专利名称：具有取代己内酰胺环的bengamides，其制备方法，含有它们的组合物与其用途的制作方法
技术领域：
本发明特别涉及具有取代己内酰胺环的bengamides，它们的制备方法，含有它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
更具体地，根据第一个方面，本发明涉及用作抗癌剂的取代己内酰胺。
US 6 239 127、US 20010044433 A1、WO 01/85697、WO 00/29382、US 4 831 135、EP 687673和US 2002128474 A1已描述bengamide。这些文件基本上披露了bengamide的类似物与衍生物，一种从海洋海绵，Jaspis coriacea分离的天然产物。
在下述文献中已描述这些同样的产品《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1986)，51(23)，4494-7；《有机化学杂志》(2001)，66(5)，1733-41；《J.Med.Chem.》2001，44，3692-9。
Kinder等人在《J.Med.Chem.》2001，44，3692-9说明了这些不同bengamide的活性。在这个研究中，作者们解释了，该己内酰胺亲水酯的存在对于它们在活体外的抗癌活性是必要的，并且还解释了甲基的内酰胺N-取代对上述活性没有影响。
出乎意料地，已发现有可以通过改变己内酰胺氮所带的取代基得到具有显著抗癌活性的产品。
这些产品相应于下述式(I) 式中(i)R1独立选自H、-(C1-C24)烷基、-(C3-C9)环烷基、杂环烷基、-(C3-C24)烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(ii)R2独立选自H、OR7、OCO(R7)，式中R7选自-(C1-C24)烷基、(C3-C9)环烷基、杂环烷基、-(C3-C24)烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(iii)R4、R5和R6每个独立选自H、-(C1-C6)酰基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-芳基烯基、杂芳基烯基，其条件是当R4、R5、R6每个都是H，而R1是H或甲基时，则R2不是H或OH。
有利地，R4、R5和R6每个独立选自H和-(C1-C6)酰基。
R4、R5和R6优选地是H。
优选的R2选自H和OH，也优选的R2是H。
优选地，本发明的产品是下式(II) 式中R8选自H、卤素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2选自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)环烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 其中每个Rz独立选自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每个R10独立选自-(C1-C4)烷基、-卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基，式中每个R10任选地被选自下述的取代基取代OH、卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基、-杂芳基。
取代基R1有利地选自被0-5个相同或不同取代基8取代的-(C1-C8)烷基-芳基，所述的取代基选自H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代O-烷基、NH2、芳基、杂芳基。还更有利地，R1被R8取代，而R8独立选自H、-C(CH3)3、F、CF3、OCF3，以及式中n＝0、1、2、3、4或5。R1也优选地选自H、-C(CH3)3、F、CF3、OCF3，并且式中n＝4或5。
其它优选的取代基R1是-(C1-C8)烷基-芳基，式中芳基选自 优选地，本发明涉及表1和2中的例证性产品。它们能够以碱、与酸的加成盐、溶剂化物、水合物或前药形式存在。
根据特别优选的实施方式，本发明产品带取代基OR3、OR4、OR5和OR6的碳的绝对构型是下式(III)具有的构型 式中取代基R1-R6是如前面所定义的。
根据第二方面，本发明涉及下式(I)产品的制备方法
式中R1、R2、R4、R5和R6是如前面所定义的，该方法包括下述步骤1)Myxococcus virescens的培养与生长，2)从所述培养物提取富含bengamides的部分，3)把取代基R1-R6加到来自富含bengamides部分的产物上，得到式(I)产品。
根据本发明第二方面的方法有利地包括在步骤3之前纯化富含bengamides部分的步骤。
根据本发明第二方面，富含bengamides部分含有下式(IV)的产物 式中R9是H或甲基，而R2是H或OH。
加入取代基R1-R6的步骤3有利地包括一个步骤，其中在保护游离醇官能团后把取代基R1加到式(IV)产物中。
根据第二方面，本发明更优选的实施方式包括下式(II)产物的制备方法 式中R2是H或OH，R8选自H、卤素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2选自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)环烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 式中每个Rz独立选自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每个R10独立选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基，式中每个R10任选地被选自下述的取代基取代OH、卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基、-杂芳基，该方法包括一个步骤，其中下式(VI)产品被皂化 式中R2是H或OCOCH3，而R8和n是如前面所定义的，得到式(II)产物。
