中-(C1-4烷基)-(A1基团)在与所要求式(I)化合物的核心直接连接的碳原子处被取代)，可以通过用适当取代的式(DVII)化合物(其中RX是本文定义的A1基团上的取代基)替代上面的式(DV)化合物来制备。
类似地，式(XI)的化合物(其中A1基团的可替换碳原子被替代)可以通过选择和替代式(D)、(DIII)或(DV)化合物的适当取代的起始试剂来类似地制备。
或者，式(XI)的化合物(其中Q1是-C(O)-NRA-，且A1基团(即-(C1-4烷基)-)在与所要求式(I)化合物的核心上的氮原子直接连接的碳原子处被取代)，可以按照合成方案14列出的方法制备。
合成方案14相应地，适当取代的式(DVIII)的化合物(已知的化合物或通过已知方法(例如通过二氢-呋喃-2，5-二酮或二氢-吡喃-2，6-二酮与式RX-MgCl或RX-MgBr的化合物任选在催化剂例如CuI的存在下、在有机溶剂例如THF中反应)制备的化合物)与适当取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在肽偶合试剂例如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等等的存在下，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如THF、DMF等等中反应，产生相应的式(DIX)的化合物。
然后用式(DIX)的化合物代替式(XI)的化合物，并按照如上所述方法进一步反应，产生相应的式(I)的化合物。
其中Q1是-NRA-的式(XI)化合物可以按照已知的方法例如合成方案15列出的方法制备。
合成方案15相应地，适当取代的式(DX)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有机溶剂例如THF、DMF等等中反应，产生相应的式(DXI)的化合物。
在有机溶剂例如乙醇、DMF等等中，式(DXI)的化合物与N2H4等等反应，产生相应的式(XIc)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(XI)的化合物(其中Q1是-NRA-C(O)-)可以由相应的式(DXI)的化合物(其中-A1-Q1-H是-(C1-4烷基)-NRA-H)与合适的式R2-C(O)Cl取代酰基氯在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下(优选碱以等于大约一个当量的量存在)、在有机溶剂例如二_烷、DCM、THF等等中反应来制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(XI)的化合物(其中-Q1-R2选自-NRA-R2、-NRA-C(O)-R2或-NRA-C(O)-R2，和其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))是任选被取代的)可以类似地按照合成方案15列出的方法、通过选择和替代合适的取代的起始试剂来制备。
或者，式(XI)的化合物(其中Q1-R2是-NRA-R2和其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))是任选被取代的)，可以类似地按照合成方案16中列出的方法制备。
合成方案16相应地，式(DXII)的适当取代化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，在偶合剂例如(CH3)3Al(对于式(DXII)的化合物，其中W是C1-4烷基)的存在下，或在偶合剂例如DCC、EDC等等的存在下，在有机溶剂例如DCM、DMF等等中与NH(CH3)(OCH3)反应，产生相应的式(DXIII)的化合物。
式(DXIII)的化合物与适当取代的式(DXIV)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在有机溶剂例如THF、乙醚等等中进行反应，产生相应的式(DXV)的化合物。
式(DXV)的化合物在还原剂例如NaBH3CN等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇等等中与NH4OAc、NH4Cl等等反应；或在还原剂例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在有机溶剂例如DCE、THF、乙腈等等中与NH4O2CCF3、NH4OAc等等反应，产生相应的式(DXVI)的化合物。
然后按照本文中公开的方法使式(DXVI)的化合物反应(例如，如合成方案1中所示)，并去保护，产生相应的想要的化合物。
本领域技术人员将会认识到，可以将式(XId)的化合物，任选地按照已知的方法(例如通过与通式的适当取代的化合物反应)进一步反应，依照要求将脱保护胺进一步取代。
本领域技术人员将会认识到，式(XI)的化合物(其中-Q1-R2选自-NH-C(O)-R2，和其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))是任选被取代的)可以按照合成方案17列出的方法、由相应的式(DXV)的化合物来制备。
合成方案17相应地，将适当取代的式(DXV)化合物按照已知的方法脱保护，产生相应的式(DXVII)的化合物。
使式(DXVII)的化合物与适当取代的酰基氯(式(DXVIII)的化合物，为一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下、在有机溶剂例如二_烷、DCM、THF等等中反应，产生相应的式(DXIX)的化合物。
式(DXIX)的化合物在还原剂例如NaBH3CN等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇等等中与NH4OAc、NH4Cl等等反应；或在还原剂例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在有机溶剂例如DCE、THF、乙腈等等中与NH4O2CCF3、NH4OAc等等反应，产生相应的通式化合物。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(XI)的化合物(其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(O)-OR2)、式(XI)的化合物(其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(S)-NH-R2)和式(XI)的化合物(其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(O)-NH-R2)可以按照已知的方法、通过改进合成方案2描述的方法来类似地制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(XI)的化合物(其中Q1不是上面具体举例说明的取代基团，例如其中Q1选自-O-、-S-、-OC(O)-、-NRA-SO-、-NRA-SO2-、-SO-NRA-、-SO2-NRA-、-OC(O)-NRA-、-NRA-SO2-O-、-O-SO2-NRA-或-NRA-SO2-NRB-)，可以按照已知的方法类似地制备。
式(XI)的化合物(其中A1基团(即-(C1-4烷基)-)在最靠近核心结构的碳原子处被取代，且其中单一对映体是所需要的(或其中要求单一对映体的对映体过量))，还可以通过相应外消旋混合物的手性分离来制备。
式(XI)的化合物(其中A1基团(即-(C1-4烷基)-)在最靠近核心结构的碳原子处被取代，且其中单一对映体是所需要的(或其中要求单一对映体的对映体过量))，可以按照在下列中公开的任何方法来制备Burk、M.J.；Gross、M.F.；Martinez、J.P.J.Am.Chem.Soc.1995、117、9375；Smrcina、M.；Majer、P.；Majerová、E.；Guerassina、T.A.；Eissenstat、M.A.Tetrahedron 1997、53、12867；和/或Hintermann、T.；Gademann、K.；Jaun、B.Seebach、D.Helv.Chim.Acta 1998、81、983。
本领域技术人员将会进一步认识到，可以改进合成方案8-17描述的方法，例如选择并替代合适的起始原料和/或反应剂，以产生用于制备式(II)化合物和/或式(III)化合物的相应化合物。
列出下列实施例，以帮助了解本发明，但无论如何不意味着且不应该解释为限制随后权利要求中所列出的本发明的范围。
在随后的实施例中，以已经分离为残余物的形式列出一些合成产物。本领域普通技术人员可以理解，术语“残余物”不限制所分离产物的物理状态，并且可以包括例如固体、油、泡沫体、胶质、稠浆液等等。
实施例13-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 将2-氰基-N-环己基-N-甲基-乙酰胺(3.96克，0.022摩尔)(已知的化合物，其可以按照Osdene、Thomas S.等人在Journal of MedicinalChemistry(1967)、10(2)、165-7；Osdene、Thomas S.；Santilli、ArthurA.美国专利3138595中公开的方法制备)和兰尼镍(3克)在NH3/MeOH(300mL)中的混合物在常压下氢化。2当量的氢气耗尽之后，过滤除去催化剂。蒸发滤液，将甲苯加入到残余物中，然后蒸发，得到残余物。
实施例23-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛(10克，0.0390摩尔)(已知的化合物，其可以按照欧洲专利EP 371564中公开的方法制备)和3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(7.5克，0.0410摩尔)在1，2-二氯乙烷(250毫升)中的混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.7克，0.0410mol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后加入饱和NaHCO3溶液(200毫升)。分离有机层，干燥，蒸发。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液99∶1CH2Cl2∶MeOH)纯化。将纯馏份合并，蒸发溶剂，得到残余物。
实施例33-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 将3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(9克，0.02摩尔)、10％钯/碳(2克)和噻吩溶液(2毫升)的混合物在MeOH(250毫升)中氢化，直至耗尽3当量氢气。将反应混合物通过Dicalite硅藻土过滤，浓缩滤液，得到残余物。
实施例43-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(#1化合物) 向3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(3.94克，0.0100摩尔)的甲醇(200毫升)溶液中加入溴化氰(1.16克，0.0110摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过周末，然后回流加热5小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其用EtOAc(100毫升)结晶。将得到的沉淀过滤，并干燥，得到粗品，将其用异丙醇(50毫升)重结晶，得到标题化合物，3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺。
mp 198.1℃实施例52-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基苯 将4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(11.55克，0.0500摩尔)、酚(4.70克，0.0500摩尔)和碳酸钾(8.16克，0.0600摩尔)在DMA(100毫升)中的混合物、在150℃搅拌6小时。冷却之后，将反应混合物倾倒入水中，并用二异丙醚处理。分离有机层，用10％KOH水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用CH2Cl2∶石油醚(40∶60，60∶40，100∶0梯度)作为洗脱液。将含有产物的馏份合并，蒸发，得到残余物，将其溶于CH2Cl2中，并用10％KOH水溶液洗涤以除去残留的酚。干燥并蒸发，得到残余物。
实施例62-硝基-5-苯氧基苯甲醛 向2-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基苯(7.4克，0.0256摩尔)的THF(80毫升)溶液中加入12N HCl(10毫升)和水(20毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌2天。然后加入水，并用二异丙醚提取混合物。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体。
实施例7N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基苄基氨基)-N-苯基-丙酰胺 将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(2.14克，0.00882摩尔)加入到3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(1.5克，0.00882摩尔)的100毫升1，2-二氯乙烷溶液中，并将该混合物在80℃搅拌1小时。在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.87克，0.00882mol)，并将反应混合物搅拌15小时。加入额外的三乙酰氧基硼氢化钠(1克)，并将反应混合物在室温下再搅拌20小时。向该反应混合物中加入10％NaOH水溶液(50毫升)，并将混合物用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱纯化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液。将含有产物的馏份合并，蒸发，得到副产物(MW 638)。将残余物用硅胶柱色谱进一步纯化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液。将含有产物的馏份合并，蒸发，得到残余物。将含有不纯产物的馏份合并，蒸发，得到第二种残余物，将其通过硅胶色谱纯化，得到额外的所要求产物。
实施例83-(2-氨基-5-苯氧基苄基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺 将N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基苄基氨基)-N-苯基-丙酰胺(2克，0.0049摩尔)、10％钯/碳(1克)和噻吩溶液(1毫升)在150毫升MeOH中的混合物氢化，直至耗尽3当量氢气。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。将得到的残余物用Biotage柱色谱纯化。将含有产物的馏份收集，浓缩，得到残余物。
实施例93-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(#20化合物) 将3-(2-氨基-5-苯氧基苄基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺(二胺)(1.4克，0.0037摩尔)和溴化氰(0.58克，0.0055摩尔)的70毫升乙醇溶液回流3小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其用EtOAc(100毫升)结晶。将得到的沉淀溶于乙醇中，并搅拌3小时。过滤收集得到的沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到标题产物，纯3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺。
实施例10(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-吗啉-4-基-苯基-乙腈
将NaH(0.975摩尔)用己烷洗涤。而后倾析出己烷，将NaH在室温下、在DMF(1950毫升)中搅拌。在N2氛围中逐滴加入吗啉-4-基-苯基-乙腈(0.70摩尔)的DMF(300毫升)溶液。在室温下搅拌该反应混合物2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并逐滴加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.86摩尔)的DMF(150毫升)溶液。在0℃搅拌该反应混合物2小时，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰/水中，并用二异丙醚提取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物固体。
实施例11(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮 将在实施例10中制备的残余物(0.7摩尔)的70％乙酸(1500毫升)溶液搅拌并回流30分钟。将反应混合物倾倒在冰/水中，并用二异丙醚提取。用碱性水和水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物。将含有产物的水层进一步用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发，得到残余物。将上述残余物在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液DCM)。收集纯馏份，并蒸发，得到标题化合物固体。
实施例125-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛
在室温下，将实施例11中制备的固体(0.0659摩尔)和5N HCl(40毫升)的混合物在氯仿(80毫升)中搅拌过夜。然后，将反应混合物回流4小时。冷却之后，分离有机层。通过逐滴加入NH4OH，将有机层碱化。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物用二异丙醚/乙酸乙酯(50毫升/20毫升)结晶。滤出沉淀，用二异丙醚/乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到标题化合物米色固体。
mp 96.7℃注释标题化合物也可以按照EP 0371564 A2中公开的方法制备。
实施例132-氨基-5-苯甲酰苯甲醛 将5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.01摩尔)在甲苯中的混合物在室温和常压下、用5％Pd/C(2克)作为催化剂、在4％噻吩溶液(2毫升)的存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)之后，滤出催化剂，并蒸发滤液(50℃水浴)。将残余物溶于乙醚(10毫升)中，并在室温下结晶。滤出晶体，用少量的乙醚和二异丙醚洗涤，然后干燥(真空，40℃)，得到标题化合物固体。
mp 124.9℃实施例14环己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
将2-氨基-5-苯甲酰苯甲醛(0.007摩尔)和环己烷羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.007摩尔)在甲醇中的混合物在50℃、用10％Pd/C(0.5克)作为催化剂、在噻吩溶液(1毫升)的存在下氢化。吸收H2气(1当量)之后，滤出催化剂，并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(Biotage柱)(洗脱液CH2Cl2∶甲醇梯度)纯化。收集所需要的馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例15环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#7化合物) 将环己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙基]-酰胺(0.0032摩尔)在乙醇(30毫升)中的混合物在室温下搅拌。加入溴化氰(0.0048摩尔)。将反应混合物搅拌并回流2小时，然后冷却，并在室温下搅拌过夜，产生沉淀。滤出沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，得到标题化合物残余物。
实施例162-硝基-5-苯氧基苯甲醛 步骤A向5-氟-2-硝基甲苯(38.2克，0.25摩尔)的200毫升DMF溶液中加入酚(23.5克，0.25摩尔)和K2CO3(43.0克，0.31摩尔)，并在140℃加热该混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发大部分DMF。将残余物溶于EtOAc中，用水(2x)和盐水洗涤，然后干燥(K2CO3)。将溶液过滤，真空蒸发溶剂，得到暗褐色油。将粗品通过Kugelrohr蒸馏纯化，出现少量的初馏物(80-90℃)之后，收集4-苯氧基-2-硝基甲苯粘稠的黄色油(熔点120-130℃)，其静置时结晶。
步骤B将上述步骤A中制备的2-硝基-5-苯氧基甲苯(57.3克，0.25摩尔)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(43.1毫升，0.324摩尔)在DMF(259毫升)中的混合物在140℃加热过夜。将混合物冷却至室温并真空蒸发溶剂。将残余物溶于THF(500毫升)中，并转入配备有顶部搅拌器的3L 3颈烧瓶中。将混合物用500毫升水稀释，分批加入NaIO4(160克，0.75摩尔)(轻微放热)。将混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤，并用EtOAc洗涤。用饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液3次，然后干燥(MgSO4)。将溶液过滤，真空蒸发溶剂。对粗品进行色谱分析(10-40％CH2Cl2∶己烷)，得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛黄色结晶固体。
实施例172-硝基-5-苯氧基苯甲醛 将5-氟-2-硝基苯甲醛(15.00克，0.089摩尔)、酚(9.12克，0.098摩尔)和K2CO3(13.5克，0.089摩尔)在200毫升DMF中的混合物在120℃加热50分钟。将反应混合物冷却并真空浓缩。向残余物中加入EtOAc(500毫升)和H2O(500毫升)。分离各层，并将EtOAc提取物浓缩。将残余物在硅胶上纯化，使用20％EtOAc-己烷作为洗脱液。将含有产物的馏份合并，浓缩，得到黄色油，其静置时固化。将该材料溶于最小数量的EtOAc和己烷中，并将得到的溶液在干冰丙酮浴中冷却。过滤，得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛浅黄色固体。将滤液真空浓缩，得到额外的2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛。
实施例18环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#111化合物) 步骤A将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.4克，5.8毫摩尔)和N-叔丁氧基羰基乙二胺(1.4克，8.75毫摩尔)的60毫升DCE溶液在室温下搅拌40分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(1.86克，8.75毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物过夜。通过加入3N NaOH猝灭反应。将有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩，得到粗品。将粗品通过快速色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到残余物。
MH+＝388步骤B将上述步骤A中制备的化合物(2.0克，5.2毫摩尔)的100毫升EtOH溶液用10％Pd/C氢化(40psi)过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到残余物。
步骤C向上述步骤B中制备的残余物(0.44克，1.18毫摩尔)的EtOH(15毫升)溶液中加入BrCN(0.13克，1.3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流加热3小时。真空蒸发溶剂，并将残余物通过反相HPLC纯化，得到白色固体。
MH+＝383步骤D将上述步骤C中制备的白色固体(0.13克，0.28毫摩尔)的10毫升TFA溶液在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，得到残余物。
步骤E向上述步骤D中制备的残余物(0.088克，0.17毫摩尔)的5毫升二_烷溶液中加入TEA(0.14克，0.41毫摩尔)，而后加入环己基羰基氯(0.02克0.14毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，通过反相HPLC纯化产物，得到标题化合物，环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺白色固体。
MH+＝3931H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.64(m，10H)，2.04(m，1H)，3.50(m，4H)，4.57(s，2H)，6.88-7.41(m，8H)，7.87-7.90(m，3H)。
实施例19环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺(#294化合物) 步骤A向N，O-二甲基羟胺HCl(0.443克，4.5毫摩尔)的冷却至-10℃的100毫升CH2Cl2悬浮液中加入1.2M Al(CH3)3的己烷(2.19毫升，4.39毫摩尔)溶液。将得到的反应混合物升温到室温并搅拌30分钟，而后再冷却到0℃。然后加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸甲酯(0.23克1.46毫摩尔)的2毫升CH2Cl2溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过加入1M KHSO4(5毫升)猝灭反应，用两个额外部分的CH2Cl2提取水层。将合并的提取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶液过滤，真空蒸发溶剂，得到白色固体。
步骤B向在冰浴中冷却的步骤A中制备的白色固体(2.8克，12.8毫摩尔)的50毫升THF溶液中加入2.0M环己基氯化镁的乙醚(38.4毫升，76.8毫摩尔)溶液，并将反应混合物温热至室温，搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc提取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶液过滤，真空蒸发溶剂，得到粗品，其不用进一步纯化就可以在下面步骤中使用。
步骤C向上述步骤B中制备的粗品(3.5克)的40毫升MeOH溶液中加入NH4OAc(24.0克，0.33摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。接着，加入NaCNBH3(1.2克，19.0毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于水中，用Et2O(3x)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，真空蒸发溶剂，得到油。
步骤D向2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.56克，6.4毫摩尔)和上述步骤C中制备的粗品的100毫升CH2Cl2溶液中加入NaBH(OAc)3(2.0克，9.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N NaOH淬灭反应，并分离各层。将水层用CH2Cl2(2x)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将溶液过滤，真空蒸发溶剂，得到油。对油进行快速色谱(1-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到残余物。
MH+＝470步骤E将上述步骤D中制备的产物(1.03克，2.19毫摩尔)和Pd/C(200毫克)的100毫升EtOH溶液在40psi下氢化3小时。将溶液通过Dicalite过滤，浓缩滤液，得到30毫升溶液。
步骤F向步骤E中制备的溶液中加入BrCN(0.26克，2.5毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。第二天，将反应混合物回流加热90分钟，然后真空蒸发溶剂。通过反相HPLC纯化粗品，得到灰白色固体。
MH+＝465步骤G将上述步骤F中制备的灰白色固体(0.86克，1.49毫摩尔)的15毫升TFA溶液在室温下搅拌5小时。蒸发过量的TFA，得到油。
步骤H向上述步骤G中制备的油(0.06克，0.12毫摩尔)的7毫升二_烷溶液中加入TEA(37.6毫克，0.37毫摩尔)，而后加入环己基羰基氯(0.018克，0.12毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，得到标题化合物环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺白色固体。
MH+＝4751H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ1.13-2.51(m，22H)，3.43(m，2H)，3.86(m，1H)，4.40(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(d，J＝15.5Hz，1H)，6.93-7.41(m，8H)，7.77(m，3H)。
实施例20环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-(R)-环己基-乙基]-酰胺(#485化合物) 步骤A向叔丁氧羰基氨基-(R)-环己基-乙酸(2.57克，10.0毫摩尔)、(BOC)2O(2.83克，13.0毫摩尔)和NH4CO3(1.0克，12.6毫摩尔)的50毫升乙腈溶液中加入0.05毫升吡啶，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50毫升)，并将反应混合物浓缩至原始体积的_。过滤悬浮液，收集白色固体并用水洗涤。
步骤B将上述步骤A中制备的白色固体(0.65克)悬浮在CH2Cl2(20毫升)中，并加入10毫升TFA。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂，得到残余物。
步骤C将上述步骤B中制备的残余物(0.66克，2.44毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.4克，1.63毫摩尔)的40毫升THF溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.521克，2.44毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。将反应混合物用1N NaOH淬灭，用EtOAc提取(3x)。将合并的提取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将溶液过滤，真空蒸发滤液，得到残余物。
步骤D
向上述步骤C中制备的残余物(0.31克，0.8毫摩尔)的10毫升THF溶液中加入4.0毫升BH3·THF，并回流加热该混合物过夜。在冰中冷却该反应，并用1.5毫升HCl淬灭，将得到的混合物回流加热90分钟。将溶液用3N NaOH碱化，用CH2Cl2提取(3x)。将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空蒸发，得到油。利用快速色谱法(3-5％MeOH/CHCl3)，得到黄色油。
MH+＝370步骤E向上述步骤D中制备的黄色油(0.44克，1.2毫摩尔)和TEA(0.35毫升，2.5毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入环己烷羰基氯(0.21克，1.4毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。接着，将反应混合物用额外的CH2Cl2稀释，并用水、然后盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶液过滤，真空蒸发溶剂，得到粗品。对粗品利用快速色谱法(5-15％EtOAc，处于CH2Cl2中)，得到黄色泡沫体。
MH+＝480步骤F将上述步骤E中制备的黄色泡沫体(0.78克，1.63毫摩尔)的100毫升EtOH和30毫升THF溶液用10％Pd/C氢化过夜(40psi)。过滤除去催化剂，加入BrCN(0.19克，1.63毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物。真空蒸发溶剂，并将残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物褐色固体。
MH+＝475实施例214-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二环己基-N-甲基-丁酰胺(#85化合物)
步骤A将琥珀酸酐(1克，0.01摩尔)和CuI(0.2克，0.001摩尔)的THF(20毫升)溶液冷却至-20℃。将环己基氯化镁(2.0M在乙醚中，6毫升，0.012摩尔)慢慢地加入到反应混合物中。(形成紫色，但加入结束之后，紫色消失)。除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌一个小时。然后将H2O(50毫升)和HCl(1N，30毫升)加入到反应混合物中。形成沉淀，将其过滤收集。将CH2Cl2(200毫升)加入到滤液中。分离各层，将有机层用饱和NA2SO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.33(m，6H)，1.65-1.88(m，4H)，2.40(m，1H)，2.59-2.64(m，4H).
