专利名称：用于治疗炎性疾病的被取代的蝶啶类的制作方法
技术领域：
本发明是关于适合用于治疗下列的新颖蝶啶类呼吸系统或肠胃不适或疾病、关节、皮肤或眼睛的炎症、周围或中枢神经系统疾病或癌症，以及包含这些化合物的药物组合物。
现有技术自现有技术已知蝶啶类是具有抗增殖活性的活性物质。Merz等人于Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，4733-4743中阐述了无位置异构体的7-苄氨基-6-氯-2-哌嗪基-4-吡啶烷蝶啶及其衍生物的制备。据显示，所制备的化合物可抑制肿瘤细胞的生长。德国专利DE 3540952阐述了在6位上经一个选自氟、氯或溴的卤素原子取代的2-哌嗪基-蝶啶类。据显示，这些化合物能在活体外抑制肿瘤细胞及人类血小板的活性。德国专利DE 3323932号公开了在4位上带有一个二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或1-氧桥硫代吗啉基的2-哌嗪基-蝶啶类。据显示，这些化合物能在活体外抑制肿瘤细胞及人类血小板的活性。德国专利DE 3445298阐述了在2、4、6及7位上带有多个不同取代基的蝶啶类，同时在蝶啶骨架上带有一2-哌嗪基的化合物适合用作肿瘤生长抑制剂以及具有抗凝血及抑制癌肿转移特性的抑制剂。美国专利US 2,940,972公开经三-及四取代的蝶啶衍生物，同时概括阐述这些蝶啶类具有重要的药理学特性，即冠状动脉扩张、镇静、退热及镇痛作用的作用。
自现有技术中已知的磷酸二酯酶4抑制剂据了解会引起副作用，例如恶心及呕吐(Doherty，1999，Curr.Op.Chem.Biol.，Aug，3，(4)466-73)。这发明提及的物质可特别优选地适用于治疗上述疾病，因其在一用于测试恶心及呕吐的动物模型中未引起这些副作用(S.Murinus，Yamamoto K.等人，Physiol.Behav.，2004，10月30日，83(1)，151-6)。
本发明的目的是提供适用于预防或治疗呼吸系统或肠胃不适的疾病或关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、周围或中枢神经系统疾病或癌症的新颖化合物，特别是其特征在于副作用较小(特别是呕吐及恶心)的化合物。
发明内容
令人惊奇地，现已经发现式1蝶啶类适合用于治疗炎性疾病。因此，本发明是关于式1化合物 其中R1表示饱和的或不饱和的可包含氮原子及另一个选自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-员杂环；R2表示可包含氮原子及另一个选自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-员杂环；R3表示式1a基团， 其中A表示任选地包含一个或多个杂原子的单环杂环或双环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一个或多个R3.3取代的C1-4-亚烷基，m表示0、1、2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-卤代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-环烷基、O-C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；或R3.1与A的两个原子一起形成5-或6-员碳环或包含或多个氧或氮原子的5-或6-员杂环；
R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自独立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3与Y的一或多个碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R1表示饱和的或不饱和的五-或六-员杂环，其可包含氮原子及另一个选自氮及硫的原子；R2表示个五-或六-员杂环，其可包含一个或两个氮原子；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R1表示饱和的或不饱和的五-或六-员杂环，其可包含氮原子且任选地另外一个硫原子；R2包含两个氮原子的六-员杂环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3表示式1a基团，其中A表示任选地包含1、2或3个杂原子的单杂环或双杂环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一个或多个R3.3取代的C1-4-亚烷基，m表示0、1、2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-卤代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-环烷基、O-C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；
R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自独立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3与Y的一或两个碳原子共同形成具有3、4、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示五-、六-或七员芳族杂环或非芳族杂环，或由8、9或10个原子构成的任选地包含1、2或3个杂原子的芳族环或非芳族双环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一个或多个R3.3取代的C1-4-亚烷基，m表示0、1或2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-卤代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、卤素；R3.1.1表示H、C1-6-烷基；R3.1.2表示H、C1-6-烷基；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自独立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3与Y的一或多个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员芳族杂环或非芳族杂环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