可用作β－分泌酶(BACE)抑制剂的2－氨基－喹唑啉类衍生物的制作方法

专利名称：可用作β－分泌酶(BACE)抑制剂的2－氨基－喹唑啉类衍生物的制作方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,811，2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,317和2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,810的优先权，在此通过引用将这三个申请全文引入本文。
发明领域 本发明涉及新的2-氨基-3，4-二氢-喹唑啉类衍生物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损、衰老和/或痴呆中的应用。本发明的化合物是β-分泌酶的抑制剂，亦称β-位淀粉样裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。

背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是一种与老龄有关的神经变性疾病。AD患者患有认知缺乏和记忆丧失以及行为问题如焦虑。90％以上的AD患者具有该疾病的散发形式，而小于10％的案例是家族性或遗传性的。在美国，在65岁的人群中，约十分之一的人患有AD，而在85岁的人群中，每两个人中就有一个受AD的影响。从最初诊断开始，平均寿命预期值是7-10年，并且AD患者需要特别护理，或者用非常昂贵的生活助理设备，或者要在家属的照顾下。随着人口中老年人的数目不断增加，AD正成为一种越来越受人关注的医学疾病。现行的治疗AD的方法仅针对该疾病的症状进行治疗，包括给予乙酰胆碱酯酶抑制剂以改善认知能力，给予抗焦虑药和抗精神病药以控制与此疾病有关的行为问题。
在AD患者的脑中，标志性的病理学特征是神经纤维缠结(neurofibillary tangles)，其由τ-蛋白和淀粉样蛋白斑的高度磷酸化作用生成，其中所述的淀粉样蛋白斑由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽的凝集形成。Aβ1-42形成低聚物然后原纤维化，并且最终形成淀粉样蛋白斑。所述的原纤维被认为尤其是毒害神经的，并且可以引起大部分与AD有关的神经学损伤。预防Aβ1-42形成的物质具有用于治疗AD疾病改善剂的潜能。Aβ1-42从由770个氨基酸组成的淀粉样前体蛋白(APP)生成。Aβ1-42的N-末端被β-分泌酶(BACE)裂解，然后γ-分泌酶裂解C-末端。除Aβ1-42外，γ-分泌酶也释放Aβ1-40，其与Aβ1-38和Aβ1-43一起是主要的裂解产物。因此，BACE的抑制剂会被预期用于预防Aβ1-42的形成，并且会是治疗AD的潜在治疗药物。
发明概述 本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中 R0选自氢、甲基和CF3； R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基； A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代； 其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中n是0-1的整数； 其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG-、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-； 其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基； 其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基； 其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)； 其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基； Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-； 其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基； R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基； b是0-1的整数； L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-； 其中RN选自氢和C1-4烷基； R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5； 其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-； 其中所述的芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基； 其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基； a是0-3的整数； 每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基； 其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构； 条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟； 条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基； 进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基； 进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基。
本发明还涉及式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中 R0选自氢、甲基和CF3； R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基； c是0-1的整数； A2选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代； 其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；

选自芳基、C1-4芳烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基； 其中所述的芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 条件是当c是0(即A1不存在)时，则

不是芳基或杂芳基； Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-； 其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基； R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基； b是0-1的整数； L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-； 其中RN选自氢和C1-4烷基； R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5； 其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-； 其中所述的芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基； 其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、 C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基； a是0-3的整数； 每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基； 其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构； 条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟； 条件是当R0是氢，R1是氢，A1是-CH2-，

是苯基，Q3是-O-，R2是甲基，b是选自0-1的整数，以及L1选自-O-、-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基。
本发明还涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中 R0选自氢、甲基和CF3； R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基； R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-8烷基； d是0-1的整数； L2选自-O-、-S(O)0-2-、-NRQ-； 其中RQ选自氢和C1-4烷基； R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、部分不饱和的碳环基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基； 其中所述的芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； L3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-； 其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基； R8选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和杂芳基； 其中所述的苯基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和环烷基； a是0-3的整数； 每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基； 其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构； 条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
本发明的示范性说明是药物组合物，其包括药学上可接受的载体和如上所述的任何化合物。本发明的示范性说明是药物组合物，其通过将如上所述的任何化合物与药学上可接受的载体混合制备。本发明的示范性说明是制备药物组合物的方法，其包括将如上所述的任何化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的示范性说明是治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的如上所述的任何化合物或其药物组合物。
本发明的实例是治疗疾病的方法，所述的疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损、衰老(senility)、痴呆、与Lewy体有关的痴呆、唐氏综合症、与帕金森病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，包括给予需要的受试者治疗有效量的如上所述的任何化合物或其药物组合物。
本发明的另一实例是如上所述的任何化合物在制备用于在需要的受试者中治疗下列疾病的药物方面的应用(a)阿尔茨海默氏病(AD)，(b)轻度认知缺损，(c)衰老，(d)痴呆，(e)与Lewy体有关的痴呆，(f)唐氏综合症，(g)与帕金森病有关的痴呆和(h)与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
发明的详细说明 本发明涉及式(I)、(II)和(III)的化合物


其中R0，R1，R2，R3，R6，R7，R8，R10，L1，L2，L3，a，b，c，d，A1，A2，Q1，Q3和

如此前所定义。式(I)、式(II)和式(III)的化合物是β-分泌酶(亦称为β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂，并且可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、衰老、痴呆、Lewy体痴呆(dementia with Lewy bodies)、唐氏综合症、与帕金森病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，优选阿尔茨海默氏病。
本领域技术人员将会认识到，一些变量(例如R0、R1、L1、R2、R10等)出现在式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物中。本领域技术人员将会进一步认识到，其中对于式(I)化合物的某一给定变量，将选择具体的取代基，所述选择并不打算限制式(II)化合物和/或式(III)化合物的所述变量的范围。类似地，对式(II)化合物的某一给定变量所选择的具体取代基，也并不打算限制式(I)化合物和/或式(III)化合物的所述变量的范围。类似地，对于式(III)化合物的某一给定变量所选择的具体取代基，也并不打算限制式(I)化合物和/或式(II)化合物的所述变量的范围。
在一种实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
其中 R0选自氢、甲基和CF3； R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基； A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代； 其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中n是0-1的整数； 其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG-、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-； 其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基； 其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基； 其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)； 其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基； Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-； 其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基； R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代的，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基； b是0-1的整数； L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-； 其中RN选自氢和C1-4烷基； R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的-部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5； 其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-； 其中所述的芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基； 其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基； a是0-3的整数； 每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基； 其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构； 条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟； 条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基； 进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基； 进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物及其药学上可接受的盐
其中 R0选自氢、甲基和CF3； R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基； c是0-1的整数； A2选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RY取代基取代； 其中每个RY独立地选自羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4--二氢-四唑-5-酮)；

选自芳基、芳基-C1-4烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基； 其中所述的芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 条件是当c是0(即A1不存在)时，则

不是芳基或杂芳基； Q3选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-； 其中每个RA独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基； R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基； b是0-1的整数； L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-； 其中RN选自氢和C1-4烷基； R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5； 其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-； 其中所述的芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基； 其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基； a是0-3的整数； 每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基； 其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构； 条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟； 条件是当R0是氢，R1是氢，A1是-CH2-，

是苯基，Q3是-O-，R2是甲基，b是0-1的整数，以及L1选自-O-、-NH-或-N(CH3)-时，则R3不是甲基。
在一种实施方案中，本发明涉及式(I-AA)的化合物
其中A1、RA、R2、b、L1和R3如此前所定义。优选地，在式(I-AA)的化合物中，所述的A1基团在与喹唑啉核的氮原子连接的碳原子位置处(即在α碳原子处)被取代。
在另一种实施方案中，本发明涉及式(I-BB)的化合物
其中A1、RA和R2如此前所定义。优选地，在式(I-BB)的化合物中，所述的A1基团在与喹唑啉核的氮原子连接的碳原子位置处(即在α碳原子处)被取代。
在一种实施方案中，本发明涉及式(II-AA)的化合物
其中R3、Q3和R2如此前所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中-(L1)b-R3取代基团在6或7位被连接，优选在6-位被连接。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中-(L1)b-R3取代基团在6或7位被连接，优选在6-位被连接。在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中所述的-Q3-R2取代基在

取代基的2-、3-、4-或5-位连接，优选在

取代基的3-位连接。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中-(L2)d-R7-L3-R8取代基团在6或7位连接，优选在6-位连接。在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中-L3-R8取代基团在R7取代基的2-、3-或4-位连接，优选在R7取代基的3-位连接。
在本发明的一种实施方案中，R0选自氢和甲基。在本发明的另一种实施方案中，R0是氢。
在本发明的一种实施方案中，R1选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基。在本发明的另一种实施方案中，R1选自氢、羟基和甲氧基。在本发明的再一种实施方案中，R1是氢。
在本发明的一种实施方案中，A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被1-2个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；以及其中所述的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)所取代。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被1-2个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-4芳烷基、联苯基、杂环烷基、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；其中所述的环烷基、芳基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被氟、氯、羟基、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、正丙基、1-羟甲基-正丙基、(1)-(R)-羟甲基-正丙基、(1)-(S)-羟甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯基)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨基甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、正丙基、1-羟甲基-正丙基、(1)-(R)-羟甲基-正丙基、(1)-(S)-羟甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯基)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨基甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本发明的一种实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(苯基)-乙基-、1-(环己基-羰基-氨基-甲基)-乙基和1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基和1-(4-甲氧基苯基)-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(R)-异丙基-正丙基和1-(S)-异丙基-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-异丙基-乙基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-(羟甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-、1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自-乙基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-羟甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，A1选自-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-环己基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-和1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基。
在本发明的一种实施方案中，Q2选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-和-C(O)-NRG-；其中RG选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；以及其中每个RJ和RK独立地选自氢或C1-4烷基。
在本发明的另一种实施方案中，Q2选自-C(O)-、-C(O)-NRG-和-NRG-C(O)-；其中RG选自氢和C1-4烷基。
在本发明的一种实施方案中，R4选自C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中所述的苯基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一种实施方案中，R4选自环烷基和杂环烷基。
在本发明的一种实施方案中，Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基))-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-NH-C(O)-NH-、NH-C(S)-NH-和-NH-SO2-NH-。
在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基))-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH-。
在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-苄基)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH-。
在本发明的一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-和-NH-SO2-。在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH-。在本发明的再一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-和-NH-C(O)-。
在本发明的一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。在本发明的再一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-和-NH-C(O)-。
在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。
在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。
在本发明的另一种实施方案中，Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-C(O)-N(环己基)-和-NH-C(O)-。
在本发明的一种实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)； 其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基； 在本发明的另一种实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基； 其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和5-四唑基； 其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中所述的苯基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；以及其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基、螺-杂环基和杂芳基-C1-4烷基-； 其中所述的C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-2芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-2芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C1-2烷基-C(O)O-C1-4烷基、羧基取代的C1-2烷基和5-四唑基； 其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-2烷基、-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基； 其中每个RL和RM每个独立地是选自氢、甲基和乙基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基和螺-杂环基；其中所述的C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基；其中所述的苯基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、羧基-甲基-、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(S)-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-(R)-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺-(4-羧基)-环己基、反-(4-羧基)-环己基、3-羧基-环己基、顺-(3-羧基)-环己基、4-氰基-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、3-甲氧基-羰基-环己基、顺-(3-甲氧基-羰基)-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、1-(4-苄氧基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-苄氧基-羰基-环己基)、1-(4-氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-氨基-羰基-环己基)、1-(4-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(4-(5-四唑基)-环己基)、苯基、苄基、苯基-乙基、3-羧基-甲基-苄基、3-甲氧基-羰基-甲基-苄基、4-羧基-苯基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-羧基-哌啶基)、1-(S)-2-羧基-哌啶基)、1-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-异丙基-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(S)-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(二环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-二环[2.2.2]-辛基、2-二环[2.2.2]辛基、2-(R)-二环[2.2.2]辛基、2-(S)-二环[2.2.2]辛基、5-四唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-(1，2，4-三唑基)-甲基、1-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(S)-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、2R-(3R，4S，5R-三(甲基-碳酰氧基)-6R-(甲基-碳酰氧基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基、2R-(3S，4S，5R-三羟基-6R-(羟基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基和3-(2R-(3S，4S，5R，6R-四羟基-四氢吡喃基)-甲氧基-羰基-氨基)-正丙基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺-(4-羧基)-环己基、反-(4--羧基)-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、苯基、苄基、苯基-乙基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-异丙基-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(二环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-二环[2.2.2]-辛基、2-二环[2.2.2]辛基、2-(R)-二环[2.2.2]辛基和2-(S)-二环[2.2.2]辛基。
在本发明的一种实施方案中，R2选自异丙基、正丁基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、3-甲氧基-环己基、苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自异丙基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、苯基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自异戊基、4-正庚基、环戊基、环己基、环戊基-甲基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自羧基-甲基、2-氰基乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(-羧基-2-苄氧基-乙基)、反-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、1-顺-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、1，4-氧杂螺[4.5]癸-8-基和5-四唑基-甲基。
在本发明的一种实施方案中，R2选自2-氰基乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、反-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反-(4--甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和1，4-氧杂螺[4-5]癸-8-基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自羧基-甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、反-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反-(4--甲氧基-羰基)-环己基、1-顺-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和5-四唑基-甲基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、反-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反-(4--甲氧基-羰基)-环己基、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)和5-(3-甲基-异_唑基)-甲基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自羧基-甲基、异丁基、异戊基、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄氧基-乙基)、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自异丁基、异戊基、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
在本发明的一种实施方案中，L1选自-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-和(羟基取代的C1-4烷基)-。在本发明的另一种实施方案中，L1选自-O-、-C(O)-、-CH2-和-C(OH)-。在本发明的另一种实施方案中，L1选自-O-、-C(O)-、-CH2-和-C(OH)-。
在本发明的一种实施方案中，L1选自-C(O)-和-O-。在本发明的另一种实施方案中，L1是-O-。
在本发明的一种实施方案中，L1选自-C(O)-和-(O)-。在本发明的另一种实施方案中，L1是-(O)-。
在本发明的一种实施方案中，R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、C1-4芳烷基、联苯基、杂芳基和杂环烷基；其中所述的环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5、-NRP-C(O)O-R5和-SO2-NRP-R5。
在本发明的另一种实施方案中，R3选自C2-6链烯基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基和杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基-环烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-O-C1-4芳烷基、-SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-NH-苯基。
在本发明的另一种实施方案中，R3选自正戊烯-1-基、苯基、2-羟基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-异丙基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基、3-(羟甲基)-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、2-(甲基磺酰基氨基)-苯基、3-(甲基羰基)-苯基、3-(苄氧基羰基氨基)-苯基、3-(N-(环己基甲基)-氨基)-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-萘基、1-环己烯基、1-环戊烯基、2-联苯基、5-嘧啶基、4-吡啶基、3-喹啉基和3-(6-氟-苯并[d]异_唑基)。
在本发明的一种实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄氧基-羰基-氨基)-苯基、3-(N-(环己基-甲基)-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的另一种实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄氧基-羰基-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的再一种实施方案中，R3选自苯基和2-甲氧基苯基。
在本发明的一种实施方案中，R3选自苯基、2-羟基苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、3-羟甲基-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本发明的另一种实施方案中，R3选自苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基和2-氟-6-甲氧基苯基。在本发明的另一种实施方案中，R3选自苯基、2-氟苯基和2-甲氧基-苯基。
在本发明的一种实施方案中，R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基和环烷基-C1-4烷基-；其中所述的芳基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基。
在本发明的一种实施方案中，RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基或1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RS和RT独立地选自氢或C1-4烷基。
在本发明的一种实施方案中，R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基；条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氟或氯。在本发明的另一种实施方案中，R10选自卤素。在本发明的另一种实施方案中，R10选自氟。
在本发明的一种实施方案中，R1选自氢、甲基和甲基羰基。在本发明的另一种实施方案中，R1是氢。在本发明的另一种实施方案中，R1选自氢和甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，c是0-1的整数。在本发明的另一种实施方案中，c是1。
在本发明的一种实施方案中，A2选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被RY取代基取代；其中RY选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基和环烷基-C1-4烷基-。在本发明的另一种实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-、-CH(苄基)-和-CH(环己基甲基)-。
在本发明的另一种实施方案中，A2选自-CH2-和-CH(CH2CH3)-。在本发明的另一种实施方案中，A2是-CH2-。
在本发明的另一种实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-和-CH(环己基)-。在本发明的再一种实施方案中，A2选自-CH2-、-CH(CH2CH3)-和-CH(环己基)-。在本发明的另一种实施方案中，A2是-CH2-。
在本发明的一种实施方案中，

选自芳基、芳基-C1-4烷基-、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；条件是当c是0时，则

不是芳基或杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，

选自环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基和杂环烷基；其中所述的芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基或C1-4烷氧基；条件是当c是0时，则

不是芳基或杂芳基。
在本发明的另一种实施方案中，

选自环戊基、(S)-环戊基、(R)-环戊基、环己基、(R)-环己基、(S)-环己基、反-环己基、苯基、苄基、9-芴基、3-吡咯烷基、1-茚满基(indanyl)、1-(5-甲氧基-茚满基)-甲基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-吖庚因基(azepinyl)、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基和5-_唑基；条件是当c是0时，则

不是苯基。
在本发明的一种实施方案中，

选自苯基、4-哌啶基和4-吡啶基；条件是当c是0时，则

不是苯基。在本发明的另一种实施方案中，

选自苯基和4-哌啶基；条件是当c是0时，则

是4-哌啶基。在本发明的再一种实施方案中，c是1以及

是苯基。
在本发明的一种实施方案中，

选自苯基、2-吡啶基和2-呋喃基。在本发明的另一种实施方案中，

选自苯基和2-吡啶基。
在本发明的一种实施方案中，Q3选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-8烷基)-、-C(O)-N(环烷基)-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-；其中所述的环烷基任选被C1-4烷基取代。
在本发明的另一种实施方案中，Q3选自-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-(R)-C(O)-N(CH3)、-(S)-C(O)-N(CH3)、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(正丙基)-、-C(O)-N(异丁基)-、-C(O)-N(2-乙基-正己基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(4-甲基-环己基)-、-C(O)O-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-。
在本发明的一种实施方案中，Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-、-2-C(O)-N(CH3)-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一种实施方案中，Q3选自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一种实施方案中，Q3是-3-C(O)-N(CH3)-。
在本发明的一种实施方案中，Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(异丁基)-、-3-C(O)-N(环己基)-、-4-C(O)-N(CH3)-和5-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一种实施方案中，Q3选自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(异丙基)-、-3-C(O)-N(环己基)-和-4-C(O)-N(CH3)-。在本发明的另一种实施方案中，Q3是-3-C(O)-N(CH3)-。
在本发明的一种实施方案中，R2选自C1-8烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基-；其中所述的C1-8烷基、环烷基、芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一至三个卤素、C1-4烷基、-SO2-NH2或苯基取代。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自三氟甲基、甲基、乙基、异丁基、叔丁基、3-正庚基、4-正庚基、2-乙基-正己基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、环丙基-甲基、4-氨基磺酰基-苯乙基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、2-十氢-异喹啉基、2-(1-甲基-吡咯烷基)-乙基、1-哌啶基和4-(1-甲基-哌啶基)。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自甲基、乙基、叔丁基和环己基。在本发明的一种实施方案中，R2选自异丁基和环己基。在本发明的另一种实施方案中，R2是环己基。
在本发明的一种实施方案中，L1选自-O-、-S-、-NH-、-C1-4烷基-和-C2-4链烯基-。在本发明的另一种实施方案中，L1选自-O-、-S-、-NH-、-CH(CH3)-和-CH＝CH-。在本发明的另一种实施方案中，L1选自-O-、-S-和-NH-。在本发明的另一种实施方案中，L1选自-O-和-S-。
在本发明的一种实施方案中，R3选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中所述的环烷基或芳基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基氨基)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-O-芳基、-O-C1-4芳烷基、-S-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-苯基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基-；以及其中所述的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基取代基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一至三个独立地选自C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在本发明的另一种实施方案中，R3选自正戊基、异戊基、异丁基、异丙基、环戊基、环戊基-甲基、苯基、2-羟基-苯基、3-羧基-苯基、2-氰基-苯基、2-硝基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2，6-二氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、2-羟甲基-苯基、2-氰甲基-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、2-(二甲基氨基羰基)-苯基、3-(二甲氨基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、2-烯丙基-6-甲基-苯基、2-烯丙基-6-乙氧基-苯基、2-甲基-6-正丙基-苯基、3-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(甲基氨基羰基)-苯基、2-(甲基羰基)-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(氨基羰基甲基)-苯基、2-(甲基磺酰基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基氨基)-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(叔丁基羰基氨基)-5-甲氧基-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-苯氧基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-苄氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-5-甲氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-苯基、2-(1-吡咯基)-苯基、3-(2-喹啉基)-苯基、2-(1-吡咯烷基-甲基)-苯基、2-环戊基-苯基、4-环己基-苯基、4-(4-吗啉基)-苯基、3-甲氧基-苄基、1-萘基、2-萘基、2-(5，6，7，8-四氢-萘基)、2-联苯基、3-联苯基、2-联苯基-甲基、3-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、4-吡唑基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吲哚基和3-苯并噻吩基。
在本发明的一种实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基-磺酰基-氨基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基、3-噻吩基和4-(3，5-二甲基异_唑基)。
在本发明的另一种实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基-苯基、2-羟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、1-萘基和3-噻吩基。在本发明的另一种实施方案中，R3选自苯基、2-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基和1-萘基。
在本发明的一种实施方案中，R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羟基苯基、2-羟甲基-苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲硫基-苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-苯氧基-苯基、2-(甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(氨基-羰基)-苯基、3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-氨基-磺酰基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、1-萘基、3-噻吩基和3-吡啶基。
在本发明的另一种实施方案中、R3选自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-羟基苯基、2-羟甲基-苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基和3-噻吩基。
在本发明的另一种实施方案中，R3选自2-甲氧基苯基和2-乙氧基苯基。
在本发明的一种实施方案中，R6选自C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基。在本发明的另一种实施方案中，R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基。
在本发明的一种实施方案中，R6选自正丙基、4-羟基-正丁基和5-羟基-正戊基。在本发明的另一种实施方案中，R6选自正丙基和4-羟基-正丁基。在本发明的另一种实施方案中，R6是正丙基。
在本发明的一种实施方案中，d是0-1的整数。在本发明的另一种实施方案中，d是1。
在本发明的一种实施方案中，L2选自-O-、-S(O)0-2-和-NH-。在本发明的另一种实施方案中，L2选自-O-、-S-、-SO-和-SO-。在本发明的再一种实施方案中，L2选自-O-、-S-和-SO-。在本发明的另一种实施方案中，L2选自-O-和-S-。在本发明的再一种实施方案中，L2是-O-。
在本发明的一种实施方案中，R7选自环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；其中所述的芳基、环烷基、部分不饱和的碳环基、杂芳基或杂环烷基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一种实施方案中，R7选自芳基、C1-4烷基-芳基和芳基-C1-4烷基。在本发明的另一种实施方案中，R7选自苯基、-CH2-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-。
在本发明的一种实施方案中，R7选自-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-。在本发明的另一种实施方案中，R7选自-苯基-和-苯基-3-CH2-。在本发明的另一种实施方案中，R7是苯基。
在本发明的一种实施方案中，L3选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-C(O)O-和-OC(O)-NRA。
在本发明的另一种实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-和-N(环烷基)-C(O)O-。在本发明的再一种实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-和-N(环己基)-C(O)O-；其中所述的L3基团在R7基团的3-位处连接。
在本发明的一种实施方案中，L3选自-NH-、-N(CN)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-和-NH-SO2-；其中所述的L3在R7苯基的3-位处连接。在本发明的另一种实施方案中，L3选自-NH-、-NH-C(O)-和-NH-SO2-；其中所述的L3在R7苯基的3-位处连接。在本发明的另一种实施方案中，L3选自-NH-SO2-；其中所述的L3在R7苯基的3-位处连接。
在本发明的一种实施方案中，L3选自-NH-C(O)O-、-N(环己基)-C(O)O-、-NH-、-N(CN)-和-NH-SO2；其中L3在R7苯基的3-位连接。
在本发明的一种实施方案中，RA选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的一种实施方案中，R8选自C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-；其中所述的C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基或杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基取代基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；以及其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基和C5-8环烷基。
在本发明的另一种实施方案中，R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述的芳基或杂芳基，不管单独或作为取代基团的一部分，可任选被一至三个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)-、SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-NH-C(O)-C1-4烷基、苯基或杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基取代基任选被取代基取代，所述的取代基选自氟取代的C1-4烷基；以及其中每个RL和RM独立地选自氢、C1-4烷基或C5-6环烷基。
在本发明的又一种实施方案中，R8选自甲基、异丙基、正丁基、环己基、环己基-甲基、苯基、苯基-乙基、苯基-正丙基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、3-溴-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、2-(甲基-磺酰基)-苯基、4-(甲基-羰基-氨基)-苯基、5-羧基-2-甲氧基-苯基、苄基、3-羟基-苄基、4-甲基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2，6-二甲氧基-苄基、2，4，6-三甲基-苄基、1-萘基、2-萘基、1-萘基-甲基、1-(5-二甲氨基)-萘基、4-联苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-(3，5-二甲基-异_唑基)、3-苯并噻吩基、4-苯并[2，3，1]噻二唑基、2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)、2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))、2-(5-(3-(5-三氟甲基)-异_唑基)-噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烷基)、3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基、2-(5-(5-异_唑基)-噻吩基))、2-(5-溴-噻吩基)和2-(4-苯基-磺酰基)-噻吩基。
在本发明的一种实施方案中，R8选自正丁基、3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、苯乙基-、2-噻吩基、3-噻吩基、2-(5-溴-噻吩基)和3-苯并噻吩基。在本发明的另一种实施方案中，R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基和3-苯并噻吩基。在本发明的再一种实施方案中，R8是2，4，6-三甲基苯基。
在本发明的一种实施方案中、R8选自3-(N-甲基-N-环己基-氨基-羰基)-正丙基、环己基、环己基-甲基-、苯基和苄基。
在本发明的一种实施方案中，R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基；条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
本发明的一种实施方案是式(I)的化合物，其中R3不是C1-6烷基。在本发明的另一种实施方案中，R3不是C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基被-C(O)-NRP-环烷基取代，优选地，R3不是C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基被-C(O)-NRP-R5取代。在本发明的另一种实施方案中，R3是未取代的环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基。在本发明的另一种实施方案中，R3是取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所述的取代基如此前所定义。
本发明的一种实施方案是式(I)的化合物，选自由下表1-6中所列的化合物。本发明的另一种实施方案是式(II)的化合物，选自由下表9-13中所列的化合物。本发明的另一种实施方案是式(III)的化合物，选自由下表7-8中所列的化合物。
本发明的一种实施方案是式(I)的化合物，其Ki，根据实施例159中所述的方法进行测定，小于或等于约1μM，优选地，小于或等于约250nM，更优选地，小于或等于约100nM，尤其更优选地，小于或等于约50nM。本发明的另一种实施方案是式(II)的化合物，其Ki，根据实施例159中所述的方法进行测定，小于或等于约1μM，优选地，小于或等于约250nM，更优选地，小于或等于约100nM，尤其更优选地，小于或等于约50nM。本发明的另一种实施方案是式(III)的化合物，其Ki，根据实施例159中所述的方法进行测定，小于或等于约1μM，优选地，小于或等于约250nM，更优选地，小于或等于约100nM，尤其更优选地，小于或等于约50nM。
本发明的一种实施方案是式(I)的化合物，其IC50，根据实施例158中所述的方法进行测定，小于或等于约1μM，优选地，小于或等于约250nM，更优选地，小于或等于约50nM。本发明的另一种实施方案是式(II)的化合物，其IC50，根据实施例158中所述的方法进行测定，小于或等于约1μM，优选地，小于或等于约250nM，更优选地，小于或等于约50nM。本发明的另一种实施方案是式(III)的化合物，其IC50，根据实施例158中所述的方法进行测定，小于或等于约1μM，优选地，小于或等于约250nM，更优选地，小于或等于约50nM。
本发明的其它实施方案，包括这样一些方案，其中为一种或多种本文所定义的变量(例如，R0，R1，R2，R3，R6，R7，R8，R10，L1，L2，L3，a，b，c，d，A1，A2，Q1，Q3，

，等)选择的取代基被独立地选择为任何单独的取代基或选自在本文所定义的一览表的取代基的任何子集。
本发明的代表性化合物列于下表1-13中。除非另有说明，所有化合物以立体异构体的混合物的形式制得。式(I)的代表性化合物列于表1-6中；式(III)的化合物列于下表7和8中；以及式(II)的化合物列于下表9-13中。
对于在下表结构中通过两个点连接的取代基团，例如R7、A1、A2、Q1、Q3、L1、L2、L3等，该取代基团被标识为它将结合到表头的结构中。因此，例如在表1中，其中A1是1-(环己基)-正丙基-，该正丙基的1-和3-位碳原子分别与氮和Q1基团连接，以及该环己基与正丙基的1-位碳连接。类似地，当Q1是-C(O)-N(CH3)-时，羰基与A1连接以及甲基氨基的氮与R2基团连接。类似地，在表7中，其中R7是-CH2-苯基-，该CH2-的碳与L3基团连接以及苯基与(L2)d基团连接，而当R7是-苯基-3-CH2-时，该苯基与L3基团连接以及该CH2-的碳与(L2)d基团连接。此外，除非另有说明，任何末端取代基团连接在1-位。因此，例如，4-氟苯基相当于在1-位连接并在4-位被氟基团取代的苯基，或者可以定义为1-(4-氟苯基)。此外，对于列于表9-13中的式(II)的化合物，除非另有说明，

取代基应该被假定为在1-位连接，除非另有说明，Q3取代基按Q3取代基栏中所列的数目所示来连接。
表1式(I)的化合物
表2式(I)的化合物
表3式(I)的化合物
表4式(I)的化合物
表5式(I)的化合物
表6式(I)的化合物
式(III)的代表性化合物列于下表7-8中。
表7式(III)的化合物
表8式(III)的化合物
式(II)的代表性化合物列于下表9-13中。
表9式(II)的化合物

表10式(II)的化合物

表11式(II)的化合物
表12式(II)的化合物

表13式(II)的化合物
下表14列出了在制备本发明式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物过程中的代表性中间体和副产物。
表14中间体或副产物
本发明还涉及式(CI)的化合物、式(CII)的化合物和式(CIII)的化合物


其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和

如此前所定义。式(CI)、(CII)和(CIII)的化合物作为中间体用于制备本发明的式(I)、(II)和/或(III)的化合物。
除非另有说明，在此文中所使用的术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，在此所使用的术语“烷基”不管单独使用或作为取代基团的一部分，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。类似地，术语“C1-8烷基”包括包含1-8个碳原子的直链和支链烷基。术语”烷基”还可以包括在说明书和权利要求书中所示的多价基团，(例如A1和A2被描述为C1-4烷基，如式中所示并且会被本领域普通技术人员理解为可以进一步被取代的二价连接基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-等)。
除非另有说明，在此所使用的″烷氧基″将表示上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有说明，在此所使用的术语“卤素取代的C1-4烷基”和“卤代C1-4烷基”将是指包含1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的烷基被一个或多个，优选1-5个，更优选1-3个卤原子取代。优选地，所述的卤素选自氯和氟。
类似地，术语“卤素取代的C1-4烷氧基”和“卤代C1-4烷氧基”将是指包含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，其中所述的烷氧基被一个或多个，优选1-5个，更优选1-3个卤原子取代。优选地，所述的卤素选自氯和氟。
除非另有说明，在此所使用的术语“羟基取代的C1-4烷基”将是指直链或支链C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基被一个或多个，优选1-3个羟基，更优选1-2个羟基取代。最优选地，所述的C1-4烷基被一个羟基取代。优选地，其中所述的C1-4烷基具有末端碳原子，所述的羟基在所述的末端碳原子处连接。
除非另有说明，在此所使用的术语“羧基取代的C1-4烷基”将是指直链或支链C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基被一个或多个，优选1-3个羧基，更优选1-2个羧基所取代。最优选地，所述的C1-4烷基被一个羧基所取代。优选地，其中所述的C1-4烷基具有末端碳原子，所述的羧基在所述的末端碳原子处连接。
除非另有说明，在此所使用的“芳基”将是指完全共轭的芳环结构，例如苯基、萘基等。
除非另有说明，在此所使用的“C1-4芳烷基”将是指被芳基如苯基、萘基等取代的任何C1-4烷基。例如，苄基、苯乙基、苯基丙基、萘甲基等。除非另有说明，“C1-4芳烷基”通过烷基部分被连接。例如，苯乙基-通过乙基的末端碳原子被连接(即苯基-CH2-CH2-)。
除非另有说明，在此所使用的术语“环烷基”将是指任何稳定的单环、双环、多环、桥连或螺接的饱和环体系。合适的实例包括，但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、金刚烷基、螺戊烷、2，2，2-二环辛基等。除非另有说明，“环烷基”不含有N、O或S杂原子。
除非另有说明，在此所使用的术语“部分不饱和的碳环基”将是指任何稳定的单环、双环、多环、桥连或螺接的含有至少一个碳原子的环体系，其不是不饱和键(即双键或三键)或任何双环、多环、桥连或螺接、部分芳香族(例如苯并-稠合的)环体系的一部分。合适的实例包括，但不局限于1，2，3，4-四氢-萘基、芴基、9，10-二氢蒽基、茚满基等。除非另有说明，“部分不饱和的碳环基”不含有N、O或S杂原子。
除非另有说明，在此所使用的“杂芳基”，将表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子的任何5或6元单环芳族环结构，并且其任选含有1-3个另外的独立地选自O、N和S的杂原子；或者表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子的9或10元双环芳族环结构，其任选含有1-4个独立地选自O、N和S的另外的杂原子。所述的杂芳基可以连接于所述环的任何杂原子或碳原子上，以产生稳定的结构。
合适的杂芳基的例子包括，但不局限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢氮茚基(isoindolinyl)、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、四唑基、三唑基等。优选的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基和四唑基。
在此所使用的“杂环烷基”，将表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子的任何5-7元单环的、饱和或部分不饱和的环结构，任选含有1-3个独立地选自O、N和S的另外的杂原子；或者表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子的9-10元饱和、部分不饱和的或部分芳香族的(例如苯并-稠合的)双环体系，其任选含有1-4个独立地选自O、N和S的另外的杂原子。所述的杂环烷基可以连接于所述环的任何杂原子或碳原子上，以产生稳定的结构。
合适的杂环烷基的例子包括，但不局限于，吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、二氢吲哚基、色烯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吖庚因基(azepinyl)、2，3-二氢-1，4-苯并二_烷基等。优选的杂环烷基包括哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基(优选四氢吡喃-2-基或四氢吡喃-6-基)和吖庚因基。
除非另有说明，在此所使用的术语“螺-杂环基”将是指任何螺连接的环结构，其中所述的螺连接环结构含有至少一个选自O、S或N的杂原子。合适的实例包括，但不局限于1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸基、1-硫杂-4-氮杂螺[4.5]癸基、1，4-二氮杂螺[4.5]癸基、1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-2-炔基和1-氧杂-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基。优选的螺-杂环基包括