步骤B在0℃，向上述步骤A中制备的无色油(1.1克，6毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)溶液中加入氯甲酸异丁酯(1毫升，6.3毫摩尔)，而后加入TEA(2.5毫升，18毫摩尔)和N-甲基环己胺(1毫升，6.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入NaCl溶液(100毫升)。分离各层，将水层用CH2Cl2提取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发。通过快速柱色谱法(1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到棕色油。
MH+280.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.78(m，21H)，2.5(m，1H)，2.58-2.8(m，4H)，2.85(s，3H)，3.66(m，0.4×1H)，4.39(m，0.6×1H)。
步骤C向NH4OAc(0.83克，11毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.045克，8毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中慢慢地加入上述步骤B中制备的棕色油(0.2克，0.7毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发MeOH，加入CH2Cl2(100毫升)，而后加入1N HCl(5毫升)。将混合物搅拌5分钟，然后用1N NaOH(6毫升)碱化。将CH2Cl2层用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油。
MH+281.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.75(m，21H)，2.2-2.3(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，2.77(s，3H)，3.6(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H)。
步骤D
向上述步骤C中制备的油(0.3克，1.1毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27克，1.1毫摩尔)和乙酸(0.07毫升，1.1毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入NaCNBH3(0.07克，1.2毫摩尔)。然后将反应混合物在室温下搅拌8小时。然后加入1N HCl(10毫升)，并搅拌反应混合物5分钟，然后用1N NaOH(15毫升)碱化。将溶液用CH2Cl2(50mL×2)提取。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油，将其在柱(1∶1己烷∶EtOAc)上纯化，得到黄色油。
MH+508.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.8(m，24H)，2.2-2.3(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.80(s，0.6×3H)，3.57(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.5(m，1H)，4.37(m，0.6×1H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.33Hz，2H)，7.2-7.38(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)。
步骤E在N2氛围中，向上述步骤D中制备的黄色油(0.34克，6.7毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入0.05克10％Pd/活性炭。将混合物在30psi下氢化一小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到油。
MH+478.41H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.77(m，24H)，2.05-2.19(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.44(m，0.6×1H)，6.7(d，J＝8.04Hz，1H)，6.8(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.3(m，3H)。
步骤F将上述步骤E中制备的油(0.2克，0.4毫摩尔)和BrCN(0.044克，0.4毫摩尔)的混合物在EtOH(10毫升)中回流过夜。蒸发EtOH。将乙醚(1毫升)和己烷(5毫升)加入到残余物中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。过滤悬浮液，以固体HBr盐收集标题化合物。
MH+503.71H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.1-1.9(m，22H)，2.15-2.28(m，2H)，2.5(m，1H)2.74(s，0.4×3H)，2.78(s，0.6×3H)，3.47(m，0.4×1H)，3.97(m，1H)，4.3(m，0.6×1H)，4.4(m，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.12(m，1H)，7.35(t，J＝7.76Hz，2H)。
实施例224-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-，N-二环己基-N-甲基-丁酰胺(#346化合物) 步骤A向冰冷却的Boc-D-环己基甘氨酸(3.7克，0.014摩尔)、HOBT(2.5克，0.018摩尔)和N，O-二甲基羟胺HCl(1.8克，0.019摩尔)的CH2Cl2(100毫升)溶液中加入TEA(3.9毫升，0.028摩尔)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，3.6克，0.018摩尔)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将EtOAc(300mL)加入到反应混合物中。将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而在下面步骤中使用。
MH+301.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.36(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，3.15(s，3H)，3.71(s，3H)，4.51(m，1H)，5.06(m，1H)。
步骤B向冰冷却的上述步骤A中制备的油(4.6克，0.015mol)的THF(200毫升)溶液中慢慢地加入LiAlH4(1M，在THF中，18毫升)。除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后再一次冷却到0℃。然后将NaHSO4水溶液(5毫升)慢慢地加入到反应混合物中，同时保持温度低于5℃。将混合物用EtOAc(200mL×2)提取，并将合并的有机层用稀释的柠檬酸溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，蒸发，得到无色油。粗品油可不经进一步纯化而在下面步骤中使用。
MH+242.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.38(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，4.16(m，1H)，5.02(m，1H)，9.7(m，1H)。
步骤C向冰冷却的三乙基膦酰基乙酸酯(6.3毫升，0.039摩尔)的THF(300毫升)溶液中分批加入NaH(60％分散体，在矿物油中，1克，0.025摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后再一次冷却至0℃。然后加入上述步骤B中制备的油(3.1克，0.013摩尔)的THF(50毫升)溶液。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在室温下再搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭，并加入NaCl水溶液。用EtOAc(200mL×2)提取反应混合物，用MgSO4干燥，并蒸发。将粗品用柱色谱(1∶1EtOAc∶庚烷)纯化，得到油，当静置时，其转变成白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.3(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.6-1.85(m，6H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，5.86(dd，J＝15.6Hz，J＝1.57Hz，1H)，5.86(dd，J＝15.6，5.5Hz，1H)。
步骤D在N2氛围中，向上述步骤C中制备的白色固体(4.0克，0.013摩尔)的MeOH(50毫升)溶液中加入0.4克10％Pd/C。将反应混合物在10psi下氢化一小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到固体。
MH+314.21H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.2(m，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.55-1.85(m，6H)，2.2(m，2H)，3.4(m，1H)，4.1(m，2H)，4.32(m，1H)。
步骤E将上述步骤D中制备的固体(3.5克，0.012摩尔)和LiOH(0.29克，0.012摩尔)的THF∶H2O(30ml∶30毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(2.8克，0.014摩尔)的水(10毫升)溶液。用EtOAc(100ml×2)提取反应混合物，用MgSO4干燥，蒸发，得到固体。
M-284.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.1(m，6H)，1.36(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.3(m，2H)，3.33(m，1H)，4.22(m，1H)。
步骤F向冰冷却的上述步骤E中制备的固体(3.4克，0.012摩尔)、HOBT(2.1克，0.015摩尔)和N-甲基环己胺(2毫升，0.015摩尔)的CH2Cl2(100毫升)溶液中加入TEA(3.3毫升，0.024摩尔)，而后加入EDC(2.9克，0.015摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(300毫升)加入到反应混合物中。将得到的溶液用柠檬酸液、NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到浅棕色油。粗品油产物可不经进一步纯化就可以在下面步骤中使用。
MH+381.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.37(m，12H)，1.42(d，J＝1.7Hz，9H)，1.63-1.84(m，13H)，2.8(s，3H)，3.4(m，1H)，3.52(m，0.4×1H)，4.48(m，0.6×1H)。
步骤G将上述步骤F中制备的油(1克，2.6毫摩尔)的20％TFA∶CH2Cl2(50毫升)溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂和大部分TFA减压蒸发。将EtOAc(100毫升)加入到残余物中。将得到的溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，蒸发，得到棕色油。
MH+281.21H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，25H)，2.5(m，1H)，2.79(s，0.4×3H)，2.85(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H)。
步骤H向上述步骤G中制备的油(0.6克，2.1毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.6克，2.3毫摩尔)和乙酸(0.15毫升，2.1毫摩尔)的DCE(50毫升)溶液中加入NaBH3CN(0.2克，3.2毫摩尔)。将反应混合物搅拌在室温下搅拌过夜，然后加入1N NaOH(10毫升)。将反应混合物用CH2Cl2(50mL×2)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物，将其用柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到油。
MH+508.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.99(m，23H)，2.34(m，3H)，2.79(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.59(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.83(m，1H)，7.07(d，J＝8.28Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝8.24Hz，2H)，7.97(d，J＝8.25Hz，1H)。
步骤I
在N2氛围中，向上述步骤H中制备的油(0.78克，1.5毫摩尔)的MeOH(50毫升)溶液中加入0.1克10％Pd/C。将反应混合物在30psi下氢化一小时。过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。利用制备性TLC，得到油。
MH+478.61H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-2.0(m，23H)，2.3(m，3H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.75(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.42(m，0.6×1H)，6.64(dd，J＝1.5Hz，J＝8.27Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.89(d，J＝7.84Hz，2H)，6.97(t，J＝6.43Hz，1H)，7.25(m，2H)。
步骤J在室温下，将上述步骤I中制备的油(0.56克，1.2毫摩尔)和BrCN(0.13克，1.23毫摩尔)的混合物在EtOH(20毫升)中搅拌过夜。蒸发EtOH，并加入乙醚(50毫升)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后过滤，得到标题化合物为HBr盐浅棕色固体。
MH+503.71H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-2.18(m，25H)，2.5-2.6(m，1H)，2.81(s，0.4×3H)，2.87(s，0.6×3H)，3.51(m，0.4×1H)，4.16(m，2H)，4.3(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝10Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)。
实施例234-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-4-(S)-环己基-N-甲基-N-苯乙基-丁酰胺(#721化合物) 步骤A将D-苄氧羰基氨基-环己基-乙酸(13.3克，45.6毫摩尔)、HOBT(6.8克，50.1毫摩尔)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.9克，50.1毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)中，同时搅拌。将得到的溶液在冰浴中冷却，然后加入TEA(13.3毫升，95.7毫摩尔)和DCC(50.1毫升，50.1毫摩尔，1M，在CH2Cl2中)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时，并再一次冷却至0℃。将得到的白色沉淀(二环己脲)滤出，并将滤液用1N NaOH(2x)、10％柠檬酸(水溶液)(2x)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。利用柱色谱(10％EtOAc∶庚烷至60％EtOAc∶庚烷)，得到白色固体。
(M+H)355.2步骤B向上述步骤A中制备的固体(14.1克，0.042摩尔)的冰浴冷却的Et2O(300毫升)溶液中加入LiAlH4(53毫升，0.053毫摩尔，1M，在THF中)。将反应混合物搅拌5分钟。然后除去冷却浴，并将反应混合物额外搅拌30分钟，同时升温至室温，而后加入NaHSO4(8.9克，73.8毫摩尔)的H2O(0.33M)溶液。分离各层，并用Et2O(3×100ml)提取水层。将有机层用1N HCl(3×50毫升)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。将得到的产物油在-20℃存储，并在1小时之内使用，不用进一步纯化。
(M+H)276.2步骤C将(二甲氧基-磷酰基)-乙酸叔丁基酯(25毫升，126毫摩尔)溶于THF(400毫升)中，并在冰浴中冷却，同时搅拌。加入NaH(3.4克，84毫摩尔，60％分散体，在矿物油中)，产生凝胶物质。然后除去冷却浴，并加热浆液，在30℃搅拌20分钟。将反应混合物在冰浴中再一次冷却，并加入上述步骤B中制备的产物(～42毫摩尔)的THF(250毫升)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，而后搅拌35分钟同时升温至室温。将反应混合物用盐水(250毫升)淬灭。然后加入EtOAc(250mL)，并分离有机层。用EtOAc(2×100毫升)提取水层，干燥(Na2SO4)，浓缩。利用柱色谱(庚烷至30％EtOAc∶庚烷)，得到白色固体。
(M+H)374.2步骤D向上述步骤C中制备的白色固体(9.55克，25.5毫摩尔)的氮气脱气/空白MeOH(200毫升)溶液中加入10％Pd/C(1克)水溶液(1.5mL)。将反应混合物排空，并用H2充溢三次，然后在Parr装置上、在室温下、在H2(38psi)条件下摇动3小时。将反应混合物通过Celite_过滤，减压浓缩，得到白色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
(M+H)242.2步骤E向含有上述步骤D中制备的白色固体(5.5克，22.8毫摩尔)的DCE(150毫升)溶液的圆底烧瓶加入5-溴-2-硝基苯甲醛(5.24克，22.8毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟之后，加入NaBH(OAc)3(9.7克，45.6毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。用1N NaOH(100毫升)淬灭反应。分离各层，并用DCM(3×25ml)提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至恒重。利用柱色谱(庚烷至15％EtOAc/庚烷)，得到黄色油。
(M+H)455.2步骤F向上述步骤E中制备的黄色油(4克，8.8毫摩尔)的DCM(50毫升)搅拌溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，浓缩至残余物，在＜1mmHg下存储2小时，不用进一步纯化就可以在下面步骤中使用。
(M+H)399.1步骤G向上述步骤F中制备的残余物(8.8毫摩尔)的-10℃THF(50毫升)和水(30毫升)溶液中加入4N NaOH(10毫升，40毫摩尔)和二-叔丁基二碳酸酯(8.1毫升，35.2毫摩尔)。除去冷却浴，并加热溶液至40℃，同时搅拌20小时。浓缩水层溶液，冷却至0℃，用2N HCl调节pH值至2。用DCM(3×30毫升)提取水层，将合并的有机层干燥并浓缩。利用柱色谱(庚烷至30％EtOAc∶庚烷)，得到灰白色固体，其不用进一步纯化就可以在下面步骤中使用。
(M+H)499.1步骤H向含有上述步骤G中制备的灰白色固体(50毫克，0.1毫摩尔)的DCM(0.5毫升)溶液的微波器皿中加入TEA(0.11毫升，0.8毫摩尔)、N-甲基苯乙胺(27毫克，0.2毫摩尔)和2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(43毫克，0.25摩尔)的DCM(0.5毫升)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌24小时，用水(0.1mL)淬灭，然后真空浓缩，得到残余物，其不用进一步纯化就可以直接使用。
步骤I向上述步骤H中制备的残余物中加入2-甲氧基苯基硼酸(23毫克，0.15毫摩尔)的EtOH(0.5毫升)溶液、碳酸钾(21毫克，0.15毫摩尔)水溶液(0.05毫升)和双(联苯-膦基)二茂铁二氯钯(8.2毫克，0.01毫摩尔)。用氮气将反应混合物脱气1分钟，然后在120℃辐射(μw)6分钟。将残余物悬浮在EtOAc中，加载在1克硅胶SPE柱体上，然后用15mL EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液，得到残余物，其不用进一步纯化就可以在下面步骤中直接使用。
步骤J向上述步骤I制备的残余物中加入NH4Cl(27毫克，0.5毫摩尔)的EtOH(0.65毫升)溶液和锌粉(131毫克，2.0毫摩尔)。将反应混合物在80℃辐射(μw)10分钟，冷却至室温，通过70微米聚丙烯玻璃料过滤，并以溶液的形式在下面步骤中直接使用。
步骤K向上述步骤J制备的EtOH溶液中加入溴化氰(0.1毫升，0.5毫摩尔，5M，在乙腈中)，并将得到的溶液在室温下搅拌36小时。用3MNaOH(0.1mL)淬灭反应，搅拌5分钟，然后真空浓缩。将得到的残余物悬浮在含有1％TEA的EtOAc中，并加载在2克硅胶SPE柱体上，然后用15毫升含有1％TEA的EtOAc洗脱。将洗脱液真空浓缩。将得到的残余物通过制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物褐色固体的相应的TFA盐形式。
(M+H)539.3实施例24环戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-o-甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#657化合物)
步骤A向单颈1-L圆底烧瓶中装入浓硫酸(440毫升)。在冰-水浴中冷却烧瓶，慢慢但一次性地加入硝酸钾(57.3克，0.567摩尔)，并搅拌该反应混合物10分钟。然后用15分钟加入3-溴苯甲醛(100克，0.540摩尔)，并在冰水浴中搅拌反应混合物45分钟。将反应混合物倒在2L碎冰上，使冰熔化，同时搅拌。用二氯甲烷(3×400mL)提取含水浆液，并将合并的有机相用盐水(200毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到固体(所要求产物以及其它硝化异构体的混合物)。将该原料分成两个份额，并将每个份额溶于二氯甲烷/庚烷(2∶1，400毫升)中，加载到Biotage75L(800克硅胶)柱上。用庚烷(2L)和1∶19乙酸乙酯-庚烷(10L)洗脱该柱，得到所需要的化合物固体。
mp 69-71℃.
C7H4BrNO3的元素分析计算值％C 36.55、％H 1.74、％N 6.09、％Br 34.74实测值％C 36.68、％H 1.68、％N 5.88、％Br 35.01HPLCRt＝3.273min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)。
步骤B将上述步骤A中制备的固体(30克，0.130摩尔)、2-(氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(20.9克，0.130摩尔)和DCE(700毫升)装入三颈的2L圆底烧瓶中。搅拌反应混合物1小时，然后加入NaBH(OAc)3(68.9克，0.325摩尔)。将反应混合物在40℃下(观测到放热，47℃)加热3.5小时。然后将反应混合物冷却至30℃，并用3M氢氧化钠淬灭(观测到放热，39℃)。用水(500毫升)稀释反应混合物，并分离各层。用二氯甲烷(3×400毫升)提取水相，并干燥(MgSO4)合并的有机相，真空浓缩，得到粗品残余油。将残余油溶于1∶2庚烷-二氯甲烷(400毫升)中，并加载到Biotage 75L柱(800克硅胶)上。将该柱用庚烷(4L)、然后乙酸乙酯-庚烷(1∶9(2L)，1∶4(4L)，2∶3(2L)和1∶1(4L))洗脱，得到第一个未经确认的副产物(4克，18514-163B)，而后得到所需要的产物油，当静置时，其固化为黄色固体。
mp 43-46℃质谱(电喷雾，正模式)m/z＝373/375(M+)HPLCRt＝2.321min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步骤C将在四氢呋喃(25毫升)中的3.0克5％铂(硫化物)/碳浆液加入2LParr振荡瓶中，而后加入上述步骤B中制备的黄色固体(27.9克，74.5毫摩尔)的THF(600毫升)溶液。将该瓶在氢气(20-25psi)氛围中摇动5小时。在反应的初始30分钟期间，系统要求频繁再增压。通过Celite_过滤除去催化剂，并浓缩滤液，得到残余物。残余物可不经进一步纯化就可以使用。
质谱(电喷雾，正模式)m/z＝343/345(M+)HPLCRt＝2.426min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步骤D将上述步骤C中制备残余物(26克，75.5毫摩尔)的EtOH(600毫升)溶液装入配备有磁力搅拌器和氮气入口的3L单颈烧瓶中。在冰浴中冷却反应混合物，并一次性加入溴化氰的MeCN(5M，15.1毫升，75.5毫摩尔)溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌4天，然后回流3小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒入水(1.2L)中，用3M氢氧化钠水溶液碱化，并在冰-水浴中搅拌2小时。过滤收集得到的固体，用1∶9水∶EtOH(250毫升)洗涤，干燥，得到固体。
mp 199-205℃，分解。
质谱(电喷雾，正模式)m/z＝368/370(M+)元素分析(C15H21BrN4O2)计算值％C 48.79、％H 5.73、％N 15.17、％Br 21.64测定值％C 49.63、％H 5.81、％N 15.30、％Br 21.22Karl-Fisher0.14％(w/w)水HPLCRt＝7.967min；Agilent Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@1.0mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-0.50min(A∶B，90∶10)，t＝0.50-11.50min(A∶B，5∶95)，t＝11.50-12.50min(A∶B，5∶95)步骤E向含有上述步骤D中所制备固体(66毫克，0.18毫摩尔)的反应容器中加入50％TFA∶DCM(1.4毫升)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到残余物，其不用进一步纯化就可以进入下一步。
步骤F向步骤E中分离的残余物中加入氯仿(0.5毫升)、TEA(138μL，0.99毫摩尔)和环戊烷羰基氯(24毫克，0.18毫摩尔)的氯仿(0.2毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。向该残余物中加入甲醇(0.2毫升)，浓缩溶液，提供残余物。
步骤G向含有上述步骤F中所制备残余物的反应容器中加入邻甲苯基硼酸(37毫克，0.27毫摩尔)的EtOH(1毫升)溶液、K2CO3(50毫克，0.36毫摩尔)水溶液(0.2毫升)和[1，1’-双(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7毫克，0.008毫摩尔)。在120℃照射(微波)该反应混合物6分钟，然后真空浓缩。将残余物接纳在1％TEA∶EtOAc(0.8mL)和水(0.35mL)中。将溶液吸收到硅藻土上，并用1％TEA∶EtOAc洗脱。浓缩洗脱液至残余物，然后通过反向色谱法纯化，得到标题化合物，环戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-邻甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐，为油状物。
MS m/z(MH+)计算值377.23，测定值377.4实施例253-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-环己基-N-甲基-
苯甲酰胺(#167化合物) 步骤A向含有3-氰基苯甲酸(10克，0.068摩尔)的DCM(300毫升)溶液的烧瓶中加入DIEA(47毫升，0.27摩尔)和N-甲基环己胺(13.3毫升，0.1摩尔)，同时搅拌。将得到的溶液冷却至大约0℃，然后加入2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(23克，0.14摩尔)，同时搅拌。5分钟之后，移去冷却浴，用4小时使溶液升温至室温。将反应混合物用100毫升水淬灭，转入分液漏斗中，摇动，并分离各层。用DCM(2×100mL)提取水层，并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至残余物，放置在真空中(～1mmHg)1小时。
步骤B将上述步骤A中制备的残余物转入含有EtOH(250毫升)的Parr瓶中，然后用氮气脱气并成为空白，而后加入12N HCl水溶液(28毫升，0.34摩尔)和10％Pd/C(1.6克)水浆液。在室温下，使用标准Parr技术，将得到的浆液暴露于50psi的H2中14小时，然后用氮气脱气5分钟，通过Celite_垫过滤。将得到的溶液浓缩至水层，并转入含有水(100毫升)和DCM(50毫升)的分液漏斗中。分离各层，将水层用DCM(2×25毫升)提取。将合并的有机层用0.5N HCl(25mL)提取，分离各层。将合并的水层用3N NaOH调节至pH值＞9，用DCM提取(5×50mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至残余物，放置在真空中(～1mmHg)1天。
MS m/z(MH+)计算值247.2、测定值247.3步骤C向含有上述步骤B中所制备残余物(6.7克，0.032摩尔)的DCE(175毫升)溶液的圆底烧瓶中加入5-溴-2-硝基苯甲醛(7.4克，0.032摩尔)。在室温下搅拌30分钟之后，加入NaBH(OAc)3(13.7克，0.065毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。用1N NaOH(100毫升)淬灭反应混合物。分离各层，将水层用DCM(3×25毫升)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至恒重，得到残余物，其不用纯化就可以在下面步骤中使用。
MS m/z(MH+)计算值460.1、测定值460.4步骤D向上述步骤C中所制备残余物(27毫克，0.059毫摩尔)的EtOH(0.5毫升)溶液中加入K2CO3(12.3毫克，0.089毫摩尔)水溶液(0.025毫升)、2-甲氧基苯基硼酸(13.5毫克，0.089毫摩尔)和双(联苯-膦基)二茂铁二氯钯(4.9毫克，0.006毫摩尔)。将反应混合物在100℃辐射(μw)10分钟。冷却至室温后，将溶液直接在下面步骤中使用。
MS m/z(MH+)计算值488.3、测定值488.6步骤E向上述步骤D中所制备溶液中加入SnCl2(56毫克，0.30毫摩尔)的EtOH(0.2毫升)溶液，并将得到的溶液在室温下搅拌36小时。将反应混合物用水(0.1mL)和TEA(0.2mL)淬灭，搅拌5分钟，并浓缩至残余物。将残余物悬浮在1％TEA/EtOAc中，并加载在2克硅胶SPE柱体上，然后用15毫升1％TEA/EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液，得到残余物，其不用进一步纯化就可以在下一步中直接使用。
MS m/z(MH+)计算值458.3、测定值458.7步骤F将上述步骤E中所制备的残余物溶于EtOH(0.75毫升)中，并加入溴化氰(0.047毫升，0.24毫摩尔，5M，在MeCN中)。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。用3M NaOH(0.1mL)淬灭反应混合物，搅拌5分钟，并真空浓缩。将残余物悬浮在DCM∶水(1mL∶0.1mL)中，并通过SLE(固液萃取)柱体除去无机材料。浓缩之后，通过制备性RP-HPLC纯化得到的残余物，得到标题化合物3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基，N-甲基-苯甲酰胺油。
MS m/z(MH+)计算值483.3、测定值483.6实施例263-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(#62化合物)
步骤A向3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(1.00克，3.98毫摩尔)的21毫升DMF溶液中加入1，1’-羰二咪唑(0.645克，3.98毫摩尔)。在室温下搅拌1.5小时后，加入N-甲基环己胺(0.98mL，7.50毫摩尔)。再搅拌2小时之后，将50毫升水加入到反应混合物中。然后将反应混合物用乙醚提取。将乙醚提取物合并，用水(2x)和盐水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤之后，真空浓缩乙醚溶液，得到油。
MS m/z(MH+)＝347步骤B向上述步骤A中所制备油(0.402克，1.17毫摩尔)的CH2Cl2(40毫升)溶液中加入TFA(4.0毫升)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入3NNaOH溶液(35-40mL)，同时强烈搅拌。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到油。
MS m/z(MH+)＝247步骤C将上述步骤B中所制备油(0.051克，0.21毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.051克，0.21毫摩尔)的1毫升DCE溶液搅拌10分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.062克，0.29毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入3N NaOH溶液，同时强烈搅拌。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到稠油。
MS m/z(MH+)＝474步骤D将上述步骤C所制备油(0.049克，0.10毫摩尔)和氯化锡(II)二水合物(0.124克，0.55毫摩尔)在0.4毫升EtOH中的混合物回流1小时。将反应混合物冷却，并加入饱和NaHCO3溶液和EtOAc，同时充分混合。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到玻璃状的固体。
MS m/z(MH+)＝444
步骤E将上述步骤D中所制备玻璃状固体(0.037克，0.084毫摩尔)和溴化氰(0.013克，0.12毫摩尔)的2毫升EtOH溶液回流2小时。将反应混合物冷却并蒸发。用乙醚研磨残余物，过滤，得到标题化合物褐色固体。
MS m/z(MH+)＝468实施例274-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸(#714化合物) 步骤A将4-环己酮羧酸乙酯(6克，35毫摩尔)、甲胺.HCl盐(2.4克，35毫摩尔)、三乙胺(0.15毫升，3mol％)和湿式5％Pd/C(0.18克，3％wt)的MeOH(100毫升)溶液放入氢化瓶中。在60psi和50℃下，将反应混合物进行氢化过夜。过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。将残余物在EtOAc∶己烷(1∶1)中搅拌30分钟。过滤悬浮液，收集白色固体HCl盐。
MS m/z(MH+)＝186.2步骤B向4-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-环己基-丁酸(3.8克，0.014摩尔；在实施例22的步骤A-E中制备)的冰冷却的CH2Cl2(200毫升)溶液中加入步骤A中制备的胺(3.2克，0.0144摩尔)、HOBT(2.4克，0.017摩尔)和TEA(5.5毫升，0.042摩尔)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC)(3.3克，0.017摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将EtOAc(300mL)加入到反应混合物中。将得到的混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。收集有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而在下一步中使用。
MS m/z(MH+)＝453.1步骤C将在步骤B中所分离原料(6克，13毫摩尔)的20％TFA-CH2Cl2(100毫升)溶液在室温下搅拌3小时。将溶剂和大部分TFA蒸发，并将EtOAc(200毫升)加入到残余物中。将EtOAc提取物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，蒸发，得到浅棕色油。
MS m/z(MH+)＝353.3步骤D向得自步骤C的油(4.8克，13.6毫摩尔)的DCE(200毫升)溶液中加入2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(3.9克，16毫摩尔)、乙酸(0.9毫升)和NaBH(OAc)3(4.7克，20毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(2×200毫升)提取。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。在硅胶柱(1∶1庚烷∶EtOAc)上纯化，得到油。
MS m/z(MH+)＝580.4步骤E在N2氛围中，向在步骤D中所分离油(2.9克，5毫摩尔)的MeOH(100毫升)溶液中加入在活性碳上的10％Pd/C(0.29克)。在5psi下，将反应混合物进行氢化2小时。过滤除去催化剂，然后蒸发MeOH。在快速硅胶(100％EtOAc)上纯化，得到固体。
MS m/z(MH+)＝550.7步骤F将在步骤E中所分离固体(2.2克，4.1毫摩尔)和BrCN(3M，在CH2Cl2中，1.4毫升，4.3毫摩尔)的EtOH(50毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到残余物，将其在硅胶上纯化(10％1M NH3/MeOH∶CH2Cl2)，得到固体。
MS m/z(MH+)＝575.3步骤G将在步骤F中所分离固体(1.75克，3毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液和1N NaOH(3.2毫升，3.2毫摩尔)在室温下搅拌过周末。质谱分析表明，还剩余原料，因此额外加入1N NaOH(3毫升)。将溶液在室温下搅拌6小时。加入柠檬酸(1.4克，6.6毫摩尔)，并搅拌该反应混合物1小时。蒸发溶剂，得到粗品。将1.2克粗品通过HPLC纯化，得到标题化合物4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸白色固体。
MS m/z(MH+)＝547.41H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，2.57-2.76(m，1H)，2.81(s，3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.73(s，2H)，4.15(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.94(d，J＝7.78Hz，2H)，7.10(t，J＝7.44Hz，1H)，7.2-7.36(m，4H)。
实施例284-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二环己基-N-(2-羟基-乙基)-丁酰胺的(S)-对映体(#736化合物) 步骤A向Boc-D-环己基甘氨酸(10克，39毫摩尔)、N，O-二甲基羟氨.HCl盐(4.6克，46毫摩尔)和HOBT(7克，51毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)冰冷却溶液中加入TEA(11毫升)，而后加入EDC(10克，51毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入EtOAc(300mL)。然后将反应混合物用柠檬酸液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油。粗产品可不经进一步提纯而使用。
MH+301.2步骤B向上述步骤A所分离油(12.3克，40毫摩尔)的THF(100毫升)冰冷却溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，45毫升)，以便保持反应温度低于大约5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。慢慢地加入NaHSO4(7.3克)水溶液(10毫升)，以猝灭反应。然后将反应混合物通过Celite_过滤。将EtOAc(300毫升)加入到滤液中，用NaCl溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗产品可不经进一步提纯而使用。
MH+242.2步骤C向三甲基膦酰基乙酸酯(19毫升，0.11摩尔)的THF(200毫升)冰冷却溶液中以数部分加入60％NaH(3.1克，0.08摩尔)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再一次冷却至0℃，而后加入步骤B所分离油(9克，37毫摩尔)的THF(200毫升)溶液。将反应混合物在室温下另外搅拌20分钟。加入水(100ml)，并蒸发大部分THF。将产物提取到EtOAc(400毫升)中，并将有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥。利用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到白色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(m，7H)，1.44(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，3.73(s，3H)，4.17(m，0.6×1H)，4.58(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.4Hz，J＝15.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.6Hz，J＝15.6Hz，1H)。
步骤D在N2氛围中，向步骤C中所分离白色固体(9克，30毫摩尔)的MeOH(100毫升)溶液中加入10％在活性碳上的Pd(1克)。将反应混合物在20psi下氢化4小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-1.3(m，7H)，1.43(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.37(t，J＝7.52Hz，2H)，3.4(m，1H)，3.67(s，3H)，4.29(m，1H)。
步骤E向步骤D中所分离固体(9克)的MeOH(100毫升)溶液中加入1NNaOH(31毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(7克)，真空除去MeOH。将产物提取到EtOAc(300毫升)中。将有机层用NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，得到白色固体。