一个或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m表示0、1或2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、O-C1-4-卤代烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2NH2、卤素；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、C3-6-环烷基、O-C1-4-烷基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2；R3.3与Y的一个或多个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员芳族杂环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m表示0、1或2；R3.1各自独立地表示甲基、乙基、丙基、Ph、COOH、COOMe、SO2Me、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2NH2、F、Cl、Br；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、甲基、乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、环丙基、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPr；R3.3与Y的一个或多个碳原子共同形成具有3、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员芳族杂环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m表示0、1或2；R3.1各自独立地表示甲基、异丙基、叔丁基；OMe、OEt、F、Cl、Br、CN；R3.2表示H；R3.3表示H、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、COOH、COOMe、CONH2、OMe，及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员杂环芳族环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m表示0、1或2；R3.1表示甲基、异丙基、叔丁基；R3.2表示H、甲基；R3.3表示H、甲基；
及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示个包含一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、或六-员芳族杂环；或任选地包含一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X表示NR3.2、O；Y表示任选地经一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H；R3.3表示H，及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A表示噻吩基、呋喃基、吡唑、吡啶基、异唑、噻唑、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩、2，3-二氢苯并[1，4]二烯(dioxine)、1，2，3，4-四氢化萘、唑；X表示NR3.2、O；Y表示任选地经一个或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H，R3.3表示H，及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特别优选的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3表示选自下列的基团
及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
使用的术语及定义在本申请的范围内，当定义可能的取代基时，其也可用一结构式的形式表示。取代基结构式中的星号(*)应理解为与该分子的其它部分结合的位点。因此，举例而言，基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)是如下所示
若在取代基结构式中无星号(*)，则各氢原子可自该取代基去除且由此得到的价键可用作与分子的其他部分结合的位点。因此，举例而言，VI可代表2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
医药上可接受的酸加成盐是指例如选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(hydrosulphate)、磷酸盐(hydrophosphate)、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐的这些盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲烷磺酸盐。
术语“C1-6-烷基”(也包括其是其他基团的部分基团)具有支链的及没有支链的包含1至6个碳原子的烷基，且术语“C1-4-烷基”指具有支链的及无支链的包含1至4个碳原子的烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。以下缩写也可任选地用于上述基团Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，否则，定义的丙基、丁基、戊基及己基包括所讨论基团的所有可能的异构物形式。因此，举例而言，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“C1-4-亚烷基”(也包括其是其他基团的部分基团)指具有支链的及无支链的包含1至4个碳原子的亚烷基。实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基或1，2-二甲基亚乙基。除非另有说明，否则，定义的亚丙基及亚丁基包括所讨论基团的包含相同数目碳原子的所有可能的异构体形式。因此，举例而言，丙基也包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。若该碳链通过一个可与亚烷基链的一个或两个碳原子一起形成个具有3、4、5或6个碳原子的碳环的基团取代，则因此以下是作为这些环的实例而包括在内 术语“C3-6-环烷基”(也包括其是其他基团的部分基团)指包含3至6个碳原子的环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。除非另有说明，否则，环烷基可通过一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