有利地，式(VI)产物是在碱存在下，让下式(V)产品
与下述苄基卤进行反应得到的 式中x是卤素，而R8和n是如前面所定义的。
有利地，式(V)产品是使下式(IV)产物乙酰化得到的 式中R9是H，而R2是H或OH。
根据另外的方面，本发明涉及下式(VIII)产物的制备方法 该方法包括一个步骤，其中把下式(II′)产品 放到在例如乙醇或丁醇的溶剂中的NH2-NH2里，然后加热，得到式(VIII)产物。
根据第三方面，本发明涉及第一方面或第二方面产品在制备用于治疗病理状态，优选地癌的药物中的用途。
本发明的产品可以呈非手性，或外消旋的或富含立体异构体的或富含对映异构体的形式；并且可以任选地成盐。
本发明的产品可以用于生产药物，该药物用于治疗病理状态，特别是癌。
本发明还涉及治疗组合物，这些组合物含有本发明化合物与根据选择的给药方式在药物上可接受的赋形剂。该药物组合物可以呈固体、液体或脂质体形式。
在这些固体组合物中，可以列举粉剂、胶囊、片剂。在口服剂型中还可以包括对胃的酸介质起保护作用的固体剂型。这些固体剂型使用的载体特别由例如磷酸盐、碳酸盐的无机载体或例如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物的有机载体组成。这些液体形式由悬浮液或分散体溶液组成。它们含有或者水、或者有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂的混合物或络合剂与溶剂的混合物作为分散载体。
这些液体形式优选地是可注射的，因此，具有对于这样一种应用可接受的配方。
可接受注射的给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静脉内途径是优选的。
本发明化合物的给药剂量由执业者根据病人给药途径和病人状况进行调整。
本发明的化合物可以单独给药，或者与其它抗癌剂混合给药。在这些可能的联合应用中，可以列举·烷化剂，特别地环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、松龙苯芥、卡氮芥、洛莫司汀、甲环己氯亚硝脲、steptozotocine、decarbazine、替莫唑胺、普鲁苄肼和六甲密胺。
·铂衍生物，特别地如顺铂、卡铂或奥沙利铂。
·抗生剂，特别地如争光霉素、丝裂霉素、放线菌素C-1。
·抗微管剂，特别地如长春碱、长春新碱、癌的散、长春烯碱、紫杉化合物(taxoide)(帕利他西和多西紫杉(docétaxel))。
·嗯环霉素，特别地如亚法里亚霉素、红比腙、4-去甲正定霉素、表比星、二羟嗯二酮、losoxantrone。
·I和II类拓扑异构酶，例如表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙、威猛、安沙可林、伊立替康、拓扑替康和tomudex。
·氟嘧啶，例如5-氟脲嘧啶、UFT、去氧氟尿苷。
·胞苷类似物，例如5-氮杂胞嘧啶核苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、吉西他滨、6-mercaptomurine、6-巯基鸟嘌呤。
·腺苷类似物，例如喷司他丁、胞嘧啶阿拉伯糖苷或磷酸氟达那苷。
·氨甲基叶酸和亚叶酸。
·酶和各种化合物，例如L-天冬酰胺酶、羟基脲、反式-视黄酸、苏拉明、右丙亚胺、氨磷丁、单克隆抗体(herceptin)以及雌激素、雄激素。
·抗血管剂，例如combretastatine或秋水仙素衍生物及其前药。
还可以将辐射治疗与本发明化合物结合起来。这些治疗可以同时、分开、相继地进行。这种治疗应由执业者根据待治疗疾病进行调整。
定义术语《卤素》系指选自F、Cl、Br和I的元素。
术语“烷基”系指有1-12个碳原子的直链或支链的饱和烃取代基。取代基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基-丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基是烷基取代基的实例。
术语“烯基”系指有一个或多个不饱和度的直链或支链烃取代基，它有2-12个碳原子。这些取代基乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基-丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-甲叉基(methylidènyl)-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-甲叉基丙-2-烯基、十一-1-烯基和十一-10-烯基是烯基取代基实例。
术语“炔基”系指有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基，它的一对相邻碳原子有至少两个不饱和度。这些取代基乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-1-炔基是炔基取代基实例。
术语“芳基”系指有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。这些取代基苯基、萘-1-基、萘-2-基、嗯-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基是芳基取代基实例。