MH-284.1步骤F向N-环己基乙醇胺(0.55克，3.9毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)冰冷却溶液中加入步骤E中所分离固体(1.0克，3.5毫摩尔)、HOBT(0.62克，4.5毫摩尔)、TEA(1.0毫升)，而后加入EDC(0.87克，4.5毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(300毫升)加入到反应混合物中。将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+411.4步骤G将步骤F中所分离油(1.5克，3.6毫摩尔)的20％TFA∶CH2Cl2(60毫升)溶液在室温下搅拌一小时。蒸发溶剂和大部分TFA，加入EtOAc(200毫升)。将反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到浅棕色油。
MH+311.0步骤H向步骤G中所分离油(0.4克，1.3毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31克，1.3毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.37克，2.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1N NaOH溶液，并用EtOAc(2×200毫升)提取反应混合物。用MgSO4干燥有机层，蒸发。用柱色谱(1∶1庚烷/EtOAc)纯化，得到油。
MH+538.4步骤I在N2氛围中，向步骤H中所分离油(0.07克，0.13毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入催化量的10％钯/活性碳。将反应混合物在5psi下氢化一小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到残余物。用制备性TLC(100％EtOAc)纯化，得到油。
MH+508.3步骤J向步骤I中所分离油(0.03克，0.06毫摩尔)的溶液中加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.02毫升)的EtOH(5毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油，将其在乙醚(50毫升)中搅拌30分钟。形成固体，过滤收集。将产物分离为固体，其相应的HBr盐形式。
MH+533.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-1.9(m，22H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，3.3-3.8(m，5H)，4.1-4.3(m，3H)，6.72(s，1H)，6.91(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15(d，J＝8.25MHz，1H)，7.2(m，2H)7.34(t，J＝7.8Hz，2H)。
实施例294-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-丁酰胺的S-对映体(#730化合物) 步骤A将N-苄氧羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(5克，15毫摩尔)和DBU(2.3毫升，15毫摩尔)的THF(50毫升)溶液在室温下搅拌10分钟，而后逐滴加入1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(2.4克，15毫摩尔)的THF(20毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，而后加入5％HCl(50毫升)。将反应混合物用EtOAc(3×100毫升)提取。将合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。利用柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)，得到浅黄色油，当静置时，其转变成固体。
MH+362.1步骤B将步骤B中所分离固体(3.2克，8.8毫摩尔)和R，R-(+)-BPE(1，2-二(磷基(phospholano))乙烷)-Rh催化剂(0.03克)的MeOH(60毫升)溶液放入Parr高压反应器中，并在410psi下氢化三天。除去MeOH，利用柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)，得到油，其过夜变成固体。
MH+364.2步骤C向步骤B中所分离固体(2.8克，8毫摩尔)的MeOH(50毫升)溶液中加入1N NaOH(8毫升，8毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(3.1克，17毫摩尔)，并再搅拌该反应混合物10分钟。蒸发MeOH，并用EtOAc(200毫升)提取得到的溶液。将有机层通过NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发得到油，其通过静置变成固体。
MH-348.1步骤D向步骤C中所分离固体(2.8克，8毫摩尔)、N，O-二甲基羟胺.HCl盐(0.86克，8.8毫摩尔)和HOBT(1.5克，11毫摩尔)的CH2Cl2(100毫升)冰冷却溶液中加入TEA(3毫升)，而后加入EDC(2.2克，11毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(100毫升)加入到反应混合物中，然后将其用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+393.3步骤E向步骤D中所分离油(2.8克，7.1毫摩尔)的THF(50毫升)冰冷却溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，7.2毫升)，以便保持反应温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。慢慢地加入NaHSO4(1.1克)水溶液(3毫升)，以猝灭反应。然后将反应混合物通过Celite_过滤。加入EtOAc(100毫升)，用NaCl溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+334.1步骤F向三甲基膦酰基乙酸酯(3.5毫升，21毫摩尔)的THF(200毫升)冰冷却溶液中分批加入60％NaH(0.6克，14毫摩尔)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再一次冷却至0℃，而后加入步骤E所分离油(2.3克，7毫摩尔)的THF(100毫升)溶液。除去冰浴，将反应混合物在室温下另外搅拌20分钟。加入水(50ml)，并蒸发大部分THF。将水溶液用EtOAc(200ml)提取，然后将有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥。用柱色谱(1∶1庚烷/EtOAc)纯化，得到白色固体。
MH+390.2
步骤G将步骤F中所分离白色固体(1.7克，4.4毫摩尔)、10％Pd/C(1.1克)、Boc酸酐(1.0克，4.4毫摩尔)、1，4-环己二烯(3毫升，44毫摩尔)的EtOH(50毫升)溶液在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂，蒸发EtOH，得到无色油。
MH+358.2步骤H将步骤G中所分离的油(1.1克)溶于MeOH(20毫升)中，而后加入1N NaOH(3.0毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸(1.2克)酸化。真空除去MeOH。将产物提取到EtOAc(100毫升)中。将有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到黄色油。
MH-342.1步骤I向步骤H中所分离油(0.82克，2.4毫摩尔)、N-甲基环己胺(0.35毫升，2.7毫摩尔)、HOBT(0.42克，3.1毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冰冷却溶液中加入TEA(0.7毫升)，而后加入EDC(0.62克，3.1毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入EtOAc(100毫升)。将反应溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到棕色油，其不用进一步纯化就可以使用。
MH+439.3、MH+339.1(M-Boc)步骤J将步骤I中所分离油(1.0克，2.3毫摩尔)的20％TFA-CH2Cl2(60毫升)溶液在室温下搅拌一小时。蒸发溶剂以及大部分TFA，加入EtOAc(100毫升)。将反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到棕色油。
MH+339.0步骤K向步骤J中所分离油(0.4克，1.1毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.3克，1.2毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.44克，2.1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1N NaOH溶液。将反应混合物用EtOAc(100毫升)提取。用MgSO4干燥有机层，蒸发。利用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到油。
MH+566.5步骤L在N2氛围中，向步骤K中所分离油的MeOH(10毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.02克)。将反应混合物在5psi下氢化一小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到残余物。用制备性TLC(100％EtOAc)纯化，得到油。
MH+536.4步骤M向步骤L中所分离油(0.06克，0.1毫摩尔)的EtOH(5毫升)溶液中加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.04毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油，将其在乙醚(50毫升)中搅拌30分钟。形成沉淀，过滤悬浮液，得到标题化合物固体，其HBr盐的形式。
MH+561.31H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.9-1.8(m，22H)，2.3-2.5(m，6H)，3.21(s，3H)，3.81(s，2H)，6.86(m，4H)，7.03(m，2H)，7.24(m，2H)。
实施例304-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-4-(4-氧代-环己基)-丁酰胺的(S)-对映体(#732化合物) 将实施例29所制备化合物(0.06克，0.1毫摩尔)的1N HCl(1毫升)和THF(1毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发THF，并将粗品溶于少量的MeOH中。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物固体，其相应的TFA盐形式。
MH+517.21H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.2-1.8(m、20H)、2.1-2.4(m、4H)、2.8(d、J＝15Hz、3H)、3.44(m、0.4×1H)、4.23(s、2H)、4.4(m、0.6×1H)、6.72(s、1H)、6.95(d、J＝7.61Hz、2H)、7.12(d、1H)、7.27-7.34(m、4H)。
实施例314-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺(#632化合物) 步骤A将实施例29、步骤A所制备化合物(4.0克，11毫摩尔)、10％Pd/C(4克)、Boc酸酐(3.6克，16毫摩尔)和1，4-环己二烯(10.4毫升，0.1摩尔)的EtOH(60毫升)溶液在室温下搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发EtOH，得到残余物。将残余物用柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到无色油。
MH+330.0、MH+230.2(M-Boc)步骤B向步骤A所分离油(1克，3毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入1N NaOH(5毫升，5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH，并将产物提取到EtOAc(200毫升)中。将有机层用稀释的HCl溶液、NaHCO3溶液、NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油。
MH-314步骤C向步骤B中所分离油(1.0克，3毫摩尔)、N，O-二甲基羟胺.HCl盐(0.6克，6毫摩尔)和HOBT(0.78克，6毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冰冷却溶液中加入TEA(1.3毫升)，而后加入EDC(1.2克，6毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入EtOAc(100毫升)，并将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+359.1、MH+259.1(M-Boc)步骤D向步骤C中所分离油(1.2克，3.3毫摩尔)的THF(50毫升)冰冷却溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，4毫升)，同时保持温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。慢慢地加入NaHSO4(0.9克)水溶液(3毫升)，以猝灭反应。然后将反应混合物通过Celite_过滤。加入EtOAc(100毫升)，用NaCl溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗产品可不经进一步提纯而使用。
MH+300.1、MH+200.1(M-Boc)步骤E向三甲基膦酰基乙酸酯(5.5毫升，33毫摩尔)的THF(200毫升)冰冷却溶液中以数部分加入60％NaH(1.4克，22毫摩尔)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再一次冷却至0℃，而后加入步骤D所分离油(3.4克，11毫摩尔)的THF(100毫升)溶液。除去冷却浴，将反应混合物在室温下另外搅拌20分钟。然后加入水(50ml)，并蒸发大部分THF。将产物提取到EtOAc(200毫升)中，将有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.8(m，12H)，3.73(s，3H)，3.93(m，1H)，4.25(m，0.6×1H)，4.68(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.6Hz，J＝14Hz，1H)，6.85(dd，J＝5.1Hz，J＝15Hz，1H)。
步骤F在N2氛围中，向步骤E中所分离白色固体(2.0克)的MeOH(50毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.2克)，并将反应混合物在30psi下氢化三小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到油。
MH+358.2、MH+258.1(M-Boc)步骤G向步骤F所分离油(1.15克，3.2毫摩尔)的MeOH(15毫升)溶液中加入1N NaOH(5毫升，5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH，并将产物提取到EtOAc(100毫升)中。将有机层用稀释的HCl溶液、NaHCO3溶液和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油。
MH+344.1、MH-342.0步骤H向N-甲基环己胺(0.4毫升，3.0毫摩尔)、步骤G中所分离油(0.95克，2.8毫摩尔)和HOBT(0.41克，3.0毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冰冷却溶液中加入TEA(0.77毫升)，而后加入EDC(0.58克，3.0毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入EtOAc(100毫升)。将有机溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到棕色油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+439.3、MH+339.2(M-Boc)步骤I将步骤H所分离油(1.1克，2.5毫摩尔)的20％TFA∶CH2Cl2(50毫升)溶液在室温下搅拌一小时。蒸发溶剂和大部分TFA，加入EtOAc(100毫升)。将EtOAc溶液用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到棕色油。
MH+339.2步骤J向步骤I中所分离油(0.74克，2.1毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.55克，2.2毫摩尔)和HOAc(0.15毫升)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH3CN(0.20克，3.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入1N NaOH(10毫升)中，并用EtOAc(100mL)提取。用MgSO4干燥有机层，蒸发。用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化，得到无色油。
MH+566.2步骤K将步骤J中所分离油(0.41克，0.72毫摩尔)的1N HCl(2毫升)溶液在THF(5毫升)中、在室温下搅拌过夜。将EtOAc(50毫升)和NaHCO3溶液(20毫升)加入到反应混合物中。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油。
MH+522.3步骤L向步骤K中所分离油(0.14克，0.27毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液中加入NaBH4(0.01克，0.27毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌一小时。将MeOH蒸发，并将EtOAc(50毫升)加入到残余物中。然后用NaCl溶液洗涤EtOAc溶液，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油。
MH+524.6步骤M在N2氖围中，向步骤L中所分离油(0.14克)的MeOH(10毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.01克)。将混合物在5psi下氢化一小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到油。
MH+494.3步骤N将步骤M中所分离的油(0.1克)再溶于EtOH(5毫升)中。加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.02毫升)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发EtOH，得到油，将其在乙醚(50毫升)中搅拌30分钟。收集所得到的固体，用乙醚/乙酸乙酯(3∶1)重结晶，得到标题化合物灰白色固体，其HBr盐形式。
MH+519.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，22H)，2.6-2.7(m，1H)，2.84(s，0.63×3H)，3.3-3.5(m，2H)，4.19(d，J＝5.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，8.18(s，1H)。
实施例324-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰胺的(S)-对映体(#709化合物)
步骤A向N-苄氧羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(6.6克，20毫摩尔)和1，1，3，3-四甲基胍(3.3毫升，27毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中逐滴加入四氢-4H-吡喃-4-酮(2克，20毫摩尔)的THF(30毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5％HCl(50毫升)。然后用EtOAc(200毫升并且然后100毫升份额)提取反应混合物。将合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物用EtOAc和己烷重结晶两次，得到白色固体。
MH+306.0步骤B将步骤A中所分离固体(4克，13毫摩尔)和R，R-(+)-BPE(1，2-双(磷基)乙烷)-Rh催化剂(0.08克)的MeOH(60毫升)溶液放入Parr高压反应器中，并在410psi下氢化三天。蒸发除去MeOH，并在柱(1∶1己烷∶EtOAc)上纯化残余物，得到油，其通过静置过夜变成固体。
MH+308.1步骤C向步骤B中所分离固体(4.5克，14.5毫摩尔)的MeOH(30毫升)溶液中加入1N NaOH(14.5毫升，14.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH，并用EtOAc(200毫升)提取得到的溶液。将有机层用稀释的HCl溶液、NaHCO3溶液和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油。
MH+394.1、MH-392.0步骤D向步骤C中所分离油(3.8克，13毫摩尔)、N，O-二甲基羟胺.HCl盐(1.4克，15毫摩尔)和HOBT(2克，16毫摩尔)的CH2Cl2(100毫升)冰冷却溶液中加入TEA(3.6毫升)，而后加入EDC(3.0克，16毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入EtOAc(100毫升)，然后将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到无色油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+337.1步骤E向步骤D中所分离油(4.3克，13毫摩尔)的THF(200毫升)冰冷却溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，14毫升)，同时保持反应温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。慢慢地加入NaHSO4(1.5克)水溶液(5毫升)，以猝灭反应。然后将反应混合物通过Celite_过滤。然后，加入EtOAc(200毫升)，并将有机层用HCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+278.0步骤F向三甲基膦酰基乙酸酯(6.4毫升，13毫摩尔)的THF(200毫升)冰冷却溶液中以数部分加入60％NaH/矿物油(1.1克，26毫摩尔)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液再一次冷却至0℃，而后加入步骤E中所分离油(3.8克，13毫摩尔)的THF(100毫升)溶液。除去冷却浴，将反应混合物在室温下另外搅拌20分钟。加入水(50ml)，并蒸发大部分THF。将产物提取到EtOAc(200毫升)中，将有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物。用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化，得到油，其通过静置变成白色固体。
MH+334.1步骤H将步骤G中所分离固体(2.7克，8毫摩尔)、10％Pd/C(2.7克)、Boc酸酐(1.83克，8毫摩尔)和1，4-环己二烯(7.5毫升，80毫摩尔)的EtOH(50毫升)溶液在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂，蒸发EtOH，得到油。
MH+302.2、MH+202.2(M-Boc)步骤I将步骤H所分离油(2.5克，8毫摩尔)的MeOH(20毫升)和1NNaOH(8.0毫升)溶液在室温下搅拌过夜。然后，通过加入稀释的HCl溶液，将pH值调节至大约pH值2。真空除去MeOH，并将产物提取到EtOAc(100毫升)中。将有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油。
MH-286.1步骤J向N-甲基环己胺(1.1毫升，8毫摩尔)、步骤I中所分离油(2.1克，7.3毫摩尔)和HOBT(1.1克，8毫摩尔)的CH2Cl2(100毫升)冰冷却溶液中加入TEA(2毫升)，而后加入EDC(1.5克，8毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。然后，加入EtOAc(100毫升)。将有机溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到棕色油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+383.2、MH+283.1(M-Boc)步骤K将步骤J所分离油(2.44克，6.4毫摩尔)的20％TFA∶CH2Cl2(50毫升)溶液在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂和大部分TFA，得到残余物，向其中加入EtOAc(100毫升)。将反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到棕色油。
MH+283.2步骤L向步骤K中所分离油(1.3克，4.6毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2克，4.9毫摩尔)和HOAc(0.28毫升)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.57克，9毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入1N NaOH(10毫升)中，并用EtOAc(100mL)提取得到的混合物。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物。将残余物用柱色谱(1∶1庚烷/EtOAc)纯化，得到无色油。
MH+510.1步骤M在N2氛围中，向步骤L中所分离油(0.6克，1.2毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.06克)。将混合物在10psi下氢化两个小时。过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。用制备性TLC(100％EtOAc)纯化，得到无色油。
(MH+480.2)步骤N将步骤M中所分离油溶于EtOH(5毫升)中，并加入BrCN(3M溶液，在CH2Cl2中，0.16毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发EtOH。将得到的残余物在乙醚(50毫升)中搅拌30分钟。收集所得到的固体，用乙醚/乙酸乙酯(4∶1)重结晶，得到标题化合物黄色固体，为其HBr盐形式。
MH+519.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-2.0(m，18H)，2.15-2.21(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.82(s，0.37×3H)，2.90(s，0.63×3H)，3.18-3.51(m，3H)，3.83-4.00(m，2H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.11(t，J＝5.8Hz，1H)，7.27(m，3H)，8.22(s、1H)。
实施例334-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-5-羟基-戊酸环己基-甲基-酰胺的(S)-对映体(#558化合物) 步骤A向N-甲基环己胺(3.4毫升，26毫摩尔)、N-苄氧羰基-D-谷氨酸甲酯(6克，20毫摩尔)和HOBT(3.6克，26毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)冰冷却溶液中加入TEA(6毫升)，而后加入EDC(6.0克，30毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(200毫升)加入到反应混合物中。将得到的溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+391.2步骤B将LiBH4(THF中的2M溶液，20毫升，40毫摩尔)加入到步骤A所分离油(8克，20毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。在N2氛围中，将得到的溶液回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去大部分THF，并将EtOAc(300毫升)加入到残余物中。用NaCl水溶液洗涤EtOAc层，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油。
MH+363.1步骤C在N2氛围中，向步骤B所分离油(7.5克，20毫摩尔)的MeOH(100毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.8克)。将反应混合物在5psi下氢化20小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到无色油。
MH+229.2步骤D向步骤C所分离油(6克，26毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(6.4克，26毫摩尔)和HOAc(1.6毫升)的1，2-二氯乙烷(150毫升)溶液中加入NaBH3CN(2.5克，40毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。然后将反应混合物倾倒入1N NaOH(50毫升)中，并用EtOAc(2×100mL)提取。合并有机提取物，用MgSO4干燥并蒸发，得到残余物。用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化，得到黄色油。
MH+456.1步骤E在N2氛围中，向步骤D所分离油(6.3克，20毫摩尔)的MeOH(100毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.6克)。将反应混合物在5psi下氢化3小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到棕色油。
MH+426.3步骤F将步骤E所分离油(0.5克，1.2毫摩尔)和BrCN(3m溶液，在CH2Cl2中，0.4毫升)的EtOH(50毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油，将其在乙醚(100毫升)中搅拌一小时。将得到的固体收集，得到标题化合物固体，其HBr盐形式。
MH+451.21H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.9(m，12H)，2.35(m，2H)，2.75(d，J＝3.22Hz，3H)，3.4(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，4.27-4.36(m，2H)，4.6(d，J＝14.5Hz，1H)，6.73(d，J＝2.15Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，2H)，7.1(m，2H)，7.3(t，J＝8.04Hz，2H)。
实施例342-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸双(环己基-甲基-酰胺)的(S)-对映体(#634化合物) 步骤A向实施例33的步骤A所制备原料(7.5克，19毫摩尔)的MeOH(40毫升)溶液中加入1N NaOH(24毫升，24毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸(10克)酸化。真空除去MeOH。将得到的溶液用EtOAc(2×200毫升)提取。将合并的有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到油。
MH-375.0步骤B向N-甲基环己胺(0.31毫升，2.2毫摩尔)、步骤A中所分离油(0.8克，2.1毫摩尔)和HOBT(0.4克，3毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冰冷却溶液中加入TEA(0.6毫升)，而后加入EDC(0.6克，3毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。然后加入EtOAc(100毫升)，并将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油。粗品油可不经进一步纯化而使用。
MH+472.5步骤C在N2氛围中，向步骤B所分离油(1.0克，2.1毫摩尔)的MeOH(40毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.1克)。将混合物在5psi下氢化过夜。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到无色油。
MH+338.3
步骤D向步骤D所分离油(0.7克，21毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.5克，21毫摩尔)和HOAc(0.12毫升)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH3CN(0.25克，4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物倾倒入1N NaOH(50毫升)中，并用EtOAc(100mL)提取。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物。将残余物在柱上(1∶1庚烷∶EtOAc)纯化，得到油。
MH+565.6步骤E向步骤D中所分离油(0.56克，1毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.05克)。将反应混合物在5psi下氢化2小时。过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。用制备性TLC纯化，得到无色油。
MH+535.3步骤F将步骤E所分离油(0.15克，0.3毫摩尔)和BrCN(CH2Cl2中的3M溶液，0.1毫升)的EtOH(10毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，并将得到的油在乙醚(50毫升)中搅拌一小时。将得到的固体收集，得到标题化合物固体，其HBr盐形式。
MH+560.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-2.1(m，22H)，2.35(m，2H)，2.63(s，3H)，2.82(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.4(m，1H)，3.99(m，1H)，4.3(m，2H)，4.86(m，1H)，6.6-7.3(m，8H)。
实施例353-[2-氨基-6-(3-甲基-丁氧基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(#517化合物) 步骤A
在0℃，向含有异戊醇(44毫克，0.5毫摩尔)、三苯基膦(197毫克，0.75毫摩尔)/THF(1毫升)、和5-羟基-2-硝基苯甲醛(125毫克，0.75毫摩尔)/THF(1毫升)的反应容器中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(148毫升，0.75毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，然后在25℃搅拌3小时。真空除去溶剂，并将得到的残余物用反向色谱法纯化，得到油。
步骤B向步骤A所分离油(62毫克，0.26毫摩尔)的DCE(0.75毫升)溶液中加入3-氨甲基-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(79毫克，0.32毫摩尔)的DCE(0.75毫升)溶液，而后加入HOAc(15毫升)。将反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(93毫克，0.44毫摩尔)的DMF(0.3毫升)溶液。将反应混合物在25℃搅拌20小时。用水淬灭之后，真空除去溶剂，得到粗品。
步骤C向步骤B所分离粗品的乙醇(2毫升)溶液中加入锌粉(588毫克，9毫摩尔)和NH4Cl(120毫克，2.25毫摩尔)。将反应混合物在85℃照射(μ波)10分钟。过滤除去不溶物质，并用乙醇(1毫升)洗涤。
步骤D向步骤C所分离的滤液中加入溴化氰(0.36毫升，1.8毫摩尔，5M溶液，在CH3CN中)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。用3MNaOH(0.4mL)淬灭之后，浓缩反应混合物。将得到的残余物接纳在1％TEA∶CH2Cl2(0.8mL)和水(0.35mL)中。将溶液吸收到硅藻土上，并用1％三乙胺/乙酸乙酯洗脱。浓缩洗脱液至残余物，并用反向色谱法纯化，得到标题化合物油，其相应的三氟乙酸盐形式。
MS m/z(MH+)计算值463.3、测定值463.5实施例36N-环己基-3-[2-甲氧基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺(#605化合物)
步骤A在0℃，用15分钟向含有KNO3(14.3克，0.14摩尔)/H2SO4(109毫升)的圆底烧瓶中加入3-溴苯甲醛(25克，0.14摩尔)。在0℃将反应混合物大力搅拌20分钟，倒在碎冰(600毫升)上，并用DCM(3x)提取。将合并的有机层干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用EtOAc/己烷重结晶，得到黄色固体。
步骤B向含有3-氰基苯甲酸(10克，0.068摩尔)的DCM(300毫升)溶液的烧瓶中加入二异丙基乙胺(47毫升，0.27摩尔)和N-甲基环己基胺(13.3毫升，0.1摩尔)，同时搅拌。将得到的溶液冷却至大约0℃，然后加入2-氯-1，3-二甲基咪唑氯化物(23克，0.14摩尔)，同时搅拌。5分钟之后，移去冷却浴，并将反应混合物搅拌接近室温，保持4小时。将反应用100毫升水淬灭，转入分液漏斗中，混合，并分离各层。将水层用DCM(2×100毫升)提取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至残余物，放置在真空中(～1mm Hg)1小时，得到残余物。
步骤C将步骤B所制备残余物转入含有EtOH(250毫升)的Parr瓶中，然后用氮气脱气并使其空白，而后加入12N HCl(aq)(28毫升，0.34摩尔)和10％Pd/C(1.6克)水浆液。在室温下，使用标准Parr技术，将得到的浆液暴露于50psi的H2中14小时，然后用氮气脱气5分钟，通过Celite_垫过滤。然后将反应混合物浓缩至水层，并转入含有水(100毫升)和DCM(50毫升)的分液漏斗中。分离各层，将水层用DCM(2×25毫升)提取。将合并的有机层用0.5N HCl(25mL)提取。分离各层，将合并的水层用3N NaOH调节至pH值＞9，用DCM提取(5×50mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至残余物，放置在真空中(～1mmHg)1天。该两步方法得到残余物，其被二异丙基乙基胺污染，但对于后续的化学转变是足够纯的。
MS m/z(MH+)计算值247.2、测定值247.3步骤D向含有步骤C所分离残余物(6.7克，0.032摩尔)的DCE(175毫升)溶液的圆底烧瓶中加入步骤A所分离原料(7.4克，0.032摩尔)。在室温下搅拌30分钟之后，加入NaBH(OAc)3(13.7克，0.065毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。用1N NaOH(100毫升)淬灭反应。分离各层，将水层用DCM(3×25毫升)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至恒重。通过LC/MS分析，得到的残余物(14.7克)大于95％纯度，并在后续的反应中不用进一步纯化就可以使用。
MS m/z(MH+)计算值460.1、测定值460.4步骤E向步骤D所分离残余物(543毫克，1.18毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中加入碳酸钾(245毫克，1.77毫摩尔)水溶液(0.25毫升)、2-甲氧基苯基硼酸(269毫克，1.77毫摩尔)和双(联苯-膦基)二茂铁二氯钯(96毫克，0.118毫摩尔)。将反应混合物在100℃照射(μ波)10分钟。冷却至室温后，将得到的溶液直接在下面步骤中使用。
MS m/z(MH+)计算值488.3、测定值488.6步骤F向步骤E的滤液中加入NH4Cl(0.63克，11.8毫摩尔)和锌(1.5克，23.6毫摩尔)。将反应浆液在80℃照射(μ波)15分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(含有1％Et3N的10％EtOAc/庚烷至含有1％Et3N的60％EtOAc/庚烷)，得到白色固体。
MS m/z(MH+)计算值458.3、测定值458.7步骤G向配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入溶于乙醇(4毫升)和二硫化碳(6毫升)中的步骤F所分离的固体(0.122克，0.267毫摩尔)。将得到的溶液回流加热4小时，冷却至室温，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(2％EtOAc/庚烷至30％EtOAc/庚烷)，得到白色固体。
HRMS(ES-TOF)C30H34N3O2S计算值m/z 500.2372(M+H)、测定值500.2
步骤H向步骤G所分离固体(42.7毫克，0.09毫摩尔)的CH3CN(0.2毫升)溶液中加入CH3I(0.021毫升，0.34毫摩尔)。将得到的溶液在室温下搅拌3小时，浓缩至残余物，在＜1mmHg下干燥1小时，得到残余物。
步骤I向溶于MeOH(0.2毫升)中的步骤H所分离残余物中加入MeONH2.HCl(0.016克，0.19毫摩尔)、NaHCO3(0.016克，0.19毫摩尔)和AgOAc(0.016毫克，0.10毫摩尔)。将得到的溶液在70℃搅拌2小时，冷却至室温，浓缩。将得到的残余物悬浮在水(1毫升)中，并用EtOAc(4×0.5mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。将得到的残余物通过制备性RP-HPLC纯化，得到油，确定其是纯产物和额外的残余物，测定其是70％纯度。
HRMS(ES-TOF)C31H37N4O3计算值m/z 513.2866(M+H)、测定值513.3实施例37丁烷-1-磺酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#135化合物) 向实施例18、步骤D所制备中间体(0.16毫摩尔)的5毫升二_烷溶液中加入TEA(42毫克，0.48毫摩尔)，而后加入正丁基磺酰氯(22毫克，0.14毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，并将得到的残余物在Gilson上纯化，得到标题化合物黄色固体。