在本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，氟、氯及溴是优选的卤素。
术语“C1-6-卤代烷基”(也包括其是其他基团的部分基团)指具有支链的及无支链的具有1到6个碳原子的烷基，它是被一个或多个卤素原子取代。术语“C1-4-烷基”指具有支链的及无支链的具有1至4个碳原子的烷基，其是被一个或多个卤素原子取代。优选具有1至4个碳原子的烷基。实例包括CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
术语“芳基”(也包括其是其他基团的部分基团)指具有6或10个碳原子的芳环系统。实例包括苯基或萘基，优选的芳基是苯基。除非另有说明，否则，芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“杂环”或“het”指五-、六-或七-员饱和或不饱和杂环，其可包含1、2或3个选自氧、硫及氮的杂原子，同时该环可经碳原子或经氮原子(若存在)连接至分子。以下是五-、六-或七-员饱和或不饱和杂环的实例 除非另外提及，杂环可具有酮基。其实例包括
或任选地包含一或多个杂原子的双环。
术语“双环”指任选地可包含一或多个选自氧、硫及氮的杂原子的八、九或十员双环。该环可经该环的碳原子或经该环的氮原子(若存在)连接至分子。以下是双环的实例 以下可作为包含一或多个(优选一个、两个或三个)杂原子的双环实例吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、中氮茚(indolizine)、异吲哚基、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑基、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶， 实施例本发明化合物可由文献中已知方法，例如德国专利DE 3540952中所述而制备。另外，下文所阐述的两步方法是用于下文所示的化合物5。
化合物5-步骤1将0.093毫升(0.986毫摩尔)噻吩甲醇及55毫克(1.375毫摩尔)氢化钠置于5毫升四氢呋喃中并在环境温度下搅拌0.5小时。然后将该混合物冷却至0℃并添加300毫克(0.985毫摩尔)2，6，7-三氯-4-吡咯烷-1-基-蝶啶。在环境温度下搅拌混合物16小时，然后与水混合并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥并蒸发至干。
产量327毫克(＝87％理论值)化合物5-替代步骤1将8.21毫升(16.42毫摩尔)2M二异丙基酰胺锂置于100毫升四氢呋喃中并添加1.55毫升(16.44毫摩尔)噻吩甲醇。在环境温度下搅拌混合物0.1小时，然后将冷却其至-10℃。添加5.00克(16.42毫摩尔)2，6，7-三氯-4-吡咯烷-1-基-蝶啶，然后在此温度下搅拌混合物2小时并在环境温度下搅拌16小时。在另外添加0.5eq噻吩甲醇盐(在四氢呋喃中用二异丙基酰胺锂去质子化)后，在环境温度下搅拌该混合物2小时。然后将该反应混合物与800毫升水混合，并将四氢呋喃蒸馏去除。用二氯甲烷/甲醇9∶1对水性残余物进行萃取，用水洗涤有机相，干燥并蒸发至干。残余物通过层析法纯化并自乙醚中结晶。产量1.82克(＝29％理论值)化合物5-步骤2将347毫克(0.908毫摩尔)2，6-二氯-4-吡烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-蝶啶溶解于20毫升二烷中，添加0.225毫升(1.29毫摩尔)二异丙基乙胺及280毫克(3.25毫摩尔)哌嗪(溶于二烷)。在80℃下搅拌该反应混合物16小时，然后蒸发浓缩。残余物通过层析法纯化。
产量163毫克(＝42％理论值)实施例281-噻吩-3-基-环丙醇将1.37毫升(10.00毫摩尔)噻吩-3-甲酸乙基酯及0.29毫升(1.00毫摩尔)四异丙氧基钛置于5毫升乙醚中，在1小时内逐滴添加21.20毫升(21.20毫摩尔)乙基溴化镁(格氏试剂的四氧呋喃溶液)在15毫升乙醚中的混合物，同时应保持温度不超过20℃。搅拌该反应混合物1.5小时，然后用10％硫酸进行水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有机相，并蒸发至干。残余物经层析法纯化。产量0.330克(＝24％理论值)实施例301-呋喃-3-基-环丙醇将2.50克(17.66毫摩尔)呋喃-2-甲酸乙酯及0.52毫升(1.77毫摩尔)四异丙氧基钛置于56毫升乙醚中，在1小时内逐滴添加12.48毫升(37.44毫摩尔)乙基溴化镁(格氏试剂的四氧呋喃溶液)在28毫升乙醚中的混合物，同时应保持温度不超过20℃。搅拌该反应混合物1.5小时，然后用180毫升10％硫酸水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有机相，并蒸发至干。残余物经层析法纯化。产量0.650克(＝30％理论值)实施例311-噻吩-3-基-环丙醇将2.00毫升(14.88毫摩尔)噻吩-2-甲酸乙基酯及0.44毫升(1.45毫摩尔)四异丙氧基钛置于56毫升乙醚中，在1小时内逐滴添加10.51毫升(31.54毫摩尔)乙基溴化镁(格氏试剂的四氧呋喃溶液)在28毫升乙醚中的混合物，同时应保持温度不超过20℃。搅拌该反应混合物1.5小时，然后用180毫升10％硫酸进行水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有机相，并蒸发至干。残余物经层析法纯化。产量0.300克(＝14％理论值)实施例331-呋喃-3-基-环丙醇将2.50克(17.84毫摩尔)呋喃-3-甲酸乙基酯及0.53毫升(1.82毫摩尔)四异丙氧基钛置于56毫升乙醚中，在1小时内逐滴添加12.61毫升(37.82毫摩尔)乙基溴化镁(格氏试剂(Grignardreagent)于四氢呋喃中)在28毫升乙醚中的混合物，同时应保持温度不超过20℃。搅拌该反应混合物1.5小时，然后用180毫升10％硫酸进行水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有机相，并蒸发至干。残余物经层析法纯化。产量1.05克(＝47％理论值)实施例24噻唑-2-基-甲醇将0.20毫升(2.28毫摩尔)2-噻唑甲醛置于10毫升乙醇中，添加0.172克(4.55毫摩尔)硼氢化钠。回流下搅拌该反应混合物16小时，然后经蒸发浓缩。用水及乙酸乙酯萃取残余物，用水洗涤有机相。合并的水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发至干。