(即1，4-二氧杂螺[4.5]癸基)。
在此所使用的符号“*”将表示存在立体中心。
当一个特定的基团被“取代”(例如，环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基等)时，该基团可以具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立地选自取代基之列。
对于取代基来说，术语”独立地”是指当可能有不止一个这样的取代基时，这样的取代基可以彼此相同或不同。
为便于提供更简洁的说明，在此给出的一些数量的表述没有用术语”约”来修饰。能够理解的是，不管术语”约”是否已明确使用，在此所给出的每一数量均是指实际的给定值，同时它还指本领域普通技术人员在合理推断的基础上获得的这样的给定值的近似值，包括由于这样的给定值的实验和/或测量条件所导致的近似值。
除非另有说明，在此所使用的术语“非质子溶剂”将是指不产生质子的任何溶剂。合适的实例包括，但不局限于DMF、二_烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
除非另有说明，在此所使用的术语“离去基团”将是指带电或不带电的原子或基团，其在取代反应或置换反应期间离去。合适的实例包括，但不局限于，Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
除非另有说明，在此所使用的术语“氮保护基”将是指这样的基团，其可以与氮原子连接以避免所述的氮原子参与到反应中，并且其在该反应后可以很容易地被除去。合适的氮保护基包括，但不局限于，式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R’的酰胺基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R”的N-磺酰基衍生物基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基可以在教科书中找到，例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1999。
除非另有说明，在此所使用的术语“氧保护基”将是指这样的基团，其可以与氧原子连接以避免所述的氧原子参与到反应中，并且其在该反应后可以很容易地被除去。合适的实例包括，但不局限于，甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、1-乙氧基乙基等。其它合适的氧保护基可以在教科书中找到，例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
在本说明书通篇使用的标准命名中，指定侧链的终端部分首先被描述，接着是相邻的朝向连接点的官能团。因此，例如，“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)-”取代基是指下式的基团
除非另有说明，式(I)、式(II)和式(III)化合物上的取代基团与2-氨基-喹唑啉核连接的位置应该如下所示
在本说明书中使用的缩写，特别是在所述的方案和实施例中使用的缩写，如下所示 Ac＝乙酰基(即，-C(O)-CH3) ACN ＝乙腈 AD＝阿尔茨海默氏病 AgOAc ＝乙酸银 BACE ＝β-分泌酶 BH(OAc)3 ＝三乙酰氧基硼氢化物 BOC或Boc ＝叔丁氧羰基 (Boc)2O ＝Boc酸酐 Cbz ＝苄氧羰基(Carbobenzyloxy) DBU ＝1，8-氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 DCC ＝N，N’-二环己基碳二亚胺 DCE ＝1，2-二氯乙烷 DCM ＝二氯甲烷 DEA ＝二乙胺 DEAD ＝偶氮二羧酸二乙酯 DIAD ＝偶氮二羧酸二异丙酯 DIPE ＝二异丙基醚 DIPCDI＝1，3-二异丙基碳二亚胺 DIPEA或DIEA ＝二异丙基乙胺 DMA ＝N，N-二甲基乙酰胺 DMAP ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶 DME ＝二甲氧基乙烷 DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO ＝二甲亚砜 dppf ＝1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁 EDC ＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐 EDCI ＝1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐 酸盐 Et＝乙基(-CH2CH3) Et3N ＝三乙胺 Et2O ＝乙醚 EtOAc ＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 HOAc＝乙酸 HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四 甲基脲_六氟磷酸盐 HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲_ 六氟磷酸盐 HEPES ＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 HOBT或HOBt ＝1-羟基苯并三唑 HPLC＝高压液相色谱 LAH ＝氢化铝锂 μwave ＝微波 MCPBA ＝2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸 Me ＝甲基 MeCN＝乙腈 MeOH＝甲醇 MeONH2HCl ＝O-甲基羟胺盐酸盐 MTBE＝甲基叔丁基醚 Na(OAc)3BH ＝三乙酰氧基硼氢化钠 NH4OAc ＝乙酸铵 NMR ＝核磁共振 OXONE_＝过一硫酸钾三聚盐(Potassium Monopersulfaphate Triple Salt) Pd-C或Pd/C ＝钯/碳催化剂 Pt-C或Pt/C ＝铂/碳催化剂 Pd2(OAc)2 ＝乙酸钯(II) Pd2(dba)3 ＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0) Pd(dppf)Cl2＝二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯 Pd(PPh3)4 ＝四(三苯基膦)钯(0) Pd(PCy3)2CL2 ＝二氯二(三环己基膦)钯 PTSA或p-TsOH＝对甲苯磺酸单水合物(p-Toluenesulfonic acid Monohydride) q.s.＝适量(Quantum Sufficiat(Quantity Sufficient)) RP-HPLC ＝反相高压液相色谱 RT或rt ＝室温 SPE ＝固相萃取 t-BOC或Boc ＝叔丁氧羰基 TDA-1 ＝三(3，6-二氧杂庚基)胺 TEA ＝三乙胺 TEMPO ＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基 TFA ＝三氟乙酸 THF ＝四氢呋喃 TLC ＝薄层层析 在此所使用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人类，他是或已经是治疗、观察或实验的对象。
在此所使用的术语″治疗有效量″是指活性化合物或药物在被研究人员、兽医、医生或其它临床医生所调查的组织系统、动物或人类中引起生物学或医学应答的数量，所述的生物学或医学应答包括所治疗疾病或障碍的症状的减轻。
在此所使用的术语“组合物”旨在包括含有具体数量的特定成分的产物，以及直接或间接来自具体数量的特定成分的组合的任何产物。
在本发明化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可以对映异构体的形式存在。在所述的化合物具有两个或多个手性中心的情况下，它们还可以非对映异构体的形式存在。可以理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。优选地，在本发明化合物以对映异构体形式存在的情况下，所述的对映异构体是以大于或等于约80％的对映异构体过量的形式存在，更优选地，是以大于或等于约90％的对映异构体过量的形式存在，尤其更优选地，是以大于或等于约95％的对映异构体过量的形式存在，尤其更优选地，是以大于或等于约98％的对映异构体过量的形式存在，最优选地，是以大于或等于约99％的对映异构体过量的形式存在。类似地，在本发明的化合物以非对映异构体形式存在的情况下，所述的非对映异构体是以大于或等于约80％的非对映异构体过量的形式存在，更优选地，是以大于或等于约90％的非对映异构体过量的形式存在，尤其更优选地，是以大于或等于约95％的非对映异构体过量的形式存在，尤其更优选地，是以大于或等于约98％的非对映异构体过量的形式存在，最优选地，是以大于或等于约99％的非对映异构体过量的形式存在。
本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物的形式存在，这些多晶型物也将包括在本发明的范围之内。此外，一些化合物可以与水形成溶剂合物(即，水合物)或与常见的有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也被包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员将会认识，其中本发明的反应步骤可以在各种溶剂或溶剂体系中进行，所述的反应步骤还可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
在制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱或重结晶进行分离。所述的化合物可以外消旋的形式被制备，或者通过对映专一性合成或拆分的方法可以制得单独的对映异构体。所述的化合物可以例如通过标准技术拆分为它们的组分对映异构体，例如通过与光学活性酸如(-)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-L-酒石酸形成非对映异构关系的一对盐，接着分级结晶并再生游离碱。所述的化合物还可以通过如下方法拆分形成非对映体的酯类或酰胺类，接着色谱分离并除去手性助剂。或者，所述的化合物可以使用手性HPLC柱进行拆分。
在制备本发明化合物的任何方法的过程中，可能必须和/或希望在所涉及的任何分子上保护敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所述的那些。所述保护基可以使用本领域已知的方法在适当的随后步骤中除去。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这样的前药是所述化合物的功能性衍生物，其很容易在体内转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语”给药”应包括用在此具体公开的化合物或可能没有被具体公开、但在给予患者后能在体内转化为该具体化合物的化合物治疗各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如描述在″Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985一书中。
对于在医学中使用，本发明化合物的盐类是指无毒的“药学上可接受的盐类”。然而，在制备本发明化合物或它们的药学上可接受的盐类的过程中可以使用其它盐类。本发明化合物合适的药学上可接受的盐类包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合来制备。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐类可以包括碱金属盐，例如，钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐类，例如，季铵盐类。因此，代表性的药学上可接受的盐类包括下列 乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯-茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐类的有代表性的酸和碱包括下列 酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸类、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸(glucoronic acid)、L-谷氨酸、-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸(palmitric acid)、双羟萘酸(pomoic acid)、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和 碱包括氨水、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素G(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)和氢氧化锌。
本发明进一步包含药物组合物，所述的药物组合物含有一种或多种式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物以及药学上可接受的载体。含有一种或多种本文所述的本发明的化合物作为活性组分的药物组合物可以通过如下方法制备将所述的一种或多种化合物与药用载体根据常规药用混合技术进行密切混合。取决于所需的给药途径(例如，口服、肠胃外)，载体可以采取各式各样的形式。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用例如糖类物质进行包衣或进行肠包衣，以调节吸收的主要部位。对于肠胃外给药，所述的载体通常由无菌水以及其它可以加入以增加溶解度或贮藏时间的组分组成。可注射悬浮液或溶液也可以使用含水载体与合适的添加剂一起进行制备。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性组分的本发明的一种或多种化合物与药用载体根据常规药用混合技术进行充分掺合，其中取决于所希望的给药形式，例如，口服或肠胃外如肌内给药，载体可以采取各式各样的形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药用介质。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉剂、胶囊、囊片(caplets)、软胶囊(gelcaps)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们给药容易，片剂和胶囊代表最方便的口服剂量单位形式，而在这样情况下，显然采用固体药用载体。如果需要的话，片剂可以通过标准技术进行包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药，所述的载体通常包括无菌水，并且例如，为了诸如帮助溶解或防腐，可以包括其它组分。还可以制备可注射悬浮液，在这样情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物将在每剂量单位，例如，片剂、胶囊、粉剂、注射液、一茶匙容量等当中含有，可释放如上所述的有效剂量的活性组分的量。此处的药物组合物将在每单位剂量单位，例如，片剂、胶囊、粉剂、注射液、栓剂、一茶匙容量等当中含有，约0.1-1000mg并且可以约0.1-500mg/kg/天的剂量给药。然而，剂量可以随患者的需要、所治疗疾病的严重程度和所使用的化合物而改变。可以使用每日给药的方式或后周期性的给药方式(post-periodic dosing)。
这些组合物优选是单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入给药。或者，所述的组合物可以适合于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如，活性化合物的不溶性盐，例如癸酸盐，可以适合于提供用于肌内注射的长效制剂(depotpreparation)。为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物载体混合，药物载体例如是常规片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙或树胶，以及其它药物稀释剂如水，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物(preformulation compositions)。当这些预制剂组合物为均匀的形式时，它是指活性组分已被均匀地分散在整个组合物中，从而使所述组合物可以容易地再分成等效的剂量型式如片剂、丸剂和胶囊。然后，将这种固体预制剂组合物再分成上述类型的单位剂型，后者含有约0.1-约1000mg，优选含有约0.1-约500mg本发明的活性组分。可以对该新组合物的片剂或丸剂进行包衣或混合以提供能延长作用时间的剂型。例如，所述的片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者作为前者的包封形式存在。两种组分可以通过肠溶层分离，肠溶层用来阻止在胃中的崩解并让内组分完整地进入到十二指肠中或延迟释放。许多物质可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的物质包括许多聚合酸类与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这类物质的混合物。
液态形式的可用于口服或注射给药的本发明新组合物包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液、用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂、以及酏剂和类似的药物载体。用于水性混悬液的合适的分散剂或悬浮剂，包括合成和天然树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、褐藻酸盐、葡聚糖(dextran)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
在本发明中所述的中枢神经系统疾病的治疗方法还可以使用药物组合物进行治疗，该药物组合物包含本文定义的任何化合物和药学上可接受的载体。该药物组合物可以含有约0.1mg至1000mg，优选约50-500mg，的化合物，并且可以构造成适合于所选给药方式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适合于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(各自包括立即释放、延时释放和缓释制剂)、颗粒剂和粉剂，以及液体形式，例如溶液、糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮液。
有利地，本发明的一种或多种化合物可以单日剂量的形式给药，或总日剂量可以分成每日2、3或4次的分剂量形式给药。此外，本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员公知的经皮的皮肤贴片的形式给药。为了以经皮递送体系的形式给药，在整个剂量制度中，当然应以连续而不是间断方式给药。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，所述的活性药物组分可以与口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合在一起。此外，当期望或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到该混合物中。合适的粘合剂包括，但不限于，淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式中可以加入适当矫味的悬浮或分散剂如合成和天然树胶，例如，西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于肠胃外给药，无菌悬浮液和溶液是合乎需要的。当需要静脉内给药时，应使用等渗制剂，其通常含有合适的防腐剂。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统的形式给予，例如小的单层泡、大的单层泡和多层泡。脂质体可以由各种磷脂制备，例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂(phophatidylcholines)。
本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独的载体进行递送，其中化合物分子与该载体偶合。本发明的化合物还可以与作为可命中目标的药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxy-ethylaspartamidephenol)或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物偶合，所述聚合物有例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸(polyhydroxy butyericacid)、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联的或两性的水凝胶的嵌段共聚物。
本发明的化合物可以任何上述组合物的形式和根据在治疗中枢神经系统疾病领域中所确立的剂量制度给药。
产品的日剂量可以在每成年人每日0.01-1,000mg的宽范围内改变。对于口服给药，该组合物优选以片剂的形式提供，其含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性组分，用于对所治疗患者的症状调节。药物的有效量通常以每日约0.01mg/kg-约1000mg/kg体重的剂量水平提供。优选地，该范围为每日约0.5-约500mg/kg体重，最优选地，该范围为每日约1.0-约250mg/kg体重。所述的化合物可以每日1-4次的给药方案给予。
给药的最佳剂量可以很容易地由本领域技术人员确定，并且将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂的浓度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与所治疗的具体患者有关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要调节剂量。
式(I)的化合物可以根据方案1中列出的一般方法进行制备。

按此，式(X)的合适取代的化合物，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(XI)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙腈等中反应；或在还原剂如NaBH3CN、NaBH4等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙腈等中反应；得到相应的式(XII)的化合物。
式(XII)的化合物与氢气，在催化剂如Pd/碳(Pd/C)等存在下，在质子溶剂如甲醇、乙醇等中反应，得到相应的式(XIII)的化合物。或者，式(XII)的化合物与还原剂如氯化亚锡等、在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等中，或在酸如浓HCl等中反应；或与还原剂如锌、在酸源如氯化铵、氯化钙、HBr等存在下、在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中，或在有机溶剂和水作为共溶剂的混合物中，或在含水酸如乙酸等中反应，得到相应的式(XIII)化合物。
式(XIII)的化合物与溴化氰等、在有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯等中反应，得到相应的式(Ia)化合物。或者，式(XIII)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲、在酸如盐酸、硫酸等存在下、在有机溶剂如丁醇等中反应，得到相应的式(Ia)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(I)的化合物，其中在核结构的2-位连接的胺被甲基-羰基-取代，可以由上述相应的式(Ia)化合物通过与合适取代的酸酐或氯甲酸酯、在碱如TEA、DIPEA、吡啶、DMAP等存在下、在有机溶剂如DCM、氯仿、THF等中反应制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(I)化合物，其中在核结构的2-位处连接的胺被羟基或甲氧基取代，可以由相应的式(Ia)化合物通过式(XIII)的化合物与试剂如二硫化碳、1，1’-硫代羰基二咪唑、硫光气等、在碱如NaOH、KOH、DIPEA等存在下、在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、DMF等中或在有机溶剂和水的混合物中反应制备，将式(XIII)的化合物上的2-位胺基转化为相应的硫脲。然后，硫脲与甲基化剂如甲基碘、甲硫醚等、在碱如NaOH、NaH、DMAP等存在下、在有机溶剂如DMF、丙酮、THF、乙醚等中反应，将该硫脲转化为相应的硫甲基化合物(thiomethyl compound)。然后，该硫甲基化合物再与N-羟胺或N-甲氧胺、在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下、在有机溶剂如DMF、乙腈、THF、甲醇等中、任选在亲硫试剂如HgCl2、AgOAc等存在下反应，得到相应的式(I)的化合物，其中R1是羟基或甲氧基。
式(I)的化合物，其中R0是甲基或三氟甲基，可以根据上面方案1中所列出的方法通过用式(XIV)的合适取代的化合物
代替式(X)的化合物制备。
或者，式(I)的化合物，其中Q1是-NH-C(O)-，可以根据方案2中所列出的方法制备。

按此，式(XV)的合适取代的化合物，其中Pg1是合适的氮保护基如Cbz、BOC等，优选BOC，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，(例如通过如上所定义的式(X)化合物与式NH2-A1-NHPg1化合物反应，然后将硝基还原为相应的胺)，与溴化氰、在有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯等中反应，得到相应的式(XVI)的化合物。或者，式(XV)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲、在酸如盐酸、硫酸等存在下、在有机溶剂如乙醇、丁醇、二甲苯或二_烷等中、或在水性溶剂如水中反应，得到相应的式(XVI)的化合物。
式(XVI)的化合物根据已知方法脱保护，得到相应的式(XVII)的化合物。例如，其中Pg1是BOC时，式(XVI)的化合物通过与酸如TFA、HCl、甲酸等反应进行脱保护；其中Pg1是Cbz时，式(XVI)的化合物通过与氢源如H2(g)在催化剂存在下反应进行脱保护。(例如参见，Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；or T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1999) 式(XVII)的化合物与合适取代的酰基氯，式(XVIII)的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二_烷、DCM、氯仿等中反应；得到相应的式(Ib)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(I)化合物，其中Q是-NH-C(S)-NH-，可以类似地根据上面方案2中所列出的方法制备，即通过式(XVII)的化合物与合适取代的异硫氰酸酯，式R2-NCS化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如二_烷、二氯甲烷、氯仿等中反应。
本领域技术人员将会认识到，式(I)化合物，其中Q是-NH-C(O)-NH-，可以类似地根据上面方案2中所列出的方法制备，即通过式(XVII)的化合物与合适取代的异氰酸酯，式R2-NCO的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如二_烷、DCM、氯仿等中反应。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(I)化合物，其中Q是-NH-C(O)-O-，可以类似地根据上面方案2中所列的方法进行制备，即通过式(XVII)的化合物与合适取代的氯甲酸酯，即式R2-O-C(O)-Cl的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二_烷、DCM、氯仿等中反应。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(I)的化合物，其中Q是-NH-SO2-，可以类似地根据上面方案2中所列的方法进行制备，即通过式(XVII)的化合物与合适取代的磺酰氯，即式R2-SO2-Cl的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二_烷、DCM、氯仿等中反应。
或者，式(I)化合物，其中Q1为-NH-以及其中R2选自C1-8烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-和杂环烷基-C1-4烷基-，可以根据方案3中所列的方法进行制备。

按此，式(XVII)的合适取代的化合物与合适取代的醛，即式(XIX)化合物，其中R2a是C1-7烷基、环烷基-C0-3烷基-、C0-3芳烷基、部分不饱和的碳环基-C0-3烷基-、杂芳基-C0-3烷基-或杂环烷基-C0-3烷基-，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在非质子溶剂如DCM、DCE、THF等中；或在还原剂如NaCNBH3等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF、乙腈等中反应，得到相应的式(Ic)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，其中R2选自-CH(C1-4烷基)-(C1-4烷基)、环烷基-CH(C1-4烷基)-、芳基-CH(C1-4烷基)-、部分不饱和的碳环基-CH(C1-3烷基)-、杂芳基-CH(C1-4烷基)-和杂环烷基-CH(C1-4烷基)-时，式(I)化合物可以根据方案4中所列的方法进行制备。

按此，式(XVII)的合适取代的化合物与合适取代的酮，即式(XX)的化合物，其中R2b选自(C1-3烷基)、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基或杂环烷基，后者是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在非质子溶剂如DCM、DCE、THF等中；或在还原剂如NaCNBH3等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF、乙腈等中反应，得到相应的式(Id)化合物。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(I)的化合物，其中Q1是NH以及R2选自环烷基、部分不饱和的碳环基和杂环烷基，可以类似地根据上面方案4中所列的方法进行制备，即通过用合适取代的酮(即环烷基酮如环己酮；部分不饱和的碳环基酮；或杂环烷基酮)代替式(XX)化合物。
式(II)的化合物可以根据如上所述的方法进行制备，即通过选择和使用合适取代的试剂和中间体来代替在方案中公开的那些。
例如，式(II)的化合物可以根据方案1中所列的方法制备，通过选择和代替，用合适取代的式(XXI)化合物
它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，来代替(XI)的化合物。
式(III)的化合物，其中d是1，可以根据方案5中所列的方法进行制备。


按此，式(XXII)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(XXIII)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中W选自-L3-R8或活性基团如NH2、CN、Br、OH等；在碱如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在极性有机溶剂如DMF、DMA等中，在约70℃-约150℃的升高温度范围内，优选在约80℃-约100℃的升高温度范围内反应，得到相应的式(XXIV)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在如上所述的工艺步骤中，在式(XXII)的化合物中，Cl可以用F替换，并且如上所述进行反应，得到式(XXIV)的化合物。
式(XXIV)的化合物与式(XXV)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如DCE、DCM、THF等中，在还原剂如BH(OAc)3、NaCNBH3等存在下进行反应，得到相应的式(XXVI)化合物。
或者，式(XXII)的化合物(或式(XXII)的化合物其中Cl用F替换)根据已知方法被保护成例如式(XXIX)的缩醛
然后，与式(XXIII)的合适取代的化合物反应，得到相应的保护的式(XXIV)化合物，其被脱保护，并与式(XXV)的化合物反应，得到相应的式(XXVI)的化合物。
式(XXVI)的化合物与氢气、在催化剂如Pd/碳(Pd/C)等存在下、在质子溶剂如甲醇、乙醇等中反应，得到相应的式(XXVII)的化合物。或者，式(XXVI)的化合物与还原剂如氯化亚锡等、在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等中，或在酸如浓HCl等中反应；或与还原剂如锌、在酸源如氯化铵、氯化钙、HBr等存在下、在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中，或在有机溶剂和水作为共溶剂的混合物中，或在含水酸如乙酸等中反应，得到相应的式(XXVII)化合物。
式(XXVII)的化合物与溴化氰等、在有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯等中反应，得到相应的式(XXVIII)的化合物。或者，式(XXVII)的化合物与2-甲基-2-硫代假脲、在酸如盐酸、硫酸等存在下、在有机溶剂如丁醇等中反应，得到相应的式(XXVIII)化合物。
本领域技术人员将会认识到，其中W是-L3-R2时，式(XXVIII)的化合物就是相应的式(III)化合物。
当式(XXVIII)化合物中的W不是-L3-R2时，式(XXVIII)化合物根据已知方法进一步反应，得到相应的式(III)化合物。
例如，当W是NH2时，式(XXVIII)的化合物与合适取代的醛或环酮，例如醛，即式R8-CHO化合物或环酮如环己酮进行反应，得到相应的式(III)化合物，其中L3是-NH-。
或者，当W是NH2时，式(XXVIII)的化合物与合适取代的酸，即式R8-C(O)-OH的化合物，根据已知方法反应，得到相应的式(III)的化合物，其中L3是-NH-C(O)-。
还或者，当W是NH2时，式(XXVIII)的化合物与合适取代的磺酰氯，即式R8-SO2-Cl的化合物，或合适取代的酰基氯，即式R8-C(O)-Cl的化合物，根据已知方法反应，得到相应的式(III)化合物，其中L3分别是-NH-SO2-或-NH-C(O)-。
还或者，当W是CN时，式(XXVIII)化合物上的氰基根据已知方法被还原，得到相应的胺，然后根据已知方法，例如，如上所述的方法进一步官能化。
或者，式(III)的化合物，其中d是1，可以根据方案6中所列的方法进行制备。

按此，式(XXIVa)的合适取代的化合物，即式(XXIV)的化合物，其中W是活性基团如CN、NH2、Br、OH等，根据已知方法反应，得到相应的式(XXX)化合物。
例如，当W是NH2时，式(XXIVa)的化合物与合适取代的醛或环酮，例如醛，即式R8-CHO的化合物或环酮如环己酮进行反应，得到相应的式(XXX)的化合物，其中L3是-NH-。
或者，当W是NH2时，式(XXIVa)的化合物与合适取代的酸，即式R8-C(O)-OH化合物，根据已知方法反应，得到相应的式(XXX)化合物，其中L3是-NH-C(O)-。
还或者，当W是NH2时，式(XXIVa)的化合物与合适取代的磺酰氯，即式R8-SO2-Cl的化合物，或合适取代的酰基氯，即式R8-C(O)-Cl的化合物，根据已知方法反应，得到相应的式(XXX)的化合物，其中L3分别是-NH-SO2-或-NH-C(O)-。
还或者，当W是CN时，式(XXIVa)化合物上的氰基根据已知方法被还原，得到相应的胺，然后根据已知方法例如，如上所述的方法进一步官能化。
还或者，当W是Br时，式(XXIVa)的化合物与合适取代的胺，即式R8-NH2的化合物，或式R8-NH-RB的化合物，根据已知方法反应，得到相应的式(XXX)化合物，其中L3分别是-NH-R8或R8-(RB)n-。
还或者，当W是OH时，式(XXIVa)的化合物被转化为相应的三氟甲磺酸酯(triflate)，然后与合适取代的胺，即式R8-NH2的化合物，或式R8-NH-RB的化合物进行反应，得到相应的式(XXX)的化合物，其中L3分别是-NH-R8或R8-(RB)N-。
其中式(XXIV)的化合物，W是Br或OH，优选式(XXIV)的化合物，根据方案6中所列出的方法进行反应。
然后，用式(XXX)的化合物代替上面方案5中所列出的方法中的式(XXIV)的化合物，并且如上面方案5中所公开的那样进行反应，得到相应的式(III)化合物。
式(III)的化合物其中d是0，可以根据上面方案5和6中所列出的方法，通过用式(XXXI)的合适取代的化合物
代替式(XXIV)的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物进行制备。例如，式(XXXI)的化合物可以根据方案7中所列出的方法进行制备。

按此，式(XXXII)的合适取代的化合物，其中T选自Cl、Br或I，是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与频哪醇二硼烷(亦称4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]bi[[1，3，2]二氧杂硼烷基])，它是已知的化合物，在催化剂如Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2等存在下，与碱如碳酸钾、乙酸钾等在有机溶剂如DMSO、DME等中、在存在或不存在含水共-溶剂如水的情况下、在约50℃至约130℃的升高温度范围内、优选在约80℃至约110℃的升高温度范围内反应，得到相应的式(XXXIII)的化合物。
式(XXXIII)的化合物与式(XXXIV)的合适取代的化合物，其中E是Br或I，以及其中W是-L3-R8或合适的活性基团如NH2、CN、Br、OH等，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，(例如在Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147中公开的)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下、在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下、在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水等的混合物中、在约60℃至约150℃的升温范围内，优选在约100℃至约120℃的升温范围内、任选在微波辐射存在下反应，得到相应的式(XXXI)化合物。
式(X)的化合物是已知的化合物或是可以根据已知方法制备的化合物。下面的方案8-12列出了式(X)的代表性化合物的制备。
例如，式(X)的化合物，其中(L1)b是-O-以及R3例如是芳基或杂芳基，可以根据方案8中所列出的任何方法进行制备。

按此，式(XXXV)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中的苯环可以进一步任选被1-3个R10基团取代，以及其中的F在苯环的碳上连接，在该苯环上，式(I)的所需化合物中的-(L1)b-R3基团被连接，与式(XXXVI)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如K2CO3、Cs2CO3等存在下、在有机溶剂如DMF、DMA等中，优选在DMF中、在约25℃至约150℃的升温范围内、优选在约100℃至约120℃的升温范围内、任选在微波辐射存在下进行反应，得到相应的式(XXXVII)化合物。
式(XXXVII)的化合物与亲电甲酰基源如DMF二甲基缩醛、DMF二乙基缩醛等、在有机溶剂如DMF、DMA等中、优选在DMF中反应；或与纯的三哌啶子基甲烷、优选在真空中反应；或与纯的叔丁氧基-二(二甲基)氨基甲烷、在约100℃至约150℃的升温范围内、优选在约130℃至约140℃的升温范围内反应，接着与NaIO4等、在有机溶剂如THF、DME等中、在作为共溶剂的水的存在下反应，得到相应的式(Xa)化合物。
或者，式(XXXVIII)的合适取代的化合物，其中J是F，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中苯环可以进一步任选被1-3个R10基团取代，以及其中的F在苯环的碳上连接，该苯环与所需式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团连接，与式(XXXVI)的合适取代的化合物，是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如K2CO3、Cs2CO3等存在下、在有机溶剂如DMF、DMA等中、在约100℃至约170℃的升温范围内、优选在约140℃至约160℃的升温范围内反应，得到相应的式(Xa)的化合物。
或者，式(XXXVIII)的合适取代的化合物，其中J是OH，是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中的苯环可以进一步任选被1-3个R10基团取代，以及其中所述的OH在苯环的碳上连接，该苯环与所需式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团连接，与式(XXXVI)的合适取代的化合物，在Mitsonobu条件下，例如，在膦试剂如三苯基膦、三丁基膦等存在下、以及在双亚乙基二羧酸酯(acetylene dicarboxylate)如DEAD、DIAD等存在下、在有机溶剂如THF、DMF等中反应，得到相应的式(Xa)的化合物。优选地，所述的Mitsonobu条件被用于式(Xa)化合物的制备，其中R3是C1-4烷基。
还或者，把式(XXXVIII)的合适取代的化合物，其中J是Cl或F，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中的苯环可以进一步任选被1-3个R10基团取代，以及其中所述的Cl或F在苯环的碳上连接，该苯环与所需式(I)化合物中的-(L1)b-R3基团连接，与CH(OCH3)3在酸催化剂如p-TsOH、NH4Cl、AlCl3等存在下、在有机溶剂如甲醇、THF等中、在升温下、优选在约回流温度下反应，得到相应的式(XXXIX)化合物。
把式(XXXIX)化合物与式(XXVI)的合适取代的化合物，后者是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如K2CO3、Cs2CO3等存在下、在有机溶剂如DMF、DMA等中、在约25℃至约150℃的升温范围内、优选在约100℃至约120℃的升温范围内反应，得到相应的式(XXXX)化合物。
式(XXXX)的化合物通过与酸如HCl、H2SO4、三氟乙酸等、在有机溶剂如THF、DCM、乙醚等中、在水存在下反应，得到相应的式(Xa)化合物。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-S-，可以类似地根据如上所述的方法制备，即通过式(XXXVIII)的化合物，其中J是F，与合适取代的式R3-SH化合物反应(即用式R3-SH化合物代替式(XXXVI)化合物)。然后，所得化合物可任选地选择性氧化，即得到相应的式(X)化合物，其中-S-被氧化成-SO-和/或-SO2-。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-NRN，可以类似地根据上面方案7中所列出的方法制备，即通过式(XXXVIII)的化合物，其中J是Br，与式R3-NHRN的合适取代的化合物，在催化剂或其混合物如Pd2(dba)3和dppf的1∶3混合物等存在下、在有机溶剂如DMF、DME、甲苯等中反应；或在催化剂如Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2在碱如Cs2CO3、NaOC(CH3)3等存在下、在有机溶剂如甲苯等中反应，得到相应的式(X)的化合物，其中(L1)b是-NRN-。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-C(O)-，可以根据在欧洲专利号EP 0371 564 B1；Katritzky，A.R.，Chassaing，C.，Toader，D.和Gill，K.，J.Chem.Research，(S)，1999，pp 504-505；Katritzky，A.R.，Lang，H.，Wang，Z.，Zhang，Z.和Song，H.，J.Org.Chem.，60，1990，pp 7619-7624；和/或Vetelino，M.G.和Coe，J.W.，Tetrahedron Lett.，35(2)，1994，pp 219-22中公开的方法制备；但进行合适的修改，这对本领域普通技术人员来说是清楚的。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-C(S)-，可以通过相应的式(X)的化合物，其中(L1)b是-C(O)-，与合适选择的硫化试剂如P2S5、Lawesson’s试剂等，在有机溶剂如甲苯、苯、二甲苯等中，在约70℃至约150℃的升温范围内、优选在约80℃至约110℃的升温范围内反应制备。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-C2-4链烯基-，可以通过式(XXXVIII)的化合物，其中J是Br或I，与合适取代的锡烷，或与合适取代的硼酸酯在催化剂如Pd(PPh3)4等存在下，根据已知方法进行反应制备(例如，在Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147中公开的方法)。
或者，式(X)的化合物，其中(L1)b是-C2-4链烯基-，可以根据方案9中所列出的方法制备。

按此，把式(XXXVIIIa)的合适取代的化合物，一种式(XXXVIII)的化合物，其中J是Br，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(XXXXI)的合适取代的化合物，其中R3如上所定义，优选地，其中R3是芳基或烷基，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物(例如，如在Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147中公开的)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下、在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下、在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水等的混合物中、在约60℃至约150℃的升温范围内，优选在约100℃至约120℃的升温范围内、任选在微波辐射存在下反应，得到相应的式(Xb)的化合物。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-C2-4烷基-，可以通过氢化相应的式(X)的化合物，其中(L1)b是-(C2-4链烯基)-来制备。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-CH2-或-CH(OH)-，可以根据已知方法制备，例如，通过用合适选择的还原剂，根据已知方法还原相应的式(X)的化合物，其中(L1)b是-C(O)-。
或者，式(X)的化合物，其中(L1)b是-CH(OH)，可以根据方案10中所列出的方法制备。

按此，把式(XXXXII)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与适当选择的还原剂如硼氢化钠等，在有机溶剂如甲醇、异丙醇等中，在约室温-约100℃的温度范围内，优选在约室温下反应，得到相应的式(XXXXIII)的化合物。
式(XXXXIII)的化合物通过与适当选择的酸如HCl、H2SO4、三氟乙酸等，在有机溶剂如THF、DCM、乙醚等中，在水存在下反应进行水解，得到相应的式(Xc)的化合物。
式(X)的化合物，其中(L1)b是-(羟基取代的C2-4烷基)-，可以根据方案11中所列出的方法制备。


按此，把式(XXXXIV)的合适取代的化合物，其中G选自氯、溴或碘，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适取代的乙烯基硼酸酯，即式(XXXXV)化合物，其中Rz选自芳基或杂芳基，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物(例如，如Lhermitte，F.；Carboni，B.SYNLETT 1996，377；Matsubara，S.；Otake，Y.；Hashimoto，Y.；Utimoto，K.Chem.Lett.1999，747；Takai，K.；Shinomiya，N.；Kaihara，H.；Yoshida，N.；Moriwake，T.SYNLETT1995，963；Deloux，L.；Srebnik，M.J.Org.Chem.1994，59，6871中公开的)，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147)在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下、在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水的混合物中、在约60℃至约150℃的升温范围内，优选在约100℃至约120℃的升温范围内、任选在微波辐射存在下进行反应，得到相应的式(XXXXVI)化合物。
式(XXXXVI)的化合物与合适选择的氧化剂如OXONE_等，(Yang，D.；Yip，Y.-C.；Jiao，G.-S.；Wong，M.-K.Org.Synth.2000，78，225)在催化剂如四氢噻喃-4-酮等存在下，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如MeCN、THF、等和质子溶剂如水的混合物中进行反应，得到相应的式(XXXXVII)的化合物。
或者，式(XXXXVI)的化合物与氧化剂，如MCPBA、(Jung，M.E.；Lam，P.Y.-S.；Mansuri，M.M.；Speltz，L.M.J.Org.Chem.1985，50，1087)、过氧化氢等，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如DCM、DCE等中，在约室温-约100℃的温度范围内，优选在约室温下反应，得到相应的式(XXXXVII)化合物。
式(XXXXVII)的化合物与质子酸如对甲苯磺酸、甲磺酸等，(Bakke，J.M.；Lorentzen，G.B.Acta Chem.Scand.B 1974，28，650)在有机溶剂如苯、甲苯等中，在约80℃-约150℃的升温范围内，优选在约80℃-约100℃的升温范围内进行反应，得到相应的式(XXXXVIII)化合物。
或者，式(XXXXVII)的化合物与路易斯酸如BF3·Et2O等，(Baumgarth，M.；Beier，N.；Gericke，R.J.Med.Chem.1998，41，3736)在有机溶剂如DCM、乙醚等中，在约40℃-约100℃的升温范围内，优选在约40℃-约60℃的升温范围内进行反应，得到相应的式(XXXXVIII)化合物。
式(XXXXVIII)的化合物与适当选择的还原剂，如硼氢化钠等，在有机溶剂如MeOH、异丙醇等中，在约0℃-约100℃的温度范围内，优选在约10℃-约40℃的温度范围内进行反应，得到相应的式(Xd)化合物。本领域技术人员将会认识到，在式(XXXXVIII)的化合物与合适选择的还原剂的反应中，优选将式(XXXXVIII)化合物上的醛保护起来，以避免被还原成相应的醇。
式(X)的化合物，其中(L1)b为不存在(即b是0)，可以根据方案12中所列出的方法制备。

按此，式(XXXVIIIa)的合适取代的化合物，即式(XXXVIII)的化合物，其中J是Br，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物(例如，4-溴-2-硝基-苯甲醛，其可以如在Jung，M.E.和Dansedreau，S.M.K.，Heterocycles，Vol.39，1994，p.767中公开的那样制备；或5-溴-2-硝基-苯甲醛，其可以如在Hu，Y.-Z.，Zhang，G.，和Thummel，R.P.，Org，Lett.，Vol.5，2003，p.2251中公开的那样制备)与式(XXXXIX)的合适取代的化合物，其中R3是芳基或杂芳基，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等存在下，在碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等存在下，在有机溶剂如甲苯、DME、THF、MeOH等和质子溶剂如水的混合物中，在约60℃-约150℃的升温范围内，优选在约100℃-约120℃的升温范围内，任选在微波辐射存在下进行反应，得到相应的式(Xe)化合物。
式(XI)的化合物是已知的化合物或是可以根据已知方法制备的化合物。下面的方案13-17列出了式(XI)代表性化合物制备的代表性方法。
例如，式(XI)的化合物，其中Q1是-C(O)-NRA-，可以根据方案13中所列出的方法制备。