MH+430.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.21Hz，3H)，1.36(q，J＝7.20Hz，2H)，3.00(t，J＝7.67Hz，2H)，3.23-3.55(m，4H)，4.62(s，2H)，6.90-7.41(m，9H)，7.80(br s，2H)。
实施例381-金刚烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-脲(#206化合物) 向实施例18、步骤D所制备中间体(16.3毫克，0.137毫摩尔)的二_烷(5毫升)溶液中加入TEA(0.28毫升，0.41毫摩尔)，而后加入1-金刚烷基异氰酸酯(26.3毫克，0.137毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。
MH+430.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.96(m，15H)，3.24-3.43(m，4H)，4.59(s，2H)，5.83(s，1H)，5.88(t，1H)，6.87-7.41(m，8H)，7.90(s，2H)。
实施例391-金刚烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-硫脲(#214化合物) 向实施例18、步骤D所制备中间体(0.133毫摩尔)的二_烷(5毫升)溶液中加入TEA(0.27毫升，0.40毫摩尔)，而后加入1-金刚烷基异硫氰酸酯(25.7毫克，0.133毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，所得到残余物的HLPC分析表明，存在的主要是未反应的胺。将原料再溶于二_烷(5毫升)中，然后加入TEA(0.27毫升，0.40毫摩尔)，而后加入1-金刚烷基异硫氰酸酯(25.7毫克，0.133毫摩尔)。将反应混合物回流3小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。
MH+476.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-2.06(m，15H)，3.69(m，4H)，4.61(s，2H)，6.89-7.40(m，10H)，7.82(s，2H)。
实施例40[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸异丙酯(#220化合物) 向实施例18、步骤D所制备中间体(0.133毫摩尔)的二_烷(5毫升)溶液中加入TEA(40.3毫克，0.40)，而后加入异丙基氯甲酸酯(0.133毫升，0.133毫摩尔)的1.0M甲苯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到残余物，将其通过HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。
MH+369.11H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.22Hz，6H)，3.29(m，4H)，4.58(s，3H)，4.64(m，1H)，6.88-7.41(m，9H)，7.85(s，2H)。
实施例413-[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基]-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺(#428化合物) 步骤A向N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(1.61克，6毫摩尔)的10毫升DMF溶液中加入N-甲基环己胺(2.04克，18毫摩尔)。将反应混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。向得到残余物中加入水(10毫升)。将得到的溶液用EtOAc(3×30mL)提取。合并有机提取物，用盐水洗涤，蒸发，得到棕色油。
MH+301.1步骤B将步骤A所分离油(1.61克，5.32毫摩尔)和肼一水合物(0.532克，10.64毫摩尔)的甲醇溶液回流3小时。将反应混合物浓缩，并将水(50毫升)加入到残余物中。将得到的溶液用1N HCl酸化。然后用EtOAc(4×50mL)提取反应混合物。将水层用NaHCO3碱化，然后用EtOAc(3×50mL)提取。将EtOAc提取物合并，干燥(Na2SO4)，浓缩至残余物。该残余物不具有所需要产物的分子量，因此用氨水碱化水层。将得到的溶液用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机提取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到清澈油。
MH+171.3步骤C将步骤B所分离油(0.28克，1.6毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27克，1.1毫摩尔)的DCE溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.34克，1.6毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用1NNaOH(4毫升)淬灭，然后加入水(10毫升)。将得到的溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并CH2Cl2提取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至残余物。利用快速色谱法(5％(2N NH3/MeOH)/CHCl3)纯化，得到黄色油。
MH+398.3步骤D将EtOH(50毫升)中的步骤C所分离油(0.31克)的溶液和钯/碳(60毫克)在40psi下、在Parr振荡器上氢化3小时。将反应混合物过滤，减压浓缩滤液，得到残余物。
MH+368.3步骤E向步骤D所分离残余物(0.78毫摩尔)的EtOH(20毫升)溶液中加入溴化氰的1毫升EtOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流3小时。将反应混合物冷却并过滤，得到标题化合物灰白色固体。
MH+393.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-2.00(m，12H)，2.70(d，3H)，2.90-3.40(m，5H)，4.61(s，2H)，6.90-7.42(m，8H)，7.89(br s，2H)。
实施例42[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(#425化合物) 步骤A将N-(2-氨乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.33克，1.90毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31克，1.27毫摩尔)的DCE溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.40克，1.90毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用1N NaOH(4毫升)淬灭，然后加入水(10毫升)。将得到的溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并CH2Cl2提取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至残余物。用快速色谱法纯化，得到油。
MH+401.5步骤B将EtOH中步骤A所分离油(0.40克)的溶液和钯/碳(80毫克)在45psi下、在Parr振荡器上氢化3小时。将反应混合物过滤，减压浓缩滤液，得到残余物。
MH+372.3步骤C向步骤B所分离残余物(0.36克，0.97毫摩尔)的EtOH(20毫升)溶液中加入溴化氰(0.113克，1.07毫摩尔)的1毫升EtOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流3小时。将反应混合物冷却并浓缩，得到残余物。利用反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。
MH+397.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，9H)，2.81(s，3H)，3.30(m，4H)，4.56(s，2H)，6.92-7.40(m，8H)，7.84(br s，2H)。
实施例43环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-酰胺(#426化合物)
步骤A将实施例40、步骤C所制备固体(0.153克)的TFA(15毫升)溶液在室温下搅拌3小时。真空浓缩得到的溶液，得到残余物。
步骤B向步骤A所分离残余物(0.26毫摩尔)和TEA(80毫克，0.79毫摩尔)的二_烷(10毫升)溶液中加入环己烷羰基氯(38.0毫克，0.26毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩得到的溶液，得到残余物。将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。
MH+407.31H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，11H)，3.01(br s，3H)，3.5(m，4H)，4.60(s，2H)，6.80-7.40(m，8H)，7.9(br s，2H)。
实施例444-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(#499化合物) 步骤A将4-氨基-1-BOC-哌啶(0.60克，3.0毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.48克，2.0毫摩尔)的DCE溶液搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(0.64克，3.0毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用1NNaOH(10毫升)淬灭，并用CH2Cl2(2×20mL)提取得到的溶液。合并CH2Cl2提取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至残余物。用快速色谱法(10％至40％EtOAc-己烷)纯化，得到油。
步骤B将EtOH中步骤A所分离油(0.67克)的溶液和钯/碳(130毫克)在40psi下、在Parr振荡器上氢化3小时。将反应混合物过滤，减压浓缩滤液，得到残余物。
步骤C向步骤B所分离残余物(0.97毫摩尔)的EtOH溶液中加入溴化氰(0.183克，1.73毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流1小时。将反应混合物冷却并浓缩，得到残余物。用EtOH重结晶残余物，得到标题化合物灰白色固体。
MH+423.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.69(m，4H)，2.81(m，2H)，4.09(m，3H)，4.48(s，2H)，6.95-7.42(m，8H)，7.88(s，2H)。
实施例45[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-环己基-甲酮(#522化合物) 步骤A将实施例44、步骤C所制备固体(0.350克)的TFA(20毫升)溶液在室温下搅拌5小时。真空浓缩得到的溶液，得到残余物。
步骤B向步骤A所分离残余物(0.23毫摩尔)和TEA(70毫克)的二_烷(5毫升)溶液中加入环己烷羰基氯(34毫克)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将得到的溶液真空浓缩，得到标题化合物黄色固体。
MH+433.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.01(m，15H)，3.4(m，2H)，4.1(m，2H)，4.5(m，3H)，6.9-7.4(m，8H)，7.9(br s，2H)。
实施例46环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-1-环己基-乙基]-酰胺的(R)-对映体(#636化合物) 步骤A向5-氟-2-硝基苯甲酸(6.1克，33.0毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入亚硫酰氯(8.0毫升，110毫摩尔)。将反应混合物回流3.5小时。然后蒸发溶剂，并将得到的残余物倾倒入28％氨水溶液(30毫升)中。形成黄色固体，将其提取入乙酸乙酯中。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到黄色固体。
步骤B将步骤A所分离黄色固体(6.13克，33.3毫摩尔)、酚(3.14克，33.4毫摩尔)和K2CO3(5.52克，40.0毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液在130℃加热2小时。蒸发DMF，得到黄色固体，将其用己烷洗涤。用HPLC纯化，得到黄色固体。
步骤C向步骤B所分离黄色固体(4.0克，15.5毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入BH3.THF(1M溶液，在THF中，80毫升)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后加入浓HCl(20毫升)。将得到的溶液回流1小时，然后冷却。蒸发THF，加入NaOH溶液(100毫升)。将得到的溶液用CH2Cl2(3×100mL)提取。合并有机提取物，用盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩，得到粗品，将其用柱色谱(100％EtOAc)纯化，得到残余物。
步骤D向N-BOC-D-环己基甘氨酸(2.40克，9.33毫摩尔)和N，O-二甲基羟胺.盐酸盐(0.91克，9.4毫摩尔)的混合物中加入DMF(10毫升)和TEA(1.9克，18.66毫摩尔)，而后加入HBTU(3.6克，9.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(50毫升)淬灭，然后用EtOAc(3×50毫升)提取。合并有机提取物，用盐水(3×50毫升)洗涤，浓缩至含有一些固体的油。1H NMR表明，产物被HBTU污染。将粗品溶于EtOAc(60毫升)中，并用1N HCl(10毫升)、水(3×10毫升)和盐水(30毫升)洗涤。将得到的溶液干燥并浓缩，得到残余物。
步骤E将LAH(0.37克，9.6毫摩尔)的20毫升THF溶液冷却至大约0℃。然后加入步骤D所分离残余物(2.23克，7.4毫摩尔)的THF(20毫升)溶液，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后再冷却至0℃。将反应用NaHSO4(1.8克)水溶液(10毫升)淬灭。然后将反应混合物用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机提取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到残余物。
步骤F将步骤E所分离残余物(1.54克，7.4毫摩尔)和步骤C所分离残余物(1.82克，7.4毫摩尔)的DCE溶液搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(1.57克，7.4毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。用1NNaOH(100毫升)淬灭反应混合物。将得到的溶液用CH2Cl2(3×30mL)提取。合并CH2Cl2提取物，用盐水(1×30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至残余物。用快速色谱法(30％EtOAc-己烷)纯化，得到橙色油。
MH+470.2步骤G将EtOH中步骤F所分离油(1.88克)的溶液和钯/碳(20毫克)在45psi下、在Parr振荡器上氢化3小时。将反应混合物通过Celite_过滤，减压浓缩滤液，得到残余物。
MH+440步骤H向步骤G所分离残余物(2.5毫摩尔)的EtOH(30毫升)溶液中加入溴化氰(0.278克，2.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流3小时。将反应混合物冷却并浓缩，得到残余物。用EtOH重结晶残余物，得到固体。进行第二次重结晶，得到第二批产物。
步骤I
将步骤H所分离固体(0.24克)的TFA(10毫升)溶液在室温下搅拌5小时。真空浓缩溶液，得到残余物。
步骤J向步骤I所分离残余物(0.22毫摩尔)和TEA(55.1毫克，0.55毫摩尔)的二_烷(10毫升)溶液中加入环己烷羰基氯(33毫克，0.22毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶液真空浓缩，得到标题化合物白色固体。
MH+475.51H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，22H)，3.4(m，2H)，4.0(m，1H)，4.5(d，J＝15.2Hz，2H)，4.6(d，J＝15.2Hz，2H)，6.8-7.4(m，9H)，7.83(br s，2H)。
实施例473-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(#204化合物) 步骤A将3-丙酰基苯甲酸(0.194克，1.09毫摩尔)、HBTU(0.413克，1.09毫摩尔)和N-乙基吗啉(0.38克，3.38毫摩尔)的混合物在DMF(20毫升)中搅拌15分钟。然后加入N-甲基环己胺(0.351克，3.11毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过周末。伴随着充分混合，加入75毫升的1N HCl和EtOAc。分离各层，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，得到稠油。
MH+274.2步骤B将步骤A所分离油(0.34克，1.25毫摩尔)和羟胺(0.062克，1.88毫摩尔，50％水溶液)的EtOH(10毫升)溶液回流2.5小时。然后将反应混合物冷却，并用水(75毫升)稀释。将得到的混合物用EtOAc提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到残余物。
步骤C将步骤B所分离残余物(0.388克，1.35毫摩尔)和锌(4.39克)的HOAc(35毫升)溶液搅拌过夜。过夜搅拌之后，将反应混合物通过Dicalite过滤。蒸发滤液，得到残余物。将残余物用过量的3N NaOH处理，并将得到的溶液用乙醚提取。将乙醚提取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到油。
MH+275.2步骤D将步骤C所分离油(0.187克，0.68毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.165克，0.68毫摩尔)的DCE(3.5毫升)溶液搅拌15分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.200克，0.94毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入3N NaOH，直至pH值是碱性。将得到的溶液彻底地与CH2Cl2混合。分离各层，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，得到稠的残余物。
MH+502.5步骤E将步骤D所分离残余物(0.337克，0.67毫摩尔)和氯化亚锡一水合物(0.833克，3.69毫摩尔)的EtOH(4毫升)溶液回流2小时。冷却溶液，加入碳酸氢钠水溶液。将EtOAc加入到该混合物中，并将混合物通过Dicalite过滤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到稠的棕色油。
MH+427.5步骤F向步骤E所制备油(0.068克，0.14毫摩尔)的EtOH(4毫升)溶液中加入溴化氰(0.025克，0.24毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物蒸发，得到清澈的褐色玻璃状物质。将玻璃状物质用乙醚研磨三次。过滤，得到标题化合物褐色固体。
实施例482-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-异烟酰胺(#508化合物) 步骤A将2-氰基-4-吡啶羧酸(0.500克，3.38毫摩尔)、HBTU(1.28克，3.38毫摩尔)和N-乙基吗啉(1.21克，10.48毫摩尔)的混合物在DMF(35毫升)中搅拌15分钟。然后加入N-甲基环己胺(1.089克，9.64毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将水(300毫升)加入到反应混合物中。将得到的溶液用EtOAc提取。分离各层，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到黑色油。
MH+244.1步骤B按照J.Med.Chem.1985，28，164中描述的方法，将EtOH中(30毫升)步骤A所分离油(0.77克)的溶液、10％钯/碳(0.260克)和浓HCl(0.680毫升)在35psi下、在Parr振荡器上氢化。2小时之后，氢气吸收停止，反应中止。过滤反应混合物，蒸发，得到褐色固体。将褐色固体在CH2Cl2中成浆，然后加入3N NaOH，同时充分混合。分离各层，干燥(K2CO3)有机层，过滤，蒸发，得到浅棕色油。
MH+248.2步骤C将步骤B所分离油(0.242克，1.0毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.238克，1.0毫摩尔)的DCE(10毫升)溶液搅拌15分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.317克，1.5毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入3N NaOH，同时充分混合。分离CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，得到稠的橙色油。
MH+475.2步骤D将EtOH(60毫升)中步骤C所分离油(0.484克，1.02毫摩尔)的溶液和10％钯/碳(0.081克)在35psi下、在Parr振荡器上氢化。2.5小时之后，过滤反应混合物，蒸发，得到稠的棕色油。
MH+445.2步骤E向步骤D所制备油(0.404克，0.91毫摩尔)的EtOH(13毫升)溶液中加入溴化氰(0.551毫升，2.76毫摩尔)的5M MeCN溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发，得到残余物。用乙醚研磨残余物若干次，得到褐色固体。将100毫克该物质在快速硅胶上纯化，使用90∶10CH2Cl2∶(0.5M NH3/MeOH)，得到残余物。将残余物溶于CH2Cl2中，并将得到的溶液用3N NaOH溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤。向滤液中加入TFA(1毫升)，蒸发溶液，得到标题化合物黑色残余物。
MH+470.0实施例495-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-呋喃-2-羧酸环己基-甲基-酰胺(#424化合物) 步骤A将5-甲酰基-2-糠酸(0.153克，1.09毫摩尔)、HBTU(0.413克，1.09毫摩尔)和N-乙基吗啉(0.38克，3.38毫摩尔)的混合物在DMF(20毫升)中搅拌15分钟。然后加入N-甲基环己胺(0.351克，3.11毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。伴随着充分混合，加入75毫升的1N HCl和EtOAc。分离各层，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到稠油。
MH+236.1步骤B将步骤A所分离油(0.257克，1.25毫摩尔)和羟胺(0.062克，1.88毫摩尔，50％水溶液)的EtOH(10毫升)溶液回流2小时。将反应混合物冷却并用水(75毫升)稀释。将得到的混合物用EtOAc提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到黑色油。
MH+251.1步骤C将步骤B所分离油(0.235克)和锌(3.06克)的HOAc(25毫升)溶液搅拌过夜。过夜搅拌之后，将反应混合物通过Dicalite过滤。蒸发滤液，得到残余物。用3N NaOH和CH2Cl2处理残余物，同时充分混合。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到稠的残余物。
MH+237.1步骤D将步骤C所分离残余物(0.240克，1.02毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.248克，1.02毫摩尔)的DCE(5.5毫升)溶液搅拌15分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.300克，1.42毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入3N NaOH和CH2Cl2，同时充分混合。分离各层，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，得到稠油。
MH+464.2步骤E将EtOH(50毫升)中步骤D所分离油(0.500克，1.08毫摩尔)的溶液和10％钯/碳(0.086克)在34psi下、在Parr振荡器上氢化。2小时之后，过滤反应混合物，蒸发，得到半固体。
MH+434.2步骤F向步骤E所制备半固体(0.175克，0.4毫摩尔)的EtOH(5毫升)溶液中加入溴化氰(0.242毫升，1.21毫摩尔)的5M MeCN溶液。将反应混合物搅拌过周末，然后蒸发，得到残余物。用乙醚研磨残余物若干次，然后过滤，得到白色固体。将90毫克该物质在快速硅胶上纯化，使用98∶2至90∶10CH2Cl2∶(0.5M NH3/MeOH)，得到残余物。将该残余物溶于CH2Cl2中，并加入TFA(0.5毫升)。将得到的溶液蒸发，并用乙醚研磨若干次，得到标题化合物米色固体。
MH+459.4实施例509-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-9H-芴-2-羧酸环己基-甲基-酰胺(#125化合物) 步骤A将9-氧代-9H-芴-2-羧酸(0.448克，2.18毫摩尔)、HBTU(0.826克，2.18毫摩尔)和N-乙基吗啉(0.780克，6.76毫摩尔)的混合物在DMF(22毫升)中搅拌30分钟。然后加入N-甲基环己胺(0.702克，6.22毫摩尔)，并将反应混合物搅拌3小时。伴随着充分混合，加入50毫升的1N HCl和EtOAc。分离各层，将有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后再一次用水和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到固体。
MH+319.9步骤B将步骤A所分离固体(0.682克，3.13毫摩尔)和羟胺(0.155克，4.70毫摩尔，50％水溶液)的EtOH(24毫升)溶液回流4小时。将反应混合物冷却并用水(130毫升)稀释。将得到的混合物用EtOAc提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到固体。
MH+335.13
步骤C将步骤B所分离固体(0.562克，1.68毫摩尔)和锌(5.47克)的HOAc(30毫升)溶液搅拌过夜。过夜搅拌之后，将反应混合物通过助滤剂过滤。蒸发滤液，得到残余物。向该残余物中加入3N NaOH(30毫升)，并将得到的溶液用乙醚提取。将乙醚提取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到淡绿色残余物。
MH+321.2步骤D将步骤C所分离残余物(0.378克，1.18毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.287克，1.18毫摩尔)的DCE(5毫升)溶液搅拌15分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.380克，1.79毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入3N NaOH和CH2Cl2，同时充分混合。分离各层，用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到清澈的绿色油。
MH+548.5步骤E将步骤D所分离油(0.707克，1.29毫摩尔)和氯化亚锡一水合物(1.60克，7.10毫摩尔)的EtOH(6毫升)溶液回流3小时。将得到的溶液冷却，加入过量碳酸氢钠水溶液和EtOAc，并将得到的混合物通过助滤剂过滤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到稠的清澈残余物。
MH+518.3步骤F向步骤E所制备残余物(0.450克，0.87毫摩尔)的EtOH(4毫升)溶液中加入溴化氰(0.136克，1.29毫摩尔)。将反应混合物回流2.5小时。冷却后，将反应混合物蒸发，得到稠的黑色残余物。将该残余物用乙醚研磨五次。过滤，得到褐色固体。将0.200克该物质在GilsonHPLC上纯化，得到标题化合物白色固体。
MH+543.6实施例513-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-双环[2.2.1]庚-2-基-3-环己基-丙酰胺(#400化合物) 步骤A将丙二酸(10.4克，0.1摩尔)、环己烷甲醛(11.2克，0.1摩尔)和乙酸铵(11.6克，0.15摩尔)的混合物在EtOH(100毫升)中回流过夜。将反应冷却至室温，并收集产物白色固体。
步骤B将步骤A所分离固体(1.4克，5.0毫摩尔)、2-降冰片基胺(0.6克，5.0毫摩尔)、HBTU(1.9克，5.0毫摩尔)和TEA(0.5克，5.0毫摩尔)的DMF溶液搅拌3天。用水稀释反应混合物，形成沉淀。过滤收集白色固体，并风干过夜。将固体溶于CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)，并过滤。向得到的溶液中加入TFA(5毫升)。真空蒸发溶剂，得到残余物，将其溶于异丙醇中。向此溶液中加入过量K2CO3。将悬浮液过滤，真空浓缩滤液，得到黄色油。
步骤C将步骤B所分离油(1.1克，4.1毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.98克，4.0毫摩尔)的DCE(40毫升)溶液搅拌1小时。然后加入NaBH(OAc)3(1.3克，6.0毫摩尔)，并搅拌反应混合物三天。将反应混合物用3N NaOH淬灭。将得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取物，干燥(K2CO3)，浓缩，得到残余物。利用快速色谱法(0至2％(1.0M NH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到残余物。
步骤D将EtOH中步骤C所分离残余物(0.15克)的溶液和钯/碳在50psi下、在Parr振荡器上氢化90分钟。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至10毫升体积。
步骤E向步骤D所制备溶液中加入溴化氰(0.05克，0.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，得到标题化合物固体。
MH+4871H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.70(br d，0.5H)，0.75-0.85(brd，0.5H)，0.90-1.82(m，20.5H)，1.98(br d，J＝14.7Hz，1H)，2.11(br s，0.5H)，3.15-4.0(br m，2H)，4.10-4.25(br m，1H)，4.21-4.50(m，2H)，6.93(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.15(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，7.3Hz，2H)，7.78(br s，3H)。
实施例52环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-酰胺的(R)-对映体(#495化合物) 步骤A将L-丙氨酰胺(0.93克，7.5毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2克，5.0毫摩尔)的THF溶液搅拌1小时。然后，加入NaBH(OAc)3(1.6克，7.5毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用EtOAc和3N NaOH稀释。分离各层，用盐水洗涤EtOAc提取物，干燥(K2CO3)，浓缩至残余物。利用快速色谱法(1.0至2.0％(0.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到残余物。
步骤B向步骤B所分离残余物(0.54克，1.7毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入BH3·THF(1.0M溶液，在THF中，7.6毫升)，并回流加热该混合物过夜。加热24小时之后，将额外的BH3·THF(1.0M溶液，在THF中，5毫升)加入到反应混合物中。16小时后，冷却反应混合物，加入1N HCl。将得到的混合物用Na2CO3碱化，并用EtOAc提取。将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，然后真空蒸发，得到油。利用快速色谱法(2.5-7.5％(0.5N NH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到油。
步骤C将步骤B所分离油(0.27克，0.9毫摩尔)和TEA(0.125毫升，0.9毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液冷却至0℃。然后，加入环己烷羰基氯(0.13克，0.9毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入额外环己烷羰基氯(20μL)。将反应混合物搅拌2小时。然后，加入3N NaOH溶液。分离各层，干燥(K2CO3)有机层，过滤，真空蒸发，得到残余物。利用快速色谱法(5-25％(0.5N NH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到残余物。
步骤D将EtOH中步骤C所分离残余物(0.25克)的溶液和10％钯/碳在50psi下、在Parr振荡器上氢化3小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至5毫升体积。
步骤E向步骤D所制备溶液中加入溴化氰(0.1克)。将反应混合物在室温下搅拌4天。蒸发溶剂，得到残余物，将其分成两个份额，并通过反相HPLC纯化，使用30∶70MeCN∶水(含有0.1％TFA)作为洗脱液，得到化合物白色粉末。
MH+4071H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.38(m，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，1.40-1.72(m，5H)，1.90-2.10(br m，1H)，3.08(dt，J＝4.8Hz，1H)，4.12-4.32(br m，1H)，4.43(s，2H)，6.90(s，1H)，6.92-7.02(m，4H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，7.6Hz，2H)，7.38(br t，1H)，8.06(br s，2H)。
实施例53N-金刚烷-2-基-3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺(#221化合物) 步骤A
向N-Bocβ-氨基丙酸(4.7克，25.0毫摩尔)、2-金刚烷胺盐酸盐(4.7克，25.0毫摩尔)和TEA(5.0克，50.0毫摩尔)的DMF(75毫升)溶液中加入HBTU(9.5克，55.0毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2x)提取。合并有机层，并用水和盐水洗涤，用K2CO3干燥。蒸发，得到残余物。
步骤B向步骤A所分离残余物(4.7克，25.0毫摩尔)的CH2Cl2溶液中加入TFA(10毫升)。将反应混合物浓缩至残余物。向该残余物中加入EtOAc和水，而后加入固体Na2CO3。分离各层，将水层用EtOAc提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，蒸发，得到残余物。
步骤C将步骤B所分离残余物(0.55克，2.5毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.49克，2.0毫摩尔)的DCE溶液搅拌1小时。然后加入NaBH(OAc)3(0.63克，3.0毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用3N NaOH淬灭。将得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取物，干燥(K2CO3)，浓缩至残余物。利用快速色谱法(0.5至2.0％(0.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到残余物。
步骤D将EtOH中步骤C所分离残余物(0.8克)的溶液和10％钯/碳在55psi下、在Parr振荡器上氢化过夜。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至20毫升体积。
步骤E向步骤D所制备溶液中加入溴化氰(0.26克，2.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，得到白色固体。蒸发滤液，得到残余物，将其用MeCN重结晶，得到固体，将该固体与反应混合物中所收集固体合并。将这些合并，并用CH3CN重结晶，得到标题化合物白色固体。
MH+4451H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，J＝12.2Hz，1H)，1.55-1.92(m，13H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，6.67(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(br s，2H)C27H32N4O2·1.0HBr的元素分析计算值C，61.71；H，6.33；N，10.66实测值C，61.77；H，6.36；N，10.57实施例54N-金刚烷-2-基-3-[2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺(#617化合物) 步骤A向4-溴-2-硝基甲苯(2.16克，10.0毫摩尔)和2-甲氧基苯基硼酸的EtOH(50毫升)溶液中加入K2CO3(1.8克，13.0毫摩尔)水溶液(1.8毫升)，而后加入Pd(dppf)Cl2(0.5克，0.065毫摩尔)。将反应混合物回流4小时。冷却反应混合物，通过Dicalite过滤，浓缩，得到残余物。将残余物用快速色谱法纯化，使用5％至20％CH2Cl2/庚烷，得到黄色固体。
步骤B在210℃，将步骤A所分离固体(0.82克，3.4毫摩尔)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.6毫升，4.4毫摩尔)的混合物在DMF(4毫升)中加热2小时。将混合物冷却至室温，并真空蒸发溶剂，得到残余物。
步骤C将步骤B所分离残余物溶于THF(75毫升)中。将混合物用水(75毫升)稀释，并加入NaIO4(4.3克，20.4摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤，并用EtOAc洗涤。用饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液3x，然后干燥(MgSO4)。将溶液过滤，真空蒸发溶剂。对粗品利用色谱，得到灰白色固体。
步骤D将步骤C所分离固体(0.32克，1.25毫摩尔)、实施例53步骤B所分离的其TFA盐形式的残余物(0.50克，1.5毫摩尔)和TEA(1.25毫摩尔)的DCE溶液搅拌1小时。然后加入NaBH(OAc)3(0.33克，32.5毫摩尔)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用3N NaOH淬灭。将得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取物，干燥(K2CO3)，并浓缩至残余物。利用快速色谱法(1.0至2.5％(0.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到黄色玻璃状物质。
步骤E将EtOH中步骤D所分离黄色玻璃状物质(0.24克，0.51毫摩尔)的溶液和10％钯/碳在55psi下、在Parr振荡器上氢化3小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至5毫升体积。
步骤F向步骤E所制备溶液中加入溴化氰(0.08克，0.75毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，得到白色固体。蒸发滤液，得到残余物，将其通过反相HPLC纯化(35％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)，得到标题化合物白色粉末。
MH+4591H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，J＝12.7Hz，1H)，1.60-1.85(m，11H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)，2.64(br t，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，4.61(s，2H)，7.00-7.28(m，6H)，7.37(t，6.9Hz，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(br s，2H)。
实施例554-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-庚二酸双(环己基-甲基-酰胺)(#84化合物)
步骤A向4-酮基庚二酸(1.7415克，10.0毫摩尔)和三乙胺(7.00毫升，50.2毫摩尔)的DMF(10毫升)冷混合物中加入联苯磷酰基叠氮化物(5.1毫升，23.7毫摩尔)和N-甲基环己基胺。将反应混合物在室温下搅拌40小时。将反应用H2O(50毫升)稀释，并用EtOAc(2×100mL)提取。将有机提取物用水(4×50毫升)、1N HCl水溶液(2×50毫升)、H2O(2×50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到油。将粗品油与先前以1毫摩尔规模合成的产物合并，并通过硅胶快速色谱(2％MeOH/CHCl3)纯化，得到残余物。
MH+365步骤B向步骤A所分离残余物(1.1449克，3.14毫摩尔)和乙酸铵(2.4874克，32.3毫摩尔)的无水甲醇(30毫升)搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(196.7毫克，3.13毫摩尔)。将得到的混合物搅拌72小时，然后用1N HCl水溶液处理，以破坏过量硼氢化物反应剂。将反应混合物用3N NaOH水溶液碱化，并用CHCl3(2×50毫升)提取含水混合物。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到无色油，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤C在室温下，将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(760.2毫克，3.13毫摩尔)和步骤B所分离油(1.1421克，3.12毫摩尔)的混合物在MeOH(30毫升)中搅拌2天，然后冷却至0℃，并用NaBH4(0.12克，3.17毫摩尔)处理，然后在室温下另外搅拌20小时。加入NH4Cl水溶液，以破坏过量硼氢化物反应剂。将含水混合物提取入CHCl3(2×50毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩真空，得到黄色油。将粗品油用柱色谱(硅胶，2％MeOH/CHCl3)纯化，得到残余物。