产量0.146克(＝56％理论值)实施例34异唑-3-基-甲醇将0.039克(1.03毫摩尔)硼氢化钠溶于4毫升四氢呋喃及0.13毫升甲醇中，在冰冷却下于0至5℃逐滴添加0.100克(1.03毫摩尔)异唑-3-甲醛在6毫升四氢呋喃中的溶液。在环境温度下搅拌该反应混合物16小时，然后经蒸发浓缩。残余物用水及乙酸乙酯萃取。用氯化钠溶液洗涤有机相、干燥并蒸发至干。产量0.110克(＞100％理论值)前体用于合成本发明式1化合物的前体通常可购得。然而，用于制备化合物17的前体必须专门制备。
化合物17的前体噻唑-2-基-甲醇在环境温度下将0.20毫升(2.28毫摩尔)2-噻唑甲醛置于10毫升乙醇中，添加172毫克(4.55毫摩尔)硼氢化钠并随后回流下搅拌混合物16小时。接着蒸发浓缩该反应混合物，用水及乙酸乙酯萃取残余物。水相用氯化钠饱和并再次用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发至干。产量146毫克(＝56％理论值)以下概述通过上述合成方法之一制备的化合物，其以实施例方式表示。
适应症如人们所发现，式1化合物的特征在于其在治疗领域中的广泛应用。特别是其中本发明式1化合物因其作为PDE4抑制剂的医药功效而其应用性明显。实施例包括呼吸系统或肠胃疾病或不适、关节、皮肤、或眼睛的炎性疾病、癌症、以及周围或中枢神经系统的疾病。
特别应提及者是伴有气道的粘液产生增加、炎症及/或阻塞性疾病的气道及肺部疾病的预防及治疗。实施例包括急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)，咳嗽，肺气肿，过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎，慢性鼻炎或鼻窦炎，哮喘病，肺泡炎，农民疾病(Farmer’s disease)，高反应性气道，传染性支气管炎或肺炎，小儿哮喘病，支气管扩张，肺纤维化，ARDS(急性成人呼吸窘迫综合症)，支气管水肿，肺水肿，由多种原因例如，由抽吸、吸入有毒气体引起的支气管炎肺炎或间质性肺炎，或由心衰竭、辐射、化学疗法、囊性纤维化或粘稠物阻塞症引起的支气管炎、肺炎或间质性肺炎、或α1-抗胰蛋白酶缺乏。
也值得特别提及的是肠胃道的炎性疾病的治疗。实施例包括胆囊炎症中的急性或慢性炎性变化、克隆氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、炎性假息肉、幼年性息肉、深层囊性结肠炎、肠壁囊样积气症、胆管及胆囊疾病(例如胆结石及砾岩状结块)，对于关节炎性疾病(例如类风湿性关节炎)或皮肤及眼睛的炎性疾病的治疗。
也优先提及的是癌症的治疗。实施例包括所有形式的急性及慢性白血病(例如急性淋巴性及急性骨髓样白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓样白血病、及骨瘤(例如骨肉瘤)及所有类型的神经胶质瘤(例如少突神经胶质细胞瘤及成胶质细胞瘤)。
也优先提及的是周围或中枢神经系统疾病的预防及治疗。其实施例包括抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性及慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、急性及慢性多发性硬化或急性及慢性疼痛以及由中风、缺氧或颅脑损伤引起的脑损伤。
特别优选，本发明是关于式1化合物在制备一种药物的用途，其用于治疗上部及下部呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张症、囊性纤维化、特发性肺纤维化、纤维化肺泡炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘病、克隆氏病、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎及哮喘症。
最佳的是使用式1化合物治疗炎性及阻塞性疾病，例如COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘病、克隆氏病、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎及哮喘病。
也优选的是使用式1化合物治疗周围或中枢神经系统疾病，例如抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性及慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、急性及慢性多发性硬化或急性及慢性疼痛以及由中风、缺氧或颅脑损伤引起的脑损伤。
本发明另一突出的方面是副作用降低。这意味，在本发明范围内，能够投予一种剂量的药物组合物而不会引起患者呕吐(优选恶心且最佳为不舒服)。特别优选的是，在疾病的每一阶段皆能给予一种治疗有效量的物质且不会引起呕吐或恶心。
联用式1化合物可单独使用亦可与其他本发明式1活性物质联合使用。若需要，本发明式1化合物也可与其他药理学活性物质组合使用。就此目的而言，优选使用选自(举例而言)下列的活性物质倍他米美类(Betamimetika)药物、抗胆碱能药剂、肾上腺皮质类固醇、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组织胺类、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂或其双重或三重组合，举例而言如下列的组合倍他米美类药物与肾上腺皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，抗胆碱能药剂与倍他米美类药物、肾上腺皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，肾上腺皮质类固醇与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂。
本发明也包括各个选自上文所提及种类的化合物之一的三种活性物质的组合。