按此，把式(D)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(DI)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DCM、氯仿等中进行反应，得到相应的式(DII)的化合物。
式(DII)的化合物与NaCN，在有机溶剂如DMSO、DMF、NMP等中，在约50-约160℃的升温范围内，优选在约80-约125℃的升温范围内进行反应，得到相应的式(DIV)的化合物。
式(DIV)的化合物根据已知方法被还原，例如通过与氢气在阮内镍或铑存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、水等中进行反应，得到相应的式(XIa)的化合物。
或者，把式(DIII)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(DI)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在肽偶合试剂如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等存在下，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中进行反应，得到相应的式(DIV)的化合物。
式(DIV)的化合物根据已知方法被还原，例如通过与H2气在阮内镍或铑存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、水等中进行反应，得到相应的式(XIa)的化合物。
还或者，式(DV)的合适取代的化合物，其中Pg1是合适的氮保护基，例如Cbz、BOC等，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(DI)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在肽偶合试剂如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等存在下，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中进行反应，得到相应的式(DVI)的化合物。
式(DVI)的化合物根据已知方法脱保护，例如通过氢解(其中PG1是Cbz)或酸裂解(其中PG1是BOC)，得到相应的式(XIa)化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(XI)的化合物，其中Q1是-C(O)-NRA-以及其中A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)按此前所定义那样被取代，可以类似地根据方案12中所列出的方法制备。
例如，式(XI)的化合物，其中-(C1-4烷基)-(A1基团)在直接与所需式(I)化合物的核连接的碳原子处被取代，可以通过用式(DVII)的合适取代的化合物
其中RX是如此前定义的A1基团上的取代基，代替上面的式(DV)的化合物进行制备。
类似地，式(XI)的化合物，其中A1基团的间隔碳原子(alternatecarbon atoms)被取代，可以类似地通过选择和用合适取代的起始试剂代替式(D)、式(DIII)或式(DV)的化合物进行制备。
或者，式(XI)的化合物，其中Q1是-C(O)-NRA-以及A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)在与所需式(I)化合物的核上的氮原子直接连接的碳原子处被取代，可以根据方案14中所列出的方法制备。

按此，式(DVIII)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物(例如通过二氢-呋喃-2，5-二酮或二氢-吡喃-2，6-二酮与式RX-MgCl或RX-MgBr的化合物，任选在催化剂如CuI存在下，在有机溶剂如THF中反应)，与式(DI)的合适取代的化合物，它是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在肽偶合试剂如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等存在下，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中进行反应，得到相应的式(DIX)的化合物。
然后，把式(DIX)的化合物用式(XI)的化合物代替，并进一步根据如上所述的方法反应，得到相应的式(I)的化合物。
式(XI)的化合物，其中Q1是-NRA-，可以通过已知方法制备，例如，可根据方案15中所列出的方法制备。

按此，式(DX)的合适取代的化合物，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(DI)的合适取代的化合物，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如THF、DMF等中进行反应，得到相应的式(DXI)的化合物。
式(DXI)的化合物与N2H4等，在有机溶剂如乙醇、DMF等中进行反应，得到相应的式(XIc)的化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(XI)的化合物，其中Q1是-NRA-C(O)-，可以由相应的式(DXI)的化合物，其中-A1-Q1-H是-(C1-4烷基)-NRA-H，通过与式R2-C(O)Cl的合适取代的酰基氯，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，优选该碱存在的数量等于约一当量，在有机溶剂如二_烷、DCM、THF等中进行反应来制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(XI)的化合物，其中-Q1-R2选自-NRA-R2、-NRA-C(O)-R2或-NRA-C(O)-R2以及其中A1基团(即(C1- 4烷基)基团))是任选取代的，可以类似地根据上面方案15中所列出的方法，通过选择和代替合适取代的起始试剂来制备。
或者，式(XI)的化合物，其中Q1-R2是-NRA-R2以及其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))是任选取代的，可以类似地根据方案16中所列出的方法制备。

按此，式(DXII)的合适取代的化合物，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与NH(CH3)(OCH3)，在偶合剂如(CH3)3Al(对于式(DXII)的化合物其中W是C1-4烷基)存在下，或在偶合剂如DCC、EDC等存在下，在有机溶剂如DCM、DMF等中进行反应，得到相应的式(DXIII)的化合物。
式(DXIII)的化合物与式(DXIV)的合适取代的化合物，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如THF、乙醚等中进行反应，得到相应的式(DXV)化合物。
式(DXV)的化合物与NH4OAc、NH4Cl等，在还原剂如NaBH3CN等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中进行反应，或与NH4O2CCF3、NH4OAc等，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在有机溶剂如DCE、THF、乙腈等中进行反应，得到相应的式(DXVI)的化合物。
然后，式(DXVI)的化合物根据在此文公开的方法反应(例如在方案1中那样)并脱保护，得到相应的所需化合物。
本领域技术人员将会认识到，式(XId)的化合物可以进一步任选地根据已知方法进行反应(例如通过与该式的合适取代的化合物反应)，以进一步根据需要代替脱保护的胺。
本领域技术人员将会认识到，式(XI)的化合物，其中-Q1-R2是-NH-C(O)-R2以及其中A1基团(即(C1-4烷基)基团))是任选取代的，可以由相应的式(DXV)化合物根据方案17中所列出的方法制备。