步骤D将步骤C所分离油(162.5毫克，0.27毫摩尔)和10％Pd/C(20毫克)的非均匀混合物在EtOH(25毫升)中、在55psi氢气下、在室温下摇动20小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤，并将滤饼用EtOH(25毫升)冲洗。蒸发有机滤液。将残余物通过制备TLC(2个锥形板；90∶10∶1CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)纯化，得到黄色油。
步骤E将步骤D所分离油(69.7毫克，0.124毫摩尔)和溴化氰(19.2毫克，0.181毫摩尔)的混合物在EtOH(5毫升)中回流搅拌6小时，然后在室温下搅拌60小时。真空除去溶剂，并将残留的残余物用Et2O研磨。倾析出溶剂，并在室温下、在高真空下将残留HBr盐干燥过夜，得到标题化合物褐色非晶固体。
MH+＝5881H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-2.10(m，24H)，2.20-2.35(m，4H)，2.60-2.80(m，6H)，3.30-3.45(m，1H)，4.10-4.25(m，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.70(s，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35-7.50(m，2H)，11.5(br s，1H)。
实施例563-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸双(环己基-甲基-酰胺)(#107化合物) 步骤A向1，3-二氨基-2-羟基丙烷(947.1毫克，10.0毫摩尔)和三乙胺(3.5毫升，25.1毫摩尔)的4∶1THF∶CH2Cl2混合物(50毫升)的冷(-60℃)溶液中加入环己烷羰基氯(2.90毫升，21.7毫摩尔)。将反应用两个小时升温至室温。将非均匀混合物用CH2Cl2(20毫升)稀释，并搅拌过夜。而后，将混合物用水(50毫升)、Na2CO3水溶液(50毫升)和H2O(50毫升)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至残余物。将残余物用柱色谱(硅胶，6％MeOH/CHCl3)纯化，得到白色固体。
步骤B在N2氛围中，向步骤A所分离固体(2.1783克，7.03毫摩尔)和三乙胺(10.0毫升，71.7毫摩尔)在DMSO(20毫升)中的搅拌混合物中加入三氧化硫吡啶复合物(3.3662克，21.1毫摩尔)/DMSO(20毫升)。将反应混合物搅拌60小时，然后用冰水(100毫升)稀释，并提取入CHCl3(2×75毫升)中。合并有机提取物，并用柠檬酸水溶液(2×125毫升)、Na2CO3水溶液(1×150毫升)、水(100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到灰白色固体。
步骤C向步骤B中所分离固体(924.2毫克，3.00毫摩尔)的MeOH(40毫升)溶液中加入NH4OAc(4.7890克，62.1毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用NaBH3CN(185.6毫克，2.95毫摩尔)处理。然后搅拌反应混合物1天，然后用1N HCl水溶液(25毫升)淬灭，然后用Na2CO3碱化至pH值9.0，并提取入CHCl3(2×50毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶，8％MeOH/CHCl3至90∶10∶1CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)纯化，得到灰白色固体。
步骤D将5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(217.1毫克，0.893毫摩尔)和步骤C所分离固体(274.8毫克，0.889毫摩尔)的混合物在MeOH(15毫升)中、在室温下搅拌18小时。将得到的悬浮液用MeOH(5毫升)稀释，平缓加温溶解，并用NaBH4(38.8毫克，1.02毫摩尔)处理。将反应混合物额外搅拌一小时，然后用NH4Cl水溶液淬灭，而后提取入CHCl3(2×50毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到残余物，将其继续在下一个化学步骤中使用。
步骤E将步骤D所分离残余物(274.5毫克)和10％Pd/C(31.4毫克)在无水EtOH(30毫升)中、在55psi H2下、在室温下摇动3小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤，并将滤饼用溶剂(50毫升)冲洗。将有机滤液蒸发并通过制备TLC(3个锥形硅胶板，3至5％MeOH/CHCl3)纯化，得到褐色非晶固体。
步骤F将步骤E所分离固体(109.2毫克，0.215毫摩尔)和BrCN(25.8毫克，0.243毫摩尔)的混合物在EtOH(6毫升)中回流搅拌18小时。真空除去溶剂，并将残留的残余物用Et2O研磨。倾析出溶剂，并在室温下、在高真空下将得到的HBr盐干燥过夜，得到标题化合物褐色非晶固体。
MH+＝5321H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.35(m，10H)，1.50-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.40(s，2H)，6.85(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)，10.5(s，1H)。
实施例575-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-苯基-乙基]-_唑-4-羧酸环己基酰胺(#606化合物) 步骤A向DL-N-Cbz-苯丙氨酸(12.02克，40.0毫摩尔)和碳酸钾倍半水合物(26.50克，160毫摩尔)的无水DMF冷(0℃)混合物中加入联苯磷酰基叠氮化物(13.5毫升，62.6毫摩尔)和甲基异氰基乙酸酯(7.5毫升，82.5毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌96小时，然后用H2O(600毫升)稀释。通过过滤来收集沉淀的固体。将粗品固体溶于CHCl3(200毫升)中，并用NaCl水溶液洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到固体。固体可不经进一步处理而继续在下一步中使用。
MH+＝381步骤B向步骤A所分离固体(7.60克，20.0毫摩尔)的2∶1THF∶H2O(300毫升)冷(0℃)溶液中加入LiOH(526.3毫克，21.9毫摩尔)。将混合物搅拌18小时，用柠檬酸水溶液酸化至大约pH值3，并提取入CHCl3(2×150毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色非晶固体，其不用进一步纯化就可以继续在下一步中使用。
步骤C向步骤B所分离固体(1.8339克，5.00毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(4.4毫升，25.2毫摩尔)的DMF(12毫升)冷(0℃)混合物中加入联苯磷酰基叠氮化物(1.3毫升，6.03毫摩尔)和环己胺(0.74毫升，6.47毫摩尔)。在室温下，将反应混合物搅拌20小时，然后用NaCl水溶液稀释，并提取入CHCl3(2×100毫升)中。将有机溶液用H2O(5×100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至残余物。将残余物用柱色谱(硅胶，3％MeOH/CHCl3)纯化。用Et2O研磨得到的胶质，得到白色固体。
步骤D将步骤C所分离固体(1.6532克，3.70毫摩尔)和10％Pd/C(332.4毫克)在MeOH(120毫升)中的混合物在55psi氢气下、在室温下摇动5小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤。将滤饼用MeOH(50毫升)冲洗。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱(硅胶，6％MeOH/CHCl3)纯化，得到浅黄色油。
步骤E向5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(267.0毫克，1.10毫摩尔)和步骤D所分离油(381.0毫克，1.22毫摩尔)的1，2-二氯乙烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(362.1毫克，1.71毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用NaHCO3水溶液淬灭，并提取入CHCl3(2×40毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶，3％MeOH/CHCl3)纯化，得到浅黄色胶质。
步骤F将步骤E所分离胶质(532.6毫克，0.970毫摩尔)和10％Pd/C(110.4毫克)在EtOH(70毫升)中的混合物在55psi氢气下、在室温下摇动4小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤。将滤饼用MeOH(50毫升)冲洗。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱(硅胶，2％MeOH/CHCl3)纯化，得到薄片状褐色固体。
步骤G向步骤F所分离固体(304.1毫克，0.596毫摩尔)的EtOH(10毫升)溶液中加入溴化氰(83.1毫克，0.784毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌1.5天，回流1小时，然后浓缩至残余物。将残余物通过制备性薄层色谱(5个锥形硅胶板；90∶10∶1CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)纯化，得到标题化合物游离碱。
将游离碱溶于CHCl3(3毫升)中，用1N HCl(0.6毫升)/Et2O酸化，并进一步用Et2O(75毫升)稀释。通过过滤收集HCl盐，并在真空中、在室温下干燥，得到标题化合物非晶固体，其HCl盐形式。
MH+＝5361H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.80(m，10H)，3.30-3.60(m，2H)，3.65-3.85(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15-7.30(m，7H)，7.50-7.60(m，2H)，8.35-8.50(br s，2H)，8.65-8.75(m，2H)，11.1(s，1H)。
实施例584-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(顺式-4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺(#731化合物) 步骤A按照PCT公开WO 02/76450中描述的方法，将500毫升圆底烧瓶中装上无水MeOH(200毫升)。将烧瓶放置在冰浴中，冷却至0℃，并用乙酰氯(10毫升，140毫摩尔)而后D-(+)-4-羟苯基甘氨酸(10.01克，59.8毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在40℃搅拌5小时，然后浓缩至油。将油再溶解在MeOH(250毫升)中，并将溶液浓缩，得到固体。将湿润的固体用Et2O洗涤，在40℃真空烘箱中干燥5小时，得到灰白色固体。该物质可直接继续至下一步。
步骤B将D-(+)-4-羟苯基甘氨酸甲酯(12.9620克，59.8毫摩尔)的CH2Cl2(150毫升)悬浮液在DCM(50毫升)和N，N-二异丙基乙胺(12.0毫升，68.8毫摩尔)中用二异丙醚(15毫升，86.0毫摩尔)、二-叔丁基二碳酸酯(15.1740克，69.5毫摩尔)处理。将得到的混合物在室温下搅拌60小时，然后浓缩至残余物。将残余物溶于EtOAc(250毫升)中，用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至胶状残余物。将胶质用1∶4Et2O∶己烷(200毫升)研磨，得到固体。
步骤C用轻微加热来制备步骤B所分离固体(5.0550克，0.018摩尔)的HOAc(90毫升)溶液。然后加入PtO2(403.2毫克)，并在50psi H2气下、在室温下摇动反应2小时。使用苯作为共溶剂，通过共沸来蒸发除去乙酸。将油性残余物用EtOAc(100毫升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)和H2O(100毫升)洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至稠油，其通过静置固化。将固体通过梯度柱色谱(硅胶；10％至60％EtOAc/庚烷)在Isco上纯化，得到叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯固体的顺反异构体。
步骤D将步骤C所分离顺式异构体(998.0毫克，3.48毫摩尔)和氢氧化锂(179.5毫克，7.49毫摩尔)的混合物在70∶33THF∶H2O(103毫升)中、在室温下搅拌6小时。通过加入柠檬酸(1.61克)使反应混合物成为酸性，然后加入H2O(25毫升)。将反应混合物用CHCl3(2×75毫升)提取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到泡沫体，其不用进一步纯化就可以继续在下一个化学步骤中使用。
步骤E向步骤D所制备泡沫体(887.7毫克，3.25毫摩尔)、N，O-二甲基羟胺.HCl(438.2毫克，4.49毫摩尔)和N-羟基苯并三唑水合物(607.9毫克，4.50毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)冷却(10℃)悬浮液中加入三乙胺(2.0毫升，14.3毫摩尔)和1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺.HCl(866.2毫克，4.52毫摩尔)。将反应温热至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(125毫升)稀释，用盐水(3×50毫升)、柠檬酸水溶液(2×50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至残余物。将残余物用柱色谱(硅胶；7％MeOH/CHCl3)纯化，得到残余物。
步骤F用6分钟时间，向步骤E所分离残余物(500.3毫克，1.58毫摩尔)的THF(22毫升)冷却(0℃)溶液中逐滴加入1M LiAlH4/THF(3.8毫升，3.8毫摩尔)。在0℃，将得到的混合物搅拌10分钟，然后在20分钟期间内升温至室温，然后在冰浴中再冷却20分钟。将冷却的反应混合物用NaHSO4(602.4毫克)/H2O(10毫升)和柠檬酸水溶液(30毫升)处理。将反应混合物提取入EtOAc(2×50mL)中，并将有机溶液用H2O(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗品残余物，其可以在下一步中使用。
步骤G向三甲基膦乙酸酯(0.90毫升，6.24毫摩尔)的THF(20毫升)冰冷(0℃)溶液中分三次加入60％NaH/矿物油(未洗涤的；194.6毫克，4.86毫摩尔)。将非均匀混合物进一步用THF(10毫升)稀释，并在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物在冰浴中冷却15分钟，然后用步骤F所分离残余物(530.5毫克)/THF(30毫升)处理。除去冰浴，并用45分钟使反应混合物升温至室温。用柠檬酸水溶液(50毫升)淬灭反应，并提取入EtOAc(2×50毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶；70％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色固体。
步骤H将步骤G所分离固体(286.5毫克，0.915毫摩尔)和10％Pd/C(72毫克)的非均匀混合物在MeOH(65毫升)中、在50psi H2气下、在室温下摇动4小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤，并将滤饼用CHCl3/MeOH(50毫升)冲洗。浓缩有机滤液，得到固体。用按照步骤G所制备的额外固体(177.4毫克)重复该反应，得到额外的固体产物。将两批料合并，并不用进一步处理就可以携带到下一步中。
步骤I
将步骤H所分离化合物(400.0毫克，1.27毫摩尔)和氢氧化锂(65.8毫克，2.75毫摩尔)的混合物在7∶3 THF∶H2O(40毫升)中搅拌3小时，然后在室温下静置20小时。将反应混合物用柠檬酸(764.2毫克，3.98毫摩尔)和水(25毫升)处理，然后搅拌15分钟，然后提取入CHCl3(3×50mL)中。将有机溶液用H2O(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色固体。
步骤J向步骤I所分离固体(331.6毫克，1.10毫摩尔)、三乙胺(0.21毫升，1.50毫摩尔)和N-羟基苯并三唑水合物(204.6毫克，1.51毫摩尔)在DMF(10毫升)中的冷却(10℃)悬浮液中加入N-甲基-环己胺(0.20毫升，1.52毫摩尔)、三乙胺(0.29毫升，2.08毫摩尔)和1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺.HCl(289.3毫克，1.51毫摩尔)。在0℃搅拌反应1小时之后，除去冰浴，并使反应温热至室温，然后额外搅拌18小时。将反应混合物用CHCl3(75毫升)稀释，用H2O(4×75毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至残余物。将残余物用柱色谱(硅胶；6％MeOH/CHCl3)纯化，得到残余物。
步骤K将步骤J所分离残余物(382.4毫克，0.966毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液用三氟乙酸(3毫升)处理，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其用NaHCO3水溶液碱化，提取入CHCl3(12×40毫升)中。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到油。
步骤L将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(189.9毫克，0.781毫摩尔)和步骤K所分离油(231.2毫克，0.781毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的混合物在室温下搅拌40小时，然后在冰浴中冷却30分钟。将反应混合物用NaBH4(65.5毫克，1.73毫摩尔)处理，并在室温下搅拌1小时。将反应用NH4Cl水溶液(50毫升)淬灭，然后提取入CHCl3(2×50毫升)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶，6％MeOH/CHCl3)纯化，得到黄色胶质。
步骤M将步骤L所分离黄色胶质(345.7毫克，0.660毫摩尔)和10％Pd/C(74.5毫克)的非均匀混合物在EtOH(70毫升)中、在53psi H2下、在室温下摇动4小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤，并将滤饼用EtOH(50毫升)冲洗。浓缩有机滤液至黄色薄片状固体，其不用进一步处理就可以携带到下一步。
步骤N在室温下，向步骤M所分离固体(290.2毫克，0.5886毫摩尔)的EtOH(10毫升)溶液中加入3M溴化氰/CH2Cl2(200毫升，0.600毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时，然后用额外的溴化氰溶液(25毫升)处理，并在55℃加热4小时。将反应混合物浓缩至残余物，将其通过制备性TLC(4个锥形硅胶板；80∶18∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物米色固体，其游离碱形式。
将游离碱(135.0毫克)的CHCl3(3毫升)溶液用1N HCl(0.5毫升)/Et2O酸化，并进一步用Et2O(75毫升)稀释。过滤收集HCl盐，并在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物残余物，其是旋转异构体的6∶4混合物，HCl盐形式。
MH+＝5191H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.10(m，21H)，2.15-2.25(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，2.75(s，0.4×1H)，2.85(s，0.6×1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20-4.45(m，4H)，6.65(s，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，8.25(br s，2H)，11.70-11.75(m，1H)。
实施例594-顺式-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸的(S)-对映体(#739化合物) 步骤A在0℃，向顺式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸(7.19克，29.6毫摩尔)的THF(100毫升)搅拌溶液中慢慢地加入氢化锂铝颗粒(6.73克，177毫摩尔)。加入氢化锂铝之后，将溶液在室温下搅拌2小时。然后，将溶液回流加热过夜。冷却至室温之后，加入酒石酸钠钾四水合物和水，以终止反应。将溶液通过Celite_垫过滤。使用乙醇洗涤该垫。蒸发滤液，并将残余物溶于6N盐酸(50毫升)中。浓缩溶液，得到无色油，其不用进一步纯化就可以直接在下一步中使用。
MH+＝144.0步骤B向4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸的(S)-对映体(按照实施例28、步骤E制备)(10.07克，35.3毫摩尔)、步骤A所分离油(9.51克，52.9毫摩尔)和DIPEA(18.5毫升，106.2毫摩尔)的DMF(100毫升)搅拌溶液中加入HBTU(9.51克，25.1毫摩尔)。在室温下搅拌过夜之后，将溶液用乙醚(300毫升)稀释。将溶液用1N HCl(80mL)提取三次，并用水提取一次，用硫酸镁干燥。浓缩溶液，得到无色油。
MH+＝411.1步骤C将步骤B所分离油(13.20克，32.1毫摩尔)在15％碳酸氢钠水溶液(150毫升)、溴化钠(0.661克，6.4毫摩尔)和TEMPO(0.1005克，6.4毫摩尔)/丙酮(400毫升)中的搅拌混合物冷却至0℃，并用30分钟慢慢地加入三氯异氰尿酸(14.94克，64.3毫摩尔)。然后将溶液温热至室温，并在此温度下搅拌24小时。将溶液通过Celite_过滤。蒸发有机溶剂。加入碳酸钠(5.0克)。将溶液用乙酸乙酯洗涤一次，然后用1N HCl酸化。将得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油。
MH+＝425.3步骤D向步骤C所分离油(7.4克，17.4毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)搅拌溶液中加入三氟乙酸(100毫升)。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入水(50毫升)。加入碳酸氢钠，直至溶液不再鼓泡。将得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到白色固体，其可以直接在下一个反应中使用。
步骤E
向步骤D所分离固体的二氯甲烷(100毫升)搅拌溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(3.85克，15.8毫摩尔)、乙酸(4.0毫升)和4_分子筛(5.0克)。在室温下搅拌20分钟之后，将溶液冷却至0℃，并慢慢地将三乙酰氧基硼氢化钠(3.36克，15.8毫摩尔)加入到溶液中。将该溶液在此温度下搅拌7-8小时，然后温热过夜。将溶液通过Celite_垫过滤。将滤液浓缩。用1N HCl(30毫升)处理残余物。将溶液用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用1N NaOH水溶液洗涤两次。将合并的水提取物通过加入1N HCl进行酸化。将溶液用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到略微有色的固体。
MH+＝552.3步骤F向步骤E所分离固体(2.80克，3.6毫摩尔)在THF(40毫升)和乙醇(60毫升)混合溶剂中的溶液中加入10％钯/碳(1.24克)。将溶液在30psi下氢化1小时。将溶液通过Celite_垫过滤，得到溶液。
步骤G向步骤F所获得溶液中加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，2.5毫升，7.6毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。加入水(100毫升)。加入碳酸氢钠，直至观察不到鼓泡。将溶液用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂之后，将残余物用硅胶柱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱(从99∶1至70∶30)，得到标题化合物白色固体。
MH+＝547.51H NMR(300MHz，DMSO)，δ0.83-2.27(m，24H)，2.54(s，3H)，3.32(s，2H)，3.79(m，1H)，4.35-4.41(m，3H)，6.95-7.16(m，6H)，7.35-7.41(m，2H)，8.04(br s，1H)。
实施例604-顺式-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸的(S)-对映体(#745化合物)
步骤A将实施例59、步骤A所分离油(6.69克，27.5毫摩尔)在15％碳酸氢钠水溶液(80毫升)、溴化钠(0.566克，5.5毫摩尔)和TEMPO(0.0859克，5.5毫摩尔)/丙酮(200毫升)中的搅拌溶液冷却至0℃，并用30分钟慢慢地加入三氯异氰尿酸(12.78克，55.0毫摩尔)。然后将反应混合物温热至室温，并在此温度下搅拌24小时，然后通过Celite_过滤。蒸发有机溶剂。加入碳酸钠(5.0克)。将溶液用乙酸乙酯洗涤一次，然后用1N HCl酸化。将得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到白色固体。
MH-＝256.1步骤B在0℃，将乙酰氯(4.0毫升，55毫摩尔)慢慢地加入到甲醇中，并在此温度下搅拌该混合物30分钟。加入步骤A所分离固体(7.31g，28.4毫摩尔e)。将溶液温热至室温。在室温下搅拌1小时之后，将溶液回流加热过夜。蒸发除去溶剂。将残余物用丙酮和乙醚重结晶，得到白色固体。
MH+＝172.2步骤C向4-叔丁氧羰基氨基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酸的(S)-对映体(实施例32，步骤I)(0.74克，2.57毫摩尔)、步骤B所分离固体(0.59克，2.84毫摩尔)和DIPEA(1.8毫升，10.3毫摩尔e)的DMF(10毫升)搅拌溶液中加入HBTU(1.27克，3.3毫摩尔)。在室温下搅拌过夜之后，将溶液用乙醚(50毫升)稀释。将溶液用1N HCl(20mL)洗涤三次，并用水洗涤一次，用硫酸镁干燥。浓缩溶液，得到略微有色的油。
MH+＝441.2步骤D
向步骤C所分离油(1.23克，2.8毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)搅拌溶液中加入三氟乙酸(25毫升)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入水(50毫升)。加入碳酸氢钠，直至溶液不再鼓泡。将得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到黑油。
步骤E向步骤D所分离固体(0.28克，1.15毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.39克，1.15毫摩尔)、乙酸(0.2毫升)和4_分子筛(0.9克)。在室温下搅拌1小时之后，将溶液冷却至0℃，并将三乙酰氧基硼氢化钠慢慢地加入到溶液中。将该溶液在此温度下搅拌8小时，然后加温过夜。用Celite_垫过滤溶液，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将溶液用1N NaOH溶液洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到略微有色的固体。
MH+＝568步骤F向步骤E所分离固体(0.47克，0.83毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液中加入10％钯/碳(0.37克)。将混合物在30psi下氢化1小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤，得到溶液。
步骤G向步骤F所获得溶液中加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.42毫升，1.26毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物在HPLC上纯化，得到白色固体，其TFA盐形式。
MH+＝563.2步骤H向步骤G所分离固体(0.045克，0.066毫摩尔)在THF(1.0毫升)、甲醇(1.0毫升)和水(1.0毫升)的溶剂混合物中的搅拌溶液中加入1NNaOH水溶液(0.6毫升)。将溶液在室温下搅拌58小时。将反应混合物用1N HCl中和，然后通过HPLC纯化，得到标题化合物白色固体，其TFA盐形式。
MH+＝549.31H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.27(m，18H)，2.55(m，4H)，3.24(m，2H)，3.88(m，3H)，4.39-4.45(m，2H)，6.96-7.04(m，5H)，7.11-7.16(m，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.93(s，2H)，10.76(s，1H)，12.1(s，1H)。
实施例614-顺式-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(#749化合物) 步骤A将顺式-4-氨基环己烷羧酸HCl盐(10.27克，71.7毫摩尔)、苯甲醇(36.4毫升，351.7毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(16.37克，86.0毫摩尔)的甲苯(500毫升)溶液在配备有冷凝器和Dean-StaRK分水器的圆底烧瓶中回流24小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并加入乙醚。过滤收集所产生的白色沉淀。将沉淀溶于乙酸乙酯(400毫升)中。将有机溶液用碳酸钠水溶液洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到无色油。
MH+＝234.0步骤B向步骤A所分离油(6.25克，26.8毫摩尔)的甲醇(100毫升)搅拌溶液中加入苄氧基乙醛(3.76毫升，26.8毫摩尔)。在室温下搅拌一小时之后，将溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(1.01克，26.7毫摩尔)慢慢地加入到溶液中。将溶液在0℃搅拌一小时之后，加入2N HCl(30毫升)。将溶液用乙醚洗涤两次，然后加入固体碳酸钠进行碱化。将水相用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用饱和碳酸钠洗涤两次，用饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到无色油。
MH+＝368.3步骤C向4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸的(S)-对映体(如实施例28，步骤E所制备)(2.67克，10.3毫摩尔)、步骤B所分离油(3.78克，10.3毫摩尔)和DIPEA(3.3毫升，34.5毫摩尔)的DMF(50毫升)搅拌溶液中加入HBTU(4.61克，12.1毫摩尔)。在室温下搅拌过夜之后，将溶液用乙醚(200毫升)稀释。将溶液用1N HCl(20mL)提取三次，并用水提取一次，用硫酸镁干燥。将该物质在硅胶柱上纯化，使用10∶90至60∶40乙酸乙酯∶庚烷，得到无色油。
MH+＝635.4步骤D向步骤C所分离油(4.34克，6.8毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)搅拌溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入水(50毫升)。加入碳酸氢钠，直至溶液不再更多地鼓泡。将得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油，其可以直接在下一个反应中使用。
步骤E向步骤D所分离固体的乙醇(60毫升)溶液中加入10％钯/碳(1.2克)。将溶液在50psi下氢化4小时。将溶液通过Celite_垫过滤，得到白色固体。
MH+＝355.2步骤F向步骤E所分离固体(0.47克，1.3毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.29克，1.2毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)搅拌溶液中加入乙酸(0.2毫升)和4_分子筛(1.0克)。在室温下搅拌30分钟之后，将溶液冷却至0℃，并慢慢地将三乙酰氧基硼氢化钠(0.51克，2.4毫摩尔)加入到溶液中。将该溶液在此温度下搅拌8小时，然后加温过夜。浓缩滤液，并将残余物用乙酸乙酯(100毫升)处理。将溶液通过Celite_垫过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油。
MH+＝582.3步骤G向步骤F所分离固体(1.36克，2.3毫摩尔)在THF(10毫升)和乙醇(60毫升)溶剂混合物的溶液中加入10％钯/碳(1.4克)。将溶液在30psi下氢化30分钟。将溶液通过Celite_垫过滤，得到溶液。除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液提取两次，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到残余物，其可以在下一步中直接使用。
STEP H向步骤G所获得残余物中加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.42毫升，1.26毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物白色固体，其TFA盐形式。
MH+＝577.31H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.49(m，25H)，3.28(m，2H)，3.30(m，3H)，3.82(m，1H)，4.34-4.49(m，2H)，6.97-7.07(m，5H)，7.14-7.16(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.93(s，2H)，10.77(s，1H)，12.1(s，1H)。
实施例624-顺式-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(#750化合物) 步骤A向4-叔丁氧羰基氨基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酸(2.4克，8毫摩尔)的(S)-对映体(按照实施例32、步骤I制备)、顺式-4-(2-苄氧基乙胺基)环己烷羧酸苄基酯(3.0克，8.1毫摩尔)(按照实施例61、步骤B制备)、HOBT(1.4克，10毫摩尔)的CH2Cl2(100ml)冰冷却溶液中加入TEA(2.3毫升，16毫摩尔)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(2.0克，10毫摩尔)。将混合物温热至室温，然后搅拌过夜。然后，加入EtOAc(200毫升)，并将此溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到油。利用柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化粗品(油)，得到无色油。
MH+637.3
步骤B将步骤A所分离无色油(4.8克，7.5毫摩尔)的5％TFA∶CH2Cl2(100毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入额外的2毫升TFA，并将溶液在室温下再搅拌一个小时。蒸发溶剂和大部分TFA，得到残余物。向残余物中加入EtOAc(300mL)。将得到的溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发，得到浅棕色油。
MH+537.2步骤C将步骤B所分离油(1.9克，3.5毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.86克，3.5毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(100毫升)溶液在室温下搅拌4小时。然后，加入NaBH(OAc)3(1.3克，6.1毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。将溶液倾倒入饱和NaHCO3溶液中，然后用EtOAc(2×200毫升)提取。用MgSO4干燥有机层，蒸发。利用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到黄色油。
MH+764.1步骤D向步骤C所分离油(1.45克，1.9毫摩尔)的MeOH(250毫升)溶液中加入锌粉(16.7克)和NH4Cl(2.0克，38毫摩尔)。将得到的混合物回流4小时。通过Celite_过滤来除去残余的锌。除去MeOH之后，加入EtOAc(300毫升)，并将溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到浅棕色油。
MH+734.4步骤E将步骤D所分离油(0.67克，0.9毫摩尔)和BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.31毫升，0.93毫摩尔)的EtOH(20毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到粗品残余物，其HBr盐形式，其可以直接在下一个反应中使用。
MH+759.9步骤F将EtOH(100毫升)中步骤E所分离残余物(0.35克，0.42毫摩尔)的溶液和10％钯/碳(0.18克)在10psi下氢化48小时。然后将反应混合物通过Celite_过滤，浓缩滤液，得到残余物。通过HPLC纯化，得到标题化合物残余物，其TFA盐形式。
MH+579.11H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，3.3-3.61(m，8H)，3.9-3.99(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝7.84Hz，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.11(m，1H)，7.35(m，2H)。
除了所需要的标题化合物之外，HPLC分离得到4-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-(2-苄氧基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(#751化合物) MH+669.2、MH-667.41H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17-1-33(m，4H)，1.46-1.68(m，6H)，1.76-1.89(m，4H)，2.18-2.27(m，2H)，2.6-2.8(m，6H)，3.13-3.29(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，3.53-3.54(d，J＝5.16Hz，2H)，3.94-4.02(m，1H)，4.06(d，J＝5.16Hz，2H)，4.46(s，2H)，6.68(d，J＝2.33Hz，1H)，6.94(d，J＝7.03Hz，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.28-7.3(m，8H)。
实施例63(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸(SmRCina、M.、Majer、P.、Majerová、E.、GueRAssina、T.A.、Eissenstat、M.A.、Tetrahedron、1997、53(38)、12867)
步骤A(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯将5L四-颈烧瓶(配备有机械搅拌器、氮气入口、热电偶和玻璃塞)装上Boc-D-缬氨酸(143.6克，0.661摩尔)和二氯甲烷(2.8升)。将反应在冰浴中冷却至～3℃，然后将4-N，N-二甲基氨基吡啶(124.6克，1.02摩尔)和Meldrum’s酸(104.8克，0.727摩尔)加入到反应中。然后用五分钟向反应混合物中加入1-[3-(二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，139.4克，0.727摩尔)，然后用18小时使反应混合物升温至室温(过夜)。将反应混合物用5％(w/w)硫酸氢钾水溶液(4×600毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，该溶液不用浓缩或纯化就可以在下一步中直接使用。浓缩少量份额，显示下列分析数据。
质谱(电喷雾，负模式)m/z＝342(M-1)。
HPLCRt＝5.051min；ABZ+PLUS、3μm、2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步骤B(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二烷-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯在5L单-颈烧瓶四-颈烧瓶(配备有机械搅拌器、氮气入口、热电偶和玻璃塞)中装入上述步骤A所制备的(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液(～3.2L)。将反应在冰浴中冷却至～3℃，加入乙酸(437克，7.27摩尔)。然后将反应混合物用硼氢化钠颗粒剂(62.5克，1.65摩尔)处理，以数部分、用1小时将其加入。在加入期间，反应温度增至～9℃，并在该温度下搅拌1.5小时，然后分成两个份额。将每个份额倾倒入盐水(1L)中，搅拌(磁性)20分钟，并分配。将每个有机相用盐水(3×750毫升)和蒸馏水(2×500毫升)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗品。将粗品溶于庚烷-二氯甲烷(～1∶1)中，并加载到Biotage 150M柱体(2.5千克硅胶)上，然后用庚烷(2L)、15∶85(14L)、3∶7(16L)和1∶1的乙酸乙酯-庚烷(8L)洗脱，得到两个主要的馏份。由初镏分得到所需要的物质，其被微量杂质污染。
熔点108-112℃旋光性[α]D＝-10.2°(c 4.15、MeOH、23℃)由第二个馏份得到副产物，其显示下列分析数据。