给药形式本发明的另一方面是关于用于治疗呼吸道疾病的药物，其包含一种或多种上述式1的蝶啶类，且其与一种或多种选自倍他米美类药物、抗胆碱能药剂、肾上腺皮质类固醇、PI3-激酶抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺类或PAF-拮抗剂的另外活性物质，优选为倍他米美类药物、抗胆碱能药剂或肾上腺皮质类固醇，一同或相继组合使用以同时、依序或分开投药。
适合的投药形式例如片剂、胶囊、溶液、糖浆剂、乳剂或可吸入粉剂或气雾剂。在各情况下，医药上有效的化合物在全部组合物中的含量范围为0.1至90重量％，优选为0.5至50重量％，即，以足以达到下文规定的剂量范围的量。
口服给药可以是一种片剂、粉剂、装于胶囊(例如硬明胶胶囊)内的粉剂、溶液或悬浮液。当通过吸入投药时，活性物质组合物可以粉剂、水性溶液或水性乙醇溶液提供或使用一推进剂气体调配物提供。
因此，优选的药物组合物的特征在于按上文优选实施方案的一或多种式1化合物的含量。
特别优选的是式1化合物是口服，且也特别佳的是其是每天投予一次或两次。适合的片剂可通过(例如)将活性物质与已知赋形剂混合而获得，赋形剂可以例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉；及/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、或聚乙酸乙烯基酯。片剂亦可包含多层。
包衣片剂可相应地通过使用通常用于片剂涂层的物质(例如可力酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石粉、二氧化钛或糖)以类似于片剂方式对生产的核芯进行涂覆而制备。为达到延迟释放或防止不相容，核芯也可由多层组成。同样地，该片剂的包衣可由多层组成以达到延迟释放，可使用上述用于片剂的赋形剂。
包含本发明活性成份或活性物质组合物的糖浆可另外包含一种增甜剂(例如糖精、环己氨磺酸、甘油或糖)及一种味道改良剂(例如芳香物质，如香草醛或柑桔提取物)。其也可包含悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠；湿润剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物；或保存剂，例如对羟基苯甲酸酯。
包含一或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊可通过(例如)将这些活性物质与惰性载剂(例如乳糖或山梨醇)混合并将其封装至明胶胶囊内而制备。
适合的栓剂可通过，例如，与提供用于此目的的载剂(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可使用的赋形剂包括例如，水；医药上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)；植物油(例如花生油或芝麻油)；单-或多官能醇类(例如乙醇或甘油)；载剂，例如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)，合成矿物粉(例如高度分散的硅酸及硅酸盐类)；糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
对于口服而言，片剂除上述载剂外当然还可包含诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙等添加剂及诸如淀粉优选马铃薯淀粉、明胶及诸如此类的各种添加剂。此外，同时可在片剂制程中使用诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉等润滑剂。当为水性悬浮液时，活性物质除上文所提及的赋形剂外还可与各种口味改良剂或颜料组合。
也优选的是通过吸入给药式1化合物，特别优选的是其每天给药一次或两次。为此目的，式1化合物应以适于吸入的形式提供。可吸入的药物剂型包括可吸入粉剂、包含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选地以与生理上可接受的习用赋形剂的混合物形式存在。
在本发明范围内，术语“不含推进剂的可吸入溶液”也包括浓缩物或无菌即用可吸入溶液。在本说明范围所使用的药物剂型将在下面更详细地阐述。
可吸入粉剂若式1活性物质是以与生理上可接受赋形剂的混合物形式存在，则制备本发明可吸入粉剂可使用以下生理上可接受赋形剂单糖类(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖类(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡-及多糖类(例如葡聚糖)、多元醇类(例如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐类(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此间的混合物。优选使用单糖类或二糖类，然而使用乳糖或葡萄糖更佳，特别是(但并非唯一的)呈其水合物形式。就本发明目的而言，乳糖是特别优选的赋形剂，然而乳糖单水合物最佳。通过研磨及微粉化及通过最终将这些组份混合在一起来制备本发明可吸入粉剂的方法可由现有技术已知。
包含推进剂的可吸入气雾剂可依照本发明使用的包含推进剂的可吸入气雾剂可包含溶解于推进剂气体中或以分散形式的1。可用于制备本发明吸入气雾剂的推进剂气体可由现有技术中已知。适当的推进剂气体选自烃(例如，正丙烷、正丁烷或异丁烷)及卤代烃(例如，优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物)。上文提及的推进剂气体可单独或以其混合物形式使用。特别优选的推进剂气体选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烃衍生物。在本发明使用范围内使用的含推进剂的吸入气雾剂也可包含其他成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活化剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成份都是现有技术中所熟知的。不含推进剂的可吸入溶液本发明式1化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入溶液及可吸入悬浮液。用于此目的的溶剂包括水性溶液或醇性溶液，优选乙醇溶液。该溶剂可以是单独的水或水与乙醇的混合物。用适合的酸将该溶液或悬浮液调整至pH值为2至7，优选2至5。该pH值可使用选自无机酸或有机酸的酸进行调节。特别适合的无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适合的有机酸的实施例抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可使用一种已经与该活性物质之一形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸较佳。若需要，也可使用上述酸的混合物，特别是除了其酸化性质外还具有其他性质例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂的酸，举例而言，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选的是使用盐酸调整pH值。