按此，式(DXV)的合适取代的化合物根据已知方法脱保护，得到相应的式(DXVII)的化合物。
式(DXVII)的化合物与合适取代的酰基氯，即式(DXVIII)的化合物，它是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如二_烷、DCM、THF等中进行反应，得到相应的式(DXIX)的化合物。
式(DXIX)的化合物与NH4OAc、NH4Cl等，在还原剂如NaBH3CN等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中进行反应，或与NH4O2CCF3、NH4OAc等，在还原剂如NaBH(OAc)3等存在下，在有机溶剂如DCE、THF、乙腈等中进行反应，得到相应式的化合物。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(XI)化合物，其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(O)-OR2，式(XI)化合物，其中-A1-Q1-R2是-(C1- 4烷基)-NH-C(S)-NH-R2和式(XI)化合物，其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(O)-NH-R2，可以类似地根据已知方法，通过改变方案2中所述的方法制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，式(XI)的化合物，其中Q1不是上面具体示范性举例说明的取代基团之一，例如其中Q1选自-O-、-S-、-OC(O)-、-NRA-SO-、-NRA-SO2-、-SO-NRA-、-SO2-NRA-、-OC(O)-NRA-、-NRA-SO2-O-、-O-SO2-NRA-或-NRA-SO2-NRB-，可以类似地根据已知方法制备。
或者，式(XI)的化合物，其中A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)在与核结构最接近的碳原子处被取代，以及其中需要单一对映体(或其中需要一种单一对映体的对映异构体过量)可以通过相应的外消旋混合物的手性分离进行制备。
或者，式(XI)的化合物，其中A1基团(即-(C1-4烷基)-基团)在与核结构最接近的碳原子处被取代，以及其中需要单一对映体(或其中需要一种单一对映体的对映异构体过量)可以根据如在Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.J.Am.Chem.Soc.1995，117，9375；Smrcina，M.；Majer，P.；Majerová，E.；Guerassina，T.A.；Eissenstat，M.A.Tetrahedron 1997，53，12867；和/或Hintermann，T.；Gademann，K.；Jaun，B.Seebach，D.Helv.Chim.Acta 1998，81，983中公开的任何方法进行制备。
本领域技术人员将会进一步认识到，方案8-17中所述的方法可以修饰，例如，通过选择和代替合适的起始材料和/或试剂，得到相应的用于制备式(II)化合物和/或式(III)化合物的化合物。
下列实施例是用来帮助理解本发明，并未打算并且不应该被解释成以任何方式对本发明的范围进行限制，本发明由随后所附的权利要求所定义。
在下面的实施例中，一些合成产品作为已经被分离的残余物的形式被列出。本领域普通技术人员将会理解，术语“残余物”并不限制其物理状态，其中产品被分离并且可能包括例如，固体、油状物、泡沫状物、胶状物、糖浆状物等。
实施例1 3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
2-氰基-N-环己基-N-甲基-乙酰胺(3.96g，0.022mol)，一种已知的化合物，(其可以如Osdene，Thomas S.et al.Journal of MedicinalChemistry(1967)，10(2)，165-7；Osdene，Thomas S.；Santilli，ArthurA.US Patent 3138595中公开的那样制备)和阮内镍(3g)在NH3/MeOH(300mL)中的混合物在常压下氢化。2当量的氢气消耗完毕后，过滤除去催化剂。将滤液蒸发，将甲苯加入到残余物中，然后蒸发，得到残余物。
实施例2 3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
在氮气中，将5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛(10g，0.0390mol)，一种已知的化合物(其可以如在欧洲专利EP 371564中公开的那样制备)和3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(7.5g，0.0410mol)在1，2-二氯乙烷(250mL)中的混合物在室温下搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.7g，0.0410mol)，并将反应混合物在室温下搅拌6h。然后加入饱和NaHCO3溶液(200mL)。分离有机层，干燥，蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液99∶1的CH2Cl2∶MeOH)。将最纯的部分合并，蒸发溶剂，得到残余物。
实施例3 3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(9g，0.02mol)、10％钯/碳(2g)和噻吩溶液(2mL)在MeOH(250mL)中的混合物氢化，直到消耗掉3当量的氢气为止。将反应混合物通过Dicalite过滤，滤液浓缩，得到残余物。
实施例4 3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(化合物#1)
向3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(3.94g，0.0100mol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入溴化氰(1.16g，0.0110mol)。将所得混合物在室温下搅拌过周末，然后回流加热5h。蒸发溶剂，得到残余物，将其用EtOAc(100mL)结晶。将所得沉淀过滤，干燥，得到粗产物，该粗产物用2-丙醇(50mL)重结晶，得到标题化合物，3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺。
mp 198.1℃ 实施例5 2-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基-苯
将4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(11.55g，0.0500mol)、苯酚(4.70g，0.0500mol)和碳酸钾(8.16g，0.0600mol)在DMA(100mL)中的混合物在150℃下搅拌6h。冷却后，将反应混合物倒入水中并用二异丙醚处理。分离有机层，用10％的KOH水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱提纯，使用CH2Cl2∶石油醚(40∶60，60∶40，100∶0梯度)作为洗脱液。合并含有产物的级分，蒸发，得到残余物，将该残余物溶于CH2Cl2中并用10％的KOH水溶液洗涤，以除去残留的苯酚。干燥并蒸发，得到残余物。
实施例6 2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛
向2-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基-苯(7.4g，0.0256mol)在THF(80mL)中的溶液中加入12N HCl(10mL)和水(20mL)。将所得混合物在室温下搅拌2天。然后加入水，将混合物用二异丙醚萃取。分离有机层，用10％的NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到黄色固体。
实施例7 N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-苯基-丙酰胺
将2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(2.14g，0.00882mol)加入到3-氨基-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(1.5g，0.00882mol)在100mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌1小时。在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.87g，0.00882mol)，将反应混合物搅拌15h。额外加入三乙酰氧基硼氢化钠(1g)，并将反应混合物在室温下再搅拌20h。向反应混合物中加入10％的NaOH水溶液(50mL)，将混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到残余物，该残余物用硅胶柱色谱提纯，使用97∶3的CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液。合并含有产物的级分，蒸发，得到副产物(MW 638)。将残余物进一步用硅胶柱色谱提纯，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液。合并含有产物的级分，蒸发，得到残余物。合并含有不纯产物的级分，蒸发，得到第二种残余物，将其用硅胶色谱提纯，又得到所需产物。
实施例8 3-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺
将N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-苯基-丙酰胺(2g，0.0049mol)、10％钯/碳(1g)和噻吩溶液(1mL)在150mL MeOH中的混合物氢化，直到3当量的氢气被消耗完为止。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将所得残余物用Biotage柱色谱提纯。收集含有产物的级分，浓缩，得到残余物。
实施例9 3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(化合物#20)
将3-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺(二胺)(1.4g，0.0037mol)和溴化氰(0.58g，0.0055mol)在70mL乙醇中的溶液回流3h。蒸发溶剂，得到残余物，将其用EtOAc(100mL)结晶。将所得沉淀溶于乙醇中，搅拌3h。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到标题产物，纯的3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺。
实施例10 (3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-吗啉-4-基-苯基-乙腈
NaH(0.975mol)用己烷洗涤。将己烷滗析之后，NaH在DMF(1950mL)中在室温下搅拌。在N2气中，滴加在DMF(300mL)中的吗啉-4-基-苯基-乙腈(0.70mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，接着滴加在DMF(150mL)中的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.86mol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在冰/水上并用二异丙醚萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到固体形式的标题化合物。
实施例11 (3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮
将在实施例10中制得的残余物(0.7mol)在70％乙酸(1500mL)中的溶液在搅拌下回流30min。将反应混合物倒在冰/水上并用二异丙醚萃取。有机层用碱性水和水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，蒸发至残余物。将含有产物的水层进一步用DCM萃取。有机层干燥(MgSO4)，蒸发，得到残余物。将上述残余物在玻璃滤器中用硅胶提纯(洗脱液DCM)。收集纯的级分，蒸发，得到固体形式的标题化合物。
实施例12 5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛
将实施例11中制得的固体(0.0659mol)和5N HCl(40mL)在氯仿(80mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物回流4小时。冷却后，分离有机层。有机层通过滴加NH4OH使其成碱性。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物用二异丙醚/乙酸乙酯(50mL/20mL)结晶。滤出沉淀，用二异丙醚/乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，在真空中在50℃下干燥，得到米黄色固体形式的标题化合物。
mp 96.7℃ 注所述的标题化合物或者可以根据EP 0371564 A2中公开的步骤进行制备。
实施例13 2-氨基-5-苯甲酰基苯甲醛
将5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.01mol)在甲苯中的混合物在室温和常压下用5％Pd/C(2g)作为催化剂在4％噻吩溶液(2mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，滤出催化剂，滤液蒸发(50℃的水浴)。将残余物溶于乙醚(10mL)中并在室温下结晶出来。滤出晶体，用少量乙醚和二异丙醚洗涤，然后干燥(真空，40℃)，得到固体形式的标题化合物。
mp 124.9℃ 实施例14 环己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
将2-氨基-5-苯甲酰基苯甲醛(0.007mol)和环己烷羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.007mol)在甲醇中的混合物在50℃下用10％的Pd/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。吸收H2气(1当量)后，滤出催化剂，蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(Biotage柱)(洗脱液CH2Cl2∶甲醇梯度)。收集所需的级分，蒸发溶剂，得到残余物，为标题化合物。
实施例15 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#7)
将环己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙基]-酰胺(0.0032mol)在乙醇(30mL)中的混合物在室温下搅拌。加入溴化氰(0.0048mol)。将反应混合物在搅拌下回流2小时，然后冷却，在室温下搅拌过夜，得到沉淀。滤出沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例16 2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛
步骤A 向5-氟-2-硝基-甲苯(38.2g，0.25mol)在200mL DMF中的溶液中加入苯酚(23.5g，0.25mol)和K2CO3(43.0g，0.31mol)，将混合物在140℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，然后在真空中蒸发大部分DMF。将残余物溶于EtOAc中，用水(2x)和盐水洗涤，然后干燥(K2CO3)。过滤溶液，在真空中蒸发溶剂，得到暗褐色油状物。粗产物用Kugelrohr蒸馏进行提纯，在少量初馏物(80-90℃)之后，收集粘性黄色油状的4-苯氧基-2-硝基甲苯(mp 120-130℃)，其在静置时结晶。
步骤B 将在上面步骤A中制得的2-硝基-5-苯氧基甲苯(57.3g，0.25mol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(43.1mL，0.324mol)在DMF(259mL)中的混合物在140℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于THF(500mL)中，并将其转入到一个3L装有悬吊搅拌器的三颈烧瓶中。将混合物用500mL水稀释，分批加入NaIO4(160g，0.75mol)(轻微放热)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体并用EtOAc充分洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，然后干燥(MgSO4)。将溶液过滤并在真空中蒸发溶剂。粗产物进行色谱分离(10-40％的CH2Cl2∶己烷)，得到黄色结晶固体形式的2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛。
实施例17 2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛
将5-氟-2-硝基苯甲醛(15.00g，0.089mol)、苯酚(9.12g，0.098mol)和K2CO3(13.5g，0.089mol)在200mL DMF中的混合物在120℃下加热50分钟。将反应混合物冷却，并在真空中进行浓缩。向残余物中加入EtOAc(500mL)和H2O(500mL)。将各层分离，并将EtOAc萃取液浓缩。残余物用硅胶提纯，使用20％EtOAc-己烷作为洗脱液。合并含有产物的级分，浓缩，得到黄色油状物，其在静置时固化。将此物质溶于最小量的EtOAc和己烷中，将所得溶液在干冰丙酮浴中冷却。过滤，得到浅黄色固体形式的2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛。将滤液在真空中进行浓缩，又得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛。
实施例18 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#111)
步骤A 将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.4g，5.8mmol)和N-叔丁氧羰基乙二胺(1.4g，8.75mmol)在60mL DCE中的溶液在室温下搅拌40分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(1.86g，8.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入3N NaOH猝灭反应。有机层用盐水洗涤，然后在真空中进行浓缩，得到粗产物。将该粗产物用快速色谱法提纯(40％EtOAc/己烷)，得到残余物。
MH+＝388 步骤B 将在上面步骤A中制得的化合物(2.0g，5.2mmol)在100mL EtOH中的溶液用10％的Pd/C氢化(40psi)过夜。过滤除去催化剂，滤液在真空中进行浓缩，得到残余物。
步骤C 向在上面步骤B中制得的残余物(0.44g，1.18mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入BrCN(0.13g，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下加热3h。在真空中蒸发溶剂，并将残余物用反相HPLC提纯，得到白色固体。
MH+＝383 步骤D 将上面步骤C中制得的白色固体(0.13g，0.28mmol)在10mL TFA中的溶液在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，得到残余物。
步骤E 向在上面步骤D中制得的残余物(0.088g，0.17mmol)在5mL二_烷中的溶液中加入TEA(0.14g，0.41mmol)，并加入环己基碳酰氯(0.02g，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，产物用反相HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物，即环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺。
MH+＝393 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.64(m，10H)，2.04(m，1H)，3.50(m，4H)，4.57(s，2H)，6.88-7.41(m，8H)，7.87-7.90(m，3H). 实施例19 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺(化合物#294)
步骤A 向N，O-二甲基羟胺HCl(0.443g，4.5mmol)在100mL冷却至-10℃的CH2Cl2中的悬浮液中加入1.2M的Al(CH3)3在己烷中的溶液(2.19mL，4.39mmol)。将所得反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后再冷却至0℃。然后，加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸甲酯(0.23g，1.46mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过加入1M KHSO4(5mL)猝灭反应，水层用两批额外的CH2Cl2萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤溶液，在真空中蒸发溶剂，得到白色固体。
步骤B 向在步骤A中制得的白色固体(2.8g，12.8mmol)在50mL在冰浴中冷却的THF中的溶液中，加入2.0M氯化环己基镁的乙醚溶液(38.4mL，76.8mmol)，并将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤溶液，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，其没有进一步提纯就用于下列步骤中。
步骤C 向在上面步骤B中制得的粗产物(3.5g)在40mL MeOH中的溶液中加入NH4OAc(24.0g，0.33mol)，并将混合物在室温下搅拌5h。接着，加入NaCNBH3(1.2g，19.0mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶于水中并用Et2O(3x)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，在真空中蒸发溶剂，得到油状物。
步骤D 向2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.56g，6.4mmol)和在上面步骤C中制得的粗产物在100mL CH2Cl2中的溶液中加入NaBH(OAc)3(2.0g，9.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N NaOH淬灭反应，并分离各层。水层用CH2Cl2(2x)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。溶液过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状物。将该油状物通过快速色谱法提纯(1-10％的EtOAc在CH2Cl2中)，得到残余物。
MH+＝470 步骤E 将在上面步骤D中制得的产物(1.03g，2.19mmol)和Pd/C(200mg)在100mL EtOH中的溶液在40psi下氢化3h。将溶液通过Dicalite过滤，滤液浓缩，得到30mL溶液。
步骤F 向在上面步骤E中制得的溶液中加入BrCN(0.26g，2.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，将反应混合物在回流下加热90分钟，然后在真空中蒸发溶剂。粗产物用反相HPLC提纯，得到灰白色固体。
MH+＝465 步骤G 将在上面步骤F中制得的灰白色固体(0.86g，1.49mmol)在15mLTFA中的溶液在室温下搅拌5h。蒸发过量的TFA，得到油状物。
步骤H 向在上面步骤G中制得的油状物(0.06g，0.12mmol)在7mL二_烷中的溶液中加入TEA(37.6mg，0.37mmol)，并加入环己基碳酰氯(0.018g，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，得到白色固体形式的标题化合物，即环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺。
MH+＝475 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-2.51(m，22H)，3.43(m，2H)，3.86(m，1H)，4.40(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(d，J＝15.5Hz，1H)，6.93-7.41(m，8H)，7.77(m，3H). 实施例20 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-(R)-环己基-乙基]-酰胺(化合物#485)
步骤A 向叔丁氧基羰基氨基-(R)-环己基-乙酸(2.57g，10.0mmol)、(Boc)2O(2.83g，13.0mmol)和NH4CO3(1.0g，12.6mmol)在50mL乙腈中的溶液中加入0.05mL吡啶，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，并将反应混合物浓缩至最初体积的一半。过滤悬浮液，收集白色固体并用水洗涤。
步骤B 将在上面步骤A中制得的白色固体(0.65g)悬浮在CH2Cl2(20mL)中，接着加入10mL TFA。将反应混合物在室温下搅拌3h。在真空中蒸发溶剂，得到残余物。
步骤C 将在上面步骤B中制得的残余物(0.66g，2.44mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.4g，1.63mmol)在40mL THF中的溶液搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.521g，2.44mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH淬灭，然后用EtOAc(3x)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤溶液，滤液在真空中蒸发，得到残余物。
步骤D 向在上面步骤C中制得的残余物(0.31g，0.8mmol)在10mL THF中的溶液中加入4.0mL BH3·THF，并将混合物在回流下加热过夜。将反应在冰中冷却，并用1.5mL HCl淬灭，将所得混合物在回流下加热90分钟。将溶液用3N NaOH碱化，然后用CH2Cl2(3x)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中蒸发，得到油状物。经快速色谱法(3-5％MeOH在CHCl3中)得到黄色油状物。
MH+＝370 步骤E 向在上面步骤D中制得的黄色油状物(0.44g，1.2mmol)和TEA(0.35mL，2.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入环己烷碳酰氯(0.21g，1.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，反应混合物用额外的CH2Cl2稀释并用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤溶液，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物。将该粗产物进行快速色谱法提纯(5-15％EtOAc在CH2Cl2中)，得到黄色泡沫状物。
MH+＝480 步骤F 将在上面步骤E中制得的黄色泡沫状物(0.78g，1.63mmol)在100mL EtOH和30mL THF中的溶液用10％的Pd/C氢化(40psi)过夜。通过过滤除去催化剂，接着加入BrCN(0.19g，1.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。在真空中蒸发溶剂，并将残余物用反相HPLC提纯，得到褐色固体形式的标题化合物。
MH+＝475 实施例21 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二环己基-N-甲基-丁酰胺(化合物#85)
步骤A 将琥珀酸酐(1g，0.01mol)和CuI(0.2g，0.001mol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-20℃。向该反应混合物中缓慢地加入氯化环己基镁(2.0M在乙醚中，6mL，0.012mol)。(形成紫色，但是在加毕后紫色消失)。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌一小时。然后，向该反应混合物中加入H2O(50mL)和HCl(1N，30mL)。过滤收集形成的沉淀。向该滤液中加入CH2Cl2(200mL)。分离各层；有机层用饱和Na2SO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.33(m，6H)，1.65-1.88(m，4H)，2.40(m，1H)，2.59-2.64(m，4H). 步骤B 在0℃下，向在上面步骤A中制得的无色油状物(1.1g，6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(1mL，6.3mmol)，接着加入TEA(2.5mL，18mmol)和N-甲基环己胺(1mL，6.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入NaCl溶液(100mL)。将各层分离，并将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱提纯(1∶1己烷∶EtOAc)，得到褐色油状物。
MH+280.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.78(m，21H)，2.5(m，1H)，2.58-2.8(m，4H)，2.85(s，3H)，3.66(m，0.4×1H)，4.39(m，0.6×1H). 步骤C 向NH4OAc(0.83g，11mmol)和氰基硼氢化钠(0.045g，8mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中缓慢加入在上面步骤B中制得的褐色油状物(0.2g，0.7mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH，加入CH2Cl2(100mL)，接着加入1N HCl(5mL)。将混合物搅拌5分钟，然后用1N NaOH(6mL)碱化。用MgSO4干燥CH2Cl2层，然后蒸发，得到油状物。
MH+281.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.75(m，21H)，2.2-2.3(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，2.77(s，3H)，3.6(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H). 步骤D 向在上面步骤C中制得的油状物(0.3g，1.1mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27g，1.1mmol)和乙酸(0.07mL，1.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入NaCNBH3(0.07g，1.2mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌8h。然后，加入1N HCl(10mL)，将反应混合物搅拌5分钟，然后通过1N NaOH(15mL)碱化。溶液用CH2Cl2(50mL×2)萃取。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物，将其通过柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)提纯，得到黄色油状物。
MH+508.5 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.8(m，24H)，2.2-2.3(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.80(s，0.6×3H)，3.57(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.5(m，1H)，4.37(m，0.6×1H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.33Hz，2H)，7.2-7.38(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H). 步骤E 在N2气中，向在上面步骤D中制得的黄色油状物(0.34g，6.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入0.05g的10％Pd/活性炭。将该混合物在30psi下氢化1小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到油状物。
MH+478.4 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.77(m，24H)，2.05-2.19(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.44(m，0.6×1H)，6.7(d，J＝8.04Hz，1H)，6.8(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.3(m，3H). 步骤F 将在上面步骤E中制得的油状物(0.2g，0.4mmol)和BrCN(0.044g，0.4mmol)的混合物在EtOH(10mL)中回流过夜。蒸发EtOH。将乙醚(1mL)和己烷(5mL)加入到该残余物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤悬浮液，收集作为固体HBr盐形式的标题化合物。
MH+503.7 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.1-1.9(m，22H)，2.15-2.28(m，2H)，2.5(m，1H)2.74(s，0.4×3H)，2.78(s，0.6×3H)，3.47(m，0.4×1H)，3.97(m，1H)，4.3(m，0.6×1H)，4.4(m，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.12(m，1H)，7.35(t，J＝7.76Hz，2H). 实施例22 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-，N-二环己基-N-甲基-丁酰胺(化合物#346)
步骤A 向冰冷却的Boc-D-环己基甘氨酸(3.7g，0.014mol)、HOBT(2.5g，0.018mol)和N，O-二甲基羟胺·HCl(1.8g，0.019mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(3.9mL，0.028mol)，接着加入1，3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，3.6g，0.018mol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后，将EtOAc(300mL)加入到该反应混合物中。将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，然后蒸发，得到油状物。粗产物没有进一步提纯直接用于下一步中。
MH+301.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.36(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，3.15(s，3H)，3.71(s，3H)，4.51(m，1H)，5.06(m，1H). 步骤B 向冰冷却的在上面步骤A中制得的油状物(4.6g，0.015mol)在THF(200mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(1M在THF中，18mL)。除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后再次冷却至0℃。然后，向该反应混合物中缓慢地加入NaHSO4在水(5mL)中的溶液，同时保持温度低于5℃。混合物用EtOAc(200mL×2)萃取，合并的有机层用稀柠檬酸溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，蒸发，得到无色油状物。粗油没有进一步提纯直接用于下一步中。
MH+242.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.38(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，4.16(m，1H)，5.02(m，1H)，9.7(m，1H). 步骤C 向冰冷却的膦酰基乙酸三乙酯(6.3mL，0.039mol)在THF(300mL)中的溶液中分批加入NaH(60％分散体，在矿物油中，1g，0.025mol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后再次冷却至0℃。然后，加入在上面步骤B中制得的油状物(3.1g，0.013mol)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下再搅拌20分钟。反应混合物用水淬灭，接着加入NaCl水溶液。将反应混合物用EtOAc(200mL×2)萃取，用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物用柱色谱提纯(1∶1EtOAc∶庚烷)，得到油状物，其当静置时转化为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.3(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.6-1.85(m，6H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，5.86(dd，J＝15.6Hz，J＝1.57Hz，1H)，5.86(dd，J＝15.6，5.5Hz，1H). 步骤D 在N2气中，向在上面步骤C中制得的白色固体(4.0g，0.013mol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入0.4g的10％Pd/C。将该反应混合物在10psi下氢化1小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到固体。
MH+314.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.2(m，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.55-1.85(m，6H)，2.2(m，2H)，3.4(m，1H)，4.1(m，2H)，4.32(m，1H). 步骤E 将在上面步骤D中制得的固体(3.5g，0.012mol)和LiOH(0.29g，0.012mol)在THF∶H2O(30mL∶30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入在H2O(10mL)中的柠檬酸(2.8g，0.014mol)。将反应混合物用EtOAc(100ml×2)萃取，用MgSO4干燥，并蒸发，得到固体。
M-284.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.1(m，6H)，1.36(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.3(m，2H)，3.33(m，1H)，4.22(m，1H). 步骤F 向冰冷却的在上面步骤E中制得的固体(3.4g，0.012mol)、HOBT(2.1g，0.015mol)和N-甲基环己胺(2mL，0.015mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(3.3mL，0.024mol)，接着加入EDC(2.9g，0.015mol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(300mL)加入到该反应混合物中。将所得溶液用柠檬酸水溶液、NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到浅褐色油状物。粗产物没有进一步提纯直接用于下一步中。
MH+381.3 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.37(m，12H)，1.42(d，J＝1.7Hz，9H)，1.63-1.84(m，13H)，2.8(s，3H)，3.4(m，1H)，3.52(m，0.4×1H)，4.48(m，0.6×1H). 步骤G 将在上面步骤F中制得的油状物(1g，2.6mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂和大部分TFA。将EtOAc(100mL)加入到该残余物中。所得溶液用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，并蒸发，得到褐色油状物。
MH+281.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，25H)，2.5(m，1H)，2.79(s，0.4×3H)，2.85(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H). 步骤H 向在上面步骤G中制得的油状物(0.6g，2.1mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.6g，2.3mmol)和乙酸(0.15mL，2.1mmol)在DCE(50mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.2g，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入1N NaOH(10mL)。将反应混合物用CH2Cl2(50mL×2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物，将其用柱色谱提纯(1∶1己烷∶EtOAc)，得到油状物。
MH+508.5 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.99(m，23H)，2.34(m，3H)，2.79(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.59(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.83(m，1H)，7.07(d，J＝8.28Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝8.24Hz，2H)，7.97(d，J＝8.25Hz，1H). 步骤I 在N2气中，向在上面步骤H中制得的油状物(0.78g，1.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入0.1g的10％Pd/C。将该反应混合物在30psi下氢化1小时。通过过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。用制备性TLC得到油状物。
MH+478.6 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-2.0(m，23H)，2.3(m，3H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.75(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.42(m，0.6×1H)，6.64(dd，J＝1.5Hz，J＝8.27Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.89(d，J＝7.84Hz，2H)，6.97(t，J＝6.43Hz，1H)，7.25(m，2H). 步骤J 将在上面步骤I中制得的油状物(0.56g，1.2mmol)和BrCN(0.13g，1.23mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将EtOH蒸发，然后加入乙醚(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤，得到浅褐色固体形式的标题化合物，是它的HBr盐。
MH+503.7 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-2.18(m，25H)，2.5-2.6(m，1H)，2.81(s，0.4×3H)，2.87(s，0.6×3H)，3.51(m，0.4×1H)，4.16(m，2H)，4.3(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝10Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H). 实施例23 4-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-4-(S)-环己基-N-甲基-N-苯乙基-丁酰胺(化合物#721)
步骤A 在搅拌下，将D-苄氧基羰基氨基-环己基-乙酸(13.3g，45.6mmol)、HOBT(6.8g，50.1mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.9g，50.1mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却，然后加入TEA(13.3mL，95.7mmol)和DCC(50.1mL，50.1mmol，1M在CH2Cl2中)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌4h，并再次冷却至0℃。滤出所得白色沉淀(二环己基脲)，滤液用1N NaOH(2x)、10％柠檬酸(水溶液)(2x)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱(10％EtOAc∶庚烷-60％EtOAc∶庚烷)提纯，得到白色固体。
(M+H)355.2 步骤B 向冰浴冷却的在上面步骤A中制得的固体(14.1g，0.042mol)在Et2O(300mL)中的溶液中加入LiAlH4(53mL，0.053mmol，1M在THF中)。将反应混合物搅拌5分钟。然后除去冷却浴，将反应混合物再搅拌30分钟，同时温热至室温，接着加入NaHSO4(8.9g，73.8mmol)在H2O中的溶液(0.33M)。将各层分离，水层用Et2O(3×100mL)萃取。有机层用1N HCl(3×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩。将所得产物，一种油状物，储存在-20℃下并且在没有进一步提纯在1h内使用。
(M+H)276.2 步骤C 将(二甲氧基-磷酰基)-乙酸叔丁酯(25mL，126mmol)溶于THF(400mL)中，搅拌下在冰浴中冷却。加入NaH(3.4g，84mmol，60％分散体在矿物油中)，生成一种凝胶状物质。除去冷却浴，然后将该淤浆加热并在30℃下搅拌20分钟。将反应混合物再次在冰浴中冷却，接着加入在上面步骤B中制得的产物(～42mmol)在THF(250mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后搅拌35分钟，同时温热至室温。反应混合物用盐水(250mL)淬灭。然后，加入EtOAc(250mL)，并分离有机层。水层用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩。柱色谱(庚烷至30％EtOAc∶庚烷)提纯，得到白色固体。
(M+H)374.2 步骤D 向在上面步骤C中制得的白色固体(9.55g，25.5mmol)在MeOH(200mL)中的经氮气脱气的/空白溶液中加入10％的在水(1.5mL)中的Pd/C(1g)。将反应混合物抽空并用H2气冲洗三次，然后在室温下在H2(38psi)下在Parr仪上摇动3h。反应混合物通过Celite_过滤，在减压下浓缩，得到白色固体，该白色固体没有进一步提纯便使用。
(M+H)242.2 步骤E 向含有在上面步骤D中制得的白色固体(5.5g，22.8mmol)和DCE(150mL)的圆底烧瓶中加入5-溴-2-硝基苯甲醛(5.24g，22.8mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(9.7g，45.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。反应用1N NaOH(100mL)淬灭。将各层分离，并将水层用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至恒重。柱色谱(庚烷-15％EtOAc/庚烷)提纯，得到黄色油状物。
(M+H)455.2 步骤F 向搅拌下的在上面步骤E中制得的黄色油状物(4g，8.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，浓缩至残余物，在＜1mmHg下储存2h，在没有进一步提纯的情况下用于以下步骤。
(M+H)399.1 步骤G 向在上面步骤F中制得的残余物(8.8mmol)在THF(50mL)和水(30mL)中的-10℃溶液中加入4N NaOH(10mL，40mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.1mL，35.2mmol)。除去冷却浴，并将所述的溶液在搅拌下加热至40℃20h。将溶液浓缩至只剩水层，冷却至0℃，并用2N HCl将pH值调节到2。水层用DCM(3×30mL)萃取，合并的有机层干燥，并浓缩。柱色谱(庚烷至30％EtOAc∶庚烷)提纯，得到灰白色固体，其在没有进一步提纯的情况下用于以下步骤。
(M+H)499.1 步骤H 向含有在DCM(0.5mL)中的在上面步骤G中制得的灰白色固体(50mg，0.1mmol)的微波容器中加入在DCM(0.5mL)中的TEA(0.11mL，0.8mmol)、N-甲基苯乙胺(27mg，0.2mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑_(43mg，0.25mol)。将所得溶液在室温下搅拌24h，用水(0.1mL)淬灭，然后在真空中浓缩，得到残余物，其没有进一步提纯就直接使用。
步骤I 向在上面步骤H中制得的残余物中加入在EtOH(0.5mL)中的2-甲氧基苯基硼酸(23mg，0.15mmol)、在水(0.05mL)中的碳酸钾(21mg，0.15mmol)和二(二苯基-膦基)二茂铁二氯钯(8.2mg，0.01mmol)。反应混合物用氮气脱气1分钟，然后在120℃下辐射(μw)6分钟。将残余物悬浮在EtOAc中，装载到1g二氧化硅SPE柱上，然后用15mL EtOAc洗脱。将洗脱液在真空中进行浓缩，得到残余物，其没有进一步提纯就直接用于下面的步骤中。
步骤J 向在上面步骤I中制得的残余物中加入在EtOH(0.65mL)中的NH4Cl(27mg，0.5mmol)和锌粉(131mg，2.0mmol)。反应混合物在80℃下辐射(μw)10分钟，冷却至室温，通过70微米聚丙烯玻璃料过滤，直接作为溶液在下面步骤中使用。
步骤K 向在上面步骤J中制得的EtOH溶液中加入溴化氰(0.1mL，0.5mmol，5M在乙腈中)，并将所得溶液在室温下搅拌36h。反应用3MNaOH(0.1mL)淬灭，搅拌5分钟，然后在真空中进行浓缩。将所得残余物悬浮在含1％TEA的EtOAc中，装载到2g二氧化硅SPE柱上，然后用15mL含1％TEA的EtOAc洗脱。将洗脱液在真空中进行浓缩。所得残余物用制备性RP-HPLC提纯，得到褐色固体形式的标题化合物，是它相应的TFA盐。
(M+H)539.3 实施例2 环戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-o-甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#657)
步骤A 向单颈1L圆底烧瓶中装入浓硫酸(440mL)。将该烧瓶在冰-水浴中冷却，并缓慢地一次性加入硝酸钾(57.3g，0.567mol)，将反应混合物搅拌10分钟。然后，用15分钟，加入3-溴苯甲醛(100g，0.540mol)，将反应混合物在冰-水浴中搅拌45分钟。将反应混合物倒到2L碎冰上，将所述的冰在搅拌下使其融化。水性淤浆用二氯甲烷(3×400mL)萃取，合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中进行浓缩，得到固体(所需产物和其它硝化异构体的混合物)。将此物质分为两部分，每一部分溶于二氯甲烷/庚烷(2∶1，400mL)中，接着装载到Biotage 75L(800g硅胶)柱上。将该柱用庚烷(2L)和1∶19乙酸乙酯-庚烷(10L)洗脱，得到固体形式的所需化合物。
mp 69-71℃. 元素分析C7H4BrNO3 计算值％C 36.55，％H 1.74，％N 6.09，％Br 34.74 实测值％C 36.68，％H 1.68，％N 5.88，％Br 35.01 HPLCRt＝3.273min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.最初A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100). 步骤B 三颈2L圆底烧瓶中装入在上面步骤A中制得的固体(30g，0.130mol)、2-(氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(20.9g，0.130mol)和DCE(700mL)。将反应混合物搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(68.9g，0.325mol)。将反应混合物在40℃下加热(观察到放热，47℃)3.5h。然后，将反应混合物冷却至30℃，并用3M氢氧化钠淬灭(观察到放热，39℃)。将反应混合物用水(500mL)稀释，分离各层。水相用二氯甲烷(3×400mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，并在真空中进行浓缩，得到粗产物，为残余油状物。将该残余油溶于1∶2的庚烷-二氯甲烷(400mL)中，并装载到Biotage 75L柱(800g硅胶)上。柱子用庚烷(4L)洗脱，然后用乙酸乙酯-庚烷1∶9(2L)，1∶4(4L)，2∶3(2L)和1∶1(4L)洗脱，首先得到一未鉴别的副产物(4g，18514-163B)，接着是油状的所需产物，其当静置时固化成黄色固体。
mp 43-46℃ 质谱(电喷雾，阳极模式(positive mode))m/z＝373/375(M+) HPLCRt＝2.321min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100) 步骤C 在2L Parr振荡瓶中装入3.0g 5％铂(硫化的)/碳在四氢呋喃(25mL)中的淤浆，接着装入在上面步骤B中制得的黄色固体(27.9g，74.5mmol)在THF(600mL)中的溶液。将所述的瓶在氢气(20-25psi)下搅拌5h。在反应的最初30分钟，该体系需要频繁重新增压。通过Celite_过滤除去催化剂，将滤液浓缩，得到残余物。该残余物没有进一步提纯就使用。
质谱(电喷雾，阳极模式)m/z＝343/345(M+) HPLCRt＝2.426min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100) 步骤D 向装有磁力搅拌器和氮气进口的3L单颈烧瓶中装入在EtOH(600mL)中的在上面步骤C中制得的残余物(26g，75.5mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，一次性加入溴化氰在MeCN中的溶液(5M，15.1mL，75.5mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌4天，然后回流3h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(1.2L)中，用3M氢氧化钠水溶液碱化，并在冰-水浴中搅拌2h。过滤收集所得固体，用1∶9的水∶EtOH(250mL)洗涤，干燥，得到固体。
mp 199-205℃，分解。
质谱(电喷雾，阳极模式)m/z＝368/370(M+) 元素分析(C15H21BrN4O2) 计算值％C 48.79，％H 5.73，％N 15.17，％Br 21.64 实测值％C 49.63，％H 5.81，％N 15.30，％Br 21.22 Karl-Fisher0.14％(w/w)水 HPLCRt＝7.967min；Agilent Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@1.0mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-0.50min(A∶B，90∶10)，t＝0.50-11.50min(A∶B，5∶95)，t＝11.50-12.50min(A∶B，5∶95) 步骤E 向含有上面步骤D中制得的固体(66mg，0.18mmol)的反应器中加入50％的TFA∶DCM(1.4mL)。将反应混合物在40℃下搅拌2h，然后在真空中进行浓缩，得到残余物，其没有进一步提纯就用于下一步中。
步骤F 向在步骤E中分离得到的残余物中加入氯仿(0.5mL)、TEA(138μL，0.99mmol)和在氯仿(0.2mL)中的环戊烷碳酰氯(24mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中进行浓缩。向残余物中加入甲醇(0.2mL)，并将溶液浓缩，得到残余物。
步骤G 向含有上面步骤F中制得的残余物的反应器中加入在EtOH(1mL)中的o-甲苯基硼酸(37mg，0.27mmol)、在水(0.2mL)中的K2CO3(50mg，0.36mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7mg，0.008mmol)。将反应混合物在120℃下辐射(微波)6分钟，然后在真空中进行浓缩。将残余物溶于1％TEA∶EtOAc(0.8mL)和水(0.35mL)中。将溶液吸收到硅藻土上并用1％的TEA∶EtOAc洗脱。将洗脱液浓缩至残余物，然后该残余物用反向色谱法提纯，得到油状标题化合物，环戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-o-甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺，是它的三氟乙酸盐。
MS m/z(MH+)计算值377.23，实测值377.4 实施例25 3-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#167)
步骤A 搅拌下，向含有3-氰基苯甲酸(10g，0.068mol)在DCM(300mL)中的烧瓶中加入DIEA(47mL，0.27mol)和N-甲基环己胺(13.3mL，0.1mol)。将所得溶液冷却至约0℃，然后在搅拌下加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑_(23g，0.14mol)。5分钟后，除去冷却浴，并将溶液经过4h温热至室温。将反应混合物用100mL水淬灭，转入到分液漏斗中，摇动，分离各层。水层用DCM(2×100mL)萃取，合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至残余物，在真空(～1mmHg)中放置1h。
步骤B 将在上面步骤A中制得的残余物转入到含EtOH(250mL)的Parr瓶中，然后脱气并用氮气吹扫，接着加入12N HCl水溶液(28mL，0.34mol)和在水中成淤浆的10％Pd/C(1.6g)。在室温下，将所得淤浆暴露于50psi H2气中14h，使用标准的Parr技术，然后用氮气脱气5分钟，并通过Celite_垫过滤。将所得溶液浓缩至只剩水层并转入到含水(100mL)和DCM(50mL)的分液漏斗中。将各层分离，并将水层用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层用0.5N HCl(25mL)萃取，并分离各层。将合并的水层用3N NaOH将pH值调节到＞9，并用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至一残余物，并在真空中(～1mmHg)放置1天。
MS m/z(MH+)计算值247.2，实测值247.3 步骤C 向含有在DCE(175mL)中的上面步骤B中制得的残余物(6.7g，0.032mol)的圆底烧瓶中加入5-溴-2-硝基苯甲醛(7.4g，0.032mol)。在室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(13.7g，0.065mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物用1N NaOH(100mL)淬灭。将各层分离，并将水层用DCM(3×25mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中进行浓缩至恒重，得到一残余物，其没有进一步提纯就用于下列步骤中。
MS m/z(MH+)计算值460.1，实测值460.4 步骤D 向上面步骤C中制得的残余物(27mg，0.059mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液中加入在水(0.025mL)中的K2CO3(12.3mg，0.089mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(13.5mg，0.089mmol)和二(二苯基-膦基)二茂铁二氯钯(4.9mg，0.006mmol)。将反应混合物在100℃下辐射(μw)10分钟。冷却至室温后，将溶液直接用于下面的步骤中。
MS m/z(MH+)计算值488.3，实测值488.6 步骤E 向上面步骤D中制得的溶液中加入在EtOH(0.2mL)中的SnCl2(56mg，0.30mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌36h。将反应混合物用水(0.1mL)和TEA(0.2mL)淬灭，搅拌5分钟，并浓缩至残余物。将残余物悬浮在含1％TEA的EtOAc中，装载到2g二氧化硅SPE柱上，然后用15mL含1％TEA的EtOAc洗脱。将洗脱液在真空中进行浓缩，得到残余物，其未进一步提纯直接用于下一步中。
MS m/z(MH+)计算值458.3，实测值458.7 步骤F 将上面步骤E中制得的残余物溶于EtOH(0.75mL)中，加入溴化氰(0.047mL，0.24mmol，5M在MeCN中)。将所得溶液在室温下搅拌18h。反应混合物用3M NaOH(0.1mL)淬灭，搅拌5分钟，然后在真空中进行浓缩。将残余物悬浮在DCM∶水(1mL∶0.1mL)中，将无机物质通过SLE(固液萃取)柱除去。浓缩后，将所得残余物用制备性RP-HPLC提纯，得到油状标题化合物，3-(2-氨基-6-(2-甲氧基苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺。
MS m/z(MH+)计算值483.3，实测值483.6 实施例26 3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#62)
步骤A 向3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(1.00g，3.98mmol)在21mLDMF中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.645g，3.98mmol)。在室温下搅拌1.5h之后，加入N-甲基环己胺(0.98mL，7.50mmol)。再搅拌2h后，将50mL水加入到该反应混合物中。然后，所述的反应混合物用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用水(2x)和盐水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，所述的乙醚溶液在真空中进行浓缩，得到油状物。
MS m/z(MH+)＝347 步骤B 向上面步骤A中制得的油状物(0.402g，1.17mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入TFA(4.0mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后在剧烈搅拌下加入3N NaOH溶液(35-40mL)。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到油状物。
MS m/z(MH+)＝247 步骤C 将上面步骤B中制得的油状物(0.051g，0.21mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.051g，0.21mmol)在1mL DCE中的溶液搅拌10分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.062g，0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在剧烈搅拌下加入3N NaOH溶液。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到浓稠的油状物。
MS m/z(MH+)＝474 步骤D 将上面步骤C中制得的油状物(0.049g，0.10mmol)和氯化锡(II)二水合物(0.124g，0.55mmol)在0.4mL EtOH中的混合物回流1小时。将反应混合物冷却，在充分混合的情况下加入饱和NaHCO3溶液和EtOAc。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到玻璃状固体。
MS m/z(MH+)＝444 步骤E 将上面步骤D中制得的玻璃状固体(0.037g，0.084mmol)和溴化氰(0.013g，0.12mmol)在2mL EtOH中的溶液回流2h。将反应混合物冷却，并蒸发。残余物用乙醚研制，并过滤，得到褐色固体形式的标题化合物。
MS m/z(MH+)＝468 实施例27 4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸(化合物#714)
步骤A 将4-环己酮羧酸乙酯(6g，35mmol)、甲胺·HCl盐(2.4g，35mmol)、三乙胺(0.15mL，3mol％)和湿的5％Pd/C(0.18g，3％wt)在MeOH(100mL)中的溶液投入到氢化瓶中。将反应混合物在60psi和50℃下氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。将残余物在EtOAc∶己烷(1∶1)中搅拌30分钟。过滤悬浮液，并收集白色固体，它是产物的HCl盐。
MS m/z(MH+)＝186.2 步骤B 向冰冷却下的4-叔丁氧基羰基氨基-4-(S)-环己基-丁酸(3.8g，0.014mol；如实施例22，步骤A-E中那样制备)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入上面步骤A中制得的胺(3.2g，0.0144mol)、HOBT(2.4g，0.017mol)和TEA(5.5mL，0.042mol)，接着加入1，3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC)(3.3g，0.017mol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后，将EtOAc(300mL)加入到该反应混合物中。将所得混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。收集有机层，干燥(MgSO4)，然后蒸发，得到油状物。粗油没有进一步提纯就用于下一步中。
MS m/z(MH+)＝453.1 步骤C 将在步骤B中分离得到的物质(6g，13mmol)在20％TFA-CH2Cl2(100mL)中的溶液在室温下搅拌3h。蒸发溶剂和大部分TFA，并将EtOAc(200mL)加入到残余物中。将EtOAc萃取液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅褐色油状物。
MS m/z(MH+)＝353.3 步骤D 向来自步骤C的油状物(4.8g，13.6mmol)在DCE(200mL)中的溶液中加入2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(3.9g，16mmol)、乙酸(0.9mL)和NaBH(OAc)3(4.7g，20mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(2×200mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。在硅胶柱(1∶1庚烷∶EtOAc)上提纯，得到油状物。
MS m/z(MH+)＝580.4 步骤E 在N2中，向在步骤D中分离得到的油状物(2.9g，5mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％载于活性炭上的Pd/C(0.29g)。将反应混合物在5psi下氢化2h。通过过滤除去催化剂，然后蒸发MeOH。通过快速硅胶色谱(100％EtOAc)提纯，得到固体。
MS m/z(MH+)＝550.7 步骤F 把在步骤E中分离得到的固体(2.2g，4.1mmol)和BrCN(3M在CH2Cl2中，1.4mL，4.3mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到一残余物，将其通过硅胶提纯(10％1M NH3在MeOH∶CH2Cl2中)，得到固体。
MS m/z(MH+)＝575.3 步骤G 把在步骤F中分离得到的固体(1.75g，3mmol)在MeOH(20mL)和1N NaOH(3.2mL，3.2mmol)中的溶液在室温下搅拌过周末。质谱分析表明，起始物料仍保留，因此加入额外的1N NaOH(3mL)。将所述的溶液在室温下搅拌6h。加入柠檬酸(1.4g，6.6mmol)，并将反应混合物搅拌1h。蒸发溶剂，得到粗产物。将1.2g粗产物用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物，4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸。
MS m/z(MH+)＝547.4 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，2.57-2.76(m，1H)，2.81(s，3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.73(s，2H)，4.15(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.94(d，J＝7.78Hz，2H)，7.10(t，J＝7.44Hz，1H)，7.2-7.36(m，4H). 实施例28 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二环己基-N-(2-羟基-乙基)-丁酰胺的(S)-对映体(化合物#736)
步骤A 向冰冷却下的Boc-D-环己基甘氨酸(10g，39mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl盐(4.6g，46mmol)和HOBT(7g，51mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入TEA(11mL)，接着加入EDC(10g，51mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入EtOAc(300mL)。然后，将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。该粗产物没有进一步提纯就使用。
MH+301.2 步骤B 向冰冷却下的上面步骤A中分离得到的油状物(12.3g，40mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入LAH(1M在THF中的溶液，45mL)，以保持反应温度低于约5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢加入NaHSO4(7.3g)在水(10mL)中的溶液以猝灭反应。然后，将反应混合物通过Celite_过滤。将EtOAc(300mL)加入到滤液中，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物。粗产物没有进一步提纯就使用。
MH+242.2 步骤C 向冰冷却下的膦酰基乙酸三甲酯(19mL，0.11mol)在THF(200mL)中的溶液中分批加入60％的NaH(3.1g，0.08mol)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，接着加入在THF(200mL)中的在步骤B中分离得到的油状物(9g，37mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌20分钟。加入水(100mL)，并蒸发大部分THF。将产物萃取到EtOAc(400mL)中，有机层用NaCl溶液洗涤并用MgSO4干燥。柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(m，7H)，1.44(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，3.73(s，3H)，4.17(m，0.6×1H)，4.58(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.4Hz，J＝15.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.6Hz，J＝15.6Hz，1H). 步骤D 在N2气中，向步骤C中分离得到的白色固体(9g，30mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入10％Pd/活性炭(1g)。将该反应混合物在20psi下氢化4小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-1.3(m，7H)，1.43(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.37(t，J＝7.52Hz，2H)，3.4(m，1H)，3.67(s，3H)，4.29(m，1H). 步骤E 向步骤D中分离得到的固体(9g)在MeOH(100mL)中的溶液中加入1N NaOH(31mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(7g)，接着在真空中除去MeOH。将产物萃取到EtOAc(300mL)中。有机层用NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，得到白色固体。