熔点115-117℃旋光性[α]D＝-11.2°(c 4.18、MeOH、23℃)质谱(电喷雾，负模式)m/z＝328(M-1)HPLCRt＝3.700min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步骤C(S)-2-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯在3L单-颈烧瓶(配备有磁性搅拌条和带有氮气入口的冷凝器)中装入上述步骤B所制备的(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(147克，0.446摩尔)和甲苯(1.4L)。将反应混合物回流加热4小时，然后冷却至室温，并真空浓缩，得到粗品残余油。将粗品溶于庚烷(～200毫升)中，并加载到Biotage 75L(800克硅胶)上，用庚烷(1L)、1∶9(7L)和1∶3乙酸乙酯-庚烷(2L)洗脱，得到产物油。
旋光性[α]D＝-71.9°(c 1.05，CHCl3，23℃)；文献值(R)+77.4°(c 1.4，CHCl3)旋光性[α]D＝-72.2°(c 0.983，MeOH，23℃)元素分析C12H21NO3计算值％C＝63.41，％H＝9.31，％N＝6.16实测值％C＝63.51，％H＝9.35，％N＝6.41步骤D(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸将2L单-颈烧瓶(配备有磁性搅拌条和氮气入口)中装入上述步骤C所制备的(S)-2-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(77.4克，0.341摩尔)和丙酮(260毫升)。向此溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(408毫升，0.408摩尔)，并搅拌反应混合物30分钟。真空除去丙酮，并通过加入固体硫酸氢钠(55克，0.45摩尔)将得到的含水浆液酸化，同时强烈搅拌，并用去离子水稀释至1L。将浆液搅拌2小时，过滤收集得到的白色固体，用去离子水洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到白色固体产物。
熔点107-109℃旋光性[α]D＝-6.40°(c 4.13，MeOH，23℃)；文献值(R)+2.9°(c 1.4、EtOH)质谱(电喷雾，正模式)m/z＝267.9(M+Na)元素分析C12H23NO4计算值％C＝58.75，％H＝9.45，％N＝5.71实测值％C＝58.84，％H＝9.21，％N＝5.60以相同的方式、从Boc-L-缬氨酸起始来制备相对的对映体，得到下列分析数据。
熔点91-95℃旋光性[α]D＝+5.49°(c 3.16，MeOH，23℃)质谱(电喷雾，正模式)m/z＝268.0(M+Na)Karl Fisher滴定0.20％(w/w)；表明0.3摩尔当量水合物。
元素分析C12H23NO4·0.3H2O计算值％C＝57.49，％H＝9.49，％N＝5.59实测值％C＝57.78，％H＝10.04，％N＝5.21实施例64(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸苄基酯 将50毫升单-颈圆底烧瓶(配备有磁力搅拌器和氮气入口)中装入上述实施例63制备的(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸制备(500毫克，2.04毫摩尔)、碳酸铯(1.99克，6.11毫摩尔)、苄基氯(773毫克，6.11毫摩尔)和四氢呋喃(15毫升)。将反应在室温下搅拌三天(过周末)，然后加热至轻微回流，保持6小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，并用乙醚(2×100毫升)提取。将合并的有机物干燥并浓缩，得到1克粗品。将残余物溶于庚烷-二氯甲烷(9∶1，～7毫升)中，并通过12克Isco硅胶柱体洗脱，得到标题化合物固体。
熔点94-96℃旋光性[α]D＝-8.52°(c 4.08，MeOH，23℃)质谱(电喷雾，正模式)m/z＝357.9(M+Na)元素分析C19H29NO4计算值％C＝68.03，％H＝8.71，％N＝4.18实测值％C＝68.06，％H＝8.97，％N＝4.07HPLCRt＝4.157min；ABZ+PLUS、3μm、2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)、B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min.
初始A∶B，90∶10t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)手性HPLCRt＝5.865min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm恒溶剂己烷∶异丙醇(9∶1)按照参考文献合成少量的对映体，并且具有下列特征(19415-84A)。
熔点94-96℃.
质谱(电喷雾，正模式)m/z＝357.9(M+Na)HPLCRt＝4.208min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min初始A∶B，90∶10t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)手性HPLCRt＝11.376min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm.
恒溶剂己烷∶异丙醇(9∶1)手性HPLC的评价表明每种异构体的～97.3％的对映体过量。这表明在该合成路线中，有少量至没有外消旋化。
实施例653-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 将3-氨基苯酚(0.050摩尔)溶于DMA(100毫升)中。加入K2CO3(0.060摩尔)。加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩尔)，并将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后在120℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，并将该混合物用二异丙醚提取。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0(除去未反应的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯)直至70∶30)纯化。收集所需要的馏份，并蒸发溶剂，得到残余物。
实施例66N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺 在室温下，将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)苯胺(0.013摩尔)在THF(100毫升)和TEA(200毫升)中的混合物搅拌，并逐滴加入苯磺酰氯(0.013摩尔)的THF(50毫升)混合物，然后在室温下搅拌该反应混合物过夜，并再一次在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在H2O中搅拌。用CH2Cl2提取之后，分离有机层，干燥，滤出并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2100％)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例67N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0083摩尔)的THF(12毫升)混合物在室温下搅拌，然后加入12N HCl(6毫升)和水(6毫升)，并在室温下搅拌该反应混合物48小时。将混合物在H2O中搅拌，并用二异丙醚提取。分离有机层，用10％NaHCO3溶液洗涤，再一次分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将获得的残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所需要的产物，并干燥，得到标题化合物固体。
实施例68N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺 在N2氛围中，将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0060摩尔)和丙胺(0.0085摩尔)的DCE(50毫升)混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.0080摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液(50毫升)，并分离各层。干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶过滤器纯化(洗脱液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例69N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0045摩尔)的甲醇(100毫升)混合物用10％Pd/C(0.5克)作为催化剂、在噻吩溶液(1毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例70N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺 将N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0044摩尔)的乙醇(50毫升)混合物在室温下搅拌，并加入溴化氰(0.0064摩尔)，然后将反应混合物搅拌并回流4小时。冷却后，滤出沉淀，并在含有CH3OH的沸腾CH3CN中搅拌。滤出所得到的固体，用二异丙醚洗涤，干燥，得到标题化合物固体。
实施例713-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苄腈 将3-羟基苄腈(0.129摩尔)的N，N-二甲基-乙酰胺(200毫升)混合物在室温下搅拌，并加入K2CO3(0.147摩尔)，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.086摩尔)，并将该反应混合物在130℃搅拌24小时。蒸发溶剂，并将残余物在H2O中搅拌。用CH2Cl2提取之后，分离有机层，干燥，滤出并蒸发溶剂。将残余物用硅胶过滤器纯化(洗脱液CH2Cl2100％)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例723-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苄腈 将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.068摩尔)在水(55毫升)中的混合物在室温下搅拌，然后加入12N HCl(55毫升)和THF(140毫升)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。将混合物在H2O中搅拌，并用二异丙醚提取。分离有机层，用10％NaHCO3溶液洗涤，再一次分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将获得的残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所需要的产物，并干燥，得到标题化合物固体。
实施例733-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈 在N2氛围中，将3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苄腈(0.056摩尔)和丙胺(0.059摩尔)的DCE(450毫升)混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.063摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入饱和NaHCO3溶液，并分离各层。干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶过滤器纯化(洗脱液99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例743-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈 将3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈(0.045摩尔)的甲醇(250毫升)混合物用10％Pd/C(2克)作为催化剂、在噻吩溶液(2毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液98∶2 CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例753-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈 将3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈(0.032摩尔)的乙醇(400毫升)混合物在室温下搅拌，并加入溴化氰(0.038摩尔)，然后将该反应混合物搅拌并回流2小时。冷却之后，滤出沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，得到粗品固体。
蒸发滤液，并将获得的残余物用CH3CN:二异丙醚结晶，然后滤出沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，得到额外的一批标题化合物固体。
实施例76[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯 将3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈(0.021摩尔)和TEA(2.5克)的THF(400毫升)混合物在5℃搅拌，然后加入叔丁氧羰基酸酐(0.023摩尔)，并将该反应混合物在室温下搅拌过周末。蒸发溶剂，然后在H2O中搅拌残余物，并将该混合物用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液99∶1CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例77[6-(3-氨甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯 将[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0197摩尔)在氨/甲醇溶液(250毫升)中的混合物在14℃、用兰尼镍(1克)作为催化剂进行氢化。吸收H2(2当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并蒸发滤液，得到标题化合物残余物。
实施例78(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在N2氛围中，将[6-(3-氨甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0007摩尔)和2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0007摩尔)在DCE(10毫升)中的混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.2克)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入饱和NaHCO3溶液，并分离各层。干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱纯化(梯度洗脱液CH2Cl2∶CH3OH)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例793-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺 将(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.00041摩尔)在三氟乙酸(1毫升)和DCM(10毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发溶剂。将获得的残余物在二异丙醚/CH3CN中分解，然后滤出所需要的产物，并干燥，得到标题化合物固体。
mp 184.5℃
实施例803-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺 将K2CO3(0.085摩尔)加入到3-氨基硫苯酚(0.075摩尔)的DMA(150毫升)混合物中，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩尔)，并在80℃搅拌该反应混合物2小时。加入水，并用二异丙醚提取混合物。将粗品用柱色谱(洗脱液70∶30 CH2Cl2∶己烷直至99∶1CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物，其含有大约10％的杂质。(该产物可不经进一步纯化就可以在后面的步骤中使用)。
实施例81N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺(0.0384摩尔)和TEA(0.0576摩尔)的THF(q.s)混合物在5℃搅拌，并在5℃逐滴加入苯磺酰氯(0.0384摩尔)，然后在室温下使反应混合物反应，并用硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。(该产物可不经进一步纯化就可以在后面的步骤中使用)。
实施例82N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027摩尔)在12N HCl(25毫升)、THF(75毫升)和水(50毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤。蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例83N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 使N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0027摩尔)、丙胺(0.003摩尔)和NaBH(OAc)3(0.0041摩尔)的混合物在DCE(60毫升)中、在室温下反应过夜。然后加入10％NaOH溶液，并用CH2Cl2提取混合物。将提取物干燥(MgSO4)，然后用硅胶速柱色谱(洗脱液1∶0至7∶1 CH2Cl2∶CH3OH)进行纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例84N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016摩尔)的甲醇(50毫升)混合物用10％Pd/C(0.1克)作为催化剂进行氢化。吸收H2(3当量)之后，滤出催化剂，并将滤液蒸发，得到标题化合物残余物。(该产物可不经进一步纯化就可以在后面的步骤中使用)。
实施例85N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 在室温下，使N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016摩尔)和溴化氰(0.0020摩尔)的混合物在乙醇(q.s)中反应过夜，然后蒸发有机溶剂(EtOH)。将获得的浓缩物在EtOH中温热，然后冷却。将混合物过滤，并将收集的残余物用EtOH重结晶，得到标题化合物固体。
mp 196.8-274℃实施例86N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺 在室温下，将苯磺酰氯(0.011摩尔)慢慢地逐滴加入到2-溴苯基乙胺(0.01摩尔)和TEA(0.013摩尔)的THF(50毫升)混合物中。然后在室温下搅拌该反应混合物过夜，蒸发溶剂。将获得的残余物用H2O洗涤，并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物在乙醚中搅拌，然后滤出所需要的产物，并干燥(vac.)，得到标题化合物油。
实施例872-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛 在N2氛围中，将Pd2(dba)3(0.0007摩尔)和三环己基膦(0.0029摩尔)的混合物在干燥二_烷(200毫升)中搅拌30分钟，然后加入2-硝基-4-溴苯甲醛(0.040摩尔)、频哪醇二硼烷(4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.044摩尔)和乙酸钾(0.060摩尔)，并在N2氛围中、在80℃搅拌该反应混合物16小时。将混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。将获得的残余物用H2O洗涤，并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用短硅胶短柱色谱(洗脱液100％CH2Cl2)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂。将残余物在己烷中搅拌，然后滤出得到的沉淀，并干燥，得到标题化合物残余物。
实施例88N-[2-(3’-甲酰基-4’-硝基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 将2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(0.001摩尔)、N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0012摩尔)和Pd(PCy3)2Cl2(0.00005摩尔)/DME(5毫升)和1M Na2CO3(2毫升)的混合物在80℃、在反应管瓶中搅拌3小时，然后在N2流下除去DME，并将得到的混合物用CH2Cl2提取。将混合物通过Extrelut过滤，并将有机层风吹干燥，然后通过FAST-合成法分离所需要的产物，得到标题化合物残余物。
实施例89N-[2-(4’-硝基-3’-丙基氨甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 将NaBH(OAc)3(0.0031摩尔)加入到N-[2-(3’-甲酰基-4’-硝基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0021摩尔)和丙胺(0.0023摩尔)的DCE(2毫升)混合物中，并将该反应混合物在N2氛围中搅拌过夜。用CH3OH分解过量的NaBH(OAc)3，并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱纯化(洗脱液95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)。收集纯产物馏份，然后蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例90N-[2-(4’-氨基-3’-丙基氨甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 将N-[2-(4’-硝基-3’-丙基氨甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031摩尔)的甲醇(50毫升)混合物用10％Pd/C(0.100克)作为催化剂、在噻吩溶液(0.5毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发，得到标题化合物残余物。(该化合物可不经进一步纯化就可以在后面的步骤中使用)。
实施例91N-{2-[2-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺 将溴化氰(0.00034摩尔)加入到在Fast-管中的N-[2-(4’-氨基-3’-丙基氨甲基-联苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031摩尔)的乙醇(1毫升)混合物中，然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过高效液相色谱纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例92[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将实施例65制备的3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.14摩尔)和二异丙醚(0.16摩尔)的DCM(1000毫升)混合物冷却至10℃，并逐滴加入氯甲酸苯基甲基酯(又名氯甲酸苄基酯)(0.16摩尔)，然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱纯化(洗脱液100％CH2Cl2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例93[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将12N HCl(33毫升)和水(66毫升)加入到[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.14摩尔)的THF(400毫升)混合物中，并在室温下搅拌该反应混合物48小时。将混合物用H2O(500毫升)稀释，并用二异丙醚提取2次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用刮铲除去得到的产物，并在真空中干燥，得到标题化合物残余物。
实施例94[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.038摩尔)的DCE(300毫升)混合物在冰浴中冷却至15℃，然后加入丙胺(0.042摩尔)，而后分批地加入NaBH(OAc)3(0.057摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液90∶10CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集产物馏份，蒸发溶剂，然后与甲苯共同蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例95[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.033摩尔)的THF(200毫升)混合物用10％Pt/C(2克)作为催化剂、在噻吩溶液(2毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液90∶10CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物油。
实施例96[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.032摩尔)和溴化氰(0.035摩尔)的混合物在乙醇(250毫升)中搅拌并回流2小时，然后将该反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物用NaOH溶液转变为其游离碱，并将得到的混合物用CH2Cl2提取。分离有机层并蒸发溶剂，然后在二异丙醚中搅拌残余物，过滤并真空干燥，得到标题化合物固体。
实施例97[6-(3-苄氧羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.011摩尔)的DCM(100毫升)混合物冷却至5℃。然后，逐滴加入叔丁氧羰基酸酐(0.013摩尔)的DCM(20毫升)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的叔丁氧羰基酸酐(q.s)，并将得到的混合物在30℃搅拌3小时。蒸发溶剂，并将获得的残余物在二异丙醚中搅拌。最后，将得到的沉淀过滤，并真空干燥，得到标题化合物固体。
实施例98[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯 将[6-(3-苄氧羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.008摩尔)的甲醇(150毫升)混合物用10％Pd/C(1克)作为催化剂进行氢化。吸收H2(1当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发。将残余物在二异丙醚中搅拌，并滤出得到的沉淀，干燥，得到标题化合物固体。
实施例99{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯
将2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0005摩尔)加入到[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0005摩尔)的DCE(3毫升)混合物中，并在室温下搅拌该混合物5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.0006摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用CH3OH分解过量的NaBH(OAc)3，并蒸发溶剂。将获得的残余物用Biotage柱色谱纯化(洗脱液100％CH2Cl2)。收集纯产物馏份，然后蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例1003-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺 将{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.0001摩尔)的10％三氟乙酸/DCM(6毫升)混合物在反应管瓶中、在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂。将获得的残余物用CH3CN结晶，然后过滤所需要的产物，用二异丙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物固体。
mp 238℃实施例1014-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯 将5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792摩尔)、三甲氧基-甲烷(0.126摩尔)和PTSA(0.00079摩尔)的甲醇(80毫升)混合物回流，直至5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反应。将混合物冷却，加入Na2CO3，并将反应混合物搅拌5分钟。将混合物过滤，并减压蒸发滤液，得到标题化合物残余物。
实施例102(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮 在室温下，将苯基-乙腈(0.0793摩尔)在DMA(100ml)中搅拌，并分批地加入50％NaH(0.0793摩尔)。将混合物在室温下搅拌，直至停止逸出H2。加入TDA-1(0.004摩尔)，并逐滴加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.0793摩尔)的DMA(30毫升)溶液。将混合物在60℃搅拌，并在100℃搅拌过夜。再一次加入50％NaH(0.0793摩尔)，并将混合物在室温下进一步搅拌。将混合物小心地倾倒在冰/水中，并用CH3COOH调到大约pH值6-7。将产物用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。使用高真空泵蒸发DMA，得到标题化合物残余物。
在室温下，将如上所述制备的标题化合物和K2CO3(0.0939摩尔)的混合物在DMA(420毫升)中搅拌，同时向溶液中鼓入空气过夜。将混合物倾倒在水中，并用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物(26.4)在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液己烷∶CHCl320∶80)。收集纯馏份，并蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例1035-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛 在室温下，将(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0659摩尔)和5N HCl(40毫升)的混合物在CH3Cl(80毫升)中搅拌过夜。然后，将混合物回流4小时。冷却之后，分离有机层。通过逐滴加入NH4OH，将有机层碱化。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物(14.6克)用二异丙醚/EtOAc(50mL∶20mL)结晶。滤出沉淀，用二异丙醚/EtOAc、二异丙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到标题化合物残余物。
实施例104(4-氨基-3-{[3-(环己基-甲基-氨基)-丙氨基]-甲基}-苯基)-苯基-甲酮 将5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.0058摩尔)在THF(100毫升)中的混合物用10％Pd/C(1克)作为催化剂、在4％噻吩溶液(1毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将混合物放进热压釜中。加入N-环己基、N-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.01摩尔)和CaH2(0.5克)加入，并在10atmCO2和50atm H2下、在50℃使混合物反应16小时。当反应完成时，将混合物在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液90∶10CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例105{2-氨基-3-[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基]-3，4-二氢-喹唑啉-6-基}-苯基-甲酮(#15化合物) 在室温下，将(3-{[3-(环己基-甲基-氨基)-丙氨基]-甲基}-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0037摩尔)的乙醇(40毫升)混合物搅拌。加入溴化氰(0.0055摩尔)，并将反应混合物回流搅拌4小时，然后冷却，并将得到的沉淀过滤和干燥。用CH3CN重结晶该馏份，然后过滤并用甲醇重结晶，过滤，用二异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物固体。
实施例1063-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 将如实施例3所述制备的3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.017)的乙醇(250毫升)混合物在室温下搅拌，并加入溴化氰(0.027摩尔)。将反应混合物搅拌并回流3小时，然后冷却。蒸发溶剂，并将残余物用CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥，得到标题化合物残余物。
实施例1073-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 将溴化氰(0.011mol)加入到3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.01摩尔)的甲醇(200毫升)溶液中，并在室温下搅拌。将反应溶液在室温下搅拌过周末，然后额外搅拌并回流5小时。蒸发溶剂，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(100毫升)结晶。将得到的沉淀过滤并干燥。将产物馏份用异丙醇(50毫升)重结晶。滤出晶体，干燥，得到标题化合物残余物。
实施例1083-[2-氨基-6-(羟基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 在室温下，将3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.0056摩尔)在甲醇(60毫升)和THF(30毫升)中的混合物搅拌。然后，加入NaBH4(0.0056摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并将残余物在H2O中搅拌，然后用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液94∶6CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1093-(2-氨基-6-苄基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将3-[2-氨基-6-(羟基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.0012摩尔)在甲醇(40毫升)和HCl/异丙醇(0.5毫升)中的混合物用10％Pd/C(0.4克)作为催化剂、在50℃下氢化。吸收H2(1当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将溶剂蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，然后将得到的固体滤出，干燥，得到标题化合物固体。
实施例1103-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 将K2CO3(0.17摩尔)、然后将4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.1摩尔)加入到3-氨基酚(0.15摩尔)的DMA(200毫升)溶液中，并在130℃搅拌该反应混合物24小时。将混合物倾倒在水中，并用二异丙醚提取。将提取物用硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0至65∶35)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1113-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 将3-氨基酚(0.050摩尔)溶于DMA(100毫升)中。加入K2CO3(0.050摩尔)。加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩尔)，并将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后在120℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，并将该混合物用二异丙醚提取。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0(除去原料)直至70∶30)纯化。收集所需要的馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例112环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺 将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.0125摩尔)溶于DCE(150毫升)中，并加入环己酮(0.0125摩尔)，而后加入NaBH(OAc)3(0.0187摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。额外加入一些NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入10％NaOH溶液(150毫升)，并将该混合物用二异丙醚提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液20∶80直至5∶95己烷∶CH2Cl2)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例113环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 在5℃，将环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.00868摩尔)和Na2CO3(0.02083摩尔)的混合物在水(15毫升)和THF(75毫升)中搅拌。在5℃，用15分钟逐滴加入氯甲酸苄基酯(0.0104摩尔)的THF(25毫升)溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌21小时。用二异丙醚提取该混合物。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。使残余物(0.00633摩尔A)再一次与氯甲酸苄基酯(1.3克，0.0076摩尔)和TEA(1.53克，0.0152摩尔)在DCM(70毫升)中、在如同上述相同条件下反应。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液95∶5 CH2Cl2∶己烷)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例114环己基-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.0027摩尔)溶于THF(12毫升)中。加入水(6毫升)和12N HCl(3毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌42小时。加入水。用二异丙醚提取该混合物。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。然后蒸发溶剂，得到残余物，其不用进一步纯化就可以在下一个反应步骤中使用。
实施例115环己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯 将丙胺(0.00356摩尔)的DCE(70毫升)混合物在室温下搅拌。加入环己基-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.00274摩尔)。加入NaBH(OAc)3(0.00438摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10％NaOH溶液，并用二异丙醚提取该混合物。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液100∶0至96∶4 CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例116[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄基酯 将环己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.00181摩尔)的甲醇(50毫升)混合物用5％Pt/C(0.5克)作为催化剂、在噻吩溶液(1毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，滤出催化剂，并将滤液蒸发，得到标题化合物残余物。其可不经进一步纯化而用于后续反应中。
实施例117[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄基酯 将[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄基酯(0.0018摩尔)和溴化氰(0.00234摩尔)的混合物在乙醇(60毫升)中搅拌并回流3小时，然后冷却。将乙醇溶剂蒸发。将残余物用二异丙醚和乙醇研磨，过滤，干燥，得到标题化合物固体。