也可将共溶剂及/或其他赋形剂添加至用于本发明目的的不含推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂是那些包含羟基或其他极性基团的，例如醇类-尤其是异丙醇，二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧乙二醇类及聚氧乙烯脂肪酸酯类。术语赋形剂及添加剂在本文中代表任何非活性物质但可与活性物质调配在一起或调配于药理上适宜的溶剂中以改良活性物质调配物的性质特性的药理上可接受物质。优选地，这些物质不具有药理作用或者-在期望治疗方面-没有明显的或至少无不期望的药理作用。这些赋形剂及添加剂包括例如，表面活性剂如大豆卵磷脂、油酸、山梨醇酯如聚山梨醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮、其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或防腐剂，其保证成延长成品药物组合物的存储寿命、调味剂、维生素类及/或其他现有技术中已知的添加剂。这些添加剂也可包括可药用盐如氯化钠作为等渗剂。优选的赋形剂包括抗氧化剂如抗坏血酸，但其前提条件为其并不用于调整pH值、维生素A、维生素E、生育酚类及人体内产生的维生素或原维生素类。可使用保存剂来防止调配物受到病原体污染。适合的保存剂是现有技术中已知的，特别是现有技术中熟知浓度的氯化十六烷基吡啶、氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐类如苯甲酸钠。
对于上述治疗形式，提供一种用于治疗呼吸道疾病的药物的即用封装，其包括一随附说明书，其中包含诸如呼吸道疾病、COPD或哮喘病、一种蝶啶及一种或多种选自上述组合的成份等词语。
权利要求
1.式1化合物， 其中R1表示饱和的或不饱和的可包含氮原子及另一个选自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-员杂环；R2表示可包含氮原子及另一个选自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-员杂环；R3表示式1a基团， 其中A 表示任选地包含一个或多个杂原子的单环杂环或双环；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多个R3.3取代的C1-4-亚烷基，m 表示0、1、2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-卤代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-环烷基、O-C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；或R3.1与A的两个原子一起形成5-或6-员碳环或包含或多个氧或氮原子的5-或6-员杂环；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自独立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3与Y的一或多个碳原子形成具有3、4、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
2.如权利要求1的式1化合物，其中R1表示饱和的或不饱和的五-或六-员杂环，其可包含氮原子及另一个选自氮及硫的原子；R2表示可包含或两个氮原子的五-或六-员杂环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
3.如权利要求1或2的式1化合物，其中R1表示饱和的或不饱和的五-或六-员杂环，其可包含氮原子且任选地另外包含硫原子；R2表示包含两个氮原子的六-员杂环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
4.如权利要求1至3中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A 表示五-、六-或七员芳族杂环或非芳族杂环，或由8、9或10个原子构成的任选地包含1、2或3个杂原子的芳族或非芳族双环；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一个或多个R3.3取代的C1-4-亚烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-卤代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、卤素；R3.1.1表示H、C1-6-烷基；R3.1.2表示H、C1-6-烷基；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自独立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3与Y的一或两个碳原子形成具有3、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
5.如权利要求1至4之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A 表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员芳族杂环或非芳族杂环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一个或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自独立地表示C1-4-烷基、芳基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、O-C1-4-卤代烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2NH2、卤素；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、C3-6-环烷基、O-C1-4-烷基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2；R3.3与Y的一个或两个碳原子形成具有3、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