MH-284.1 步骤F 向冰冷却下的N-环己基乙醇胺(0.55g，3.9mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入在步骤E中分离的固体(1.0g，3.5mmol)、HOBT(0.62g，4.5mmol)、TEA(1.0mL)，接着加入EDC(0.87g，4.5mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(300mL)加入到该反应混合物中。将反应混合物用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+411.4 步骤G 将步骤F中分离的油状物(1.5g，3.6mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(60mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂和大部分TFA，接着加入EtOAc(200mL)。将反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+311.0 步骤H 向步骤G中分离的油状物(0.4g，1.3mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31g，1.3mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.37g，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1N NaOH的溶液，并将反应混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，然后蒸发。通过柱色谱(1∶1庚烷/EtOAc)提纯，得到油状物。
MH+538.4 步骤I 在N2气中，向步骤H中分离的油状物(0.07g，0.13mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入催化量的10％钯/活性炭。将反应混合物在5psi下氢化1小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到残余物。通过制备性TLC(100％EtOAc)提纯，得到油状物。
MH+508.3 步骤J 向上面步骤I中分离的油状物(0.03g，0.06mmol)的溶液中加入在EtOH(5mL)中的BrCN(3M在CH2Cl2中，0.02mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，将其在乙醚(50mL)中搅拌30分钟。形成固体，并过滤收集。分离得到固体形式的产物，为其相应的HBr盐。
MH+533.3 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-1.9(m，22H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，3.3-3.8(m，5H)，4.1-4.3(m，3H)，6.72(s，1H)，6.91(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15(d，J＝8.25MHz，1H)，7.2(m，2H)7.34(t，J＝7.8Hz，2H). 实施例29 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-丁酰胺的S-对映体(化合物#730)
步骤A 将N-苄氧羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯(5g，15mmol)和DBU(2.3mL，15mmol)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，接着滴加1，4-环己烷二酮单-乙二醇缩酮(2.4g，15mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5％HCl(50mL)。将反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并蒸发。柱色谱(1∶1己烷∶EtOAc)提纯，得到浅黄色油状物，其在静置时转为固体。
MH+362.1 步骤B 将在步骤A中分离得到的固体(3.2g，8.8mmol)和R，R-(+)-BPE(1，2-二(磷杂环戊烷基(phospholano))乙烷)合-Rh催化剂(0.03g)在MeOH(60mL)中的溶液投入到Parr高压反应器中，并在410psi下氢化三天。除去MeOH，柱色谱提纯(1∶1己烷∶EtOAc)，得到油状物，其过夜转化为固体。
MH+364.2 步骤C 向在步骤B中分离得到的固体(2.8g，8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入1N NaOH(8mL，8mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(3.1g，17mmol)，并将反应混合物再搅拌10分钟。将MeOH蒸发，并将所得溶液用EtOAc(200mL)萃取。有机层用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发，得到油状物，其在静置时转化为固体。
MH-348.1 步骤D 向冰冷却下的在步骤C中分离得到的固体(2.8g，8mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl盐(0.86gm，8.8mmol)和HOBT(1.5g，11mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(3mL)，接着加入EDC(2.2g，11mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(100mL)加入到所述的反应混合物中，然后将其用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。然后，有机层用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+393.3 步骤E 向冰冷却下的在上面步骤D中分离得到的油状物(2.8g，7.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入LAH(1M溶液在THF中，7.2mL)，以保持反应温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢加入NaHSO4(1.1g)在水(3mL)中的溶液以猝灭反应。然后，将反应混合物通过Celite_过滤。加入EtOAc(100mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+334.1 步骤F 向冰冷却下的膦酰基乙酸三甲酯(3.5mL，21mmol)在THF(200mL)中的溶液中分批加入60％的NaH(0.6g，14mmol)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，接着加入在THF(100mL)中的在步骤E中分离得到的油状物(2.3g，7mmol)。除去冰浴，将反应混合物在室温下再搅拌20分钟。加入水(50mL)，并蒸发大部分THF。水溶液用EtOAc(200mL)萃取，并将有机层用NaCl溶液洗涤并用MgSO4干燥。通过柱色谱(1∶1庚烷/EtOAc)提纯，得到白色固体。
MH+390.2 步骤G 将在步骤F中分离得到的白色固体(1.7g，4.4mmol)、10％Pd/C(1.1g)、Boc酸酐(1.0g，4.4mmol)、1，4-环己二烯(3mL，44mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂，蒸发EtOH，得到无色油状物。
MH+358.2 步骤H 将在步骤G中分离得到的油状物(1.1g)溶于MeOH(20mL)中，接着加入1N NaOH(3.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸(1.2g)酸化。真空除去MeOH。将产物萃取到EtOAc(100mL)中。有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到黄色油状物。
MH-342.1 步骤I 向冰冷却下的在步骤H中分离得到的油状物(0.82g，2.4mmol)、N-甲基环己胺(0.35mL，2.7mmol)、HOBT(0.42g，3.1mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TEA(0.7mL)，接着加入EDC(0.62g，3.1mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入EtOAc(100mL)。将反应溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，蒸发，得到褐色油状物，其没有进一步提纯就使用。
MH+439.3，MH+339.1(M-Boc) 步骤J 将在步骤I中分离的油状物(1.0g，2.3mmol)在20％TFA-CH2Cl2(60mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。溶剂与大部分TFA一起被蒸发，接着加入EtOAc(100mL)。将反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到褐色油状物。
MH+339.0 步骤K 向在步骤J中分离的油状物(0.4g，1.1mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.3g，1.2mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.44g，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1N的NaOH溶液。将反应混合物用EtOAc(100mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，然后蒸发。柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到油状物。
MH+566.5 步骤L 在N2气中，向在步骤K中分离得到的油状物在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.02g)。将反应混合物在5psi下氢化1小时。滤出催化剂，蒸发MeOH，得到残余物。通过制备性TLC(100％EtOAc)提纯，得到油状物。
MH+536.4 步骤M 向在上面步骤L中分离的油状物(0.06g，0.1mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入BrCN(3M在CH2Cl2中，0.04mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，将其在乙醚(50mL)中搅拌30分钟。形成沉淀，过滤悬浮液，得到固体形式的标题化合物，是它的HBr盐。
MH+561.3 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.9-1.8(m，22H)，2.3-2.5(m，6H)，3.21(s，3H)，3.81(s，2H)，6.86(m，4H)，7.03(m，2H)，7.24(m，2H) 实施例30 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-4-(4-氧代-环己基)-丁酰胺的(S)对映体(化合物#732)
将实施例29中制得的化合物(0.06g，0.1mmol)在1N HCl(1mL)和THF(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发THF，并将粗产物溶于少量MeOH中。通过制备性HPLC提纯，得到固体形式的标题化合物，是它相应的TFA盐。
MH+517.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2-1.8(m，20H)，2.1-2.4(m，4H)，2.8(d，J＝15Hz，3H)，3.44(m，0.4×1H)，4.23(s，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.95(d，J＝7.61Hz，2H)，7.12(d，1H)，7.27-7.34(m，4H). 实施例31 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺(化合物#632)
步骤A 将在实施例29，步骤A中制得的化合物(4.0g，11mmol)、10％Pd/C(4g)、Boc酸酐(3.6g，16mmol)和1，4-环己二烯(10.4mL，0.1mol)在EtOH(60mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发EtOH，得到残余物。残余物用柱色谱提纯(1∶1己烷∶EtOAc)，得到无色油状物。
MH+330.0，MH+230.2(M-Boc) 步骤B 向在步骤A中分离得到的油状物(1g，3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入1N NaOH(5mL，5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将MeOH蒸发，并将产物萃取到EtOAc(200mL)中。有机层用稀HCl溶液、NaHCO3溶液、NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物。
MH-314 步骤C 向冰冷却下的在步骤B中分离得到的油状物(1.0g，3mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl盐(0.6g，6mmol)和HOBT(0.78g，6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TEA(1.3mL)，接着加入EDC(1.2g，6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(100mL)加入到所述的反应混合物中，并用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+359.1，MH+259.1(M-Boc) 步骤D 向冰冷却下的在上面步骤C中分离得到的油状物(1.2g，3.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入LAH(1M溶液在THF中，4mL)，同时保持温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢加入NaHSO4(0.9g)在水(3mL)中的溶液以猝灭反应。然后，将反应混合物通过Celite_过滤。加入EtOAc(100mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物。粗产物没有进一步提纯就使用。
MH+300.1，MH+200.1(M-Boc) 步骤E 向冰冷却下的膦酰基乙酸三甲酯(5.5mL，33mmol)在THF(200mL)中的溶液中分批加入60％的NaH(1.4g，22mmol)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，接着加入在步骤D中分离得到的油状物(3.4g，11mmol)在THF(100mL)中的溶液。除去冷却浴，将反应混合物在室温下再搅拌20分钟。然后，加入水(50mL)，并蒸发大部分THF。将产物萃取到EtOAc(200mL)中，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。通过柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.8(m，12H)，3.73(s，3H)，3.93(m，1H)，4.25(m，0.6×1H)，4.68(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.6Hz，J＝14Hz，1H)，6.85(dd，J＝5.1Hz，J＝15Hz，1H). 步骤F 在N2气中，向在步骤E中分离得到的白色固体(2.0g)在MeOH(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.2g)，并将反应混合物在30psi下氢化三小时。过滤除去催化剂，然后蒸发MeOH，得到油状物。
MH+358.2，MH+258.1(M-Boc) 步骤G 向在步骤F中分离得到的油状物(1.15g，3.2mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入1N NaOH(5mL，5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将MeOH蒸发，并将产物萃取到EtOAc(100mL)中。有机层用稀HCl溶液、NaHCO3溶液和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。
MH+344.1，MH-342.0 步骤H 向冰冷却下的N-甲基环己胺(0.4mL，3.0mmol)、在步骤G中分离得到的油状物(0.95g，2.8mmol)和HOBT(0.41g，3.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TEA(0.77mL)，接着加入EDC(0.58g，3.0mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入EtOAc(100mL)。将有机溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到褐色油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+439.3，MH+339.2(M-Boc) 步骤I 将在步骤H中分离得到的油状物(1.1g，2.5mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂和大部分TFA，接着加入EtOAc(100mL)。将EtOAc溶液用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到褐色油状物。
MH+339.2 步骤J 向在上面步骤I中分离得到的油状物(0.74g，2.1mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.55g，2.2mmol)和HOAc(0.15mL)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入NaBH3CN(00.20g，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N NaOH(10mL)中，用EtOAc(100mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，然后蒸发。通过柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到无色油状物。
MH+566.2 步骤K 将在步骤J中分离得到的油状物(0.41g，0.72mmol)在1N HCl(2mL)中在THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将EtOAc(50mL)和NaHCO3溶液(20mL)加入到该反应混合物中。将有机层分离，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。
MH+522.3 步骤L 向在步骤K中分离得到的油状物(0.14g，0.27mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(0.01g，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发MeOH，并将EtOAc(50mL)加入到残余物中。然后，EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。
MH+524.6 步骤M 在N2气中，向在步骤L中分离得到的油状物(0.14g)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.01g)。将混合物在5psi下氢化1小时。过滤除去催化剂，然后蒸发MeOH，得到油状物。
MH+494.3 步骤N 将在步骤M中分离得到的油状物(0.1g)再溶于EtOH(5mL)中。加入BrCN(3M在CH2Cl2中，0.02mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，将其在乙醚(50mL)中搅拌30分钟。收集所得固体，用乙醚/乙酸乙酯(3∶1)重结晶，得到灰白色固体形式的标题化合物，是它的HBr盐。
MH+519.5 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，22H)，2.6-2.7(m，1H)，2.84(s，0.63×3H)，3.3-3.5(m，2H)，4.19(d，J＝5.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，8.18(s，1H) 实施例32 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰胺的(S)-对映体(化合物#709)
步骤A 向N-苄氧羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(6.6g，20mmol)和1，1，3，3-四甲基胍(3.3mL，27mmole)在THF(50mL)中的溶液中滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(2g，20mmol)在THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5％HCl(50mL)。然后，将反应混合物用EtOAc(200mL，然后100mL分批)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并蒸发。残余物用EtOAc和己烷重结晶两次，得到白色固体。
MH+306.0 步骤B 将在步骤A中分离得到的固体(4g，13mmol)和R，R-(+)-BPE(1，2-二(磷杂环戊烷基)乙烷)合-Rh催化剂(0.08g)在MeOH(60mL)中的溶液投入到Parr高压反应器中，并在410psi下氢化三天。蒸发MeOH，残余物在柱上(1∶1己烷∶EtOAc)提纯，得到油状物，其在静置过夜时转化为固体。
MH+308.1 步骤C 向在步骤B中分离得到的固体(4.5g，14.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入1N NaOH(14.5mL，14.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将MeOH蒸发，并将所得溶液用EtOAc(200mL)萃取。有机层用稀HCl水溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。
MH+394.1，MH-392.0 步骤D 向冰冷却下的在步骤C中分离得到的油状物(3.8g，13mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl盐(1.4g，15mmol)和HOBT(2g，16mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(3.6mL)，接着加入EDC(3.0g，16mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(100mL)加入到所述的反应混合物中，然后用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+337.1 步骤E 向冰冷却下的在上面步骤D中分离得到的油状物(4.3g，13mmol)在THF(200mL)中的溶液中缓慢加入LAH(1M溶液在THF中，14mL)，同时保持温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢加入NaHSO4(1.5g)在水(5mL)中的溶液以猝灭反应。然后，将反应混合物通过Celite_过滤。然后，加入EtOAc(200mL)，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+278.0 步骤F 向冰冷却下的膦酰基乙酸三甲酯(6.4mL，13mmol)在THF(200mL)中的溶液中分批加入60％在矿物油中的NaH(1.1g，26mmol)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该溶液再次冷却至0℃，接着加入在THF(100mL)中的在步骤E中分离得到的油状物(3.8g，13mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在室温下再搅拌20分钟。加入水(50mL)，并蒸发大部分THF。将产物萃取到EtOAc(200mL)中，有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发，得到残余物。通过柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到油状物，其在静置时转化为白色固体。
MH+334.1 步骤H 将在步骤G中分离得到的固体(2.7g，8mmol)、10％Pd/C(2.7g)、Boc酸酐(1.83g，8mmol)和1，4-环己二烯(7.5mL，80mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂，然后蒸发EtOH，得到油状物。
MH+302.2，MH+202.2(M-Boc) 步骤I 将在步骤H中分离得到的油状物(2.5g，8mmol)在MeOH(20mL)中的溶液和1N NaOH(8.0mL)在室温下搅拌过夜。然后，通过加入稀HCl溶液，将pH值调节到约pH值2。在真空中除去MeOH，并将产物萃取到EtOAc(100mL)中。有机层用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油状物。
MH-286.1 步骤J 向冰冷却下的N-甲基环己胺(1.1mL，8mmol)、在步骤I中分离得到的油状物(2.1g，7.3mmol)和HOBT(1.1g，8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(2mL)，接着加入EDC(1.5g，8mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。然后，加入EtOAc(100mL)。将有机溶液通过柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到褐色油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+383.2，MH+283.1(M-Boc) 步骤K 将在步骤J中分离得到的油状物(2.44g，6.4mmol)在20％TFA∶CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂和大部分TFA，得到残余物，向其中加入EtOAc(100mL)。将反应混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到褐色油状物。
MH+283.2 步骤L 向在上面步骤K中分离得到的油状物(1.3g，4.6mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2g，4.9mmol)和HOAc(0.28mL)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.57g，9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N NaOH(10mL)中，所得混合物用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物。残余物用柱色谱提纯(1∶1庚烷/EtOAc)，得到无色油状物。
MH+510.1 步骤M 在N2气中，向在步骤L中分离得到的油状物(0.6g，1.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.06g)。将混合物在10psi下氢化两小时。过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。通过制备性TLC(100％EtOAc)提纯，得到无色油状物。
(MH+480.2) 步骤N 将在步骤M中分离得到的油状物溶于EtOH(5mL)中，接着加入BrCN(3M溶液在CH2Cl2中，0.16mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发EtOH。将所得残余物在乙醚(50mL)中搅拌30分钟。收集所得固体，用乙醚/乙酸乙酯(4∶1)重结晶，得到黄色固体形式的标题化合物，是它的HBr盐。
MH+519.5 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-2.0(m，18H)，2.15-2.21(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.82(s，0.37×3H)，2.90(s，0.63×3H)，3.18-3.51(m，3H)，3.83-4.00(m，2H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.11(t，J＝5.8Hz，1H)，7.27(m，3H)，8.22(s，1H). 实施例33 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-5-羟基-戊酸环己基-甲基-酰胺的(S)-对映体(化合物#558)
步骤A 向冰冷却下的N-甲基环己胺(3.4mL，26mmol)、N-苄氧羰基-D-谷氨酸甲酯(6g，20mmol)和HOBT(3.6g，26mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入TEA(6mL)，接着加入EDC(6.0g，30mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将EtOAc(200mL)加入到该反应混合物中。将所得溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+391.2 步骤B 将LiBH4(2M溶液在THF中，20mL，40mmol)加入到在步骤A中分离得到的油状物(8g，20mmol)在THF(100mL)中的溶液中。所得溶液在N2气中回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去大部分THF，接着将EtOAc(300mL)加入到残余物中。EtOAc层通过NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到无色油状物。
MH+363.1 步骤C 在N2气中，向在步骤B中分离得到的油状物(7.5g，20mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.8g)。将反应混合物在5psi下氢化20小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到无色油状物。
MH+229.2 步骤D 向在上面步骤C中分离得到的油状物(6g，26mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(6.4g，26mmol)和HOAc(1.6mL)在1，2-二氯乙烷(150mL)中的溶液中加入NaBH3CN(2.5g，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。然后，将反应混合物倒入1N NaOH(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物。通过柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到黄色油状物。
MH+456.1 步骤E 在N2气中，向在步骤D中分离得到的油状物(6.3g，20mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.6g)。将反应混合物在5psi下氢化3小时。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到褐色油状物。
MH+426.3 步骤F 将在步骤E中分离得到的油状物(0.5g，1.2mmol)和BrCN(3M溶液在CH2Cl2中，0.4mL)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，将其在乙醚(100mL)中搅拌1小时。收集所得固体，得到固体形式的标题化合物，是它的HBr盐。
MH+451.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.9(m，12H)，2.35(m，2H)，2.75(d，J＝3.22Hz，3H)，3.4(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，4.27-4.36(m，2H)，4.6(d，J＝14.5Hz，1H)，6.73(d，J＝2.15Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，2H)，7.1(m，2H)，7.3(t，J＝8.04Hz，2H). 实施例34 2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸二-(环己基-甲基-酰胺)的(S)-对映体(化合物#634)
步骤A 向在实施例33，步骤A中制得的物质(7.5g，19mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入1N NaOH(24mL，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸(10g)酸化。真空除去MeOH。将所得溶液用EtOAc(2×200mL)萃取。用NaCl溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到油状物。
MH-375.0 步骤B 向冰冷却下的N-甲基环己胺(0.31mL，2.2mmol)、在步骤A中分离得到的油状物(0.8g，2.1mmol)和HOBT(0.4g，3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TEA(0.6mL)，接着加入EDC(0.6g，3mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。然后，加入EtOAc(100mL)，用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油状物。粗油产物没有进一步提纯就使用。
MH+472.5 步骤C 在N2气中，向在步骤B中分离得到的油状物(1.0g，2.1mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。将混合物在5psi下氢化过夜。过滤除去催化剂，蒸发MeOH，得到无色油状物。
MH+338.3 步骤D 向在上面步骤D中分离得到的油状物(0.7g，21mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.5g，21mmol)和HOAc(0.12mL)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.25g，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物倒入1N NaOH(50mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到残余物。残余物在柱(1∶1庚烷∶EtOAc)上提纯，得到油状物。
MH+565.6 步骤E 向在步骤D中分离得到的油状物(0.56g，1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.05g)。将反应混合物在5psi下氢化2小时。过滤除去催化剂，并蒸发MeOH。通过制备性TLC提纯，得到无色油状物。
MH+535.3 步骤F 将在步骤E中分离得到的油状物(0.15g，0.3mmol)和BrCN(3M溶液在CH2Cl2中，0.1mL)在EtOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，所得油状物在乙醚(50mL)中搅拌1小时。收集所得固体，得到固体形式的标题化合物，是它的HBr盐。
MH+560.3 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-2.1(m，22H)，2.35(m，2H)，2.63(s，3H)，2.82(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.4(m，1H)，3.99(m，1H)，4.3(m，2H)，4.86(m，1H)，6.6-7.3(m，8H). 实施例35 3-[2-氨基-6-(3-甲基-丁氧基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#517)
步骤A 在0℃下，向含有异戊醇(44mg，0.5mmol)、在THF(1mL)中的三苯基膦(197mg，0.75mmol)和在THF(1mL)中的5-羟基-2-硝基苯甲醛(125mg，0.75mmol)的反应器中加入偶氮二羧酸二异丙酯(148μL，0.75mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在25℃下搅拌3h。在真空中除去溶剂，然后所得残余物用反向色谱法提纯，得到油状物。
步骤B 向在步骤A中分离得到的油状物(62mg，0.26mmol)在DCE(0.75mL)中的溶液中加入在DCE(0.75mL)中的3-氨基甲基-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(79mg，0.32mmol)，接着加入HOAc(15μL)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，然后加入在DMF(0.3mL)中的NaBH(OAc)3(93mg，0.44mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20h。用H2O淬灭后，在真空中除去溶剂，得到粗产物。
步骤C 向在步骤B中分离得到的粗产物在乙醇(2mL)中的溶液中加入锌粉(588mg，9mmol)和NH4Cl(120mg，2.25mmol)。将反应混合物在85℃下辐射(微波)10分钟。过滤除去不溶物质，并用乙醇(1mL)洗涤。
步骤D 向在步骤C中分离得到的滤液中加入溴化氰(0.36mL，1.8mmol，5M溶液在CH3CN中)。反应混合物在25℃下搅拌18h。用3M NaOH(0.4mL)淬灭后，将反应混合物浓缩。将所得残余物溶于1％TEA∶CH2Cl2(0.8mL)和H2O(0.35mL)中。将溶液吸收到硅藻土上并用1％的三乙胺/乙酸乙酯洗脱。将洗脱液浓缩至残余物，用反向色谱法提纯，得到油状标题化合物，是它相应的三氟乙酸盐。
MS m/z(MH+)计算值463.3，实测值463.5 实施例36 N-环己基-3-[2-甲氧基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#605)
步骤A 在0℃下，用15分钟向含有在H2SO4(109mL)中的KNO3(14.3g，0.14mol)的圆底烧瓶中加入3-溴苯甲醛(25g，0.14mol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌20分钟后倒到碎冰(600mL)上，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用EtOAc/己烷重结晶，得到黄色固体。
步骤B 搅拌下，向含有3-氰基苯甲酸(10g，0.068mol)在DCM(300mL)中的烧瓶中加入二异丙基乙胺(47mL，0.27mol)和N-甲基环己基胺(13.3mL，0.1mol)。将所得溶液冷却至约0℃，然后在搅拌下加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑_(23g，0.14mol)。5分钟后，除去冷却浴，并将反应混合物搅拌至室温4h。将反应混合物用100mL水淬灭，转入到分液漏斗中，混合，并分离各层。水层用DCM(2×100mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至一残余物，并在真空(～1mmHg)中放置1h，得到残余物。
步骤C 将在上面步骤B中制得的残余物转入到含EtOH(250mL)的Parr瓶中，然后脱气并用氮气吹扫，接着加入12N HCl水溶液(28mL，0.34mol)和在水中成淤浆的10％Pd/C(1.6g)。在室温下，使用标准的Parr技术，将所得淤浆暴露于50psi H2中14h，然后用氮气脱气5分钟，并通过Celite_垫过滤。然后，将反应混合物浓缩至只剩水层并转入到含水(100mL)和DCM(50mL)的分液漏斗中。将各层分离，并将水层用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层用0.5N HCl(25mL)萃取。分离各层，将合并的水层用3N NaOH将pH值调节到＞9，并用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至一残余物，并在真空中(～1mmHg)放置1天。通过这两步操作得到一残余物，该残余物被二异丙基乙胺污染，但是具有足够的纯度用于随后的化学转变。
MS m/z(MH+)计算值247.2，实测值247.3 步骤D 向含有在DCE(175mL)中的在步骤C中分离得到的残余物(6.7g，0.032mol)的圆底烧瓶中加入在步骤A中分离得到的物质(7.4g，0.032mol)。在室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(13.7g，0.065mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。反应用1N NaOH(100mL)淬灭。将各层分离，并将水层用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至恒重。通过LC/MS分析得知，所得残余物(14.7g)的纯度大于95％，并在没有进一步提纯的情况下用于随后的反应中。
MS m/z(MH+)计算值460.1，实测值460.4 步骤E 向在步骤D中分离得到的残余物(543mg，1.18mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入在水(0.25mL)中的碳酸钾(245mg，1.77mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(269mg，1.77mmol)和二(二苯基-膦基)二茂铁二氯钯(96mg，0.118mmol)。将反应混合物在100℃下辐射(微波)10分钟。冷却至室温后，将所得溶液直接用于下面的步骤中。
MS m/z(MH+)计算值488.3，实测值488.6 步骤F 向步骤E中的过滤的溶液中加入NH4Cl(0.63g，11.8mmol)和Zn(1.5g，23.6mmol)。将反应淤浆在80℃下辐射(微波)15分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物并浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱提纯(10％EtOAc/庚烷含有1％Et3N)至60％EtOAc/庚烷含有1％Et3N)，得到白色固体。
MS m/z(MH+)计算值458.3，实测值458.7 步骤G 向装有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入溶于乙醇(4mL)和二硫化碳(6mL)中的在步骤F中分离得到的固体(0.122g，0.267mmol)。将所得溶液在回流下加热4h，冷却至室温，并浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱提纯(2％EtOAc/庚烷至30％EtOAc/庚烷)，得到白色固体。
HRMS(ES-TOF)计算值C30H34N3O2S m/z 500.2372(M+H)，实测值500.2 步骤H 向在步骤G中分离得到的固体(42.7mg，0.09mmol)在CH3CN(0.2mL)中的溶液中加入CH3I(0.021mL，0.34mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h，浓缩至残余物，在＜1mmHg下干燥1h，得到残余物。
步骤I 向溶于MeOH(0.2mL)中的在步骤H中分离得到的残余物中加入MeONH2·HCl(0.016g，0.19mmol)、NaHCO3(0.016g，0.19mmol)和AgOAc(0.016mg，0.10mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2h，冷却至室温，并浓缩。将所得残余物悬浮在水(1mL)中，并用EtOAc(4×0.5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。所得残余物用制备性RP-HPLC提纯，得到油状物，经测定是纯产物以及另一残余物，测得的纯度为70％。
HRMS(ES-TOF)计算值C31H37N4O3m/z 513.2866(M+H)，实测值513.3 实施例37 丁烷-1-磺酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(化合物#135)
向在实施例18，步骤D中制得的中间体(0.16mmol)在5mL二_烷中的溶液中加入TEA(42mg，0.48mmol)，接着加入正丁基磺酰氯(22mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。在真空中除去溶剂，将所得残余物用Gilson高压液相色谱提纯，得到黄色固体形式的标题化合物。
MH+430.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.21Hz，3H)，1.36(q，J＝7.20Hz，2H)，3.00(t，J＝7.67Hz，2H)，3.23-3.55(m，4H)，4.62(s，2H)，6.90-7.41(m，9H)，7.80(brs，2H). 实施例38 1-金刚烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-脲(化合物#206)
向在实施例18，步骤D中制得的中间体(16.3mg，0.137mmol)在二_烷(5mL)中的溶液中加入TEA(0.28mL，0.41mmol)，接着加入1-金刚烷基异氰酸酯(26.3mg，0.137mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将所得残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+430.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.96(m，15H)，3.24-3.43(m，4H)，4.59(s，2H)，5.83(s，1H)，5.88(t，1H)，6.87-7.41(m，8H)，7.90(s，2H). 实施例39 1-金刚烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-硫脲(化合物#214)
向在实施例18，步骤D中制得的中间体(0.133mmol)在二_烷(5mL)中的溶液中加入TEA(0.27mL，0.40mmol)，接着加入1-金刚烷基异硫氰酸酯(25.7mg，0.133mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，HLPC分析所得残余物表明，主要存在未反应的胺。将该物质重新溶于二_烷(5mL)中，然后加入TEA(0.27mL，0.40mmol)，接着加入1-金刚烷基异硫氰酸酯(25.7mg，0.133mmol)。将反应混合物回流3h，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将所得残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+476.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-2.06(m，15H)，3.69(m，4H)，4.61(s，2H)，6.89-7.40(m，10H)，7.82(s，2H). 实施例40 [2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸异丙酯(化合物#220)
向在实施例18，步骤D中制得的中间体(0.133mmol)在二_烷(5mL)中的溶液中加入TEA(40.3mg，0.40mmol)，接着加入以1.0M在甲苯中溶液形式的氯甲酸异丙基酯(0.133mL，0.133mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将所得残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+369.1 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.22Hz，6H)，3.29(m，4H)，4.58(s，3H)，4.64(m，1H)，6.88-7.41(m，9H)，7.85(s，2H). 实施例41 3-[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基]-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺(化合物#428)
步骤A 向N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.61g，6mmol)在10mL DMF中的溶液中加入N-甲基环己胺(2.04g，18mmol)。将反应混合物在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，并在真空中进行浓缩。向所得残余物中加入水(10mL)。将所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，蒸发，得到褐色油状物。
MH+301.1 步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(1.61g，5.32mmol)和肼一水合物(0.532g，10.64mmol)在甲醇中的溶液回流3h。浓缩反应混合物，并将水(50mL)加入到残余物中。所得溶液用1N HCl酸化。然后，将反应混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。将水层用NaHCO3碱化，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将EtOAc萃取液合并，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到残余物。残余物不具有所需产物的分子量，于是将水层用氨水碱化。将所得溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到澄清油状物。
MH+171.3 步骤C 将在步骤B中分离得到的油状物(0.28g，1.6mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27g，1.1mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.34g，1.6mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH(4mL)淬灭，然后加入水(10mL)。将所得溶液用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将CH2Cl2萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至残余物。通过快速色谱法提纯，洗脱液为5％(2N NH3在MeOH中)在CHCl3中的溶液，得到黄色油状物。
MH+398.3 步骤D 在步骤C中分离得到的油状物(0.31g)和钯/碳(60mg)在EtOH(50mL)中的溶液在40psi下在Parr振荡器中氢化3h。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩，得到残余物。
MH+368.3 步骤E 向在步骤D中分离得到的残余物(0.78mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入在1mL EtOH中的溴化氰。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流3h。将反应混合物冷却，并过滤，得到灰白色固体形式的标题化合物。
MH+393.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-2.00(m，12H)，2.70(d，3H)，2.90-3.40(m，5H)，4.61(s，2H)，6.90-7.42(m，8H)，7.89(brs，2H). 实施例42 [2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物#425)
步骤A 将N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.90mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31g，1.27mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.40g，1.90mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH(4mL)淬灭，然后加入水(10mL)。将所得溶液用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将CH2Cl2萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到残余物。通过快速色谱法提纯，得到油状物。
MH+401.5 步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(0.40g)和钯/碳(80mg)在EtOH中的溶液在45psi下在Parr振荡器中氢化3h。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩，得到残余物。
MH+372.3 步骤C 向在步骤B中分离得到的残余物(0.36g，0.97mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入在1mL EtOH中的溴化氰(0.113g，1.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流3h。反应混合物冷却，浓缩，得到残余物。通过反相HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+397.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，9H)，2.81(s，3H)，3.30(m，4H)，4.56(s，2H)，6.92-7.40(m，8H)，7.84(brs，2H) 实施例43 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-酰胺(化合物#426)
步骤A 将在实施例40，步骤C中制得的固体(0.153g)在TFA(15mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将所得溶液在真空中进行浓缩，得到残余物。
步骤B 向在步骤A中分离得到的残余物(0.26mmol)和TEA(80mg，0.79mmol)在二_烷(10mL)中的溶液中加入环己烷碳酰氯(38.0mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液在真空中进行浓缩，得到残余物。将残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+407.3 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，11H)，3.01(brs，3H)，3.5(m，4H)，4.60(s，2H)，6.80-7.40(m，8H)，7.9(brs，2H) 实施例44 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物#499)
步骤A 将4-氨基-1-Boc-哌啶(0.60g，3.0mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.48g，2.0mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.64g，3.0mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH(10mL)淬灭，将所得溶液用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将CH2Cl2萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到残余物。通过快速色谱法提纯(10％-40％EtOAc-己烷)，得到油状物。
步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(0.67g)和钯/碳(130mg)在EtOH中的溶液在40psi下在Parr振荡器中氢化3h。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩，得到残余物。
步骤C 向在步骤B中分离得到的残余物(0.97mmol)在EtOH中的溶液中加入溴化氰(0.183g，1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流1h。反应混合物冷却，浓缩，得到残余物。残余物用EtOH重结晶，得到灰白色固体形式的标题化合物。
MH+423.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.69(m，4H)，2.81(m，2H)，4.09(m，3H)，4.48(s，2H)，6.95-7.42(m，8H)，7.88(s，2H) 实施例45 [[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-环己基-甲酮(化合物#522)
步骤A 将在实施例44，步骤C中制得的固体(0.350g)在TFA(20mL)中的溶液在室温下搅拌5h。将所得溶液在真空中进行浓缩，得到残余物。
步骤B 向在步骤A中分离得到的残余物(0.23mmol)和TEA(70mg)在二_烷(5mL)中的溶液中加入环己烷碳酰氯(34mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液在真空中进行浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MH+433.2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.01(m，15H)，3.4(m，2H)，4.1(m，2H)，4.5(m，3H)，6.9-7.4(m，8H)，7.9(brs，2H) 实施例46 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-1-环己基-乙基]-酰胺的(R)-对映体(化合物#636)
步骤A 向5-氟-2-硝基苯甲酸(6.1g，33.0mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(8.0mL，110mmol)。将反应混合物回流3.5h。然后，蒸发溶剂，将所得残余物倒入28％氨水溶液(30mL)中。形成黄色固体，并将该黄色固体萃取到乙酸乙酯中。将所述的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到残余物。所述的残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到黄色固体。
步骤B 将在步骤A中分离得到的黄色固体(6.13g，33.3mmol)、苯酚(3.14g，33.4mmol)和K2CO3(5.52g，40.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液在130℃下加热2h。蒸发DMF，得到黄色固体，用己烷洗涤。通过HPLC提纯，得到黄色固体。
步骤C 向在步骤B中分离得到的黄色固体(4.0g，15.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入BH3.THF(1M溶液在THF中，80mL)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后加入浓HCl(20mL)。将所得溶液回流1h，然后冷却。蒸发THF，接着加入NaOH溶液(100mL)。将所得溶液用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩，得到粗产物，将该粗产物用柱色谱提纯(100％EtOAc)，得到残余物。
步骤D 向N-Boc-D-环己基甘氨酸(2.40g，9.33mmol)和N，O-二甲基羟胺·盐酸盐(0.91g，9.4mmol)的混合物中加入DMF(10mL)和TEA(1.9g，18.66mmol)，接着加入HBTU(3.6g，9.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(3×50mL)洗涤，浓缩至含一些固体的油状物。1H NMR表明该产物被HBTU污染。将所述的粗物质溶于EtOAc(60mL)中并用1N HCl(10mL)、水(3×10mL)和盐水(30mL)洗涤。所得溶液干燥，浓缩，得到残余物。
步骤E 将LAH(0.37g，9.6mmol)在20mL THF中的溶液冷却至约0℃。然后，加入在步骤D中分离得到的残余物(2.23g，7.4mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后再冷却至0℃。反应用NaHSO4(1.8g)在水(10mL)中的溶液淬灭。然后，将反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到残余物。
步骤F 将在步骤E中分离得到的残余物(1.54g，7.4mmol)和在步骤C中分离得到的残余物(1.82g，7.4mmol)在DCE中的溶液搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(1.57g，7.4mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH(10mL)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将CH2Cl2萃取液合并，用盐水(1×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至残余物。通过快速色谱法提纯(30％EtOAc-己烷)，得到橙色油状物。
MH+470.2 步骤G 将在步骤F中分离得到的油状物(1.88g)和钯/碳(20mg)在EtOH中的溶液在45psi下在Parr振荡器中氢化3h。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩，得到残余物。
MH+440 步骤H 向在步骤G中分离得到的残余物(2.5mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入溴化氰(0.278g，2.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后回流3h。反应混合物冷却，浓缩，得到残余物。残余物用EtOH重结晶，得到固体。进行第二次重结晶，得到第二批产物。
步骤I 将在步骤H中分离得到的固体(0.24g)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌5h。将溶液在真空中进行浓缩，得到残余物。
步骤J 向在步骤I中分离得到的残余物(0.22mmol)和TEA(55.1mg，0.55mmol)在二_烷(10mL)中的溶液中加入环己烷碳酰氯(33mg，0.22mol)。将所述的反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液在真空中进行浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+475.5 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，22H)，3.4(m，2H)，4.0(m，1H)，4.5(d，J＝15.2Hz，2H)，4.6(d，J＝15.2Hz，2H)，6.8-7.4(m，9H)，7.83(brs，2H) 实施例47 3-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物#204)
步骤A 将3-丙酰基苯甲酸(0.194g，1.09mmol)、HBTU(0.413g，1.09mmol)和N-乙基吗啉(0.38g，3.38mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌15分钟。然后，加入N-甲基环己胺(0.351g，3.11mmol)，并将反应混合物搅拌过周末。充分混合下，加入75mL 1N HCl和EtOAc。分离各层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，得到浓稠的油状物。
MH+274.2 步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(0.34g，1.25mmol)和羟胺(0.062g，1.88mmol，50％水溶液)在EtOH(10mL)中的溶液回流2.5h。然后，将反应混合物冷却，并用水(75mL)稀释。用EtOAc萃取所得混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到残余物。
步骤C 将在步骤B中分离得到的残余物(0.388g，1.35mmol)和锌(4.39g)在HOAc(35mL)中的溶液搅拌过夜。过夜搅拌后，将反应混合物通过Dicalite过滤。将滤液蒸发，得到残余物。残余物用过量3N NaOH处理，并将所得溶液用乙醚萃取。将乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到油状物。
MH+275.2 步骤D 将在步骤C中分离得到的油状物(0.187g，0.68mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.165g，0.68mmol)在DCE(3.5mL)中的溶液搅拌15分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.200g，0.94mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入3N NaOH，直到pH值为碱性为止。将所得溶液与CH2Cl2充分混合。分离各层，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的残余物。
MH+502.5 步骤E 将在步骤D中分离得到的残余物(0.337g，0.67mmol)和氯化亚锡一水合物(0.833g，3.69mmol)在EtOH(4mL)中的溶液回流2h。将溶液冷却，接着加入碳酸氢钠水溶液。将EtOAc加入到此混合物中，并将混合物通过Dicalite过滤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的褐色油状物。
MH+427.5 步骤F 向在上面步骤E中制得的油状物(0.068g，0.14mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中加入溴化氰(0.025g，0.24mmol)。将反应混合物回流2h。冷却后，蒸发反应混合物，得到澄清的棕色玻璃状物。将该玻璃状物用乙醚研制三次。过滤，得到褐色固体形式的标题化合物。
实施例48 2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-环己基-N-甲基-异烟酰胺(化合物#508)
步骤A 将2-氰基-4-吡啶羧酸(0.500g，3.38mmol)、HBTU(1.28g，3.38mmol)和N-乙基吗啉(1.21g，10.48mmol)在DMF(35mL)中的混合物搅拌15分钟。然后，加入N-甲基环己胺(1.089g，9.64mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将水(300mL)加入到该反应混合物中。用EtOAc萃取所得溶液。分离各层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到深色油状物。
MH+244.1 步骤B 按照在J.Med.Chem.1985，28，164中描述的步骤，将在步骤A中分离得到的油状物(0.77g)、10％钯/碳(0.260g)和浓HCl(0.680mL)在EtOH(30mL)中的溶液在35psi下在Parr振荡器中氢化。在2h之后，氢气吸收停止，并停止反应。反应混合物过滤，蒸发，得到褐色固体。将褐色固体在CH2Cl2中制成淤浆，然后在充分混合下加入3N NaOH。分离各层，有机层干燥(K2CO3)，过滤，蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+248.2 步骤C 将在步骤B中分离得到的油状物(0.242g，1.0mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.238g，1.0mmol)在DCE(10mL)中的溶液搅拌15分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.317g，1.5mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在充分混合下，向反应混合物中加入3N NaOH。分离CH2Cl2层，有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到浓稠的橙色油状物。
MH+475.2 步骤D 在步骤C中分离得到的油状物(0.484g，1.02mmol)和10％钯/碳(0.081g)在EtOH(60mL)中的溶液在35psi下在Parr振荡器中氢化。在2.5h之后，将反应混合物过滤，蒸发，得到浓稠的褐色油状物。
MH+445.2 步骤E 向在上面步骤D中制得的油状物(0.404g，0.91mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中加入在MeCN中的5M溴化氰溶液(0.551mL，2.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发，得到残余物。残余物用乙醚研制几次，得到褐色固体。将此物质100mg在快速硅胶柱上使用90∶10CH2Cl2∶(0.5M NH3在MeOH中)提纯，得到残余物。将此残余物溶于CH2Cl2中，所得溶液用3N NaOH溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并过滤。向滤液中加入TFA(1mL)，并将该溶液蒸发，得到深色残余物形式的标题化合物。
MH+470.0 实施例49 5-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-呋喃-2-羧酸环己基-甲基-酰胺(化合物#424)
步骤A 将5-甲酰基-2-呋喃甲酸(0.153g，1.09mmol)、HBTU(0.413g，1.09mmol)和N-乙基吗啉(0.38g，3.38mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌15分钟。然后，加入N-甲基环己胺(0.351g，3.11mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。充分混合下，加入75mL 1N HCl和EtOAc。分离各层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的油状物。
MH+236.1 步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(0.257g，1.25mmol)和羟胺(0.062g，1.88mmol，50％水溶液)在EtOH(10mL)中的溶液回流2h。将反应混合物冷却，并用水(75mL)稀释。用EtOAc萃取所得混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到深色油状物。
MH+251.1 步骤C 将在步骤B中分离得到的油状物(0.235g)和锌(3.06g)在HOAc(25mL)中的溶液搅拌过夜。过夜搅拌后，将反应混合物通过Dicalite过滤。将滤液蒸发，得到残余物。在充分混合下，将残余物用3N NaOH和CH2Cl2处理。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的残余物。