术语“杂芳基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的单环或多环杂芳族取代基。这些取代基吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基是杂芳基取代基实例。
术语“杂原子”这里系指与碳不同的至少二价原子。N、O、S和Se是杂原子实例。
术语“环烷基”系指有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的环烃取代基。这些取代基环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和全氢萘基是环烷基取代基实例。
术语“杂环基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和的环烃取代基。优选地，饱和或部分不饱和的环烃取代基是单环的，含有4或5个碳原子和1-3个杂原子。
通过下述实施例将更具体地说明本发明的优点起始产品天然Benqamide(BN)(生物合成) 根据还未公开的欧洲专利申请PCT/EP2004/011244描述的方法得到化合物BN，其步骤描述如下步骤1在锥形烧瓶中制备Myxococcus virescens ST200611(DSM15898)预培养物。
Mixococcus virescens ST200611菌株(根据布达佩斯条约规定，保藏时间11/09/2003，保藏号DSM 15898，Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)，Mascheroder Weg1b，38124 Braunschweig，德国)。该菌株DSM15898的有关植物生长细胞具有棒形状，具有Myxococcus virescens的特征。在固体营养基质上，Myxococcus virescens ST200611(DSM 15898)生成橙黄色子实体器官，它们含有圆形粘孢子。不使用Myxococcus Virescens ST200611菌株(DSM 15898)，而可以使用合成出一种或多种本发明的产品的突变体和/或变种。
Mixococcus virescens ST200611菌株接种在300mL无菌锥形烧瓶中的100mL营养液(1％鲜面包酵母、1％CaCl2·2H2O、20mM HEPES、0.00005％氰钴胺素、pH 7.2)里，该培养介质用每分钟180转的旋转搅拌器在30℃下培养4天。然后，5mL这种培养物用于制备主培养物。
步骤2制备Mixococcus virescens ST200611(DSM 15898)主培养物。
装有100mL下述营养液(0.5％酵母提取物；0.5％酪胨；0.1％CaCl2·2H2O；0.2％MgSO4.7H2O、0.00005％氰钴胺素、pH 7.4)的300mL无菌锥形烧瓶，使用5mL步骤1制备的预培养物进行培育，或使用已在鲜琼脂板上展开的培养物(1％鲜面包酵母、1％CaCl2·2H2O、20mM HEPES、0.00005％氰钴胺素、pH 7.2和1.5％琼脂)进行培育，用每分钟180转的搅拌器在30℃下培养。72-96小时后达到最大bengamideBN产量。
步骤3从在步骤2得到的Mixococcus virescens ST200611(DSM15898)培养物中分离化合物BN。
以30L培养介质规模重复制备在步骤2得到的培养介质与其生物量进行冻干，该冻干物用甲醇提取2次，每次5L。该甲醇提取物部分减压蒸发到体积1.2L，然后装到1.5L CHP-20P固定相(MCI凝胶、75-150μ、Mitsubishi Chemical Corporation)柱上。该柱用95％甲醇洗脱。收集这些馏分，将它们的总体积降到体积1.5L。
把这个最后馏分装到Phenomenex Luna10μC18(2)柱(尺寸50mm×250mm)上，该柱包括Luna10μC18(2)预备柱(尺寸21.2mm×60mm)，然后使用梯度5％-95％乙腈水溶液洗脱(0.1％乙酸铵、pH 4.6、用乙酸调节)60分钟。流量是150mL/分钟，这些馏分体积是200mL。
在第5-14个馏分有bengamide。
步骤4纯化化合物BN。
在步骤3得到的馏分进行冻干，并再采用Phenomenex Luna10μC18(2)柱(尺寸21mm×250mm)的HPLC进行纯化，该柱有XterraPrep MS C18 10μm预备柱(Waters，尺寸19×10mm)。该柱使用梯度5％-40％乙腈水溶液洗脱40分钟(在0.1％乙酸铵存在下、pH 8.8、用三乙胺调节)。收集这些等分试样(50mL/分钟)，每个馏分为7.5mL。第10-11个馏分合并，减压蒸去这些溶剂，得到145mg化合物BN，呈非对映体异构体混合物70/30形式，纯度＞95％。这些非对映体异构体是C16差向异构体。
实施例1N-[(S)-1-H-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1mLCH2Cl2(sur siliporite)和47.7mg(0.128mmol)化合物BN。往如此得到的溶液中，添加57μL吡啶、8.1mg DMAP和60.4μL乙酸酐。该溶液在室温与氩气下进行搅拌。在2h30后，该反应介质用10％NaHSO4水溶液进行水解，再用AcOEt/n庚烷混合物4/1(v/v))提取。该有机相用MgSO4进行干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的残留物采用硅胶SiO260色谱纯化(25-40μm，Merck)，洗脱剂CH2Cl2/MeOH(96/4(v/v))。收集56mg(88％)呈白色固体状的期望产物1。