6.如权利要求1至5中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A 表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员芳族杂环或非芳族杂环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自独立地表示甲基、乙基、丙基、Ph、COOH、COOMe、SO2Me、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2NH2、F、Cl、Br；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、甲基、乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、环丙基、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPr；R3.3与Y的一个或多个碳原子形成具有3、5或6个碳原子的碳环；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
7.如权利要求1至6中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A 表示包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的五-、六-或七-员芳族杂环或非芳族杂环；或任选地包含1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的由8、9或10个原子构成的芳族或非芳族双环；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m 表示0、1或2；R3.1表示甲基、异丙基、叔丁基；R3.2表示H、甲基；R3.3表示H、甲基；及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
8.如权利要求1至7中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基团，其中A 表示噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、异唑、噻唑、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩、2，3-二氢苯并[1，4]二烯、1，2，3，4-四氢化萘、唑；X 表示NR3.2、O；Y 表示任选地经一或多个R3.3取代的C1-2-亚烷基，m 表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H，R3.3表示H，及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
9.如权利要求1至8中之一的化合物，其作为药物。
10.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于治疗可通过抑制PDE4酶进行治疗的疾病的药物中的用途。
11.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于治疗呼吸道或肠胃不适或疾病、以及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症、以及周围或中枢神经系统疾病的药物中的用途。
12.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于预防及治疗伴有气道的粘液产生量增加、炎症及/或阻塞性疾病的呼吸道或肺部疾病的药物中的用途。
13.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
14.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于治疗诸如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘病、克隆氏病、溃疡性结肠炎等炎症及阻塞性疾病的药物中的用途。
15.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于预防及治疗诸如抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性及慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、急性及慢性多发性硬化或急性及慢性疼痛以及由中风、缺氧或颅脑损伤引起的脑损伤等周围或中枢神经系统疾病的药物中的用途。
16.如权利要求1至8中之一的化合物在制备用于治疗癌症诸如急性及慢性白血病、急性淋巴性及急性骨髓性白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血病，以及骨瘤诸如骨肉瘤等，以及各种类型神经胶质瘤诸如少突神经胶质细胞瘤及成胶质细胞瘤等的药物中的用途。
17.如权利要求9至16中之一的用途，其中治疗的副作用降低。
18.如权利要求9至16中之一的用途，其中降低的副作用选自呕吐及恶心。
全文摘要
本发明是关于适合用于治疗下列的新颖蝶啶类呼吸系统或肠胃不适或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎症，周围或中枢神经系统疾病或癌症，以及包含这些化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/519GK101065382SQ200580040828
公开日2007年10月31日 申请日期2005年11月25日 优先权日2004年11月29日
发明者多米尼克·马蒂雷斯, 于尔根·麦克, 霍斯特·多林格, 彼得·尼科劳斯, 伯吉特·琼 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司