MH+237.1 步骤D 在步骤C中分离得到的残余物(0.240g，1.02mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.248g，1.02mmol)在DCE(5.5mL)中的溶液搅拌15分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.300g，1.42mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在充分混合下，向反应混合物中加入3N NaOH和CH2Cl2。分离各层，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的油状物。
MH+464.2 步骤E 将在步骤D中分离得到的油状物(0.500g，1.08mmol)和10％钯/碳(0.086g)在EtOH(50mL)中的溶液在34psi下在Parr振荡器中氢化。在2h之后，将反应混合物过滤，蒸发，得到半固体。
MH+434.2 步骤F 向在上面步骤E中制得的半固体(0.175g，0.4mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入在MeCN中的5M溴化氰溶液(0.242mL，1.21mmol)。将反应混合物搅拌过周末，然后蒸发，得到残余物。残余物用乙醚研制几次，然后过滤，得到白色固体。将此物质90mg在快速硅胶柱上使用98∶2-90∶10 CH2Cl2∶(0.5M NH3在MeOH中)提纯，得到残余物。将此残余物溶于CH2Cl2中，接着加入TFA(0.5mL)。将所得溶液蒸发，用乙醚研制几次，得到奶油色固体形式的标题化合物。
MH+459.4 实施例50 9-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-9H-芴-2-羧酸环己基-甲基-酰胺(化合物#125)
步骤A 将9-氧代-9H-芴-2-羧酸(0.448g，2.18mmol)、HBTU(0.826g，2.18mmol)和N-乙基吗啉(0.780g，6.76mmol)在DMF(22mL)中的混合物搅拌30分钟。然后，加入N-甲基环己胺(0.702g，6.22mmol)，并将反应混合物搅拌3h。充分混合下，加入50mL 1N HCl和EtOAc。分离各层，有机层用水洗涤，用饱和NaCl水溶液洗涤，然后再次用水和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到固体。
MH+319.9 步骤B 将在步骤A中分离得到的固体(0.682g，3.13mmol)和羟胺(0.155g，4.70mmol，50％水溶液)在EtOH(24mL)中的溶液回流4h。将反应混合物冷却，并用水(130mL)稀释。用EtOAc萃取所得混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到固体。
MH+335.13 步骤C 将在步骤B中分离得到的固体(0.562g，1.68mmol)和锌(5.47g)在HOAc(30mL)中的溶液搅拌过夜。过夜搅拌后，将反应混合物通过助滤剂(Filter Aid)过滤。将滤液蒸发，得到残余物。向残余物中加入3NNaOH(30mL)，并将所得溶液用乙醚萃取。将乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的淡绿色残余物。
MH+321.2 步骤D 将在步骤C中分离得到的残余物(0.378g，1.18mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.287g，1.18mmol)在DCE(5mL)中的溶液搅拌15分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.380g，1.79mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在充分混合下，向反应混合物中加入3N NaOH和CH2Cl2。分离各层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到澄清的绿色油状物。
MH+548.5 步骤E 将在步骤D中分离得到的油状物(0.707g，1.29mmol)和氯化亚锡一水合物(1.60g，7.10mmol)在EtOH(6mL)中的溶液回流3h。将所得溶液冷却，加入过量碳酸氢钠水溶液和EtOAc，并将所得混合物通过助滤剂过滤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到浓稠的澄清残余物。
MH+518.3 步骤F 向在上面步骤E中制得的残余物(0.450g，0.87mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中加入溴化氰(0.136g，1.29mmol)。将反应混合物回流2.5h。冷却后，将反应混合物蒸发，得到浓稠的深色残余物。将此残余物用乙醚研制五次。过滤，得到褐色固体。在此物质中，取0.200g在Gilson HPLC上提纯，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+543.6 实施例51 3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-二环[2.2.1]庚-2-基-3-环己基-丙酰胺(化合物#400)
步骤A 将丙二酸(10.4g，0.1mol)、环己烷甲醛(11.2g，0.1mol)和乙酸铵(11.6g，0.15mol)在EtOH(100mL)中的混合物回流过夜。将反应冷却至室温，收集得到白色固体形式的产物。
步骤B 将在步骤A中分离得到的固体(1.4g，5.0mmol)、2-降冰片烷基胺(0.6g，5.0mmol)、HBTU(1.9g，5.0mmol)和TEA(0.5g，5.0mmol)在DMF中的溶液搅拌3天。将反应混合物用水稀释，形成沉淀。过滤收集白色固体，并将其风干过夜。将该固体溶于CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)，并过滤。向所得溶液中加入TFA(5mL)。在真空中蒸发溶剂，得到残余物，并将该残余物溶于异丙醇中。向此溶液中加入过量的K2CO3。过滤悬浮液，滤液在真空中进行浓缩，得到黄色油状物。
步骤C 将在步骤B中分离得到的油状物(1.1g，4.1mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.98g，4.0mmol)在DCE(40mL)中的溶液搅拌1小时。然后，加入NaBH(OAc)3(1.3g，6.0mmol)，并将反应混合物搅拌三天。反应混合物用3N NaOH淬灭。用CH2Cl2萃取所得溶液。将CH2Cl2萃取液合并，干燥(K2CO3)，浓缩，得到残余物。通过快速色谱法提纯，用含0-2％甲醇(1.0M NH3在MeOH中)的CH2Cl2作洗脱液，得到残余物。
步骤D 将在步骤C中分离得到的残余物(0.15g)和钯/碳(20mg)在EtOH中的溶液在50psi下在Parr振荡器中氢化90分钟。过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩至体积10mL。
步骤E 向在上面步骤D中制得的溶液中加入溴化氰(0.05g，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤，得到固体形式的标题化合物。
MH+487 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.70(br d，0.5H)，0.75-0.85(brd，0.5H)，0.90-1.82(m，20.5H)，1.98(brd，J＝14.7Hz，1H)，2.11(brs，0.5H)，3.15-4.0(brm，2H)，4.10-4.25(brm，1H)，4.21-4.50(m，2H)，6.93(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.15(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，7.3Hz，2H)，7.78(brs，3H). 实施例52 环己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-酰胺的(R)-对映体(化合物#495)
步骤A 将L-丙氨酰胺(0.93g，7.5mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2g，5.0mmol)在THF中的溶液搅拌1小时。然后，加入NaBH(OAc)3(1.6g，7.5mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和3NNaOH稀释。分离各层，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，浓缩至残余物。通过快速色谱法提纯，用含1.0-2.0％甲醇(0.5M NH3在MeOH中)的CH2Cl2作洗脱液，得到残余物。
步骤B 向在步骤B中分离得到的残余物(0.54g，1.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入BH3·THF(1.0M在THF中的溶液，7.6mL)，并将混合物在回流下加热过夜。在加热24h之后，将其余的BH3·THF(1.0M在THF中的溶液，5mL)加入到该反应混合物中。在16h之后，将反应混合物冷却，接着加入1N HCl。所得混合物用Na2CO3碱化，并用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，然后在真空中蒸发，得到油状物。经快速色谱法，用含2.5-7.5％甲醇(0.5N NH3在MeOH中)的CH2Cl2洗脱，得到油状物。
步骤C 将在步骤B中分离得到的油状物(0.27g，0.9mmol)和TEA(0.125mL，0.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至0℃。然后，加入环己烷碳酰氯(0.13g，0.9mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入另外的环己烷碳酰氯(20μL)。将反应混合物搅拌2h。然后，加入3N NaOH溶液。分离各层，将有机层干燥(K2CO3)，过滤，在真空中蒸发，得到残余物。经快速色谱法，用含5-25％甲醇(0.5N NH3在MeOH中)的CH2Cl2洗脱，得到残余物。
步骤D 将在步骤C中分离得到的残余物(0.25g)和10％钯/碳在EtOH中的溶液在50psi下在Parr振荡器中氢化3小时。过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩至体积5mL。
步骤E 向在上面步骤D中制得的溶液中加入溴化氰(0.1g)。将反应混合物在室温下搅拌4天。蒸发溶剂，得到残余物，将该残余物分成两部分，使用30∶70 MeCN∶水(含有0.1％TFA)作为洗脱液，用反相HPLC提纯，得到白色粉末形式的标题化合物。
MH+407 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.38(m，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，1.40-1.72(m，5H)，1.90-2.10(brm，1H)，3.08(dt，J＝4.8Hz，1H)，4.12-4.32(brm，1H)，4.43(s，2H)，6.90(s，1H)，6.92-7.02(m，4H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，7.6Hz，2H)，7.38(brt，1H)，8.06(brs，2H) 实施例53 N-金刚烷-2-基-3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺(化合物#221)
步骤A 向N-Bocβ-丙氨酸(4.7g，25.0mmol)、2-金刚烷基胺盐酸盐(4.7g，25.0mmol)和TEA(5.0g，50.0mmol)在DMF(75mL)中的溶液中加入HBTU(9.5g，55.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，并用K2CO3干燥。蒸发，得到残余物。
步骤B 向在步骤A中分离得到的残余物(4.7g，25.0mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入TFA(10mL)。将反应混合物浓缩，得到残余物。向残余物中加入EtOAc和水，接着加入固体Na2CO3。将各层分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，(干燥K2CO3)，过滤，然后蒸发，得到残余物。
步骤C 将在步骤B中分离得到的残余物(0.55g，2.5mmol)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.49g，2.0mmol)在DCE中的溶液搅拌1小时。然后，加入NaBH(OAc)3(0.63g，3.0mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用3N NaOH淬灭。用CH2Cl2萃取所得溶液。将CH2Cl2萃取液合并，干燥(K2CO3)，浓缩，得到残余物。通过快速色谱法提纯，用含0.5-2.0％甲醇(0.5M NH3在MeOH中)的CH2Cl2洗脱，得到残余物。
步骤D 将在步骤E中分离得到的残余物(0.8g)和10％钯/碳在EtOH中的溶液在55psi下在Parr振荡器中氢化过夜。过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩至体积20mL。
步骤E 向在上面步骤D中制得的溶液中加入溴化氰(0.26g，2.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，得到白色固体。滤液蒸发，得到残余物，将该残余物用MeCN重结晶，得到固体，并将其与从反应混合物中收集的固体合并。将这些合并的固体用CH3CN重结晶，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+445 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，J＝12.2Hz，1H)，1.55-1.92(m，13H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，6.67(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(brs，2H) 元素分析C27H32N4O2·1.0HBr 计算值C，61.71；H，6.33；N，10.66 实测值C，61.77；H，6.36；N，10.57 实施例54 N-金刚烷-2-基-3-[2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺(化合物#617)
步骤A 向4-溴-2-硝基甲苯(2.16g，10.0mmol)和2-甲氧基苯基硼酸在EtOH(50mL)中的溶液中加入在水(1.8mL)中的K2CO3(1.8g，13.0mmol)，接着加入Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.065mmol)。将反应混合物回流4h。将反应混合物冷却，通过Dicalite过滤，浓缩，得到残余物。残余物用快速色谱法提纯，使用5％-20％CH2Cl2在庚烷中的溶液洗脱，得到黄色固体。
步骤B 将在步骤A中分离得到的固体(0.82g，3.4mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.6mL，4.4mmol)在DMF(4mL)中的混合物在210℃下加热2h。将混合物冷却至室温，并在真空中蒸发溶剂，得到残余物。
步骤C 将在步骤B中分离得到的残余物溶于THF(75mL)中。将混合物用水(75mL)稀释，接着加入NaIO4(4.3g，20.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体，并用EtOAc充分洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤3x，然后干燥(MgSO4)。将溶液过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物色谱分离，得到灰白色固体。
步骤D 将在步骤C中分离得到的固体(0.32g，1.25mmol)、在实施例53，步骤B中分离得到的TFA盐形式的残余物(0.50g，1.5mmol)和TEA(1.25mmol)在DCE中的溶液搅拌1h。然后，加入NaBH(OAc)3(0.33g，32.5mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用3N NaOH淬灭。用CH2Cl2萃取所得溶液。将CH2Cl2萃取液合并，干燥(K2CO3)，浓缩至残余物。通过快速色谱法提纯，用含1.0-2.5％甲醇(0.5M NH3在MeOH中)的CH2Cl2洗脱，得到黄色玻璃状物。
步骤E 将在步骤D中分离得到的黄色玻璃状物(0.24g，0.51mmol)和10％钯/碳在EtOH中的溶液在55psi下在Parr振荡器中氢化3h。过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩至体积5mL。
步骤F 向在上面步骤F中制得的溶液中加入溴化氰(0.08g，0.75mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，得到白色固体。滤液蒸发，得到残余物，将其用反相HPLC提纯(35％MeCN在含有0.1％TFA的H2O中)，得到白色粉末形式的标题化合物。
MH+459 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，J＝12.7Hz，1H)，1.60-1.85(m，11H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)，2.64(br t，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，4.61(s，2H)，7.00-7.28(m，6H)，7.37(t，6.9Hz，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(br s，2H). 实施例55 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-庚二酸二-(环己基-甲基-酰胺)(化合物#84)
步骤A 向4-氧代庚二酸(1.7415g，10.0mmol)和三乙胺(7.00mL，50.2mmol)在DMF(10mL)中的冷混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(5.1mL，23.7mmol)和N-甲基环己基胺。将反应混合物在环境温度下搅拌40h。将反应用H2O(50mL)稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。有机萃取液用水(4×50mL)、1N HCl水溶液(2×50mL)、H2O(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到油状物。将该粗油与之前合成的产物以1mmol规模混合，用硅胶快速色谱法提纯(2％MeOH在CHCl3中)，得到残余物。
MH+365 步骤B 向搅拌下的在步骤A中分离得到的残余物(1.1449g，3.14mmol)和乙酸铵(2.4874g，32.3mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(196.7mg，3.13mmol)。将所得混合物搅拌72小时，然后用1N HCl水溶液处理，破坏过量的硼氢化物试剂。将反应混合物用3NNaOH水溶液碱化，并将含水混合物用CHCl3(2×50mL)萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到无色油状物，其没有进一步提纯就使用。
步骤C 将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(760.2mg，3.13mmol)和在步骤B中分离得到的油状物(1.1421g，3.12mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在室温下搅拌2天，然后冷却至0℃，接着用NaBH4(0.12g，3.17mmol)处理，然后在室温下再搅拌20h。加入NH4Cl水溶液以破坏过量的硼氢化物试剂。将含水混合物萃取到CHCl3(2×50mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中进行浓缩，得到黄色油状物。粗油用柱色谱提纯(硅胶，2％MeOH在CHCl3中)，得到残余物。
步骤D 在步骤C中分离得到的油状物(162.5mg，0.27mmol)和10％Pd/C(20mg)在EtOH(25mL)中的多相混合物在室温下在55psi H2气下摇动20h。反应混合物通过Celite_床过滤，滤饼用EtOH(25mL)漂洗。蒸发有机滤液。残余物用制备性TLC提纯(2级硅胶板(2taperedplates)；90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)，得到黄色油状物。
步骤E 将在步骤D中分离得到的油状物(69.7mg，0.124mmol)和溴化氰(19.2mg，0.181mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌6h，然后在室温下搅拌60h。在真空中除去溶剂，其余残余物用Et2O研制。滗析掉溶剂，剩余HBr盐在高真空下在室温下干燥过夜，得到褐色无定形固体形式的标题化合物。
MH+＝588 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-2.10(m，24H)，2.20-2.35(m，4H)，2.60-2.80(m，6H)，3.30-3.45(m，1H)，4.10-4.25(m，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.70(s，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35-7.50(m，2H)，11.5(br s，1H). 实施例56 3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸二-(环己基-甲基-酰胺)(化合物#107)
步骤A 向冷的(-60℃)1，3-二氨基-2-羟基丙烷(947.1mg，10.0mmol)和三乙胺(3.5mL，25.1mmol)在4∶1 THF∶CH2Cl2混合物(50mL)中的溶液中加入环己烷碳酰氯(2.90mL，21.7mmol)。用2小时时间，将反应温热至室温。将该多相混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，然后搅拌过夜。其后，将混合物用H2O(50mL)、Na2CO3水溶液(50mL)和H2O(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至残余物。残余物用柱色谱提纯(硅胶，6％MeOH在CHCl3中)，得到白色固体。
步骤B 在N2气氛下，向搅拌下的在步骤A中分离得到的固体(2.1783g，7.03mmol)和三乙胺(10.0mL，71.7mmol)在DMSO(20mL)中的混合物中加入在DMSO(20mL)中的硫三氧化吡啶络合物(sulfur trioxidepyridine complex)(3.3662g，21.1mmol)。将反应混合物搅拌60h，然后用冰水(100mL)稀释，并萃取到CHCl3(2×75mL)中。合并有机萃取液，并用柠檬酸水溶液(2×125mL)、Na2CO3水溶液(1×150mL)和H2O(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到灰白色固体。
步骤C 向在步骤B中分离得到的固体(924.2mg，3.00mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入NH4OAc(4.7890g，62.1mmol)。混合物在室温下搅拌1h，然后用NaBH3CN(185.6mg，2.95mmol)处理。然后，将反应混合物搅拌1天，然后用1N HCl水溶液(25mL)淬灭，然后用Na2CO3碱化至pH值9.0，并萃取到CHCl3(2×50mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。残余物用柱色谱提纯(硅胶，8％MeOH在CHCl3中至90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)，得到灰白色固体。
步骤D 在室温下，将5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(217.1mg，0.893mmol)和在步骤C中分离得到的固体(274.8mg，0.889mmol)的混合物在MeOH(15mL)中的混合物搅拌18h。将所得悬浮液用MeOH(5mL)稀释，温热溶解，并用NaBH4(38.8mg，1.02mmol)处理。将反应混合物再搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液淬灭，并萃取到CHCl3(2×50mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到残余物，将其用于下一个化学步骤中。
步骤E 在步骤D中分离得到的残余物(274.5mg)和10％的Pd/C(31.4mg)在绝对EtOH(30mL)中在55psi的H2下在室温下摇动3h。反应混合物通过Celite_床过滤，滤饼用溶剂(50mL)漂洗。将有机滤液蒸发，用制备性TLC提纯(3级硅胶板，3-5％MeOH在CHCl3中)，得到褐色无定形固体。
步骤F 将在步骤E中分离得到的固体(109.2mg，0.215mmol)和BrCN(25.8mg，0.243mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在回流下搅拌18h。在真空中除去溶剂，剩余残余物用Et2O研制。滗析掉溶剂，将所得HBr盐在高真空下在室温干燥过夜，得到褐色无定形固体形式的标题化合物。
MH+＝532 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.35(m，10H)，1.50-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.40(s，2H)，6.85(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)，10.5(s，1H) 实施例57 5-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-苯基-乙基]-_唑-4-羧酸环己基酰胺(化合物#606)
步骤A 向冷的(0℃)DL-N-Cbz-苯丙氨酸(12.02g，40.0mmol)和碳酸钾倍半水合物(26.50g，160mmol)在无水DMF中的混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(13.5mL，62.6mmol)和异氰基乙酸甲酯(7.5mL，82.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌96h，然后用H2O(600mL)稀释。过滤收集析出的固体。将粗固体溶于CHCl3(200mL)中，并用NaCl水溶液洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到固体。固体没有进一步操作就用于下一步中。
MH+＝381 步骤B 向冷的(0℃)在步骤A中分离得到的固体(7.60g，20.0mmol)在2∶1THF∶H2O(300mL)中的溶液中加入LiOH(526.3mg，21.9mmol)。将混合物搅拌18h，用柠檬酸水溶液酸化至约pH 3，并萃取到CHCl3(2×150mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色无定形固体，其没有进一步提纯就用于下一步中。
步骤C 向冷的(0℃)在步骤B中分离得到的固体(1.8339g，5.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.4mL，25.2mmol)在DMF(12mL)中的混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.3mL，6.03mmol)和环己胺(0.74mL，6.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后用NaCl水溶液稀释，并萃取到CHCl3(2×100mL)中。有机溶液用H2O(5×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至残余物。残余物用柱色谱提纯(硅胶，3％MeOH在CHCl3中)。所得胶状物用Et2O研制，得到白色固体。
步骤D 将在步骤C中分离得到的固体(1.6532g，3.70mmol)和10％Pd/C(332.4mg)在MeOH(120mL)中的混合物在室温下在55psi H2气下摇动5h。反应混合物通过Celite_床过滤。滤饼用MeOH(50mL)漂洗。滤液浓缩，残余物用柱色谱提纯(硅胶，6％MeOH在CHCl3中)，得到浅黄色油状物。
步骤E 向5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(267.0mg，1.10mmol)和在步骤D中分离得到的油状物(381.0mg，1.22mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(362.1mg，1.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用NaHCO3水溶液淬灭，并萃取到CHCl3(2×40mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。残余物用柱色谱提纯(硅胶，3％MeOH在CHCl3中)，得到浅黄色胶状物。
步骤F 在步骤E中分离得到的胶状物(532.6mg，0.970mmol)和10％Pd/C(110.4mg)在EtOH(70mL)中的混合物在室温下在55psi氢气下摇动4h。反应混合物通过Celite_床过滤。滤饼用MeOH(50mL)漂洗。滤液浓缩，残余物用柱色谱提纯(硅胶，2％MeOH在CHCl3中)，得到鳞片状的褐色固体。
步骤G 向在步骤F中分离得到的固体(304.1mg，0.596mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入溴化氰(83.1mg，0.784mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5天，回流1h，然后浓缩至残余物。残余物用制备性薄层色谱法提纯(5级硅胶板；90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)，得到游离碱形式的标题化合物。
将所述的游离碱溶于CHCl3(3mL)中，用在Et2O中的1N HCl(0.6mL)酸化，并进一步用Et2O(75mL)稀释。过滤收集HCl盐，在真空中在室温干燥，得到无定形固体形式的标题化合物，是它的HCl盐。
MH+＝536 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.80(m，10H)，3.30-3.60(m，2H)，3.65-3.85(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15-7.30(m，7H)，7.50-7.60(m，2H)，8.35-8.50(br s，2H)，8.65-8.75(m，2H)，11.1(s，1H) 实施例58 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-4-(顺-4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺(化合物#731)
步骤A 按照在PCT公开WO 02/76450中描述的方法，在500mL圆底烧瓶中装入无水MeOH(200mL)。将该烧瓶放在冰浴中，冷却至0℃，用乙酰氯(10mL，140mmol)、接着用D-(+)-4-羟苯基甘氨酸(10.01g，59.8mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后在40℃下搅拌5h，然后浓缩至油状物。将该油状物再溶解在MeOH(250mL)中，并将所述溶液浓缩，得到固体。将所述的潮湿固体用Et2O洗涤，在真空烘箱中在40℃下干燥5h，得到灰白色固体。将此物质直接用于下一步中。
步骤B 将D-(+)-4-羟苯基甘氨酸甲酯(12.9620g，59.8mmol)在CH2Cl2(150mL)中的悬浮液用二异丙醚(15mL，86.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(15.1740g，69.5mmol)在DCM(50mL)和N，N-二异丙基乙胺(12.0mL，68.8mmol)中处理。将所得混合物在室温下搅拌60h，然后浓缩至残余物。将残余物溶于EtOAc(250mL)中，用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至胶质残余物。将所述的胶质物用1∶4 Et2O∶己烷(200mL)研制，得到固体。
步骤C 在稍微加热的情况下，制备在步骤B中分离得到的固体(5.0550g，0.018mol)在HOAc(90mL)中的溶液。然后加入PtO2(403.2mg)，并在室温下将反应物在50psi H2下摇动2h。使用苯作为共溶剂，通过共沸蒸馏除去乙酸。将油状残余物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)和H2O(100mL)洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至浓稠油状物，其当静置时固化。将所述的固体用梯度柱色谱(硅胶；10％-60％EtOAc在庚烷中)在Isco上提纯，得到固体形式的叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯的顺式和反式异构体。
步骤D 将在步骤C中分离得到的顺式异构体(998.0mg，3.48mmol)和氢氧化锂(179.5mg，7.49mmol)在70∶33 THF∶H2O(103mL)中的混合物在室温下搅拌6h。通过加入柠檬酸(1.61g)将反应混合物变成酸性，然后加入H2O(25mL)。将反应混合物用CHCl3(2×75mL)萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到泡沫状物，其没有进一步提纯就用于下一化学步骤中。
步骤E 向冷却(10℃)下的在上面步骤D中制得的泡沫状物(887.7mg，3.25mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl(438.2mg，4.49mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(607.9mg，4.50mmol)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.0mL，14.3mmol)和1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺·HCl(866.2mg，4.52mmol)。将反应温热至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(125mL)稀释，用盐水(3×50mL)、柠檬酸水溶液(2×50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至残余物。残余物用柱色谱提纯(硅胶；7％ MeOH在CHCl3中)，得到残余物。
步骤F 用6分钟，向冷却(0℃)下的在步骤E中分离得到的残余物(500.3mg，1.58mmol)在THF(22mL)中的溶液中滴加在THF中的1MLiAlH4(3.8mL，3.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在20分钟期间，温热至室温，然后在冰浴中再冷却20分钟。将冷却后的反应混合物用在H2O(10mL)中的NaHSO4(602.4mg)和柠檬酸水溶液(30mL)处理。将反应混合物萃取到EtOAc(2×50mL)中，有机溶液用H2O(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗残余物，将其用于下一步中。
步骤G 向冰冷(0℃)膦酰基乙酸三甲酯(0.90mL，6.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中分三批加入60％ NaH在矿物油中的分散物(未洗涤；194.6mg，4.86mmol)。将该非均相混合物进一步用THF(10mL)稀释，并在室温下搅拌2.5h。将反应混合物在冰浴中冷却15分钟，然后用在THF(30mL)中的在步骤F中分离得到的残余物(530.5mg)处理。除去冰浴，用45分钟，将反应混合物温热至室温。将反应用柠檬酸水溶液(50mL)淬灭，然后萃取到EtOAc(2×50mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。残余物用柱色谱提纯(硅胶；70％ EtOAc在庚烷中)，得到白色固体。
步骤H 在步骤G中分离得到的固体(286.5mg，0.915mmol)和10％Pd/C(72mg)在MeOH(65mL)中的非均相混合物在室温下在50psi H2气下摇动4h。反应混合物通过Celite_床过滤，滤饼用CHCl3/MeOH(50mL)漂洗。有机滤液浓缩，得到固体。用另外在步骤G中制得的固体(177.4mg)重复这步反应，得到额外的固体产品。合并两批产品，在没有进一步提纯的情况下用于下一步中。
步骤I 将在步骤H中分离得到的化合物(400.0mg，1.27mmol)和氢氧化锂(65.8mg，2.75mmol)在7∶3 THF∶H2O(40mL)中的混合物搅拌3h，然后将其在室温下静置20h。将反应混合物用柠檬酸(764.2mg，3.98mmol)和水(25mL)处理，然后搅拌15分钟，然后萃取到CHCl3(3×50ml)中。有机溶液用H2O(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色固体。
步骤J 向冷却(10℃)下的在步骤I中分离得到的固体(331.6mg，1.10mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(204.6mg，1.51mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入N-甲基-环己胺(0.20mL，1.52mmol)、三乙胺(0.29mL，2.08mmol)和1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺·HCl(289.3mg，1.51mmol)。反应在0℃下搅拌1h后，除去冰浴，将反应物温热至室温，然后再搅拌18h。将反应混合物用CHCl3(75mL)稀释，用H2O(4×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至残余物。残余物用柱色谱提纯(硅胶；6％ MeOH在CHCl3中)，得到残余物。
步骤K 将在步骤J中分离得到的残余物(382.4mg，0.966mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液用三氟乙酸(3mL)处理，并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到残余物，将该残余物用NaHCO3水溶液碱化，并萃取到CHCl3(12×40mL)中。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到油状物。
步骤L 将2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(189.9mg，0.781mmol)和在步骤K中分离得到的油状物(231.2mg，0.781mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在室温下搅拌40h，然后在冰浴中冷却30分钟。将反应混合物用NaBH4(65.5mg，1.73mmol)处理，并在室温下搅拌1h。将反应用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，然后萃取到CHCl3(2×50mL)中。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。残余物用柱色谱提纯(硅胶，6％ MeOH在CHCl3中)，得到黄色胶状物。
步骤M 在步骤L中分离得到的黄色胶状物(345.7mg，0.660mmol)和10％Pd/C(74.5mg)在EtOH(70mL)中的多相混合物在室温下在53psi H2气下摇动4h。反应混合物通过Celite_床过滤，滤饼用EtOH(50mL)漂洗。将有机滤液浓缩至黄色鳞片状固体，其没有进一步操作就用于下一步中。
步骤N 在室温下，向在步骤M中分离得到的固体(290.2mg，0.5886mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入在CH2Cl2中的3M溴化氰(200μL，0.600mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20h，然后用额外的溴化氰溶液(25μL)处理，并在55℃下加热4h。将反应混合物浓缩至残余物，将该残余物用制备性TLC提纯(4级硅胶板；80∶18∶2CHCl3∶MeOH∶NH4OH)，得到米黄色固体形式的标题化合物，其为游离碱。
将所述的游离碱(135.0mg)在CHCl3(3mL)中的溶液用在Et2O中的1N HCl(0.5mL)酸化，并进一步用Et2O(75mL)稀释。过滤收集HCl盐，在真空烘箱中在50℃下干燥，得到标题化合物，其为旋转异构体的6∶4的混合物，以HCl盐的形式存在。
MH+＝519 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.10(m，21H)，2.15-2.25(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，2.75(s，0.4x1H)，2.85(s，0.6x1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20-4.45(m，4H)，6.65(s，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，8.25(brs，2H)，11.70-11.75(m，1H) 实施例59 4-顺-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#739)
步骤A 在0℃下，向搅拌下的顺-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(7.19g，29.6mmole)在THF(100mL)中的溶液中缓慢地加入氢化铝锂颗粒(6.73g，177mmole)。加入氢化铝锂之后，将所述溶液在室温下搅拌2h。然后，将所述溶液在回流下加热过夜。冷却至室温后，加入酒石酸钠钾四水合物和水以终止反应。溶液通过Celite_垫过滤。用乙醇洗涤该垫。滤液蒸发，并将残余物溶于6N盐酸(50mL)中。将溶液浓缩，得到无色油状物，其没有进一步提纯就直接用于下一步中。
MH+＝144.0 步骤B 向搅拌下的4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸的(S)-对映体(在实施例28，步骤E中制得)(10.07g，35.3mmole)、在步骤A中分离得到的油状物(9.51g，52.9mmole)和DIPEA(18.5mL，106.2mmole)在DMF(100mL)中的溶液加入HBTU(9.51g，25.1mmole)。在室温下搅拌过夜之后，将该溶液用乙醚(300mL)稀释。将溶液用1N HCl(80mL)萃取三次，用水萃取一次，并用硫酸镁干燥。将溶液浓缩，得到无色油状物。
MH+＝411.1 步骤C 将在15％碳酸氢钠水溶液(150mL)中的在步骤B中分离得到的油状物(13.20g，32.1mmole)、溴化钠(0.661g，6.4mmole)和TEMPO(0.1005g，6.4mmole)在丙酮(400mL)中的混合物冷却至0℃，用30分钟缓慢地加入三氯异氰尿酸(14.94g，64.3mmole)。然后，将该溶液温热至室温，并在此温度下搅拌24小时。溶液通过Celite_过滤。蒸发有机溶剂。加入碳酸钠(5.0g)。将溶液用乙酸乙酯洗涤一次，然后用1N HCl酸化。该所得溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物。
MH+＝425.3 步骤D 向搅拌下的在步骤C中分离得到的油状物(7.4g，17.4mmole)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸(100mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入水(50mL)。加入碳酸氢钠，直到从该溶液不再冒出气泡为止。所得混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到白色固体，其没有提纯就直接用于下一步反应中。
步骤E 向搅拌下的在步骤D中分离得到的固体在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(3.85g，15.8mmole)、乙酸(4.0mL)和4_分子筛(5.0g)。在室温下搅拌20分钟后，将溶液冷却至0℃，接着将三乙酰氧基硼氢化钠(3.36g，15.8mmole)缓慢地加入到该溶液中。将该溶液在此温度下搅拌7-8小时，然后让其升至室温过夜。溶液通过Celite_垫过滤。滤液浓缩。残余物用1N HCl(30mL)处理。将所述的溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用1N NaOH水溶液洗涤两次。合并的含水萃取液通过加入1N HCl进行酸化。将所述的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到稍微带颜色的固体。
MH+＝552.3 步骤F 向在步骤E中分离得到的固体(2.80g，3.6mmole)在THF(40mL)和乙醇(60mL)的溶剂混合物中的溶液中加入10％钯/碳(1.24g)。将该溶液在30psi下氢化1小时。将所述的溶液通过Celite_垫过滤，得到溶液。
步骤G 向在步骤F中获得的溶液中加入溴化氰(3M在二氯甲烷中，2.5mL，7.6mmole)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。加入水(100mL)。加入碳酸氢钠，直到观察不到冒气泡为止。将所述的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残余物在硅胶柱上提纯，用二氯甲烷和甲醇的99∶1-70∶30的混合物洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。
MH+＝547.5 1H NMR(300MHz，DMSO)，δ0.83-2.27(m，24H)，2.54(s，3H)，3.32(s，2H)，3.79(m，1H)，4.35-4.41(m，3H)，6.95-7.16(m，6H)，7.35-7.41(m，2H)，8.04(br s，1H) 实施例60 4-顺-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#745)
步骤A 将搅拌下的在15％碳酸氢钠水溶液(80mL)中的在实施例59，步骤A中分离得到的油状物(6.69g，27.5mmole)、溴化钠(0.566g，5.5mmole)和TEMPO(0.0859g，5.5mmole)在丙酮(200mL)中的溶液冷却至0℃，用30分钟缓慢地加入三氯异氰尿酸(12.78g，55.0mmole)。然后，将反应混合物温热至室温，并在此温度下搅拌24小时，然后通过Celite_过滤。蒸发有机溶剂。加入碳酸钠(5.0g)。将溶液用乙酸乙酯洗涤一次，然后用1N HCl酸化。将所得溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到白色固体。
MH-＝256.1 步骤B 在0℃下，将乙酰氯(4.0mL，55mmole)缓慢地加入到甲醇中，将混合物在此温度下搅拌30分钟。加入在步骤A中分离得到的固体(7.31g，28.4mmole)。将溶液温热至室温。在室温下搅拌1小时后，将该溶液在回流下加热过夜。蒸发溶剂。残余物用丙酮和乙醚重结晶，得到白色固体。
MH+＝172.2 步骤C 向搅拌下的4-叔丁氧基羰基氨基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酸的(S)-对映体(实施例32，步骤I)(0.74g，2.57mmole)、在步骤B中分离得到的固体(0.59g，2.84mmole)和DIPEA(1.8mL，10.3mmole)在DMF(10mL)中的溶液中加入HBTU(1.27g，3.3mmole)。在室温下搅拌过夜之后，将该溶液用乙醚(50mL)稀释。将溶液用1N HCl(20mL)洗涤三次，用水洗涤一次，并用硫酸镁干燥。将溶液浓缩，得到稍微带色的油状物。
MH+＝441.2 步骤D 向搅拌下的在步骤C中分离得到的油状物(1.23g，2.8mmole)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三氟乙酸(25mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入水(50mL)。加入碳酸氢钠，直到从该溶液中不再冒出气泡为止。所得混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到黑色油状物。
步骤E 向搅拌下的在步骤D中分离得到的固体(0.28g，1.15mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.39g，1.15mmole)、乙酸(0.2mL)和4_分子筛(0.9g)。在室温下搅拌1小时后，将溶液冷却至0℃，接着将三乙酰氧基硼氢化钠缓慢地加入到该溶液中。将该溶液在此温度下搅拌8小时，然后让其升至室温过夜。溶液通过Celite_垫过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，将该溶液用1N NaOH水溶液洗涤两次，接着用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到稍微带颜色的固体。
MH+＝568 步骤F 向在步骤E中分离得到的固体(0.47g，0.83mmole)在乙醇(50mL)中的溶液中加入10％钯/碳(0.37g)。将混合物在30psi下氢化1小时。将反应混合物通过Celite_垫过滤，得到溶液。
步骤G 向在步骤F中获得的溶液中加入溴化氰(3M在二氯甲烷中，0.42mL，1.26mmole)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过HPLC提纯，得到TFA盐形式的白色固体。
MH+＝563.2 步骤H 向搅拌下的在步骤G中分离得到的固体(0.045g，0.066mmole)在THF(1.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)的溶剂混合物中的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.6mL)。将溶液在室温下搅拌58小时。反应混合物用1N HCl中和，然后用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物，是它的TFA盐。
MH+＝549.3 1H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.27(m，18H)，2.55(m，4H)，3.24(m，2H)，3.88(m，3H)，4.39-4.45(m，2H)，6.96-7.04(m，5H)，7.11-7.16(m，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.93(s，2H)，10.76(s，1H)，12.1(s，1H). 实施例61 4-顺-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-环己基-丁酰基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#749)
步骤A 将顺-4-氨基环己烷羧酸HCl盐(10.27g，71.7mmole)、苄醇(36.4mL，351.7mmole)和对甲苯磺酸一水合物(16.37g，86.0mmole)在甲苯(500mL)中的溶液在装有冷凝器和迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)的圆底烧瓶中回流24小时。然后，将所述的反应混合物冷却至0℃，接着加入乙醚。制得白色沉淀，过滤收集。将该沉淀溶于乙酸乙酯(400mL)中。有机溶液用碳酸钠水溶液洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物。
MH+＝234.0 步骤B 向搅拌下的在步骤A中分离得到的油状物(6.25g，26.8mmole)在甲醇(100mL)中的溶液加入苄氧基乙醛(3.76mL，26.8mmole)。在室温下搅拌1小时后，将溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(1.01g，26.7mmole)缓慢加入到该溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时后，加入2N HCl(30mL)。将溶液用乙醚洗涤两次，然后通过加入固体碳酸钠将其碱化。将所述的水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物。
MH+＝368.3 步骤C 向搅拌下的4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸的(S)-对映体(在实施例28，步骤E中制得)(2.67g，10.3mmole)、在步骤B中分离得到的油状物(3.78g，10.3mmole)和DIPEA(3.3mL，34.5mmole)在DMF(50mL)中的溶液加入HBTU(4.61g，12.1mmole)。在室温下搅拌过夜之后，将该溶液用乙醚(200mL)稀释。将溶液用1N HCl(20mL)萃取三次，用水萃取一次，用硫酸镁干燥。将此物质在硅胶柱上用10∶90-60∶40乙酸乙酯∶庚烷提纯，得到无色油状物。
MH+＝635.4 步骤D 向搅拌下的在步骤C中分离得到的油状物(4.34g，6.8mmole)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入水(50mL)。加入碳酸氢钠，直到从该溶液中不再冒出气泡为止。所得混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物，其没有进一步提纯就直接用于下一步反应中。
步骤E 向在步骤D中分离得到的固体在乙醇(60mL)中的溶液中加入10％钯/碳(1.2g)。将该溶液在50psi下氢化4小时。将所述的溶液通过Celite_垫过滤，得到白色固体。
MH+＝355.2 步骤F 向搅拌下的在步骤E中分离得到的固体(0.47g，1.3mmole)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.29g，1.2mmole)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入乙酸(0.2mL)和4_分子筛(1.0g)。在室温下搅拌30分钟后，将溶液冷却至0℃，并将三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g，2.4mmole)缓慢地加入到该溶液中。将该溶液在此温度下搅拌8小时，然后让其升至室温过夜。滤液浓缩，将残余物用乙酸乙酯(100mL)处理。溶液通过Celite_垫过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状物。
MH+＝582.3 步骤G 向在步骤F中分离得到的固体(1.36g，2.3mmole)在THF(10mL)和乙醇(60mL)的溶剂混合物中的溶液中加入10％钯/碳(1.4g)。将该溶液在30psi下氢化30分钟。将所述的溶液通过Celite_垫过滤，得到溶液。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到残余物，可直接用于下一步中。
步骤H 向在步骤G中获得的残余物中加入溴化氰(3M在二氯甲烷中，0.42mL，1.26mmole)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物，是它的TFA盐。
MH+＝577.3 1H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.49(m，25H)，3.28(m，2H)，3.30(m，3H)，3.82(m，1H)，4.34-4.49(m，2H)，6.97-7.07(m，5H)，7.14-7.16(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.93(s，2H)，10.77(s，1H)，12.1(s，1H) 实施例62 4-顺-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#750)
步骤A 向冰冷却下的在实施例32，步骤I中制得的4-叔丁氧基羰基氨基-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酸的(S)-对映体(2.4g，8mmol)、通过实施例61，步骤B制备的顺-4-(2-苄氧基乙基氨基)环己烷羧酸苄基酯(3.0g，8.1mmol)、HOBT(1.4g，10mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(2.3mL，16mmol)，接着加入1，3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(2.0g，10mmol)。让混合物温热至室温，然后搅拌过夜。然后，加入EtOAc(200mL)，将此溶液用柠檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到油状物。粗产物(油)用柱色谱提纯(1∶1己烷∶EtOAc)，得到无色油状物。
MH+637.3 步骤B 将在步骤A中分离得到的无色油状物(4.8g，7.5mmol)在5％TFA∶CH2Cl2(100mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入额外的2mL TFA，并将溶液在室温下再搅拌1小时。蒸发溶剂和大部分TFA，得到残余物。向残余物中加入EtOAc(300mL)。将所得溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+537.2 步骤C 将在步骤B中分离得到的油状物(1.9g，3.5mmol)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.86g，3.5mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液在室温下搅拌4h。然后，加入NaBH(OAc)3(1.3g，6.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入饱和NaHCO3溶液中，然后用EtOAc(2×200mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，然后蒸发。柱色谱(1∶1庚烷∶EtOAc)提纯，得到黄色油状物。
MH+764.1 步骤D 向在步骤C中分离得到的油状物(1.45g，1.9mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中加入锌粉(16.7g)和NH4Cl(2.0g，38mmol)。将所得混合物回流4h。通过Celite_过滤除去残余锌。除去MeOH后，加入EtOAc(300mL)，将此溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到浅褐色油状物。
MH+734.4 步骤E 将在步骤D中分离得到的油状物(0.67g，0.9mmol)和BrCN(3M在CH2Cl2中，0.31mL，0.93mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到粗残余物，是它的HBr盐，直接用于下一步反应中。
MH+759.9 步骤F 将在步骤E中分离得到的残余物(0.35g，0.42mmol)和10％Pd/碳(0.18g)在EtOH(100mL)中的溶液在10psi下氢化48h。然后，反应混合物通过Celite_过滤，滤液浓缩，得到残余物。用HPLC提纯，得到残余物形式的标题化合物，是它的TFA盐。
MH+579.1 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，3.3-3.61(m，8H)，3.9-3.99(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝7.84Hz，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.11(m，1H)，7.35(m，2H). 除所需的标题化合物外，HPLC分离得到4-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-(2-苄氧基-乙基)-氨基]-环己烷羧酸的(S)-对映体(化合物#751)
MH+669.2，MH-667.4 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17-1-33(m，4H)，1.46-1.68(m，6H)，1.76-1.89(m，4H)，2.18-2.27(m，2H)，2.6-2.8(m，6H)，3.13-3.29(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，3.53-3.54(d，J＝5.16Hz，2H)，3.94-4.02(m，1H)，4.06(d，J＝5.16Hz，2H)，4.46(s，2H)，6.68(d，J＝2.33Hz，1H)，6.94(d，J＝7.03Hz，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.28-7.3(m，8H). 实施例63 (S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸 (Smrcina，M.，Majer，P.，Majerová，E.，Guerassina，T.A.，Eissenstat，M.A.，Tetrahedron，1997，53(38)，12867)
步骤A(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸，叔丁酯 5L4-颈烧瓶(装有机械搅拌器，氮气进口，热电偶和玻璃塞)中装入Boc-D-缬氨酸(143.6g，0.661mol)和二氯甲烷(2.8L)。将反应在冰浴中冷却至～3℃，然后将4-N，N-二甲基氨基吡啶(124.6g，1.02mol)和梅尔德拉姆(氏)酸(Meldrum’s acid)(104.8g，0.727mol)加入到所述的反应中。然后，用5分钟，向反应混合物中加入1-[3-(二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，139.4g，0.727mol)，然后经18h(过夜)将反应混合物温热至室温。将反应混合物用5％(w/w)硫酸氢钾水溶液(4×600mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在没有浓缩或提纯的情况下将该溶液直接用于下一步中。取出一小部分浓缩，并显示出下列分析数据。
质谱(电喷雾，阴极模式)m/z＝342(M-1). HPLCRt＝5.051min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm 梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min 初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100) 步骤B(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸，叔丁酯 在5L单颈烧瓶4颈烧瓶(装有机械搅拌器，氮气进口，热电偶和玻璃塞)中，加入在上面步骤A中制得的(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷中的溶液(～3.2L)。将反应在冰浴中冷却至～3℃，加入乙酸(437g，7.27mol)。然后，将反应混合物用硼氢化钠颗粒(62.5g，1.65mol)处理，其用1h分批加入。在加入期间，将反应温度增加到～9℃，并在此温度下搅拌1.5h，然后分成两部分。将每一部分倒入到盐水(1L)中，搅拌(磁力)20分钟，分配。将每一有机相用盐水(3×750mL)洗涤，并用蒸馏水(2×500mL)洗涤。合并的有机相干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于庚烷-二氯甲烷(～1∶1)中，并装载到Biotage 150M柱(2.5kg硅胶)上，然后用庚烷(2L)、15∶85(14L)、3∶7(16L)和1∶1乙酸乙酯-庚烷(8L)洗脱，得到两个主要的级分。从第一个级分中获得被少量杂质污染的所需物质。
熔点108-112℃ 旋光度[α]D＝-10.2°(c 4.15，MeOH，23℃) 从第二个级分中得到另外的产物，其显示出以下分析数据。
熔点115-117℃ 旋光度[α]D＝-11.2°(c 4.18，MeOH，23℃) 质谱(电喷雾，阴极模式)m/z＝328(M-1) HPLCRt＝3.700min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm 梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min 初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100) 步骤C(S)-2-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸，叔丁酯 在3L，单颈烧瓶(装有磁性搅拌棒和带氮气进口的冷凝器)中装入在上面步骤B中制得的(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸，叔丁酯(147g，0.446mol)和甲苯(1.4L)。反应混合物加热至回流4h，然后冷却至室温，并在真空中进行浓缩，得到残余油状物形式的粗产物。将该粗产物溶于庚烷(～200mL)中，并装载到Biotage 75L(800g硅胶)上，用庚烷(1L)、1∶9(7L)和1∶3乙酸乙酯-庚烷(2L)洗脱，得到产物，为油状物。
旋光度[α]D＝-71.9°(c 1.05，CHCl3，23℃)； 文献值(R)型为+77.4°(c 1.4，CHCl3) 旋光度[α]D＝-72.2°(c 0.983，MeOH，23℃) 元素分析C12H21NO3 计算值％C＝63.41，％H＝9.31，％N＝6.16 实测值％C＝63.51，％H＝9.35，％N＝6.41 步骤D(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸 向2L，单颈烧瓶(装有磁力搅拌棒和氮气进口)中装入在上面步骤C中制得的(S)-2-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸，叔丁酯(77.4g，0.341mol)和丙酮(260mL)。向此溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(408mL，0.408mol)，并将反应混合物搅拌30分钟。在真空中除去丙酮，在剧烈搅拌下，通过加入固体硫酸氢钠(55g，0.45mol)将所得淤浆酸化，并用去离子水稀释至1L。将该淤浆搅拌2h，过滤收集所得的白色固体，用去离子水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到白色固体形式的产物。
熔点107-109℃ 旋光度[α]D＝-6.40°(c 4.13，MeOH，23℃)； 文献值(R)型为+2.9°(c 1.4，EtOH) 质谱(电喷雾，阳极模式)m/z＝267.9(M+Na) 元素分析C12H23NO4 计算值％C＝58.75，％H＝9.45，％N＝5.71 实测值％C＝58.84，％H＝9.21，％N＝5.60 相反的对映异构体以相同的方式从Boc-L-缬氨酸开始进行制备，并且得到以下分析数据。
熔点91-95℃ 旋光度[α]D＝+5.49°(c 3.16，MeOH，23℃) 质谱(电喷雾，阳极模式)m/z＝268.0(M+Na) Karl Fisher滴定0.20％(w/w)；表明含0.3mol eq.水合物。
元素分析C12H23NO4·0.3H2O 计算值％C＝57.49，％H＝9.49，％N＝5.59 实测值％C＝57.78，％H＝10.04，％N＝5.21 实施例64 (S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸，苄基酯
在50mL的单颈圆底烧瓶(装有磁力搅拌器和氮气进口)中装入在上面实施例63中制得的(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸(500mg，2.04mmol)、碳酸铯(1.99g，6.11mmol)、苄基氯(773mg，6.11mmol)和四氢呋喃(15mL)。将反应物在室温下搅拌三天(周末)，然后加热至轻度回流6h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥，浓缩，得到1g粗产物。将残余物溶于庚烷-二氯甲烷(9∶1，～7mL)中，通过12g Isco硅胶柱洗脱，得到固体形式的标题化合物。
熔点94-96℃ 旋光度[α]D＝-8.52°(c 4.08，MeOH，23℃) 质谱(电喷雾，阳极模式)m/z＝357.9(M+Na) 元素分析C19H29NO4 计算值％C＝68.03，％H＝8.71，％N＝4.18 实测值％C＝68.06，％H＝8.97，％N＝4.07 HPLCRt＝4.157min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm 梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min. 初始A∶B，90∶10 t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100) 手性HPLCRt＝5.865min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm 等度洗脱溶剂己烷∶异丙醇(9∶1) 合成少量对映异构体作为参比物并具有下列特征(19415-84A)。
熔点94-96℃. 质谱(电喷雾，阳极模式)m/z＝357.9(M+Na) HPLCRt＝4.208min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm 梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min 初始A∶B，90∶10 t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100) 手性HPLCRt＝11.376min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm. 等度洗脱溶剂己烷∶异丙醇(9∶1) 手性HPLC的评价表明，每种异构体存在～97.3％的对映异构体过量。这表明，在此合成路线中几乎没有外消旋化。
实施例65 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺
将3-氨基苯酚(0.050mol)溶于DMA(100mL)中。加入K2CO3(0.060mol)。加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050mol)，并将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后在120℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并将此混合物用二异丙醚萃取。将分离后的有机层干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2∶CH3OH100∶0(以除去未反应的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯)至70∶30)。收集所需的级分，蒸发溶剂，得到残余物。
实施例66 N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)苯胺(0.013mol)在THF(100mL)和TEA(200mL)中的混合物在室温下搅拌并滴加苯磺酰氯(0.013mol)在THF(50mL)中的混合物，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并再次在60℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌。用CH2Cl2萃取后，分离有机层，干燥，滤出并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2 100％)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例67 N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0083mol)在THF(12mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入12N HCl(6mL)和水(6mL)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。混合物在H2O中搅拌，并用二异丙醚萃取。分离有机层，用10％的NaHCO3溶液洗涤，再次分离，干燥，过滤，并蒸发溶剂。将所获得的残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所需产物，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例68 N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