实施例118环己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺 在N2氛围下完成该反应。将环己烷甲醛(0.01摩尔)、然后将NaBH(OAc)3(0.015摩尔)加入到3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.01摩尔)的DCE(130毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1195-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛 将12N HCl(2毫升)和H2O(4毫升)加入到环己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0055摩尔)的THF(17毫升)混合物中，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入H2O，并用二异丙醚提取混合物。将有机层用10％NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用短柱色谱纯化(洗脱液100％CH2Cl2)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例120环己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-胺 将NaBH(OAc)3(0.0080摩尔)加入到丙胺(0.0054摩尔)和5-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛(0.00054摩尔)的DCE(100毫升)混合物中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱纯化(洗脱液100％CH2Cl2)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1212-氨基-5-[3-[(环己基甲基)氨基]苯氧基]-N-丙基-苯甲基胺 将环己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0037摩尔)的甲醇(50毫升)混合物用10％Pd/C(0.5克)作为催化剂、在噻吩溶液(0.5毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发。将残余物用柱色谱(洗脱液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1226-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺和[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-环己基甲基-氰酰胺
将溴化氰(0.0030摩尔)加入到2-氨基-5-[3-[(环己基甲基)氨基]苯氧基]-N-丙基-苯甲基胺(0.0027摩尔)的乙醇(100毫升)混合物中，并搅拌该反应混合物2小时，蒸发溶剂。将残余物用NaHCO3水溶液转变为游离碱，并将该混合物用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相层析在RP-18上分离，然后收集两个产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物，每个为白色固体。
实施例1233-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺 将3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.01摩尔)转变为其相应的游离碱。将游离碱(0.01摩尔)的甲醇(200毫升)混合物在大气条件下、用5％Pt/C(2克)作为催化剂、在4％噻吩溶液(1毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，滤出催化剂，并将滤液蒸发。将甲苯加入到该残余物中，然后再一次蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例124(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮 将(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-吗啉-4-基-苯基-乙腈(0.7摩尔)的CH3CO2H(1500ml)溶液搅拌并回流30分钟。将混合物倾倒在冰/水中，并用二异丙醚提取。用碱性水和水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发，得到残余物。将含有产物的水层用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发，得到残余物。将合并的残余物在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集纯馏份，并蒸发，得到标题化合物残余物。
实施例1253-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 将K2CO3(0.34摩尔)、而后将4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.2摩尔)加入到3-氨基酚(0.3摩尔)的DMA(400mL)溶液中，并在130℃搅拌该反应混合物过夜。将混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物接纳在H2O中，并用CH2Cl2提取该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2100％)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1263-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 将K2CO3(0.076摩尔)加入到3-氨基酚(0.069摩尔)的乙醇(200毫升)混合物中，并在室温下搅拌该混合物10分钟，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.046摩尔)，并在回流温度下搅拌该反应混合物16小时。使混合物达到室温，并蒸发溶剂。用水洗涤残余物，并用CH2Cl2提取2次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2100％)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例127N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺 在室温下，将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)苯胺(0.013摩尔)在THF(100毫升)和TEA(200毫升)中的混合物搅拌，并逐滴加入苯磺酰氯(0.013摩尔)的THF(50毫升)混合物，然后在室温下搅拌该反应混合物过夜，并再一次在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在H2O中搅拌。用CH2Cl2提取之后，分离有机层，干燥，滤出并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2100％)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例128乙烯磺酸环己基-甲基-酰胺 将N-甲基环己胺(0.048摩尔)和TEA(0.053摩尔)的DCM(200毫升)混合物在冰浴中冷却至5℃，然后逐滴加入2-氯-乙磺酰基氯(0.048摩尔，97％)的DCM(20毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1292-氨基-乙磺酸环己基-甲基-酰胺 在热压釜中，在室温下，使乙烯磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0167摩尔)与甲醇/氨(10毫升)的混合物反应16小时，然后蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液90∶10 CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1302-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺
将NaBH(OAc)3(0.014摩尔)加入到2-氨基-乙磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0091摩尔)和5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛(0.0091摩尔)的DCE(150毫升)混合物中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱纯化(洗脱液100％CH2Cl2)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1312-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺 将2-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺(0.009摩尔)的甲醇(150毫升)混合物用10％Pd/C(1克)作为催化剂、在噻吩溶液(1毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，滤出催化剂，并将滤液蒸发。将残余物用Biotage柱色谱(洗脱液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1322-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺 将2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0054摩尔)和溴化氰(0.0080摩尔)的乙醇(100毫升)混合物搅拌并回流2小时，然后将反应混合物冷却至室温。过滤后，将过滤残余物用二异丙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物固体。
实施例1333-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈 将3-氰基酚(0.38摩尔)的乙醇(600毫升)混合物在室温下搅拌，并加入K2CO3(0.29摩尔)。加入5-氟-2-硝基苯甲醛(0.18摩尔)，并将该反应混合物搅拌和回流4小时。蒸发溶剂，并将残余物在水中搅拌，用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚研磨，然后将形成的固体滤出，干燥，得到标题化合物。
实施例1343-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苄腈 将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.068摩尔)的THF(140毫升)混合物在室温下搅拌，然后加入12N HCl(55毫升)和水(55毫升)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。将混合物在H2O中搅拌，并用DIPE提取。分离有机层，用10％NaHCO3溶液洗涤，再一次分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将获得的残余物在DIPE中搅拌，然后滤出所需要的产物，并干燥，得到标题化合物残余物。
实施例1353-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈 在N2氛围下完成下列反应。在室温下，将3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.056摩尔)和丙胺(0.059摩尔)的混合物在DCE(450毫升)中搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.063摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液，并分离各层。干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶过滤器纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1363-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈 将3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈(0.045摩尔)的甲醇(250毫升)混合物用10％Pd/C(2克)作为催化剂、在噻吩溶液(2毫升)的存在下进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1373-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈 将3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苄腈(0.032摩尔)的乙醇(400毫升)混合物在室温下搅拌，并加入溴化氰(0.038摩尔)。将反应混合物搅拌和回流2小时。冷却之后，将沉淀滤出，用DIPE洗涤，干燥，得到标题化合物。
蒸发滤液，并将获得的残余物用CH3CN/DIPE结晶，然后滤出沉淀，用DIPE洗涤，干燥，得到残余物。
实施例1383-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸 将如实施例75所述制备的3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈(0.0013摩尔)的浓H2SO4(5毫升)和水(5毫升)的混合物搅拌和回流2小时。然后冷却反应混合物，并滤出得到的固体。将获得的过滤残余物用冰-水洗涤，干燥，得到标题化合物固体。
实施例1393-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酰氯 在室温下，将3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸(0.0009摩尔)的SOCl2(2毫升)和DCM(10毫升)的混合物搅拌2小时，然后蒸发溶剂。将获得的残余物在甲苯中搅拌，并再一次蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例1403-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-N-(2，4，6-三甲基-苄基)-苯甲酰胺 在0℃，将3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯酰氯(0.0008摩尔)的DCM(20毫升)混合物搅拌，并加入2，4，6-三甲基苄胺(0.0013摩尔)。然后加入TEA(q.s)，并在室温下搅拌该反应混合物。将混合物在H2O中搅拌，并分离有机层。将残留层再一次用H2O洗涤，然后分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(梯度洗脱液CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚:CH3CN研磨，然后将得到的固体滤出，干燥，得到标题化合物固体。
实施例1414-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯 将5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792摩尔)、三甲氧基-甲烷(0.126mol)和PTSA(0.00079摩尔)的甲醇(80毫升)混合物回流，直至5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反应。将混合物冷却，加入Na2CO3，并搅拌5分钟。将混合物滤出，并减压蒸发滤液，得到标题化合物残余物。
实施例1423-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺 将K2CO3(0.085摩尔)加入到3-氨基苯硫酚(0.075摩尔)的DMA(150毫升)混合物中。然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩尔)，并在80℃搅拌该反应混合物2小时。加入水，并用二异丙醚提取混合物。将粗品用柱色谱(洗脱液70∶30 CH2Cl2/己烷直至99∶1CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例143N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺(0.0384摩尔)和TEA(0.0578摩尔)的THF(q.s)混合物冷却至5℃，并在5℃逐滴加入苯磺酰氯(0.0384摩尔)。然后，在室温下使反应混合物反应，并用硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例144N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 将N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027摩尔)在12N HCl(25毫升)、THF(75毫升)和水(50毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后将该混合物用EtOAc提取。将提取物用H2O洗涤，然后用饱和Na2CO3溶液洗涤。蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例145N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺
在室温下，将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0034摩尔)和3-氯-过苯甲酸(又名MCPBA或间氯过苯甲酸)(0.7克；75％)的混合物在CHCl3(q.s)中搅拌4小时。然后加入NaHCO3溶液，并搅拌该反应混合物。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱(梯度洗脱液CH2Cl2∶CH3OH)纯化。收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例146N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺 在N2下进行下列反应。在室温下，将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.0023摩尔)和丙胺(0.0025摩尔)的混合物在DCE(50毫升)中搅拌，并加入NaBH(OAc)3(0.8克)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入NaHCO3溶液。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例147N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺 将N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.0019摩尔)的甲醇(100毫升)混合物用10％Pd/C(0.5克)作为催化剂进行氢化。吸收H2(3当量)之后，将反应混合物用Dicalite过滤，并将滤液蒸发。将残余物用硅胶过滤(洗脱液95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，然后收集纯产物馏份，并蒸发溶剂，得到标题化合物残余物。
实施例148N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-亚硫酰基)-苯基]-苯磺酰胺 在室温下，将N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.00090摩尔)和溴化氰(0.00094摩尔)的混合物在乙醇(30毫升)中搅拌过夜，然后蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚研磨，并滤出固体。将残余物用NaOH溶液转变为游离碱。将混合物用CH2Cl2提取，但产物保留在水层中，因此将该混合物用NaCl脱盐，得到油。将溶剂倾析，并将剩余油用CH3CN研磨。滤出所得到的固体，用二异丙醚洗涤，干燥，得到标题化合物固体。
实施例1492-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-叔丁氧基-丙酸和2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-羟基丙酸
步骤A向H-D-丝氨酸(叔丁基)OCH3.HCl、4-叔丁氧羰基氨基-4-(4-四氢吡喃基)-丁酸(0.5克，1.8毫摩尔)和HOBT(0.32克，2.4毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冰冷却溶液中加入TEA(0.7毫升)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.45克，2.4毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200毫升)。将溶液用稀释的HCl酸性溶液(大约0.1N，50毫升)、饱和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥。过滤后，蒸发EtOAc，得到3-(R)-叔丁氧基-2-[4-叔丁氧羰基氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-丙酸甲酯粗品油。
MH+444.9步骤B将步骤A所分离油(0.8克，1.8毫摩尔)的TFA(5％，在CH2Cl2中，50毫升)溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂和大部分TFA，加入EtOAc(100毫升)。将有机提取物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-[4-氨基-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯油。
MH+345.0步骤C将步骤B所分离油(0.5克，1.4毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.35克，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液在室温下搅拌5小时，然后加入NaBH(OAc)3(0.6g，2.8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入EtOAc(100毫升)中。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用柱色谱纯化(1∶1庚烷/EtOAc)，得到3-(R)-叔丁氧基-2-[4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-丙酸甲酯油。
MH+571.9步骤D在N2氛围中，向步骤C所分离油(0.37克，0.65毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入0.05克的10％Pd/活性碳。将反应混合物在5psi下氢化2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到2-[4-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯油。
MH+542.0步骤E向步骤D所分离油(0.29克，0.53毫摩尔)的溶液中加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.18毫升)/EtOH(20毫升)，并在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油，将其在乙醚(50毫升)中搅拌30分钟。收集形成的沉淀，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯固体，其相应的HBr盐形式。
MH+567.9步骤F向步骤E所分离固体(0.4克，0.7毫摩尔)的MeOH(20毫升)和水(1毫升)溶液中加入LiOH(0.04克，1.7毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸酸化(pH值＝2)。真空除去MeOH，得到粗品油，将其通过Gilson HPLC纯化，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸三氟乙酸盐。
MH+553.81H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.60-2.40(m，9H)，3.28-3.36(m，2H)，3.62(m，1H)，3.83-3.97(m，4H)，4.14(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32(d，J＝14.4Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H，)，6.95(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)。
步骤G将步骤H所分离盐(0.4克)的30％三氟乙酸/CH2Cl2(5毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗品油，将其通过Gilson HPLC纯化，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-羟基丙酸三氟乙酸盐。
MH+497.91H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27-1.36(m，4H)，1.67-1.78(m，4H)，2.17-2.46(m，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.85-3.95(m，5H)，3.83-3.97(m，4H)，4.15(d，J＝14.3Hz，1H)，4.33(d，J＝14.3Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(m.4H)，7.11(t，J＝7.38Hz，1H)，7.3(m，2H)。
实施例1502-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸 步骤A将Boc-D-Ser(苄基)-OH(1克，3.4毫摩尔)、CH3I(2M，在乙醚中，16毫升)在DMF(16毫升)溶液冷却至0℃，而后加入NaH(60％wt，0.31克，7.2毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时，而后存储在冷藏箱中过夜。加入额外的CH3I(2M，在乙醚中，5毫升)，并继续搅拌5小时。将反应用水淬灭，并用HCl酸化至pH值3，而后用乙醚(4×100毫升)提取。将有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到3R-苄氧基-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酸粗品油。
MH+210.0(MH+-Boc)步骤B将步骤A所分离油(1.1克，3.4毫摩尔)、浓H2SO4(0.7毫升)的MeOH(50毫升)溶液回流24小时。加入额外的H2SO4(1毫升)，并将反应混合物额外回流5小时。真空除去MeOH。然后向反应混合物中加入CH2Cl2(100毫升)，并用NH4OH碱化水层。分离各层，将水层用CH2Cl2(2×100毫升)提取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到3R-苄氧基-2-甲基氨基-丙酸甲酯油。
MH+223.9步骤C向步骤B所分离油(0.7克，3毫摩尔)、4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸(0.76克，3毫摩尔)和HOBT(0.6克，4.4毫摩尔)的CH2Cl2(100毫升)冰冷却溶液中加入TEA(0.87毫升，7毫摩尔)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.8克，4.2毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过加入柠檬酸水溶液将反应混合物酸化。然后用EtOAc(2×100毫升)提取该混合物。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到3R-苄氧基-2-{[4-叔丁氧羰基氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-丙酸甲酯油。
MH+492.9步骤D将步骤C所分离油(1.5克，3毫摩尔)的三氟乙酸(10％在CH2Cl2，100毫升)溶液在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂和大部分TFA，得到溶液，将该溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用CH2Cl2(2×100毫升)提取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到2-{[4-氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸甲酯油。
MH+392.9步骤E将步骤D所分离油(0.5克，1.3毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.33克，1.3毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(0.58克，2.6毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物5小时。然后将反应混合物倒入EtOAc(100毫升)中。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。利用柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到3R-苄氧基-2-{甲基-[4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-氨基}-丙酸甲酯油。
MH+620.8步骤F在N2氛围中，向步骤E所分离油(0.5克，0.8毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入0.1克的10％Pd/活性碳。将反应混合物在5psi下氢化2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到2-{[4-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸甲酯油。
MH+590.8步骤G将步骤F所分离油(0.48克，0.8毫摩尔)、BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.41毫升)的EtOH(50毫升)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH。在乙醚(50毫升)中将得到的油搅拌30分钟，并收集形成的沉淀，得到2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸甲酯固体，其相应的HBr盐形式。
MH+615.8步骤H向步骤G所分离固体(0.24克，0.4毫摩尔)的MeOH(30毫升)溶液中加入1N NaOH(0.6毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸酸化。蒸发甲醇，得到粗品油，将其用Gilson HPLC纯化，得到2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸的三氟乙酸盐形式。
MH+601.71H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-2.18(m，11H)，2.9(s，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，4.18-4.25(m，2H)，4.50(d，J＝11.87Hz，1H)，4.55(d，J＝11.87Hz，1H)，6.7(d，1H，J＝2.6Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28-7.33(m，6H)。
实施例1514-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸酰胺 步骤A向4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸(1.51克，2.3毫摩尔)和三乙胺(0.95毫升，6.8毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)搅拌溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(1.25克，5.7毫摩尔)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入N，N-二异丙基乙胺(1.0毫升，5.8毫摩尔)。将反应混合物在室温下另外搅拌48小时。加入二氯甲烷(50毫升)。将反应混合物用盐酸水溶液(1.0M)洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩，得到白色固体。将该固体溶于THF(20毫升)中。加入氢氧化钠(1N，3.8毫升，3.8毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过加入盐酸水溶液(1.0N)，将溶液酸化至pH值4。将溶液用乙酸乙酯提取两次。将合并的乙酸乙酯提取物用水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到4-{[4-(2-叔丁氧羰基氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸白色固体。
MH+＝647.4.
步骤B向步骤A所分离白色固体(0.104克，0.16毫摩尔)、氯化铵(0.017克，0.32毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.08毫升，0.48毫摩尔)的DMF(1.0毫升)搅拌溶液中加入HBTU(0.073克，0.19毫摩尔)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用乙醚(3.0毫升)稀释。将反应混合物用盐酸水溶液(1.0N)提取两次，用水提取一次，并用硫酸钠干燥。将反应混合物过滤并浓缩至残余物。将残余物溶于二氯甲烷(1.0毫升)中。加入三氟乙酸(1.0毫升)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。然后浓缩溶液至残余物。通过HPLC纯化残余物，得到4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸酰胺白色固体。
MH+＝546.7.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.39(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，6.74(m，1H)，4.30-4.47(m，2H)，3.50-3.90(宽峰m，3H)，2.00-2.40(m，5H)，1.00-2.00(m，21H)。
实施例1524-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺
步骤A在室温下，向N-邻苯二甲酰甘氨酸(11.92克，58毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中加入草酰氯(7.5毫升，87毫摩尔)。然后加入DMF(两滴)。在室温下搅拌四小时之后，将得到的溶液浓缩。然后将二氯甲烷(100mL，干燥)加入到残余物中。将苄胺(9.5毫升，87毫摩尔)慢慢地加入到所得到的溶液中。然后将三乙胺(12毫升，87毫摩尔)慢慢地加入到该溶液中。加入三乙胺完成30分钟之后，加入二氯甲烷(200毫升)和甲醇(50毫升)。将得到的溶液用2N HCl溶液提取两次，用1NNaOH溶液提取一次，用1N HCl提取一次，然后用MgSO4干燥。将溶液过滤并浓缩，得到N-苄基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺白色固体。
MH+＝294.9.
步骤B通过加热至回流，实现步骤A所分离白色固体(8.02克，27.2毫摩尔)在乙腈(100毫升)中的溶解。将溶液冷却至0℃之后，加入NaN3(2.30克，35.4毫摩尔)和三氟甲磺酸酐(10克，35.4毫摩尔)。然后将得到的溶液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(200毫升)。将得到的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，得到2-(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮白色固体。
MH+＝320.0.
步骤C向步骤B所分离固体(7.88克，24.7毫摩尔)的乙醇(300毫升)搅拌溶液中加入肼(1.58克，49.3毫摩尔)。然后将反应混合物回流四小时。冷却至室温之后，通过过滤从溶液中除去白色固体。将滤液浓缩。将乙腈(50毫升)加入到残余物中。通过过滤从溶液中除去沉淀。浓缩滤液，得到无色油，将其用1N HCl/乙醚处理，得到C-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-甲胺白色固体，其相应的HCl盐形式。
MH+＝190.1.
步骤D向步骤C所分离固体(3.27克，14.5毫摩尔)的甲醇(100毫升)搅拌溶液中加入乙酸钠(1.43克，17.4毫摩尔)和环己酮(1.65毫升，15.9毫摩尔)。将得到的溶液浓缩，然后加入THF(50毫升)和二氯甲烷(50毫升)。将溶液冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.14克，29毫摩尔)。将得到的溶液在此温度下搅拌六小时，然后在室温下搅拌六小时。将反应混合物浓缩至残余物。将残余物溶于1N盐酸溶液(50毫升)中。将得到的溶液用乙醚提取一次。将碳酸氢钠慢慢地加入到水溶液中，直至不再观察到溶液鼓泡。将溶液用乙酸乙酯提取三次。将合并的乙酸乙酯提取物用MgSO4干燥。浓缩溶液，得到(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-环己基-胺无色油。
MH+＝272.1.
步骤E向4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸(2.63克，9.2毫摩尔)、步骤D所分离油(2.50克，9.2毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(3.2毫升，18.4毫摩尔)的DMF(50毫升)搅拌溶液中加入HBTU(4.19克，11.0毫摩尔)。在室温下搅拌过夜之后，将溶液用乙醚(200毫升)稀释。将溶液用水提取三次，并用硫酸镁干燥。然后浓缩溶液，得到{3-[(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-环己基-氨基甲酰基]-1S-环己基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯无色油。
MH+＝539.2.
步骤F向步骤E所分离油(2.34克，4.3毫摩尔)的THF(50毫升)和乙醇(50毫升)搅拌溶液中加入Pd(OH)2(3.25克，20％，在碳上)。将溶液在50psi下、在室温下氢化五小时。过滤溶液并浓缩，得到白色固体。MH+＝449.0。向白色固体(1.29克，2.9毫摩尔)的二氯甲烷(21毫升)溶液中加入三氟乙酸(21毫升)。在室温下搅拌所得到的溶液1小时，然后浓缩，得到4-氨基-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺残余物，其相应的三氟乙酸盐形式。
步骤G向步骤F所分离物质(0.66克)的甲醇(30毫升)搅拌溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.318克，1.3毫摩尔)和乙酸钠(0.32克，3.9毫摩尔)。将得到的溶液浓缩至干。加入二氯甲烷(30毫升)、THF(30毫升)和4_分子筛(4克)。在室温下搅拌1小时之后，将得到的溶液冷却至0℃。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.55克，2.6毫摩尔)慢慢地加入到该溶液中。将溶液在0℃下搅拌8小时，而后温热到室温过夜。加入乙醚(200毫升)。将得到的溶液过滤，用饱和碳酸钠溶液提取三次，并用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到4S，N-二环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺略微带色的油。
MH+＝575.8.
步骤H向步骤G所分离油(0.35克，0.6毫摩尔)的乙醇(20毫升)和THF(20毫升)溶液中加入10％钯/碳(0.27克)。将得到的溶液在20psi下氢化1小时。将得到的溶液过滤。加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.30毫升，0.9毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液浓缩至残余物。通过HPLC纯化残余物，得到4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺白色固体，其相应的三氟乙酸盐形式。
MH+＝570.91H NMR(300MHz，DMSO)，δ7.85(s，2H)，6.73-7.41(m，8H)，4.63(s，2H)，4.35-4.50(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，2.00-2.45(m，3H)，1.00-2.00(m，23H)。
实施例153{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-乙酸
步骤A除用氨基乙腈盐酸盐替代实施例152、步骤C的产物之外，按照实施例152、步骤D的方法，制备环己基氨基-乙腈白色固体。
MH+＝139.1.
步骤B除用实施例153、步骤A的产物替代实施例152、步骤D的产物之外，按照实施例152、步骤E的方法，制备[3-(氰基甲基-环己基-氨基甲酰基)-1S-环己基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯略微带色的油。
MH+＝406.4.
步骤C向步骤B所分离油(6.10克，15.0毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)搅拌溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。然后浓缩溶液。将盐酸溶液(1N，10毫升)加入到残余物中。将得到的溶液用乙醚提取一次。加入碳酸氢钠，直至水溶液不再更多地鼓泡。将水溶液用乙酸乙酯提取三次。将合并的乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥。该得到的溶液过滤并浓缩，得到[(4-氨基-4S-环己基-丁酰基)-环己基-氨基]-乙酸灰色固体。
MH+＝324.0步骤D向步骤C所分离固体(3.40克，10.5毫摩尔)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(2.71克，11.1毫摩尔)的THF(20毫升)搅拌溶液中加入二氯甲烷(40毫升)和4_分子筛(6克)。在室温下搅拌1小时之后，将溶液冷却至0℃将三乙酰氧基硼氢化钠(4.72克，22.3毫摩尔)慢慢地加入到该溶液中。将得到的溶液在0℃下搅拌8小时，而后温热到室温过夜。加入乙醚(200毫升)。将得到的溶液通过硅藻土垫过滤。将滤液用1N HCl溶液提取三次。将合并的HCl水溶液提取物通过加入固体碳酸氢钠进行中和。将水溶液用乙酸乙酯提取两次。将合并的乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到{环己基-[4S-环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丁酰基]-氨基}-乙酸作为略微带色的油。
MH+＝551.0.