在N2气中，将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0060mol)和丙胺(0.0085mol)在DCE(50mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.0080mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液(50mL)，并分离各层。将有机层干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器中提纯(洗脱液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例69 N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0045mol)在甲醇(100mL)中的混合物用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例70 N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0044mol)在乙醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌，接着加入溴化氰(0.0064mol)，然后将反应混合物搅拌并回流4小时。冷却后，滤出沉淀，并在沸腾的含CH3OH的CH3CN中搅拌。滤出所得固体，用二异丙醚洗涤，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例71 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苄腈
将3-羟基苄腈(0.129mol)在N，N-二甲基-乙酰胺(200mL)中的混合物在室温下搅拌，接着加入K2CO3(0.147mol)，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.086mol)，将反应混合物在130℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌。用CH2Cl2萃取后，分离有机层，干燥，滤出并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器中提纯(洗脱液CH2Cl2 100％)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例72 3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苄腈
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.068mol)在水(55mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入12N HCl(55mL)和THF(140mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物在H2O中搅拌，并用二异丙醚萃取。分离有机层，用10％的NaHCO3溶液洗涤，再次分离，干燥，滤出并蒸发溶剂。将所获得的残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所需产物，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例73 3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
在N2气中，3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苄腈(0.056mol)和丙胺(0.059mol)在DCE(450mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.063mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液，分离各层。将有机层干燥，滤出并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器中提纯(洗脱液99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例74 3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
将3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.045mol)在甲醇(250mL)中的混合物用10％Pd/C(2g)作为催化剂在噻吩溶液(2mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液98∶2 CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例75 3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈
将3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.032mol)在乙醇(400mL)中的混合物在室温下搅拌，接着加入溴化氰(0.038mol)，然后将反应混合物搅拌并回流2小时。冷却后，滤出沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，得到固体形式的粗产物。
蒸发滤液，将得到的残余物用CH3CN:二异丙醚结晶，然后滤出沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥，又得到一批固体形式的标题化合物。
实施例76 [6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈(0.021mol)和TEA(2.5g)在THF(400mL)中的混合物在5℃下搅拌，然后加入叔丁氧羰基酸酐(0.023mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过周末。蒸发溶剂，然后将残余物在H2O中搅拌，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例77 [6-(3-氨基甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.0197mol)在氨水在甲醇(250mL)中的溶液中的混合物在14℃下用阮内镍(1g)作为催化剂进行氢化。吸收H2气(2当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例78 (3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2气中，将[6-(3-氨基甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.0007mol)和2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0007mol)在DCE(10mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.2g)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液，并分离各层。将有机层干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱提纯(梯度洗脱液CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例79 3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
将(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.00041mol)在三氟乙酸(1mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发溶剂。将所获得的残余物在二异丙醚/CH3CN中分解，然后滤出所需产物，干燥，得到固体形式的标题化合物。
mp 184.5℃ 实施例80 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯胺
将K2CO3(0.085mol)加入到3-氨基硫苯酚(0.075mol)在DMA(150mL)中的混合物中，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050mol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。加入H2O，并将混合物用二异丙醚萃取。粗产物用柱色谱提纯(洗脱液70∶30 CH2Cl2∶己烷至99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物，其含有约10％的杂质。(该产物没有进一步提纯就用于随后的步骤中。) 实施例81 N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯胺(0.0384mol)和TEA(0.0576mol)在THF(q.s.)中的混合物在5℃下搅拌，在5℃下滴加苯磺酰氯(0.0384mol)，然后将反应混合物在室温下反应并用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。(该产物没有进一步提纯就用于随后的步骤中。) 实施例82 N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027mol)在12N HCl(25mL)、THF(75mL)和水(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例83 N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0027mol)、丙胺(0.003mol)和NaBH(OAc)3(0.0041mol)在DCE(60mL)中的混合物在室温下反应过夜。然后，加入10％NaOH溶液，并将该混合物用CH2Cl2萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，然后用硅胶柱色谱提纯(洗脱液1∶0-7∶1CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例84 N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016mol)在甲醇(50mL)中的混合物用10％Pd/C(0.1g)作为催化剂进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将催化剂滤出，滤液蒸发，得到残余物形式的标题化合物。(该产物没有进一步提纯就用于随后的步骤中。) 实施例85 N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016mol)和溴化氰(0.0020mol)在乙醇(q.s.)中的混合物在室温下反应过夜，然后蒸发有机溶剂(EtOH)。将得到的浓缩液在EtOH中温热，然后冷却。将混合物过滤，将收集到的残余物用EtOH重结晶，得到固体形式的标题化合物。
mp 196.8-274℃ 实施例86 N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺
在室温下，将苯磺酰氯(0.011mol)缓慢滴加到2-溴苯基乙胺(0.01mol)和TEA(0.013mol)在THF(50mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，并蒸发溶剂。将得到的残余物用H2O洗涤，并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物在乙醚中搅拌，然后滤出所需产物，干燥(真空)，得到油状标题化合物。
实施例87 2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
将Pd(dba)3(0.0007mol)和三环己基膦(0.0029mol)在干燥二_烷(200mL)中的混合物在N2气中搅拌30分钟，然后加入2-硝基-4-溴苯甲醛(0.040mol)、频哪醇二硼烷(4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(0.044mol)和乙酸钾(0.060mol)，并将反应混合物在N2气中在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，蒸发溶剂。将得到的残余物用H2O洗涤，并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用硅胶短色谱柱提纯(洗脱液100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分，并蒸发溶剂。将残余物在己烷中搅拌，然后滤出所得沉淀，干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例88 N-[2-(3′-甲酰基-4′-硝基-联苯基-2-基)-乙基]-苯磺酰胺
2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(0.001mol)、N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0012mol)和Pd(PCy3)2Cl2(0.00005mol)在DME(5mL)和1M Na2CO3(2mL)中的混合物在反应瓶中在80℃下搅拌3小时，然后在N2流下除去DME，将所得混合物用CH2Cl2萃取。混合物通过Extrelut过滤，将有机层吹干，然后通过FAST-合成分离所需产物，得到残余物形式的标题化合物。
实施例89 N-[2-(4′-硝基-3′-丙基氨基甲基-联苯基-2-基)-乙基]-苯磺酰胺
将NaBH(OAc)3(0.0031mol)加入到N-[2-(3′-甲酰基-4′-硝基-联苯基-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0021mol)和丙胺(0.0023mol)在DCE(2mL)中的混合物中，并将反应混合物在N2气中搅拌过夜。用CH3OH分解过量的NaBH(OAc)3，并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱提纯(洗脱液95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，然后蒸发溶剂，用甲苯共蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例90 N-[2-(4′-氨基-3′-丙基氨基甲基-联苯基-2-基)-乙基]-苯磺酰胺
将N-[2-(4′-硝基-3′-丙基氨基甲基-联苯基-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031mol)在甲醇(50mL)中的混合物用10％Pd/C(0.100g)作为催化剂在噻吩溶液(0.5mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发，得到残余物形式的标题化合物。(该化合物没有进一步提纯就立即用于下一个反应步骤中。) 实施例91 N-{2-[2-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺
在Fast-管中将溴化氰(0.00034mol)加入到N-[2-(4′-氨基-3′-丙基氨基甲基-联苯基-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031mol)在乙醇(1mL)中的混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用高效液相色谱提纯。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例92 [3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将在实施例65中制得的3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.14mol)和二异丙醚(0.16mol)在DCM(1000mL)中的混合物冷却至10℃，滴加氯甲酸苯基甲基酯(亦称氯甲酸苄基酯)(0.16mol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜并用H2O洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱提纯(洗脱液100％CH2Cl2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例93 [3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将12N HCl(33mL)和水(66mL)加入到[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.14mol)在THF(400mL)中的混合物中，将反应混合物在室温下搅拌48小时。将混合物用H2O(500mL)稀释，然后用二异丙醚萃取2次。将有机层分离，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发溶剂。用刮勺移出所得产物并在真空中干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例94 [3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.038mol)在DCE(300mL)中的混合物在冰浴中冷却至15℃，然后加入丙胺(0.042mol)，接着分批加入NaBH(OAc)3(0.057mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液90∶10CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分，并蒸发溶剂，用甲苯共蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例95 [3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.033mol)在THF(200mL)中的混合物用10％ Pt/C(2g)作为催化剂在噻吩溶液(2mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发。将残余物用柱色谱提纯(洗脱液90∶10CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集产物级分，蒸发溶剂，得到油状标题化合物。
实施例96 [3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.032mol)和溴化氰(0.035mol)在乙醇(250mL)中的混合物搅拌并回流2小时，然后将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物用NaOH溶液转化为它的游离碱，然后将所得混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，蒸发溶剂，然后将残余物在二异丙醚中搅拌，滤出并在真空中干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例97 [6-(3-苄氧基羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.011mol)在DCM(100mL)中的混合物冷却至5℃。然后，滴加叔丁氧羰基酸酐(0.013mol)在DCM(20mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的叔丁氧羰基酸酐(q.s.)，并将所得混合物在30℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，将获得的残余物在二异丙醚中搅拌。最后，滤出所得沉淀，在真空中干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例98 [6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[6-(3-苄氧基羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.008mol)在甲醇(150mL)中的混合物用10％Pd/C(1g)作为催化剂进行氢化。吸收H2气(1当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发。将残余物在二异丙醚中搅拌，然后滤出所得沉淀，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例99 {3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯
将2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0005mol)加入到[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.0005mol)在DCE(3mL)中的混合物中，并将混合物在室温搅拌5分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(0.0006mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用CH3OH分解过量的NaBH(OAc)3，并蒸发溶剂。将获得的残余物用Biotage柱色谱提纯(洗脱液100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分，然后蒸发溶剂，用甲苯共蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例100 3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
将{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-苄基氨基)-苯氧基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.0001mol)与10％TFA在DCM(6mL)中的混合物在反应瓶中于室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂。将获得的残余物用CH3CN结晶，然后滤出所需产物，用二异丙醚洗涤，在真空中干燥，得到固体形式的标题化合物。
mp 238℃ 实施例101 4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯
将5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792mol)、三甲氧基-甲烷(0.126mol)和PTSA(0.00079mol)在甲醇(80mL)中的混合物回流，直到5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反应为止。将混合物冷却，加入Na2CO3，并将反应混合物搅拌5分钟。过滤混合物，滤液在减压下蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例102 (3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮
将在DMA(100ml)中的苯基-乙腈(0.0793mol)在室温下搅拌，接着分批加入50％NaH(0.0793mol)。将混合物在室温下搅拌，直到停止放出H2气为止。加入TDA-1(0.004mol)，滴加在DMA(30mL)中的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.0793mol)。将混合物在60℃下搅拌，并在100℃下搅拌过夜。再次加入50％NaH(0.0793mol)，并将混合物在室温下再进行搅拌。将混合物小心地倾倒到冰/水上，并用CH3COOH将pH值调节至6-7。产物用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，然后蒸发。使用高真空泵蒸发DMA，得到残余物形式的标题化合物。
在通入空气的情况下，将如上所述制得的标题化合物和K2CO3(0.0939mol)在DMA(420mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒在水中并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，然后蒸发。将残余物(26.4克)用硅胶在玻璃滤器中提纯(洗脱液己烷∶CHCl320∶80)。收集纯的级分，蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例103 5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛
将(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0659mol)和5NHCl(40mL)在CH3Cl(80mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物回流4H。冷却后，分离有机层。有机层通过滴加NH4OH使其碱化。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物(14.6g)用二异丙醚/EtOAc(50mL∶20mL)结晶。滤出沉淀，用二异丙醚/EtOAc，二异丙醚洗涤，并在真空中在50℃下干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例104 (4-氨基-3-{[3-(环己基-甲基-氨基)-丙氨基]-甲基}-苯基)-苯基-甲酮
将5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.0058mol)在THF(100mL)中的混合物用10％ Pd/C(1g)作为催化剂在4％噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。吸收H2(3当量)后，将混合物放入高压釜中。加入N-环己基、N-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.01mol)和CaH2(0.5g)，并将混合物在10atm的CO2下和在50atm的H2下在50℃反应16小时。当反应结束时，混合物用硅胶在玻璃滤器中提纯(洗脱液90∶10 CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例105 {2-氨基-3-[3-(环己基-甲基-氨基)-丙基]-3，4-二氢-喹唑啉-6-基}-苯基-甲酮(化合物#15)
将(3-{[3-(环己基-甲基-氨基)-丙氨基]-甲基}-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0037mol)在乙醇(40mL)中的混合物在室温下搅拌。加入溴化氰(0.0055mol)，并将反应混合物搅拌并回流4小时，然后冷却，滤出所得沉淀并干燥。将此部分用CH3CN重结晶，然后过滤并用甲醇重结晶，过滤，用二异丙醚洗涤，然后干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例106 3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将如实施例3中所述制得的3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.017)在乙醇(250mL)中的混合物在室温下搅拌，接着加入溴化氰(0.027mol)。将反应混合物搅拌并回流3小时，然后冷却。蒸发溶剂，将残余物用CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例107 3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将溴化氰(0.011mol)加入到3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.01mol)在甲醇(200mL)中的溶液中，并在室温下搅拌。将反应溶液在室温下搅拌过周末，然后再搅拌并回流5h。蒸发溶剂，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(100mL)结晶。滤出所得沉淀并干燥。产物部分用2-丙醇(50mL)重结晶。滤出晶体，干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例108 3-[2-氨基-6-(羟基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将3-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.0056mol)在甲醇(60mL)和THF(30mL)中的混合物在室温下搅拌。然后，加入NaBH4(0.0056mol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌，然后用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液94∶6CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例109 3-(2-氨基-6-苄基-4H-喹唑啉-3-基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将3-[2-氨基-6-(羟基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.0012mol)在甲醇(40mL)和HCl/2-丙醇(0.5mL)中的混合物在50℃下用10％Pd/C(0.4g)作为催化剂进行氢化。吸收H2气(1当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚研制，然后滤出所得固体，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例110 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺
将K2CO3(0.17mol)，然后4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.1mol)加入到3-氨基-苯酚(0.15mol)在DMA(200mL)中的溶液中，并将反应混合物在130℃下搅拌24小时。将混合物倾到水中并用二异丙醚萃取。萃取液用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-65∶35)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例111 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺
将3-氨基-苯酚(0.050mol)溶于DMA(100mL)中。加入K2CO3(0.050mol)。加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.050mol)，将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后在120℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入水中并将此混合物用二异丙醚萃取。将分离后的有机层干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2∶CH3OH100∶0(以除去起始物料)至70∶30)。收集所需的级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例112 环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.0125mol)溶于DCE(150mL)中，加入环己酮(0.0125mol)，接着加入NaBH(OAc)3(0.0187mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入一些额外的NaBH(OAc)3，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10％的NaOH溶液(150mL)，并将此混合物用二异丙醚萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液20∶80至5∶95己烷∶CH2Cl2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例113 环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.00868mol)和Na2CO3(0.02083mol)在H2O(15mL)和THF(75mL)中的混合物在5℃下搅拌。用15分钟，在5℃下，滴加氯甲酸苄基酯(0.0104mol)在THF(25mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌21小时。将此混合物用二异丙醚萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(0.00633mol A)再次与氯甲酸苄基酯(1.3g，0.0076mol)和TEA(1.53g，0.0152mol)在DCM(70mL)中，在与上述相同的条件下进行反应。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液95∶5 CH2Cl2∶己烷)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例114 环己基-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将环己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.0027mol)溶于THF(12mL)中。加入水(6mL)和12N HCl(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌42小时。加入水。将此混合物用二异丙醚萃取。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。然后，蒸发溶剂，得到残余物，该残余物没有进一步提纯就用于下一反应步骤中。
实施例115 环己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
将丙胺(0.00356mol)在DCE(70mL)中的混合物在室温下搅拌。加入环己基-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.00274mol)。加入NaBH(OAc)3(0.00438mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10％NaOH溶液，并将此混合物用二异丙醚萃取。将分离后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液100∶0至96∶4 CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例116 [3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄基酯
将环己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.00181mol)在甲醇(50mL)中的混合物用5％Pt/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将催化剂滤出，滤液蒸发，得到残余物形式的标题化合物。其没有进一步提纯就用于随后的反应中。
实施例117 [3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄基酯
将[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-环己基-氨基甲酸苄基酯(0.0018mol)和溴化氰(0.00234mol)在乙醇(60mL)中的混合物搅拌并回流3小时，然后冷却。蒸发乙醇溶剂。将残余物在二异丙醚和乙醇中研制，过滤，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例118 环己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺
该反应在N2气中进行。将环己烷甲醛(0.01mol)，然后NaBH(OAc)3(0.015mol)加入到3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.01mol)在DCE(130mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例119 5-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛
将12N HCl(2mL)和H2O(4mL)加入到环己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0055mol)在THF(17mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O，并将混合物用二异丙醚萃取。有机层用10％的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用短柱色谱提纯(洗脱液100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例120 环己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-胺
将NaBH(OAc)3(0.0080mol)加入到丙胺(0.0054mol)和5-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛(0.00054mol)在DCE(100mL)中的混合物中。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱提纯(洗脱液100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例121 2-氨基-5-[3-[(环己基甲基)氨基]苯氧基]-N-丙基-苯甲基胺
将环己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0037mol)在甲醇(50mL)中的混合物用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液(0.5mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发。残余物用柱色谱提纯(洗脱液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例122 6-[3-(环己基甲基-氨基)-苯氧基]-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺和[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-环己基甲基-氰基胺
将溴化氰(0.0030mol)加入到2-氨基-5-[3-[(环己基甲基)氨基]苯氧基]-N-丙基-苯甲胺(0.0027mol)在乙醇(100mL)中的混合物中，并将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发溶剂。将残余物用NaHCO3水溶液转化为它的游离碱，然后将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残余物通过反相高效液相色谱在RP-18上分离，然后收集两种产物级分，蒸发溶剂，得到每种均为白色固体的标题化合物。
实施例123 3-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺
将3-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-N-环己基-N-甲基-丙酰胺(0.01mol)转化为它的相应的游离碱。将游离碱(0.01mol)在甲醇(200mL)中的混合物在大气条件下，用5％Pt/C(2g)作为催化剂在4％噻吩溶液(1mL)存在下氢化。吸收H2气(3当量)后，将催化剂滤出，滤液蒸发。将甲苯加入到残余物中，然后再次蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例124 (3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮
将在CH3CO2H(1500ml)中的(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-吗啉-4-基-苯基-乙腈(0.7mol)搅拌并回流30分钟。将混合物倒在冰/水上并用二异丙醚萃取。有机层用碱性水和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发，得到残余物。将含有产物的水层用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发，得到残余物。将合并的残余物用硅胶在玻璃滤器中提纯(洗脱液CH2Cl2)。收集纯的级分，蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例125 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺
将K2CO3(0.34mol)，接着4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.2mol)加入到3-氨基-苯酚(0.25mol)在DMA(400mL)中的溶液中，并将反应混合物在130℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物溶于H2O中，混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2100％)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例126 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺
将K2CO3(0.076mol)加入到3-氨基-苯酚(0.069mol)在乙醇(200mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.046mol)，并将反应混合物在回流温度下搅拌16小时。让混合物达至室温，并蒸发溶剂。将残余物用水洗涤洗涤，并用CH2Cl2萃取2次。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2 100％)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例127 N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.013mol)在THF(100mL)和TEA(200mL)中的混合物在室温下搅拌，并滴加苯磺酰氯(0.013mol)在THF(50mL)中的混合物，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并再在60℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌。用CH2Cl2萃取后，分离有机层，干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用Biotage柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2 100％)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例128 乙烯磺酸环己基-甲基-酰胺
将N-甲基环己胺(0.048mol)和TEA(0.053mol)在DCM(200mL)中的混合物在冰浴中冷却至5℃，然后滴加2-氯-乙磺酰氯(0.048mol，97％)在DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例129 2-氨基-乙磺酸环己基-甲基-酰胺
将乙烯磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0167mol)与甲醇/氨水(10mL)的混合物在高压釜中在室温下反应16小时，然后蒸发溶剂。将残余物用柱色谱提纯(洗脱液90∶10 CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例130 2-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺
将NaBH(OAc)3(0.014mol)加入到2-氨基-乙磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0091mol)和5-苯甲酰基-2-硝基-苯甲醛(0.0091mol)在DCE(150mL)中的混合物中。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用柱色谱提纯(洗脱液100％CH2Cl2)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例131 2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺
将2-(5-苯甲酰基-2-硝基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺(0.009mol)在甲醇(150mL)中的混合物用10％Pd/C(1g)作为催化剂在噻吩溶液(1mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将催化剂滤出，滤液蒸发。残余物用Biotage柱色谱提纯(洗脱液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例132 2-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺
将2-(2-氨基-5-苯甲酰基-苄基氨基)-乙磺酸环己基-甲基-酰胺(0.0054mol)和溴化氰(0.0080mol)在乙醇(100mL)中的混合物搅拌并回流2小时，并将反应混合物冷却至室温。过滤后，滤出的残余物用二异丙醚洗涤，在真空中干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例133 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈
将3-氰基苯酚(0.38mol)在乙醇(600mL)中的混合物在室温下搅拌，接着加入K2CO3(0.29mol)。加入5-氟-2-硝基苯甲醛(0.18mol)，并将反应混合物搅拌并回流4小时。蒸发溶剂，残余物在H2O中搅拌，然后用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚研制，然后滤出形成的固体，干燥，得到标题化合物。
实施例134 3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苄腈
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.068mol)在THF(140mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入12N HCl(55mL)和水(55mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物在H2O中搅拌，并用DIPE萃取。分离有机层，用10％的NaHCO3溶液洗涤，再次分离，干燥，滤出并蒸发溶剂。将所获得的残余物在DIPE中搅拌，然后滤出所需产物，干燥，得到残余物形式的标题化合物。
实施例135 3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
下列反应在N2气中完成。将3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(0.056mol)和丙胺(0.059mol)在DCE(450mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.063mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液，并分离各层。将有机层干燥，滤出并蒸发溶剂。残余物在硅胶过滤器中提纯(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例136 3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈
将3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.045mol)在甲醇(250mL)中的混合物用10％Pd/C(2g)作为催化剂在噻吩溶液(2mL)存在下进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例137 3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈
将3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯氧基)-苄腈(0.032mol)在乙醇(400mL)中的混合物在室温下搅拌，并加入溴化氰(0.038mol)。将反应混合物搅拌并回流2小时。冷却后，滤出沉淀，用DIPE洗涤，干燥，得到标题化合物。
蒸发滤液，将得到的残余物用CH3CN/DIPE结晶，然后滤出沉淀，用DIPE洗涤，干燥，得到残余物。
实施例138 3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸
将如实施例75中所述制得的3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苄腈(0.0013mol)在浓H2SO4(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌并回流2小时。然后，将反应混合物冷却，过滤所得固体。获得的滤出物用冰-水洗涤，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例139 3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酰氯
将3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸(0.0009mol)在SOCL2(2mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂。将获得的残余物在甲苯中搅拌，再次蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例140 3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-N-(2，4，6-三甲基-苄基)-苯甲酰胺
将3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酰氯(0.0008mol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃下搅拌，接着加入2，4，6-三甲基苄胺(0.0013mol)，然后加入TEA(q.s.)，并将反应混合物在室温下搅拌。将混合物在H2O中搅拌，并分离有机层。将剩余的层再次用H2O洗涤，然后分离有机层，干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱提纯(梯度洗脱液CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集最纯的产物级分，并蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚CH3CN研制，然后滤出所得固体，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例141 4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯
将5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792mol)、三甲氧基-甲烷(0.126mol)和PTSA(0.00079mol)在甲醇(80mL)中的混合物回流，直到5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反应为止。将混合物冷却，加入Na2CO3，并搅拌5min。将反应混合物过滤在减压下蒸发，得到残余物形式的标题化合物。
实施例142 3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯胺
将K2CO3(0.085mol)加入到3-氨基苯硫酚(0.075mol)在DMA(150mL)中的混合物中。然后，加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050mol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。加入H2O，并将混合物用二异丙醚萃取。粗产物用柱色谱提纯(洗脱液70∶30 CH2Cl2/己烷至99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例143 N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯胺(0.0384mol)和TEA(0.0578mol)在THF(q.s.)中的混合物冷却至5℃，并在5℃下滴加苯磺酰氯(0.0384mol)。然后，将反应混合物在室温下反应，并用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例144 N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027mol)在12N HCl(25mL)、THF(75mL)和水(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后将该混合物用EtOAc萃取。萃取液用水和饱和Na2CO3溶液依次洗涤。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例145 N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0034mol)和3-氯-苯过甲酸(亦称MCPBA或间-氯过苯甲酸)(0.7g；75％)在CHCl3(q.s.)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入NaHCO3溶液，并搅拌反应混合物。将有机层分离，干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物用Biotage柱色谱提纯(梯度洗脱液CH2Cl2∶CH3OH)。收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例146 N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺
下列反应在N2气中进行。将N-[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.0023mol)和丙胺(0.0025mol)在DCE(50mL)中的混合物在室温下搅拌，接着加入NaBH(OAc)3(0.8g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着加入NaHCO3溶液。将有机层分离，干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例147 N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-硝基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.0019mol)在甲醇中(100mL)的混合物用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂进行氢化。吸收H2气(3当量)后，将反应混合物经Dicalite过滤，滤液蒸发。残余物经硅胶过滤(洗脱液95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，然后收集最纯的产物级分，蒸发溶剂，得到残余物形式的标题化合物。
实施例148 N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-6-亚磺酰基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[3-(4-氨基-3-丙基氨基甲基-苯亚磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.00090mol)和溴化氰(0.00094mol)在乙醇(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。将残余物在二异丙醚中研制，并滤出固体。将残余物用NaOH溶液转化为游离碱。混合物用CH2Cl2萃取，但是产物保留在水层中，这样混合物用NaCl脱盐，得到油状物。滗析溶剂，残余油在CH3CN中研制。滤出所得固体，用二异丙醚洗涤，干燥，得到固体形式的标题化合物。
实施例149 2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-叔丁氧基-丙酸和2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-羟基-丙酸
步骤A 向冰冷却下的H-D-Ser(叔丁基)OCH3·HCl、4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-四氢吡喃基)-丁酸(0.5g，1.8mmol)和HOBT(0.32g，2.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TEA(0.7mL)，接着加入1，3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.45g，2.4mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)。将溶液用稀HCl酸溶液(约0.1N，50mL)、饱和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层。过滤后，蒸发EtOAc，得到油状的3-(R)-叔丁氧基-2-[4-叔丁氧基羰基氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-丙酸甲酯粗产物。
MH+444.9 步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(0.8g，1.8mmol)在TFA(5％在CH2Cl2中，50mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂和大部分TFA，接着加入EtOAc(100mL)。该有机萃取液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到油状的2-[4-氨基-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯。
MH+345.0 步骤C 将步骤B中分离得到的油状物(0.5g，1.4mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.35g，1.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温下搅拌5小时，然后加入NaBH(OAc)3(0.6g，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物倒入EtOAc(100mL)中。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。通过柱色谱(1∶1庚烷/EtOAc)提纯，得到油状的3-(R)-叔丁氧基-2-[4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-丙酸甲酯。
MH+571.9 步骤D 在N2气中，向在步骤C中分离得到的油状物(0.37g，0.65mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入0.05g的10％Pd/活性炭。将反应混合物在5psi下氢化2小时。过滤除去催化剂，滤液蒸发，得到油状的2-[4-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯。
MH+542.0 步骤E 向在步骤D中分离得到的油状物(0.29g，0.53mmol)的溶液中加入在EtOH(20mL)中的BrCN(3M在CH2Cl2中，0.18mL)，并在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH，得到油状物，将其在乙醚(50mL)中搅拌30分钟。收集生成的沉淀，得到固体形式的2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯，是它相应的HBr盐。
MH+567.9 步骤F 向在步骤E中分离得到的固体(0.4g，0.7mmol)在MeOH(20mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(0.04g，1.7mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸酸化(pH＝2)。真空除去MeOH，得到油状粗产物，将其用Gilson HPLC提纯，得到TFA盐形式的2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸。
MH+553.8 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.60-2.40(m，9H)，3.28-3.36(m，2H)，3.62(m，1H)，3.83-3.97(m，4H)，4.14(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32(d，J＝14.4Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H，)，6.95(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H) 步骤G 将在步骤H中分离得到的盐(0.4g)在30％TFA/CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到油状粗产物，将其用GilsonHPLC提纯，得到TFA盐形式的2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-羟基-丙酸。
MH+497.9 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27-1.36(m，4H)，1.67-1.78(m，4H)，2.17-2.46(m，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.85-3.95(m，5H)，3.83-3.97(m，4H)，4.15(d，J＝14.3Hz，1H)，4.33(d，J＝14.3Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(m.4H)，7.11(t，J＝7.38Hz，1H)，7.3(m，2H). 实施例150 2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸
步骤A 将Boc-D-Ser(苄基)-OH(1g，3.4mmol)、CH3I(2M在乙醚中，16mL)在DMF(16mL)中的溶液冷却至0℃，接着加入NaH(60％wt.，0.31g，7.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5h，并在冰箱中储存过夜。加入额外的CH3I(2M在乙醚中，5mL)，并继续搅拌5h。反应用水淬灭，并用HCl酸化至pH 3，然后用乙醚(4x100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到油状的3R-苄氧基-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酸粗产物。
MH+210.0(MH+-Boc) 步骤B 将在步骤A中分离得到的油状物(1.1g，3.4mmol)、浓H2SO4(0.7mL)在MeOH(50mL)中的溶液回流24h。加入额外的H2SO4(1mL)，并将反应混合物再回流5h。在真空中除去MeOH。然后，向反应混合物中加入CH2Cl2(100mL)，并将水层用NH4OH碱化。将各层分离，并将水层用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到油状的3R-苄氧基-2-甲基氨基-丙酸甲酯。
MH+223.9 步骤C 向冰冷却下的在步骤C中分离得到的油状物(0.7g，3mmol)、4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(0.76g，3mmol)和HOBT(0.6g，4.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TEA(0.87mL，7mmol)，接着加入1，3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.8g，4.2mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过加入柠檬酸水溶液酸化反应混合物。然后，将此混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状的3R-苄氧基-2-{[4-叔丁氧基羰基氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-丙酸甲酯。
MH+492.9 步骤D 将步骤C中分离得到的油状物(1.5g，3mmol)在TFA(10％在CH2Cl2中，100mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂和大部分TFA，得到溶液，将该溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用CH2Cl2萃取(2×100mL)。有机层合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到油状的2-{[4-氨基-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸甲酯。
MH+392.9 步骤E 将在步骤D中分离得到的油状物(0.5g，1.3mmol)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.33g，1.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(0.58g，2.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后，将反应混合物倒入EtOAc(100mL)中。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。柱色谱(1∶1 庚烷∶EtOAc)提纯，得到油状的3R-苄氧基-2-{甲基-[4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-氨基}-丙酸甲酯。
MH+620.8 步骤F 在N2气中，向在步骤E中分离得到的油状物(0.5g，0.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入0.1g的10％Pd/活性炭。将反应混合物在5psi下氢化2h。过滤除去催化剂，滤液蒸发，得到油状的2-{[4-(2-氨基-5-苯氧基-苄基氨基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸甲酯。
MH+590.8 步骤G 将在步骤F中分离得到的油状物(0.48g，0.8mmol)、BrCN(3M在CH2Cl2中，0.41mL)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发EtOH。将所得油状物在乙醚(50mL)中搅拌30分钟，收集生成的沉淀，得到固体形式的2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸甲酯，是它相应的HBr盐。
MH+615.8 步骤H 向在步骤G中分离得到的固体(0.24g，0.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用柠檬酸酸化。蒸发甲醇，得到油状粗产物，将该油状粗产物用GilsonHPLC提纯，得到TFA盐形式的2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氢-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-苄氧基-丙酸。
MH+601.7 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-2.18(m，11H)，2.9(s，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，4.18-4.25(m，2H)，4.50(d，J＝11.87Hz，1H)，4.55(d，J＝11.87Hz，1H)，6.7(d，1H，J＝2.6Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28-7.33(m，6H). 实施例151 4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸酰胺
步骤A 向搅拌下的4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸(1.51g，2.3mmol)和三乙胺(0.95mL，6.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.7mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入N，N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.8mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌48h。加入二氯甲烷(50mL)。将反应混合物用盐酸水溶液(1.0M)洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。溶液过滤，浓缩，得到白色固体。将固体溶于THF(20mL)中。加入氢氧化钠(1N，3.8mL，3.8mmol)。将所述的溶液在室温下搅拌过夜。通过加入盐酸水溶液(1.0N)，将溶液酸化至pH 4。将所述的溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩，得到白色固体形式的4-{[4-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸。
MH+＝647.4. 步骤B 向搅拌下的在步骤A中分离得到的白色固体(0.104g，0.16mmole)、氯化铵(0.017g，0.32mmole)和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.48mmole)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入HBTU(0.073g，0.19mmole)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用乙醚(3.0mL)稀释。将反应混合物用盐酸水溶液(1.0N)萃取两次，用水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。过滤反应混合物并浓缩至残余物。将残余物溶于二氯甲烷(1.0mL)中。加入三氟乙酸(1.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，将溶液浓缩至残余物。残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-环己烷羧酸酰胺。
MH+＝546.7. 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.39(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，6.74(m，1H)，4.30-4.47(m，2H)，3.50-3.90(broad m，3H)，2.00-2.40(m，5H)，1.00-2.00(m，21H). 实施例152 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺
步骤A 在室温下，向搅拌下的N-邻苯二甲酰基甘氨酸(11.92g，58mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入草酰氯(7.5mL，87mmol)。然后，加入DMF(2滴)。在室温下搅拌4小时后，将所得溶液浓缩。然后，将二氯甲烷(100mL，干燥)加入到残余物中。将苄胺(9.5mL，87mmol)缓慢地加入到所得溶液中。然后，将三乙胺(12mL，87mmol)缓慢地加入到该溶液中。加完三乙胺后30分钟，加入二氯甲烷(200mL)和甲醇(50mL)。将所得溶液用2N HCl溶液萃取两次，用1N NaOH溶液萃取一次，并用1N HCl萃取一次，然后用MgSO4干燥。将溶液过滤，浓缩，得到白色固体形式的N-苄基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺。