步骤E除用上述步骤D的产物替代实施例152、步骤G的产物之外，按照实施例152、步骤H的方法，制备{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-乙酸白色固体。
MH+＝546.01H NMR(300MHz，DMSO)，δ10.80(s，1H)，7.91(s，1H)，6.96-7.47(m，8H)，4.35-4.50(m，2H)，3.81-3.87(m，3H)，2.00-2.45(m，5H)，1.00-2.00(m，23H)。
实施例1543-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺 步骤A在0℃，向Boc-D-环己基甘氨酸(4.25克，16.5毫摩尔)和三乙基胺(2.7毫升，19.8毫摩尔)的THF(100毫升)搅拌溶液中加入氯甲酸乙酯。在此温下搅拌得到的溶液1小时。将由N-甲基-N-亚硝基脲新制备的重氮甲烷/乙醚(6.0克，58.2毫摩尔)液慢慢地加入到该溶液中。将该溶液在0℃搅拌两个小时，然后在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100毫升)。将溶液用盐酸水溶液(1.0N)洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.40(br s，1H)，5.12(br m，1H)，4.04(brm，1H)，0.98-1.76(m，11H)，1.43(s，9H)。
步骤B在0℃，向步骤A所分离白色固体(4.99克，17.6毫摩尔)的THF(100毫升)和水(10毫升)溶剂混合物的搅拌溶液中加入三氟乙酸银(0.78克，3.5毫摩尔)/三乙基胺(7.3毫升，52.7毫摩尔)。将得到的溶液在室温下、在暗处搅拌四小时。然后加入乙醚(100毫升)。将得到的溶液用氢氧化钠水溶液(1.0N)提取三次。将合并的含水相用2N HCl溶液酸化。将得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。将合并的乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩，得到3-叔丁氧羰基氨基-3-环己基-丙酸作为略微带色的固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.63(broad s，1H)，3.74(broad m，1H)，2.57(broad m，2H)，0.98-1.76(m，11H)，1.44(s，9H)。
步骤C除了用上述步骤B固体替代4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸和用N-(4-氰基环己基)，N-盐酸甲胺替代实施例152的步骤D所分离油之外，按照实施例152、步骤E的方法，获得略微带色的油。
MH+＝292.0除了用该略微带色的油替代实施例153、步骤B所分离固体之外，按照实施例153、步骤C的方法，制备3-氨基-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺略微带色的油。
步骤D除了用上述步骤C所分离油替代实施例153、步骤C所分离固体(1.63克，89％)之外，按照实施例153、步骤D的方法，制备N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丙酰胺略微带色的固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.14(m，1H)，6.90-7.50(m，7H)，4.96(s，2H)，2.89(s，3H)，2.50-2.83(m，3H)，2.07(m，2H)，1.08-1.79(m，15H)。
步骤E除了用上述步骤D所分离油替代实施例152、步骤G所分离油之外，按照实施例152、步骤H的方法，制备3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺白色固体。
MH+＝513.91H NMR(300MHz，DMSO)，δ8.00(broad s，2H)，6.89-7.43(m，8H)，4.09-4.51(m，3H)，2.77(s，3H)，2.60-2.95(m，4H)，1.00-2.00(m，19H)。
实施例1551-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸 步骤A在0℃，向Boc-L-八氢吲哚-2S-羧酸(0.98克，3.64毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)和甲醇(3.0毫升)溶剂混合物中的搅拌溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，在己烷中，5.5毫升，10.9毫摩尔)。将得到的溶液在室温下搅拌两个小时。然后将溶液浓缩至残余物。将残余物溶于二氯甲烷(11毫升)中。然后加入TFA(11毫升)。将得到的溶液在室温下搅拌一小时。然后浓缩溶液。加入水(20毫升)，而后加入过量固体碳酸氢钠。将得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩，得到八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯无色油。
MH+＝184.1步骤B除了用上述步骤A所分离油替代实施例152、步骤D所分离油之外，按照实施例152、步骤E的方法，制备1-(4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酰基)-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯略微带色的油。
MH+＝450.9.
步骤C除了用上述步骤B所分离油替代实施例153、步骤B所分离油之外，按照实施例153、步骤C的方法，制备1-(4-氨基-4-环己基-丁酰基)-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯灰色固体。
MH+＝351.2
步骤D按照实施例153、步骤D的方法，用上述步骤C所分离固体替代实施例3、步骤C所分离固体，制备1-[4-S-环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯略微带色的油。
MH+＝578.2.
步骤E除了用上述步骤D所分离油替代实施例152、步骤G所分离油之外，按照实施例152、步骤H的方法，制备1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯白色固体。
MH+＝573.3.
步骤F向步骤E所分离固体(0.1365克，0.20毫摩尔)在THF(1.0毫升)和甲醇(1.0毫升)溶剂混合物的搅拌溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0M，0.6毫升，0.60毫摩尔)。将得到的溶液在室温下搅拌三小时。然后用盐酸水溶液(2.0M)酸化该溶液。通过HPLC纯化溶液，得到1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸白色固体。
MH+＝559.31H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.03(s，2H)，7.34-7.62(m，2H)，6.95-7.23(m，6H)，4.10-4.50(m，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，0.73-2.34(m，28H)。
实施例1564-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-[2R-(3R，4S，5S-三羟基-6R-羟甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-丁酰胺 步骤A
将2-环己基氨基-乙醇(11.6克，81毫摩尔)加入到1∶1二_烷∶水(200毫升)混合物中，然后加入碳酸钠(8.6克，81毫摩尔)。将得到的溶液用冰浴冷却，并加入Boc-酸酐(18.6毫升，81毫摩尔)的二_烷(50毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到清澈的油。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.0-1.3(m，4H)，1.4(s，9H)，1.45-1.8(m，6H)，3.1(s，2H)，3.4(m，2H)，3.7(s，1H)，4.6(m，1H)。
步骤B将步骤A的油(4.67克，19.2毫摩尔)和β-D-葡糖戊乙酸酯(15克，38毫摩尔)接纳在干燥DCM(50毫升)中。将反应混合物用冰浴冷却，并慢慢地加入三氟化硼-二乙基醚合物(23.86毫升，190毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时，已经除去Boc基团。将反应混合物倾倒在冰水中，并用DCM提取。将DCM提取物合并，并用冷饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其在正相柱上纯化(使用95/5DCM/MeOH)，得到油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.3(m，5H)，1.6-1.9(m，6H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.05(s，3H)，2.1(s，3H)，2.38(m，1H)，2.75(m，2H)，3.64(m，2H)，3.94(m，1H)，4.12(m，1H)，4.26(m，1H)，4.55(d，1H)，4.98(t，1H)，5.1(t，1H)，5.2(t，1H)。
步骤C向得自步骤B的油(3.0克，6.3毫摩尔)的DMF(35毫升)溶液中加入4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸(1.85克，6.3毫摩尔)、HOBt(1.06克，7.9毫摩尔)、EDC(1.5克，7.9毫摩尔)和DIPEA(1.6毫升，9.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，并将反应混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物用冷饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将残余物在正相柱上纯化(使用95/5DCM/MeOH)，得到浅黄色油。
MH+741.0步骤D将得自步骤C的油(2.0克，2.7毫摩尔)加入到DCM(20毫升)中，然后加入TFA(10毫升)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到残余物，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
MH+641.0步骤E将来自步骤D的产物(1.0克，1.56毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.42克，1.56毫摩尔)加到甲醇(20毫升)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用冰浴冷却。加入硼氢化钠颗粒(0.18克，4.8毫摩尔)，反应混合物起泡沫。1小时后，用乙酸将反应淬灭，至中性pH值。加入乙酸乙酯，并将得到的溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其在正相柱上纯化(使用98/2DCM/MeOH)，得到残余物。
MH+867.9步骤F将来自步骤E的残余物(0.5克，0.57毫摩尔)加入到乙醇(15毫升)中，然后加入10％Pd/C(0.10克)。将反应混合物在H2下搅拌4小时。然后将反应混合物通过Celite过滤。除去溶剂，得到残余物粗品。
MH+837.9步骤G将来自步骤F的粗品(0.5克，0.57毫摩尔)加入乙醇(8毫升)中，然后加入3M溴化氰的DCM溶液(0.288毫升，0.86毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后用乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其在正相柱上纯化(使用97.5/2.5DCM/MeOH)，得到白色固体。
MH+863.0步骤H向步骤G中制备的白色固体(0.10克，0.12毫摩尔)的甲醇(4毫升)溶液中加入肼一水合物(75μL，2.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空中除去溶剂，并将残余物在HPLC上纯化。将所需要的馏份用饱和NaHCO3调至碱性，并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将剩余残余物加到异丙醇(4mL)中，加入1N HCl，而后加入水(8毫升)。将得到的溶液合并，冻干，得到标题化合物白色粉末。
MH+695.41H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8-1.3(m，10H)，1.32-1.75(m，12H)，1.8-2.8(m，5H)，3.2-4.5(m，16H)，6.65(s，1H)，6.8(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(m，2H)，7.9(s，2H)，10.6(s，1H)。
实施例157(3-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-丙基)-氨基甲酸3R，4R，5S，6S-四羟基-四氢-吡喃-2R-基甲基酯 步骤A将咪唑-1-羧酸3，4，5，6-四苄氧基-四氢-吡喃-2-基甲基酯(0.114克，0.18毫摩尔)(按照Org.biomol.Chem.，2003，1，767-771中公开的方法合成)在N2下加入到THF(10毫升)中。加入1，3-二氨基丙烷(0.067毫升，0.72毫摩尔)和三乙胺(0.278毫升，1.8毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用水淬灭，并将得到的溶液用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机提取物，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油，其不用进一步纯化就可用于下一步。
MH+641.0步骤B将来自步骤A的黄色油(0.10克，0.16毫摩尔)和环己酮(0.032毫升，0.32毫摩尔)溶解在THF(10毫升)中。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.135克，0.64毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并将得到的溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到油，其不用进一步纯化就可以在下一步中直接使用。
MH+723.0步骤C向步骤B的油(2.58克，3.6毫摩尔)的DMF(35毫升)溶液中加入(S)-4-叔丁氧羰基氨基-4-环己基-丁酸(1.27克，4.5毫摩尔)、HOBt(0.73克5.4毫摩尔)、EDC(1.0克，5.4毫摩尔)和DIPEA(1.25毫升，7.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机提取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤，浓缩，并将残余物在正相柱上用99∶1 DCM∶MeOH纯化，得到浅黄色油。
MH+989.9步骤D将来自步骤C的油(1.58克，0.16毫摩尔)溶解到DCM(20毫升)中，然后加入TFA(10毫升)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品，其不用进一步纯化就可用于下一步。
MH+890.0步骤E将来自步骤D的粗品(1.4克，1.6毫摩尔)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.48克，2.0毫摩尔)加到甲醇(20毫升)中，并在室温下搅拌2小时。加入硼氢化钠颗粒(0.30克，6.7毫摩尔)，观察到反应起泡沫。30分钟后，用水淬灭反应。将得到的溶液用乙酸乙酯提取。将有机提取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到残余物。将残余物在正相柱上用98∶2 DCM∶MeOH纯化，得到产物。
MH+1116.8步骤F将来自步骤E的产物(0.35克，0.3毫摩尔)溶解到50∶50乙醇/乙酸乙酯溶剂混合物(15毫升)中，然后加入10％Pd/C(0.080克)。将反应在H2气球(balloon)下搅拌1小时。将溶液通过Celite过滤。浓缩滤液，得到粗品。
MH+1086.8步骤G将来自步骤F的粗品(0.32克，0.3毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中，然后加入3M溴化氰的DCM溶液(0.157毫升，0.45毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌2.5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到残余物。将残余物在正相柱上用97.5∶2.5DCM∶MeOH纯化，得到产物。
MH+1111.8步骤H将来自步骤G的产物(0.40克，0.36毫摩尔)溶解到4∶3∶3 EtOAc∶甲苯∶MeOH混合物(20毫升)中，然后加入10％Pd/C(200毫克)。加入H2，并将反应混合物在50psi下摇动过夜。滤出催化剂，并真空除去溶剂。将反应重复多于五次。滤出催化剂，并真空除去溶剂，得到残余物。将残余物通过HPLC纯化，得到相应的三氟乙酸盐，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化，而后加入HCl，得到标题化合物的白色粉末。
MH+752.01H NMR(300MHz，DMSO)δ0.9-1.3(m，8H)，1.4-1.85(m，16H)，2.0-2.4(m，3H)，2.85-3.6(m，13H)，3.75-4.5(m，5H)，4.85(s，1H)，6.97(m，5H)，7.15(t，1H)，7.40(t，2H)，7.98(s，2H)，10.9(m，1H)。
实施例158BACE试验-1下列标准物是在该试验中使用的试剂柠檬酸钠三钠盐二水合物(Sigma)、柠檬酸一水合物(Merck)、PEG8000(Sigma)、MCA-基质(Bachem)、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、96-孔平皿zwart(Costar(Elscolab))、StatVal(Bachem)。
制备下列标准试验缓冲溶液并在该试验中使用0.05M，pH值5.0，柠檬酸钠三钠盐二水合物(9.56g)、柠檬酸一水合物(3.68g)和PEG8000(0.50g)的混合物。
如下制备MCA-基质储备溶液将10毫克MCA-基质与5毫升DMSO混合，至2.0毫克/毫升的最终溶液浓度。通过将0.1毫升基质在1.90毫升试验缓冲液中混合至0.05mM的最后浓度来制备基质工作溶液。通过将8μL BACE在2毫升试验缓冲液中混合至10μg/mL的最后浓度来制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将试验化合物以3.3×10-3M至1.5×10-6M范围内的各种浓度溶于DMSO中。
该试验的筛选方法如下。将60μL试验缓冲液注入96-孔平皿的每个孔中。然后向每个孔中以所选择浓度移入1μL试验化合物。然后向每个孔中加入20μL β-分泌酶工作溶液和20μL MCA-基质储备溶液。将每个孔混合几秒钟，并用荧光扫描仪Ex320/Em405测定T0。然后将平皿在室温下培养1小时，并用荧光扫描仪Ex320/Em405测定T60。
制备空白方法如下。将80μL试验缓冲液移入每个孔中，用作空白对照。然后向每个孔中加入1μL DMSO和20μL MCA-基质溶液。用荧光扫描仪Ex320/Em405测定T0，并将平皿在室温下培养1小时，然后用荧光扫描仪Ex320/Em405测定T60。
制备阳性对照方法如下。将60μL试验缓冲液移入每个孔中，用作阳性对照。然后向每个孔中加入1μL DMSO、20μL BACE工作溶液和20μL MCA-基质储备溶液。用荧光扫描仪Ex320/Em405测定T0，并将平皿在室温下培养1小时，然后用荧光扫描仪Ex320/Em405测定T60。
对于试验化合物，使用Graphpad软件(或PIR)，将多浓度下测定的T0和T60值用来计算IC50值。
实施例159BACE试验-2在该试验中使用下列反应剂乙酸钠，PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1基质[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、和96-孔平皿(HEmicroplate、Molecular Devices)。
制备下列试验缓冲液并在该试验中使用(1)酶试验缓冲液(0.05M乙酸钠、pH5、0.1％PEG8000(w/v))，(2)基质试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)，和(3)化合物赋形剂(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH值7.4)。
在DMSO中、以10mg/mL溶液的浓度制备FS1-基质储备溶液。通过将10mg/mL储备溶液用基质试验缓冲液稀释至300μg/mL的最后浓度来制备FS1-基质工作溶液。通过将0.83mg/mL BACE储备溶液用酶试验缓冲液稀释至4μg/mL的最后浓度来制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将试验化合物以10mM溶于DMSO中。将化合物进一步在化合物赋形剂中稀释至675μM至13.5nM范围内的各种浓度(为13.5×Ki平皿中的最后化合物浓度)。
该试验的方法如下将15μL BACE工作溶液移入96-孔平皿的每个孔中。然后向每个孔中以所选择浓度移入2μL试验化合物。然后将试验化合物和BACE用移液器混合，并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中加入10μL的FS1基质工作溶液。然后在室温下、在Polarstar荧光计(Ex 390nm/Em 520nm)上测定每个孔的荧光，测定20分钟，每1分钟间隔读出荧光。
制备阳性对照方法如下将15μL BACE工作溶液移入每个孔中，用作阳性对照。然后向每个孔中移入2μL赋形剂。然后将赋形剂和BACE用移液器混合，并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中加入10μL的FS1基质工作溶液。然后在室温下、在Polarstar荧光计(Ex390nm/Em 520nm)上测定荧光，测定20分钟，每1分钟间隔读出荧光。
对于试验化合物，使用Graphpad软件(或PIR)，将多浓度下测定的T0和T60值用来计算IC50值。对于试验化合物，如下测定Ki抑制对于每种化合物浓度和阳性对照，按照Δ荧光/Δ时间(分钟)来测定基质的裂解速率(Vi，其中i＝化合物浓度，μM)。将裂解速率(Vi)作为抑制剂浓度(μM)[I]的函数来绘图。然后通过将下列方程式与[I]对Vi的绘图进行拟合来测定KiY＝aVmax/(50+24*(1+X/Ki))，其中50＝基质浓度(μM)，24＝基质的Km(μM)。
按照上述实施例158和159描述的方法，试验本发明的代表性化合物，所测定的IC50和Ki值列于下面表15中。用于测定具体值的方法定义在括号中的标题行内(例如(158)表示该栏中的IC50值是使用实施例158所描述方法测定的)。
表15BACE体外试验结果












实施例160BACE FS1％抑制试验在该试验中使用下列试剂乙酸钠，PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1基质[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、和96-孔平皿(HE微板、Molecular Devices)。
制备下列试验缓冲液并在该试验中使用(1)酶试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5、0.1％PEG8000(w/v))，(2)基质试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)，和(3)化合物赋形剂(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH值7.4)。
在DMSO中，以10mg/mL溶液的浓度制备FS1-基质储备溶液。通过将10mg/mL储备溶液用基质试验缓冲液稀释至300μg/mL的最后浓度来制备FS1-基质工作溶液。通过将0.83mg/mL BACE储备溶液用酶试验缓冲液稀释至4μg/mL的最后浓度来制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将试验化合物溶于DMSO中，达到10mM。将化合物进一步在赋形剂中稀释至405μM至4.05μM范围内的各种浓度(13.5×筛选平皿中的最后化合物浓度)。
该试验的筛选方法如下将15μL BACE工作溶液移入96-孔平皿的每个孔中。然后向每个孔中以所选择浓度移入2μL试验化合物。然后将试验化合物和BACE用移液器混合，并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中加入10μL的FS1基质工作溶液。然后将平皿在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定每个孔的荧光。
制备空白方法如下。将15μL试验缓冲液移入每个孔中，用作空白对照。然后向每个孔中加入2μL赋形剂和10μL的FS1-基质工作溶液。然后将平皿在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em530nm)测定荧光。
制备阳性对照方法如下将15μL BACE工作溶液移入每个孔中，用作阳性对照。然后向每个孔中移入2μL赋形剂。然后将赋形剂和BACE用移液器混合，并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中加入10μL的FS1基质工作溶液。然后将平皿在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定荧光(Fl)。
对于试验化合物，每个浓度的％抑制测定如下

由对照物不能辨别的、小于30％的％抑制值，以≤30％的形式列在下面表中。大于100％的抑制值％是不能辨别的，因为100％在测定偏差之内。
按照上述实施例160描述方法来试验本发明的代表性化合物，结果列于下面表16中。
表16％抑制(FS)


















实施例161BACE％抑制试验在该试验中使用下列试剂乙酸钠，PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES，(Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcyl K-酰胺)基质、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、和96-孔平皿(HE微板、Molecular Devices)。
制备下列试验缓冲液并在该试验中使用(1)酶试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5、0.1％PEG8000(w/v))，(2)基质试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)，和(3)化合物赋形剂(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH值7.4)。
在DMSO中、以10mg/mL溶液的浓度制备基质储备溶液。通过将10mg/mL储备溶液用基质试验缓冲液稀释至300μg/mL的最后浓度来制备基质工作溶液。通过将0.83mg/mL BACE储备溶液用酶试验缓冲液稀释至4μg/mL的最后浓度来制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将试验化合物溶于DMSO中，达到10mM。将化合物进一步在赋形剂中稀释至405μM至4.05μM范围内的各种浓度(13.5×筛选平皿中的最后化合物浓度)。
该试验的筛选方法如下将15μL BACE工作溶液移入96-孔平皿的每个孔中。然后向每个孔中以所选择浓度移入2μL试验化合物。然后将试验化合物和BACE用移液器混合，并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中加入10μL的基质工作溶液。然后将平皿在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定每个孔的荧光。
制备空白的方法如下。将15μL试验缓冲液移入每个孔中，用作空白对照。然后向每个孔中加入2μL赋形剂和10μL的基质工作溶液。然后将平皿在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em530nm)测定荧光。
制备阳性对照的方法如下将15μl BACE工作溶液移入每个孔中，用作阳性对照。然后向每个孔中移入2μL赋形剂。然后将赋形剂和BACE用移液器混合，并在室温下培养20分钟。然后向每个孔中加入10μL的基质工作溶液。然后将平皿在室温下培养1小时。然后在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定荧光(Fl)。
对于试验化合物，每个浓度的％抑制测定如下 由对照物不能辨别的、小于30％的％抑制值，以≤30％的形式列在下面表中。
按照上述实施例161描述方法来试验本发明的代表性化合物，结果列于下面表17中。测定中的％误差是±10％。
表17％抑制



实施例162BACE试验(CEREP)该试验是利用CEREP进行的(Catalog Ref.761-B、Reffered to SOPNo.1C131；ERMOLIEFF、J.、LOY、J.A.、KOELSCH、G.和TANG、J.、Proteolytic activation of Recombinant pro-memapsin 2(pro-β-secretase)studied with new fluorogenic substrates、Biochemistry，(2000)Vol.39、p.12450)。
更具体地说，在96孔平皿中以50μL进行的该试验，通过使用重组体酶来定量测定由Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2形成Mca-S-E-V-N-L-NH2，可以评价试验化合物对于人类BACE-1活性的效果。
将试验化合物、参考化合物或水(对照物)加入到含有0.09M乙酸钠(pH值4.5)和0.25μg BACE-1的缓冲液中。然后通过在所限定波长处的测量数据，来检测化合物由于自身荧光而对于荧光检测方法的干扰。而后，通过加入7.5μM基质Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2来引发反应，并在37℃培养该混合物60分钟。对于对照物基础测量，将基质从反应混合物中去除。培养之后，立即使用微板读数器(Ultra，Tecan)，在λex＝320nm和(λem＝405nm处测定反应产物Mca-S-E-V-N-L-NH2发射的荧光强度。标准抑制参考化合物是OM99-2，在每个实验中，以若干浓度对其进行试验，以获得抑制曲线，由该曲线计算其IC50值。
按照上述实施例162描述方法来试验本发明的代表性化合物，结果列于下面表18中。
表18％抑制和IC50值

实施例163作为口服组合物的具体实施方案，将100毫克实施例22所制备#346化合物与足够细碎的乳糖进行配制，以提供580至590毫克的总数量，用来填充规格O的硬凝胶胶囊。
尽管上述说明书利用为举例说明目的而提供的实施例讲述了本发明的原理，应当理解，本发明的实践包括所有通常的变化、改编和/或改进，这些都在下列权利要求和它们的等效内容的范围内。
权利要求
1.式(III)的化合物或其药学可接受的盐 其中R0选自氢、甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-8烷基；d是从0至1的整数；L2选自-O-、-S(O)0-2-和-NRQ-；其中RQ选自氢和C1-4烷基；R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、部分不饱和的碳环、部分不饱和的碳环-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；L3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA，-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R8选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和杂芳基；其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM是独立地选自氢、C1-4烷基和环烷基；a是从0到3的整数；每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者RV和RW与它们连接的N原子一起形成5至6元饱和、部分不饱和或芳香环结构；条件是，在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
2.按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R0选自氢、甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基；R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；d是选自0至1的整数；L2选自-O-、-S(O)0-2-和-NH-；R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，任选被一至两个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；L3选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-C(O)O-和-OC(O)-NRA；其中RA选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至两个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；R8选自C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至两个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和杂芳基；其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和C5-8环烷基；a是从0到1的整数；R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基；条件是，在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
3.按照权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R0是氢；R1是氢；R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；d是选自0至1的整数；L2选自-O-、-S-、-SO-和-SO-；R7选自芳基、C1-4烷基-芳基和芳基-C1-4烷基；L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-和-N(环烷基)-C(O)O-；R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基或杂芳基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个至三个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-NH-C(O)-C1-4烷基、苯基和杂芳基；其中苯基或杂芳基任选被选自氟取代的C1-4烷基的取代基所取代；其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和C5-6环烷基；a是0。
4.按照权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中R0是氢；R1是氢；R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基；d是从0至1的整数；L2选自-O-、-S-和-SO-；R7选自苯基、-CH2-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-；L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-和-N(环己基)-C(O)O-；其中L3基团是在R7基团的3-位连接的；R8选自甲基、异丙基、正丁基、环己基、环己基-甲基、苯基、苯基-乙基、苯基-正丙基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、3-溴-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、2-(甲基-磺酰基)-苯基、4-(甲基-羰基-氨基)-苯基、5-羧基-2-甲氧基-苯基、苄基、3-羟基-苄基、4-甲基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2，6-二甲氧基-苄基、2，4，6-三甲基-苄基、1-萘基、2-萘基、1-萘基-甲基、1-(5-二甲基氨基)-萘基、4-联苯、2-噻吩基、3-噻吩基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、3-苯并噻吩基、4-苯并[2，3，1]噻二唑基、2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)、2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))、2-(5-(3-(5-三氟甲基)-异_唑基)-噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烷基)、3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基、2-(5-(5-异_唑基)-噻吩基))、2-(5-溴-噻吩基)和2-(4-苯基-磺酰基)-噻吩基；a是0。
5.按照权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中R0是氢；R1是氢；R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基；d是从0至1的整数；L2选自-O-和-S-；R7选自-苯基-、-苯基-3-CH2-和苯基-2-CH2-CH2-；L3选自-NH-、-N(CN)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-和-NH-SO2-；其中L3基团在3-位与R7苯基连接；R8选自正丁基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基苄基、苯乙基-、2-噻吩基、3-噻吩基、2-(5-溴-噻吩基)和3-苯并噻吩基；a是0。
6.按照权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中R0是氢；R1是氢；R6选自正丙基和4-羟基-正丁基；d是1；L2选自-O-和-S-；R7选自-苯基-和-苯基-3-CH2-；L3选自-NH-、-NH-C(O)-和-NH-SO2-；其中L3基团在3-位与R7苯基连接；R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基苄基和3-苯并噻吩基；a是0。
7.按照权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R0是氢；R1是氢；R6是正丙基；d是1；L2选自-O-和-S-；R7是-苯基-；L3是-NH-SO2-；其中L3在3-位与R7苯基连接；R8是2，4，6-三甲基苯基；a是0。
8.按照权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中R0是氢；R1是氢；R6是正丙基；d是1；L2是-O-；R7是苯基；L3选自-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-、-NH-、-N(CN)-和-NH-SO2；其中L3与R7苯基在3-位连接；R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基和苄基；a是0。
9.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和权利要求1的化合物。
10.一种药物组合物，通过将权利要求1的化合物与药学可接受的载体混合来制备。
11.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与药学可接受的载体进行混合。
12.治疗β-分泌酶所介导病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中β-分泌酶介导病症选自阿尔茨海默氏疾病(AD)，轻微的认知损伤、衰老、痴呆、Lewy体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏症有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。
14.治疗β-分泌酶所介导病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求9的组合物。
15.治疗选自阿尔茨海默氏疾病(AD)、轻微的认知损伤、衰老、痴呆、Lewy体痴呆、唐氏综合症、与帕金森氏症有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆的病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求1的化合物在制备用于需要其的患者中治疗下列疾病的药物中的用途(a)阿尔茨海默氏疾病(AD)，(b)轻微的认知损伤，(c)衰老，(d)痴呆，(e)Lewy体痴呆，(f)唐氏综合症，(g)与帕金森氏症有关的痴呆和(h)与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。
全文摘要
本发涉及新的2－氨基－3，4－二氢喹唑啉衍生物、含有它们的药物组合物和它们在治疗阿尔茨海默氏疾病(AD)和相关疾病中的用途。本发明的化合物是β－分泌酶(又名β－位点断裂酶和BACE)的抑制剂。
文档编号A61K31/517GK101035772SQ200580034228
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月8日 优先权日2004年8月6日
发明者F·P·比肖夫, M·布雷肯, S·M·A·彼得斯, M·H·默肯, H·L·J·德温特, D·J·-C·伯特洛特 申请人:詹森药业有限公司