MH+＝294.9. 步骤B 通过加热至回流，将在步骤A中分离得到的白色固体(8.02g，27.2mmol)溶解在乙腈(100mL)中。将溶液冷却至0℃后，加入NaN3(2.30g，35.4mmol)和三氟甲磺酸酐(10g，35.4mmol)。然后，将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(200mL)。所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，并用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥。将溶液过滤，浓缩，得到白色固体形式的2-(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。
MH+＝320.0. 步骤C 向搅拌下的在步骤B中分离得到的固体(7.88g，24.7mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中加入肼(1.58g，49.3mmol)。然后，将反应混合物回流4小时。冷却至室温后，通过过滤除去溶液中的白色固体。滤液浓缩。将乙腈(50mL)加入到残余物中。通过过滤除去溶液中的沉淀。将滤液浓缩，得到无色油状物，将该无色油状物用在乙醚中的1N HCl处理，得到白色固体形式的C-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-甲基胺，是其相应的HCl盐。
MH+＝190.1. 步骤D 向搅拌下的在步骤C中分离得到的固体(3.27g，14.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入乙酸钠(1.43g，17.4mmol)和环己酮(1.65mL，15.9mmol)。将所得溶液浓缩，然后加入THF(50mL)和二氯甲烷(50mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.14g，29mmol)。将所得溶液在此温度下搅拌6小时，然后在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至残余物。将该残余物溶于1N盐酸溶液(50mL)中。所得溶液用乙醚萃取一次。将碳酸氢钠缓慢地加入到该水溶液中，直到不再从该溶液中冒出气泡为止。将该溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取液用MgSO4干燥。将溶液浓缩，得到无色油状的(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-环己基-胺。
MH+＝272.1. 步骤E 向搅拌下的4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(2.63g，9.2mmole)、在步骤D中分离得到的油状物(2.50g，9.2mmole)和N，N-二异丙基乙胺(3.2mL，18.4mmole)在DMF(50mL)中的溶液中加入HBTU(4.19g，11.0mmole)。在室温下搅拌过夜之后，将该溶液用乙醚(200mL)稀释。将该溶液用水萃取三次，并用硫酸镁干燥。然后，将该溶液浓缩，得到无色油状的{3-[(1-苄基-1H-四唑-5-基甲基)-环己基-氨基甲酰基]-1S-环己基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。
MH+＝539.2. 步骤F 向搅拌下的在步骤E中分离得到的油状物(2.34g，4.3mmol)在THF(50mL)和乙醇(50mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(3.25g，20％在碳上)。将溶液在50psi下在室温氢化5小时。溶液过滤，浓缩，得到白色固体。MH+＝449.0.向该白色固体(1.29g，2.9mmole)在二氯甲烷(21mL)中的溶液中加入三氟乙酸(21mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，得到残余物形式的4-氨基-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺，是它相应的TFA盐。
步骤G 向搅拌下的在步骤G中分离得到的物质(0.66g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.318g，1.3mmole)和乙酸钠(0.32g，3.9mmol)。将所得溶液浓缩至干。加入二氯甲烷(30mL)、THF(30mL)和4_分子筛(4g)。在室温下搅拌1h后，将所得溶液冷却至0℃。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.6mmol)缓慢地加入到该溶液中。将该溶液在0℃下搅拌8h，然后温热至室温过夜。加入乙醚(200mL)。所得溶液过滤，用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，然后用硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩，得到稍微带色的油状4S，N-二环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺。
MH+＝575.8. 步骤H 向在步骤G中分离得到的油状物(0.35g，0.6mmole)在乙醇(20mL)和THF(20mL)中的溶液中加入钯/碳(0.27g)。将所得溶液在20psi下氢化1小时。将所得溶液过滤。加入溴化氰(3M在二氯甲烷中，0.30mL，0.9mmole)。将所述的溶液在室温下搅拌过夜。然后，将溶液浓缩至残余物。将残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺，是它相应的TFA盐。
MH+＝570.9 1H NMR(300MHz，DMSO)，δ7.85(s，2H)，6.73-7.41(m，8H)，4.63(s，2H)，4.35-4.50(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，2.00-2.45(m，3H)，1.00-2.00(m，23H). 实施例153 {[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-乙酸
步骤A 按照实施例152，步骤D的方法，但用氨基乙腈盐酸盐代替实施例152、步骤C的产物，制得白色固体形式的环己基氨基-乙腈。
MH+＝139.1. 步骤B 按照实施例152，步骤E的方法，但用实施例153，步骤A的产物代替实施例152，步骤D的产物，制得稍微带色的油状[3-(氰基甲基-环己基-氨基甲酰基)-1S-环己基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
MH+＝406.4. 步骤C 向搅拌下的在步骤B中分离得到的油状物(6.10g，15.0mmole)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后浓缩该溶液。将盐酸溶液(1N，10mL)加入到残余物中。所得溶液用乙醚萃取一次。加入碳酸氢钠，直到从该水溶液中不再冒出气泡为止。将该水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸镁干燥。将所得溶液过滤并浓缩，得到灰色固体形式的[(4-氨基-4S-环己基-丁酰基)-环己基-氨基]-乙酸。
MH+＝324.0 步骤D 向搅拌下的在步骤C中分离得到的固体(3.40g，10.5mmole)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(2.71g，11.1mmole)在THF(20mL)中的溶液中加入二氯甲烷(40mL)和4_分子筛(6g)。在室温下搅拌1h后，将所得溶液冷却至0℃。将三乙酰氧基硼氢化钠(4.72g，22.3mmol)缓慢地加入到该溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌8h，然后温热至室温过夜。加入乙醚(200mL)。所得溶液通过Celite垫过滤。滤液用1N HCl溶液萃取三次。合并的HCl水溶液萃取液通过加入固体碳酸氢钠进行中和。将所述的水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩，得到稍微带色的油状{环己基-[4-S环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丁酰基]-氨基}-乙酸。
MH+＝551.0. 步骤E 按照实施例152，步骤H的方法，但用上面步骤D的产物代替实施例152，步骤G的产物，制得白色固体形式的{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-乙酸。
MH+＝546.0 1H NMR(300MHz，DMSO)，δ10.80(s，1H)，7.91(s，1H)，6.96-7.47(m，8H)，4.35-4.50(m，2H)，3.81-3.87(m，3H)，2.00-2.45(m，5H)，1.00-2.00(m，23H). 实施例154 3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺
步骤A 在0℃下，向搅拌下的Boc-D-环己基甘氨酸(4.25g，16.5mmol)和三乙胺(2.7mL，19.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯。将所得溶液在此温度下搅拌1小时。将刚从N-甲基-N-亚硝基脲(6.0g，58.2mmol)制得的在乙醚中的重氮甲烷缓慢地加入到该溶液中。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)。将溶液用盐酸水溶液(1.0N)洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。溶液过滤，浓缩，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.40(br s，1H)，5.12(br m，1H)，4.04(br m，1H)，0.98-1.76(m，11H)，1.43(s，9H). 步骤B 在0℃，向搅拌下的在步骤A中分离得到的白色固体(4.99g，17.6mmol)在THF(100mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液中加入在三乙胺(7.3mL，52.7mmol)中的三氟乙酸银(0.78g，3.5mmol)。将所得溶液在黑暗中在室温搅拌4小时。然后，加入乙醚(100mL)。将所得溶液用氢氧化钠水溶液(1.0N)萃取三次。合并的水相用2N HCl溶液酸化。将所得溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸镁干燥。过滤溶液，浓缩，得到稍微带色的固体形式的3-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基-丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.63(broad s，1H)，3.74(broad m，1H)，2.57(broad m，2H)，0.98-1.76(m，11H)，1.44(s，9H). 步骤C 按照实施例152，步骤E的方法，但用上面步骤B的固体代替4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸，和用N-(4-氰基环己基)N-甲胺盐酸盐代替实施例152，步骤D中分离得到的油状物，获得稍微带色的油状物。
MH+＝292.0 按照实施例153，步骤C的方法，但用该稍微带色的油状物代替在实施例153，步骤B中分离得到的固体，制得稍微带色油状3-氨基-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺。
步骤D 按照实施例153，步骤D的方法，但用在上面步骤C中分离得到的油状物代替在实施例153，步骤C中分离得到的固体，制得稍微带色的固体形式的N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丙酰胺(1.63g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.14(m，1H)，6.90-7.50(m，7H)，4.96(s，2H)，2.89(s，3H)，2.50-2.83(m，3H)，2.07(m，2H)，1.08-1.79(m，15H). 步骤E 按照实施例152，步骤H的方法，但用在上面步骤D中分离得到的油状物代替实施例152，步骤G中分离得到的油状物，制得白色固体形式的3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-环己基)-3S-环己基-N-甲基-丙酰胺。
MH+＝513.9 1H NMR(300MHz，DMSO)，δ8.00(broad s，2H)，6.89-7.43(m，8H)，4.09-4.51(m，3H)，2.77(s，3H)，2.60-2.95(m，4H)，1.00-2.00(m，19H). 实施例155 1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸
步骤A 在0℃下，向搅拌下的Boc-L-八氢吲哚-2S-羧酸(0.98g，3.64mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(3.0mL)的溶剂混合物中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M在己烷中，5.5mL，10.9mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，将溶液浓缩至残余物。将残余物溶于二氯甲烷(11mL)中。然后，加入TFA(11mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，浓缩该溶液。加入水(20mL)，接着加入过量的固体碳酸氢钠。将所得溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。过滤溶液，浓缩，得到无色油状的八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯。
MH+＝184.1 步骤B 按照实施例152，步骤E的方法，但用在上面步骤A中分离得到的油状物代替在实施例152，步骤D中分离得到的油状物，制得稍微带色的油状1-(4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酰基)-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯。
MH+＝450.9. 步骤C 按照实施例153，步骤C的方法，但用在上面步骤B中分离得到的油状物代替在实施例153，步骤B中分离得到的油状物，制得灰色固体形式的1-(4-氨基-4-环己基-丁酰基)-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯。
MH+＝351.2 步骤D 按照实施例153，步骤D的方法，但用在上面步骤C中分离得到的固体代替在实施例3，步骤C中分离的固体，制得稍微带色的油状1-[4-S-环己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-苄基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯。
MH+＝578.2. 步骤E 按照实施例152，步骤H的方法，但用在上面步骤D中分离得到的油状物代替在实施例152，步骤G中分离得到的油状物，制得白色固体形式的1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸甲酯。
MH+＝573.3. 步骤F 向搅拌下的在步骤E中分离得到的固体(0.1365g，0.20mmol)在THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的溶剂混合物中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0M，0.6mL，0.60mmol)。将所得溶液在室温下搅拌三小时。然后，溶液用盐酸水溶液(2.0M)酸化。溶液用HPLC提纯，得到白色固体形式的1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-八氢-吲哚-2S-羧酸。
MH+＝559.3 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.03(s，2H)，7.34-7.62(m，2H)，6.95-7.23(m，6H)，4.10-4.50(m，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，0.73-2.34(m，28H). 实施例156 4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二环己基-N-[2R-(3R，4S，5S-三羟基-6R-羟甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-丁酰胺
步骤A 将2-环己基氨基-乙醇(11.6g，81mmol)加到1∶1二_烷∶水(200mL)的混合物中，然后加入碳酸钠(8.6g，81mmol)。将所得溶液用冰浴冷却，接着加入在二_烷(50mL)中的Boc-酸酐(18.6mL，81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到澄清的油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.0-1.3(m，4H)，1.4(s，9H)，1.45-1.8(m，6H)，3.1(s，2H)，3.4(m，2H)，3.7(s，1H)，4.6(m，1H). 步骤B 将来自步骤A的油状物(4.67g，19.2mmol)和-β-D葡萄糖五乙酸酯(15g，38mmol)溶于干燥DCM(50mL)中。反应混合物用冰浴冷却，接着缓慢地加入三氟化硼-二乙醚合物(23.86mL，190mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，除去Boc基团。将反应混合物倒入冰水中，然后用DCM萃取。合并DCM萃取液，用冷的饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到残余物，将该残余物经正相柱色谱法提纯，用95/5DCM/MeOH洗脱，得到油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.3(m，5H)，1.6-1.9(m，6H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.05(s，3H)，2.1(s，3H)，2.38(m，1H)，2.75(m，2H)，3.64(m，2H)，3.94(m，1H)，4.12(m，1H)，4.26(m，1H)，4.55(d，1H)，4.98(t，1H)，5.1(t，1H)，5.2(t，1H). 步骤C 向步骤B的油状物(3.0g，6.3mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-丁酸(1.85g，6.3mmol)、HOBt(1.06g，7.9mmol)、EDC(1.5g，7.9mmol)和DIPEA(1.6mL，9.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将该残余物经正相柱色谱法提纯，用95/5DCM/MeOH洗脱，得到浅黄色油状物。
MH+741.0 步骤D 将来自步骤C的油状物(2.0g，2.7mmol)溶于DCM(20mL)中，然后加入TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到残余物，该残余物没有进一步提纯就用于下一步中。
MH+641.0 步骤E 将来自步骤D的产物(1.0g，1.56mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.42g，1.56mmol)溶于甲醇(20mL)中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用冰浴冷却。加入硼氢化钠颗粒(0.18g，4.8mmol)，反应混合物泡腾。1h后，反应用乙酸淬灭至中性pH值。加入乙酸乙酯，并将所得溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到残余物，将该残余物经正相柱色谱法提纯，用98/2DCM/MeOH洗脱，得到残余物。
MH+867.9 步骤F 将来自E的残余物(0.5g，0.57mmol)溶于乙醇(15mL)中，接着加入10％Pd/C(0.10g)。将反应混合物在H2中搅拌4小时。然后，反应混合物通过Celite过滤。除去溶剂，得到粗物质形式的残余物。
MH+837.9 步骤G 将来自步骤F的粗物质(0.5g，0.57mmol)溶于乙醇(8mL)中，然后加入3M在DCM中的溴化氰(0.288mL，0.86mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到残余物，将该残余物经正相柱色谱法提纯，用97.5/2.5DCM/MeOH洗脱，得到白色固体。
MH+863.0 步骤H 向在步骤G中制得的白色固体(0.10g，0.12mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入肼一水合物(75μL，2.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空中除去溶剂，残余物用HPLC提纯。将所需的级分用饱和NaHCO3使其成为碱性，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，将残余物溶于异丙醇(4mL)中，加入1N HCl，然后加入水(8mL)。将所得溶液冷冻并冷冻干燥，得到白色粉末形式的标题化合物。
MH+695.4 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8-1.3(m，10H)，1.32-1.75(m，12H)，1.8-2.8(m，5H)，3.2-4.5(m，16H)，6.65(s，1H)，6.8(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(m，2H)，7.9(s，2H)，10.6(s，1H) 实施例157 (3-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-环己基-丁酰基]-环己基-氨基}-丙基)-氨基甲酸3R，4R，S5，6S-四羟基-四氢-吡喃-2R-基甲基酯
步骤A 将咪唑-1-羧酸3，4，5，6-四-苄氧基-四氢-吡喃-2-基甲基酯(0.114g，0.18mmol)，根据在Org.Biomol.Chem.，2003，1，767-771中公开的方法合成，在N2气中溶于THF(10mL)中。加入1，3-二氨基丙烷(0.067mL，0.72mmol)和三乙胺(0.278mL，1.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应用水淬灭，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到黄色油状物，该黄色油状物不进一步提纯就用于下一步中。
MH+641.0 步骤B 将步骤A的黄色油状物(0.10g，0.16mmol)和环己酮(0.032mL，0.32mmol)溶于THF(10mL)中。然后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.135g，0.64mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到油状物，其没有进一步提纯就用于下一步中。
MH+723.0 步骤C 向步骤B的油状物(2.58g，3.6mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基丁酸(1.27g，4.5mmol)、HOBT(0.73g，5.4mmol)、EDC(1.0g，5.4mmol)和DIPEA(1.25mL，7.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭，并所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经正相柱色谱法提纯，用99∶1DCM∶MeOH洗脱，得到浅黄色油状物。
MH+989.9 步骤D 将来自步骤C的油状物(1.58g，0.16mmol)溶于DCM(20mL)中，然后加入TFA(10mL)。将所述的溶液在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到粗产物，该粗产物没有进一步提纯就用于下一步中。
MH+890.0 步骤E 将来自步骤D的粗产物(1.4g，1.6mmol)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.48g，2.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，并在室温下搅拌2小时。加入硼氢化钠颗粒(0.30g，6.7mmol)，可观察到反应物泡腾。30分钟后，用水淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到残余物。残余物经正相柱色谱提纯，用98∶2 DCM∶MeOH洗脱，得到产物。
MH+1116.8 步骤F 将步骤E的产物(0.35g，0.3mmol)溶于50∶50乙醇/乙酸乙酯的溶剂混合物(15mL)中，然后加入10％Pd/C(0.080g)。将所述的反应物在H2气囊中搅拌1小时。溶液通过Celite过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。
MH+1086.8 步骤G 将来自步骤F的粗产物(0.32g，0.3mmol)溶于乙醇(4mL)中，然后加入3M在DCM中的溴化氰(0.157mL，0.45mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2.5小时。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到残余物。残余物经正相柱色谱提纯，用97.5∶2.5DCM∶MeOH洗脱，得到产物。
MH+1111.8 步骤H 将步骤G的产物(0.40g，0.36mmol)溶于4∶3∶3EtOAc∶甲苯∶MeOH的溶剂混合物(20mL)中，然后加入10％Pd/C(200mg)。加入H2，反应混合物在50psi下摇动过夜。滤出催化剂并在真空中除去溶剂。反应重复5次以上。滤出催化剂并在真空中除去溶剂，得到残余物。将残余物用HPLC提纯，得到相应的TFA盐，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后加入HCl，得到白色粉末形式的标题化合物。
MH+752.0 1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.9-1.3(m，8H)，1.4-1.85(m，16H)，2.0-2.4(m，3H)，2.85-3.6(m，13H)，3.75-4.5(m，5H)，4.85(s，1H)，6.97(m，5H)，7.15(t，1H)，7.40(t，2H)，7.98(s，2H)，10.9(m，1H) 实施例158 BACE试验-1 下列是在此试验中使用的标准试剂柠檬酸三钠盐二水合物(Sigma)，柠檬酸一水化物(Merck)，PEG8000(Sigma)，MCA-底物(Bachem)，β-分泌酶(BACE)(Panvera)，96孔板zwart(Costar(Elscolab))，StatVal(Bachem)。
制备下列标准试验缓冲溶液并用于此试验中柠檬酸三钠盐二水合物(9.56g)、柠檬酸一水化物(3.68g)和PEG8000(0.50g)的0.05M，pH5.0的混合物。
MCA-底物储备溶液通过下法制备将10mg MCA-底物与5mLDMSO混合，形成2.0mg/mL的最终溶液浓度。底物工作溶液通过下法制备将0.1mL底物在1.90mL试验缓冲液中混合，形成0.05mM的最终浓度。β-分泌酶(BACE)工作溶液通过下法制备将8μL BACE混合在2mL试验缓冲液中，形成10μg/mL的最终浓度。
将测试化合物溶于DMSO中，在3.3×10-3M至1.5×10-6M的范围内制备成各种浓度。
此试验的筛选方法如下。将60μL试验缓冲液移液到96孔板的每个孔中。然后，向每个孔中移入1μL所选浓度的测试化合物。然后，向每个孔中加入20μL β-分泌酶工作溶液和20μL MCA-底物储备溶液。每孔混合数秒，用fluoroscan Ex320/Em405测定T0。然后，板在室温下培养1小时，并用fluoroscan Ex320/Em405测定T60。
空白组操作方法如下。将80μL试验缓冲液移入每孔中用作空白对照。然后，向每孔中加入1μL DMSO和20μL MCA-底物溶液。用fluoroscan Ex320/Em405测得T0，将板在室温下培养1小时，然后，用fluoroscan Ex320/Em405测定T60。
阳性对照组操作方法如下。将60μL试验缓冲液移入每孔中用作阳性对照。然后，向每孔中加入1μL的DMSO，20μL的BACE工作溶液和20μL的MCA-底物储备溶液。用fluoroscan Ex320/Em405测定T0，将板在室温下培养1小时，然后，用fluoroscan Ex320/Em405测定T60。
对于测试化合物，在多个浓度下测定，使用Graphpad软件(或PIR)，用测得的T0和T60值来计算IC50值。
实施例159 BACE试验-2 下列试剂用于此试验中乙酸钠、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1底物[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、以及96-孔板(HE微板，Molecular Devices)。
制备下列试验缓冲液并用于此试验中(1)酶试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5，0.1％PEG8000(w/v))，(2)底物试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)，和(3)化合物介质(30％DMSO在50mM HEPES中，pH 7.4)。
以10mg/mL溶液的形式制得在DMSO中的FS1-底物储备溶液。通过将10mg/mL储备溶液用底物试验缓冲液稀释至300μg/mL的最终浓度，制备FS1-底物工作溶液。通过0.83mg/mL BACE储备溶液用酶试验缓冲液稀释至4μg/mL的最终浓度，制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将测试化合物溶于DMSO中，制成10mM的溶液。将化合物在化合物介质中进一步稀释至在675μM-13.5nM范围内的各种浓度(13.5×最终化合物浓度在Ki板中)。
此试验的程序如下将15μL BACE工作溶液移液到96孔板的每个孔中。然后，向每个孔中移入2μL所选浓度的测试化合物。然后，将测试化合物和BACE用移液管混合并在室温下培养20分钟。然后，向每个孔中加入10μL的FS1底物工作溶液。然后，在Polarstar荧光计(Ex 390nm/Em 520nm)上在室温下测定20分钟，测定每孔的荧光，以1分钟的间隔读取荧光值。
阳性对照的方法如下将15μL BACE工作溶液移液到每孔中用作阳性对照。然后，向每个孔中移入2μL的介质。然后，将介质和BACE用移液管混合并在室温下培养20分钟。然后，向每个孔中加入10μL的FS1底物工作溶液。然后，在Polarstar荧光计(Ex 390nm/Em 520nm)上在室温下测定20分钟，测定每孔的荧光，以1分钟的间隔读取荧光值。
对于测试化合物，在多个浓度下测定，使用Graphpad软件(或PIR)，用测得的T0和T60值来计算IC50值。对于测试化合物，Ki抑制如下测定对于每个化合物浓度和阳性对照，底物的裂解速度(Vi，其中i＝以μM表示的化合物浓度)测定为Δ荧光/Δ时间(分钟)。裂解速度(Vi)作为以μM表示的抑制剂浓度[I]的函数作图。然后，通过下列方程拟合[I]对Vi图，测得KiY＝aVmax/(50+24*(1+X/Ki))， 其中50＝底物浓度(μM)和24＝底物的Km(μM)。
本发明的代表性化合物按照上面实施例158和159中所述的方法进行测试，其测得的IC50和Ki值列于下表15中。用于测定具体值的方法在标题行的括号中示出，(例如(158)表明该列的IC50值是使用实施例158中所述的方法进行测定的)。
表15BACE体外试验结果 实施例160 BACE FS1％抑制试验 下列试剂用于此试验中乙酸钠、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1底物[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)和96-孔板(HE微板，Molecular Devices)。
制备下列试验缓冲液并用于此试验中(1)酶试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5，0.1％PEG8000(w/v))，(2)底物试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)，和(3)化合物介质(30％DMSO在50mM HEPES中，pH 7.4)。
以10mg/mL溶液的形式制得在DMSO中的FS1-底物储备溶液。通过将10mg/mL储备溶液用底物试验缓冲液稀释成300μg/mL的最终浓度，制备FS1-底物工作溶液。通过将0.83mg/mL BACE储备溶液用酶试验缓冲液稀释至4μg/mL的最终浓度，制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将测试化合物溶于DMSO中，制成10mM的溶液。将化合物在介质中进一步稀释至在405μM-4.05μM的范围内的各种浓度(13.5×最终化合物浓度在筛选板中)。
此试验的筛选程序如下将15μL BACE工作溶液移液到96孔板的每个孔中。然后，向每个孔中移入2μL所选浓度的测试化合物。然后，将测试化合物和BACE用移液管混合并在室温下培养20分钟。然后，向每个孔中加入10μL的FS1底物工作溶液。然后，将所述板在室温下培养1小时。然后，在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定每孔的荧光。
空白组的操作方法如下。将15μL试验缓冲液移入到每个孔中用作空白对照。然后，向每个孔中加入2μL介质和10μL FS1-底物工作溶液。然后，将所述板在室温下培养1小时。然后，在LJL分析仪上(Ex360nm/Em 530nm)测定荧光。
阳性对照的操作方法如下将15μL BACE工作溶液移液到每孔中用作阳性对照。然后，向每个孔中移入2μL的介质。然后，将介质和BACE用移液管混合并在室温下培养20分钟。然后，向每个孔中加入10μL的FS1底物工作溶液。然后，将所述板在室温下培养1小时。然后，在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定荧光(Fl)。
对于测试化合物，在每一浓度下测得的％抑制如下 ％抑制＝[Fl(化合物)-Fl(阴性对照)]/[Fl(阳性对照)-Fl(阴性对照)] 不能与对照组区别开的小于30％的％抑制值以≤30％列于下表中。不能与100％抑制区别开的大于100％的％抑制值在测定误差内。
按照上面实施例160中所述的方法测试本发明的代表性化合物，结果列于下表16中。
表16％抑制(FS) 实施例161 BACE％抑制试验 下列试剂用于此试验中乙酸钠，PEG8000(Sigma)，DMSO，HEPES，(Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcyl K-酰胺)底物，β-分泌酶(BACE)(Panvera)，和96-孔板(HE微板，Molecular Devices)。
制备下列试验缓冲液并用于此试验中(1)酶试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5，0.1％PEG8000(w/v))，(2)底物试验缓冲液(0.05M乙酸钠，pH5)，和(3)化合物介质(30％DMSO在50mM HEPES中，pH 7.4)。
以10mg/mL溶液的形式制得在DMSO中的底物储备溶液。通过将10mg/mL储备溶液用底物试验缓冲液稀释至300μg/mL的最终浓度，制备底物工作溶液。通过将0.83mg/mL BACE储备溶液用酶试验缓冲液稀释至4μg/mL的最终浓度，制备β-分泌酶(BACE)工作溶液。
将测试化合物溶于DMSO中，制成10mM的溶液。将化合物在介质中进一步稀释至在405μM-4.05μM范围内的各种浓度(13.5x最终化合物浓度在筛选板中)。
此试验的筛选程序如下将15μL BACE工作溶液移液到96孔板的每个孔中。然后，向每个孔中移入2μL所选浓度的测试化合物。然后，将测试化合物和BACE用移液管混合并在室温下培养20分钟。然后，向每个孔中加入10μL的底物工作溶液。然后，将所述板在室温下培养1小时。然后，在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定每孔的荧光。
空白组的操作方法如下。将15μL试验缓冲液移液到每孔中用作空白对照。然后，向每孔中加入2μL的介质和10μL的底物工作溶液。然后，将所述板在室温下培养1小时。然后，在LJL分析仪上(Ex360nm/Em 530nm)测定每孔的荧光。
阳性对照组的操作方法如下将15μL BACE工作溶液移液到每孔中用作阳性对照。然后，向每个孔中移入2μL的介质。然后，将介质和BACE用移液管混合并在室温下培养20分钟。然后，向每个孔中加入10μL的底物工作溶液。然后，将所述板在室温下培养1小时。然后，在LJL分析仪上(Ex 360nm/Em 530nm)测定荧光(Fl)。
对于测试化合物，在每一浓度下测得的％抑制如下 ％抑制＝[Fl(化合物)-Fl(阴性对照)]/[Fl(阳性对照)-Fl(阴性对照)] 不能与对照组区别开的小于30％的％抑制值以≤30％列于下表中。
按照上面实施例161中所述的方法测试本发明的代表性化合物，结果列于下表17中。测定误差％是±10％。
表17％抑制 实施例162 BACE试验(CEREP) 本试验通过CEREP运行(Catalog Ref.761-B，Reffered to SOP No.1C131；ERMOLIEFF，J.，LOY，J.A.，KOELSCH，G.和TANG，J.，Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2(pro-β-secretase)studied with new fluorogenic substrates，Biochemistry，(2000)Vol.39，p.12450)。
更具体地说，该试验是以50μL的容量在96孔板中运行，评价测试化合物对人类BACE-1活性的作用，通过测定生成Mca-S-E-V-N-L-NH2的数量来确定，后者来自Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2，使用重组酶。
将测试化合物、参比化合物或水(对照)加入到含有0.09M乙酸钠(pH 4.5)和0.25μg BACE-1的缓冲液中。然后，通过在所定义的波长处测定，校正荧光检测方法由于自身荧光所导致的化合物干扰来评估酶活性。其后，通过加入7.5μM的底物Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2，引发反应并将混合物在37℃下培育60分钟。对于对照测定，从反应混合物中略去底物。培养刚结束后，由反应产物Mca-S-E-V-N-L-NH2发出的荧光强度在λex＝320nm和λem＝405nm处使用微板读数器(Ultra，Tecan)进行测量。标准的抑制参比化合物是OM99-2，其在每个实验中在若干浓度下测试，获得抑制曲线，从该抑制曲线中计算得到它的IC50值。
按照上面实施例162中所述的方法测试本发明的代表性化合物，结果列于下表18中。
表18％抑制和IC50 实施例163 作为口服组合物的一种具体的实施方案，将100mg在实施例22中制得的化合物#346用充分精细粉碎的乳糖配制，得到580-590mg的总数量，并将其填充到O号(size O)的硬凝胶胶囊中。
虽然上述说明书教导了本发明的原理，并且为了举例说明目的提供了许多实施例，但是应该清楚，本发明的做法包括所有常见的改变、修改、和/或修饰，这些都归入所附权利要求及它们的同等物的范围之内。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R0选自氢、甲基和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中n是0-1的整数；
其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG、-NRG-SO2-、-SO2-NRG、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG、-O-SO2-NRG、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；
其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；
其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；
Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；
其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b是0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中所述的芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a是0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；
条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基；
进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；
进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0选自氢和甲基；
R1选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基；
A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被1-2个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，不管单独和作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中n是0-1的整数；
其中Q2选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-和-C(O)-NRG-；
其中RG选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中所述的苯基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
Q1选自-O-，-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基))-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-NH-C(O)-NH-、NH-C(S)-NH-和-NH-SO2-NH-；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和5-四唑基；
其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b是0-1的的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-和(羟基取代的C1-4烷基)-。
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、C1-4芳烷基、联苯基、杂芳基和杂环烷基；
其中所述的环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5、-NRP-C(O)O-R5和-SO2-NRP-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、环烷基和环烷基-C1-4烷基-；
其中所述的芳基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-4芳烷基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a是0-1的整数；
R10选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基；
条件是在卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氟和氯；
条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基；
进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；
进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0是氢；
R1是氢；
A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被1-2个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-4芳烷基、联苯基、杂环烷基、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中所述的环烷基或芳基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
其中n是0-1的整数；
其中Q2选自-C(O)-、-C(O)-NRG-和-NRG-C(O)-；其中RG选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自环烷基和杂环烷基；
Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基))-、-C(O)-N(环烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-；
R2选自C1-10烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂环烷基、螺-杂环基和杂芳基-C1-4烷基-；
其中所述的C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-2芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氢吡喃基)、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-2芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C(O)-N(C1-4烷基)(环烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C1-2烷基-C(O)O-C1-4烷基、羧基取代的C1-2烷基和5-四唑基；
其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-2烷基、-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢、甲基和乙基；
b是0-1的整数；
L1选自-O-、-C(O)-、-CH2-和-C(OH)-；
R3选自C2-6链烯基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基和杂芳基；
其中所述的芳基或杂芳基任选被1-2个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基-环烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-O-C1-4芳烷基、-SO2-NH-C1-4烷基和-SO2-NH-苯基；
a是0-1的整数；
R10选自卤素。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0是氢；
R1是氢；
A1选自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-异丙基-乙基、(1)-(R)-异丙基-乙基、(1)-(S)-异丙基-乙基、1-环己基-乙基、(1)-(R)-环己基-乙基、(1)-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(R)-(4-羟基苄基)-乙基、(1)-(S)-(4-羟基苄基)-乙基、正丙基、1-羟甲基-正丙基、(1)-(R)-羟甲基-正丙基、(1)-(S)-羟甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-异丙基-正丙基、(1)-(S)-异丙基-正丙基、(1)-(R)-异丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-环己基-正丙基、(1)-(R)-环己基-正丙基、(1)-(S)-环己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-联苯基)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基、1-(4-羟基-环己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-环己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羟基环己基)-正丙基、1-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(环己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(环己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(环己基羰基氨基甲基)-乙基、1-(N-环己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基；
Q1选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(异丙基)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-苄基)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH3CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、羧基-甲基-、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-异丁基、1-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)(1--羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-苯基-环丙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-环丙基)、4-羟基-环己基、4-羧基-环己基、顺-(4-羧基)-环己基、反-(4-羧基)-环己基、3-羧基-环己基、顺-(3-羧基)-环己基、4-氰基-环己基、4-甲氧基-羰基-环己基、3-甲氧基-羰基-环己基、顺-(3-甲氧基-羰基)-环己基、4-乙氧基-羰基-环己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-环己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-环己基、2-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-正戊基-环己基、4-叔丁基-环己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-环戊基、3-甲氧基-环己基、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、4-三氟甲基-环己基、4-氧代-环己基、1-(4-苄氧基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-苄氧基-羰基-环己基)、1-(4-氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-氨基-羰基-环己基)、1-(4-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(S)-(4-(S)-甲基氨基-羰基-环己基)、1-(4-(5-四唑基)-环己基)、苯基、苄基、苯基-乙基、3-羧基-甲基-苄基、3-甲氧基-羰基-甲基-苄基、4-羧基-苯基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氢-萘基)、4-联苯基、二苯甲基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、2-(R)-金刚烷基、2-(S)-金刚烷基、N-哌啶基、1-(2-羧基-哌啶基)、1-(S)-2-羧基-哌啶基)、1-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-异丙基-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氢吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、3-(5-苯基-异_唑基)-甲基、1-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(S)-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(2-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、2-(二环[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-二环[2.2.2]-辛基、2-二环[2.2.2]辛基、2-(R)-二环[2.2.2]辛基、2-(S)-二环[2.2.2]辛基、5-四唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-(1，2，4-三唑基)-甲基、1-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(S)-(2-羧基-八氢吲哚基)、1-(2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-八氢吲哚基)、2R-(3R，4S，5R-三(甲基-碳酰氧基)-6R-(甲基-碳酰氧基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基、2R-(3S，4S，5R-三羟基-6R-(羟基-甲基)-四氢吡喃基)氧基-乙基和3-(2R-(3S，4S，5R，6R-四羟基-四氢吡喃基)-甲氧基-羰基-氨基)-正丙基；
b是0-1的整数；
L1选自-O-、-C(O)-、-CH2-和-C(OH)-；
R3选自正戊烯-1-基、苯基、2-羟基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-异丙基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基、3-(羟甲基)-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、2-(甲基磺酰基氨基)-苯基、3-(甲基羰基)-苯基、3-(苄氧基羰基氨基)-苯基、3-(N-(环己基甲基)-氨基)-苯基、3-(苯基磺酰基氨基)-苯基、2-萘基、1-环己烯基、1-环戊烯基、2-联苯基、5-嘧啶基、4-吡啶基、3-喹啉基和3-(6-氟-苯并[d]异_唑基)；
a是0-1的整数；
R10是氟。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，
R0是氢；
R1是氢；
A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(苯基)-乙基-、1-(环己基-羰基-氨基-甲基)-乙基和1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基；
Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-；
R2选自异丙基、正丁基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、3-甲氧基-环己基、苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基；
b是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和-O-；
R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄氧基-羰基-氨基)-苯基、3-(N-(环己基-甲基)-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基；
a是0。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，
R0是氢；
R1是氢；
A1选自-乙基-、-正丁基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基和1-(4-甲氧基苯基)-正丙基；
Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(环己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH；
R2选自异丙基、叔丁基、1-乙基-正戊基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、2-甲基-环己基、苯基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基；
b是0-1的整数；
L1是-O-；
R3选自苯基、2-甲氧基苯基、3-(苄氧基-羰基-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基；
a是0。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，
R0是氢；
R1是氢；
A1选自-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基-、1-环己基-正丙基、1-(S)-环己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(R)-异丙基-正丙基和1-(S)-异丙基-正丙基；
Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-和-NH-C(O)-；
R2选自异戊基、4-正庚基、环戊基、环己基、环戊基-甲基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基；
b是0-1的整数；
L1是-O-；
R3选自苯基和2-甲氧基苯基；
a是0。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，
R0是氢；
R1是氢；
A1选自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-异丙基-乙基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-(S)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-(羟甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-、1-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基；
Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(环己基)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-；
R2选自羧基-甲基、2-氰基乙基-、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(-羧基-2-苄氧基-乙基)、反-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、4-(乙氧基-羰基)-环己基、顺-(4-甲氧基-羰基)-环己基、反-(4-甲氧基-羰基)-环己基、1-4-氧代-环己基、1-顺-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、苄基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-异丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基、1，4-氧杂螺[4.5]癸-8-基和5-四唑基-甲基；
b是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和-(O)-；
R3选自苯基、2-羟基苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、3-羟甲基-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基；
a是0。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，
R0是氢；
R1是氢；
A1选自-乙基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-环己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(S)-羟甲基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基、1-(S)-(顺-4-羟基-环己基)-正丙基、1-(S)-(N-环己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基；
Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH；
R2选自羧基-甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基-甲基-、环戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羟基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-苄氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-苄氧基-乙基)、反-2-甲基-环己基-、1-(1-(4-氯苯基)-环戊基)、3-甲氧基-环己基、4-羟基-环己基、1-顺-(3-羧基-环己基)、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-环己基)、顺-(4--甲氧基-羰基)-环己基、反-(4--甲氧基-羰基)-环己基、1-顺-(4-氨基-羰基-环己基)、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-(四氢吡喃基)、5-(3-甲基-异_唑基)-甲基和5-四唑基-甲基；
b是0-1的整数；
L1选自-C(O)-和-(O)-；
R3选自苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基和2-氟-6-甲氧基苯基；
a是0。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，
R0是氢；
R1是氢；
A1选自-乙基-、1-环己基-乙基-、1-(R)-环己基-乙基、1-环己基-正丙基-、1-(R)-异丙基-正丙基、1-(S)-异丙基-正丙基、1-(R)-环己基-正丙基-、1-(S)-(环己基)-正丙基-、1-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氢吡喃基)-正丙基-、1-(4-羟基-环己基)-正丙基-和1-(S)-(4-氧代-环己基)-正丙基；
Q1选自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羟基乙基)-、-C(O)-N(苄氧基-乙基)-、-C(O)-N(环己基)-和-NH-C(O)-；
R2选自羧基-甲基、异丁基、异戊基、1-(1-(R)-羧基-2-羟基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-苄氧基-乙基)、环戊基、环己基、4-羧基-环己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-环己基)、1-金刚烷基和2-金刚烷基；
b是0-1的整数；
L1是-(O)-；
R3选自苯基、2-氟苯基和2-甲氧基-苯基；
a是0。
11.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0是氢；R1是氢；A1是1-(S)-环己基-正丙基；Q1选自-C(O)-和-C(O)-N(环己基)-；R2选自2-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-羧基-八氢吲哚基、2R-(3R，4S，5R-三(甲氧基-羰基-氧基)-6R-(甲基-羰基-氧基-甲基)-四氢吡喃基)氧基和2R-(3S，4S，5R-三羟基-6R-(羟甲基)-四氢吡喃基)氧基；b是1；R3是苯基；和a是0。
12.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R0选自氢、甲基和CF3；
R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；
A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中n是0-1的整数；
其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG-、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；
其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；
其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；
Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；
其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代的，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b是0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中所述的芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a是0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯或氟；
条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-O-时，则R2不是C1-6烷基、环烷基或C1-4芳烷基；
进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-时，则R2不是吗啉基或哌啶基；
进一步的条件是当R0是氢，R1是氢，b是1，L1是-O-，R3是C3烷基，其中所述的C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基以及R5是环己基，A1是-CH2-和Q1是-C(O)-NH-时，则R2不是苯基。
13.药物组合物，包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
14.药物组合物，其通过将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合制备。
15.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
16.治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，包括给予需要的受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述的由β-分泌酶介导的疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损、衰老、痴呆、Lewy体痴呆、唐氏综合症、与帕金森病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
18.治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，包括给予需要的受治疗者治疗有效量的权利要求13的组合物。
19.治疗状况的方法，所述的状况选自阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损、衰老、痴呆、Lewy体痴呆、唐氏综合症、与帕金森病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，包括给予需要的受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求1的化合物在制备用于在需要的受治疗者中治疗下列疾病的药物中的用途(a)阿尔茨海默氏病(AD)，(b)轻度认知缺损，(c)衰老，(d)痴呆，(e)Lewy体痴呆，(f)唐氏综合症，(g)与帕金森病有关的痴呆和(h)与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
21.式(CI)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R0选自氢、甲基和CF3；
A1选自C1-4烷基；其中所述的C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；
其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯基、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中n是0-1的整数；
其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG、-NRG-SO2-、-SO2-NRG、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；
其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；
其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；
Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；
其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代的，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中每个RL和RM独立地选自氢和C1-4烷基；
b是0-1的整数；
L1选自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羟基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4链烯基)-；
其中RN选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的C1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代的，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；
其中R5选自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C1-4烷基-；
其中所述的芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；
其中每个RP选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；
其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；
其中每个RS和RT独立地选自氢和C1-4烷基；
a是0-3的整数；
每个R10独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
其中每个RV和RW独立地选自氢和C1-4烷基；或者，RV和RW与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构；
条件是在卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟。
全文摘要
本发明涉及新的2－氨基－3，4－二氢－喹唑啉衍生物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗阿尔茨海默氏病(AD)及有关疾病中的用途。本发明的化合物是β－分泌酶、亦称－n位裂解酶和BACE的抑制剂。
文档编号A61K31/517GK101035771SQ20058003412
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月8日 优先权日2004年8月6日
发明者E·巴克斯特, F·P·比肖夫, R·博伊德, M·布雷肯, S·科茨, 黄义方, A·乔丹, 骆驰, M·H·默肯, C·H·雷诺, T·M·罗斯, B·A·通奇, M·舒尔茨, H·L·J·德温特, S·M·A·彼得斯, A·B·赖茨 申请人:詹森药业有限公司