谱1H NMR(400MHz)-δ，ppm-CDCl3，异构体混合物0.86(m，3H)；0.98(d，J＝6.5Hz，3H)；1.25-1.60(m，4H)；1.90(m，2H)；2.00-2.18(m，12H)；3.25-3.44(m，2H)；3.45(s，3H)；3.84(d，J＝5.0Hz，0.2H)和3.86(d，J＝5.0Hz，0.8H)；4.53(m，1H)；5.28-5.72(m，5H)；5.97(m，1H)；7.88(d，J＝6.0Hz，1H)。
ES+/-499(+)＝(M+H)(+)；521(+)＝(M+Na)(+)；439(+)＝(M+H)-OCOCH3；997(+)＝(2M+H)(+)实施例2N-[(S)-1-(4-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1mLDMF和26.5mg(53.15μmol)化合物1。往如此得到的冷却到0℃的溶液，添加3.1mg(1.2当量)50％NaH。该反应介质进行搅拌5分钟，然后添加12.64μL(2当量)苄基溴。该反应继续进行4小时，然后该反应介质用NH4Cl水溶液进行水解，然后用AcOEt/n庚烷混合物(1/2)提取2次。该有机相用MgSO4进行干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的残留物采用制备色谱进行纯化(SiO260，Merck，洗脱剂，CH2Cl2/MeOH(96/4))。收集6.8mg(21.5％)期望产物2。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-CDCl3，异构体混合物0.82(m，3H)；0.94(d，J＝6.5Hz，3H)；1.10-2.15(m，18H)；3.25(dd，J＝5.5和14.5Hz，1H)；3.42(s，0.6H)和3.43(s，2.4H)；3.51(dd，J＝11.5和14.5Hz，1H)；3.81(d，J＝5.0Hz，0.2H)和3.83(d，J＝5.0Hz，0.8H)；4.55(d，J＝14.5Hz，1H)；4.63(m，1H)；4.74(d，J＝14.5Hz，1H)；5.25-5.68(m，5H)；7.23-7.37(m，5H)；8.05(d，J＝6.0Hz，1H)。
ES+/-589(+)＝(M+H)(+)；529(+)＝(M+H)(+)-OAc；1117(+)＝(2M+H)(+)。
实施例3N-[(S)-1-(4-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的5ml圆底烧瓶中，相继地加入500μL甲醇、6.8mg(11.55μmol)化合物2和4.8mg(3当量)碳酸钾。在反应1h10后，该反应介质进行减压浓缩，然后将该残留物溶于CH2Cl2中。过滤不溶物，再用CH2Cl2洗涤3次。收集滤液，减压蒸去这些溶剂，残留物进行真空干燥。这时收集5.8mg粗制产物。这种粗制产物采用CCM进行纯化(SiO260，Merck，洗脱剂，CH2Cl2/MeOH(96/4))。收集3.8mg(71％)期望产物3。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-CDCl3，异构体混合物0.86(m，3H)；1.00(d，J＝6.5Hz，0.8H)和1.02(d，J＝6.5Hz，2.2H)；1.15-2.15(m，9H)；3.00-3.30(宽m，3H)；3.48(dd，J＝11.5和14.5Hz，1H)；3.58(s，3H)；3.65(宽m，1H)；3.81(d，J＝6.5Hz，1H)；3.88(宽d，J＝6.5Hz，1H)；4.22-4.80(m，5H)；5.49(dd，J＝6.5和15.5Hz，1H)；5.72(m，1H)；7.22-7.39(m，5H)；8.20(宽d，J＝6.0Hz，1H)。
ES+/-463(+)＝(M+H)(+)；461(-)＝(M-H)(-)。
实施例4N-[(S)-1-(4-叔丁基-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入3mL4-甲基-2-戊酮、75mg(150μmol)化合物1、171mg(752μmol)4-叔丁基苄基溴和245mg(752μmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热24h。该悬浮液进行过滤，用最少量的4-甲基-2-戊酮漂洗。往该滤液中添加68mg(300μmol)4-叔丁基苄基溴和100mg(408μmol)无水碳酸铯，它然后再在50℃加热20h。过滤与蒸发至干后，得到275mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Merck-25g，15-40μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(60/40)。得到30mg(31％)期望产物4(Rf0.32)。
实施例5N-[(S)-1-(4-叔丁基-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3mL甲醇、29mg(45μmol)化合物4和20mg(144μmol，3.2当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌3h，然后溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。该有机相用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发至干。得到21mg(90％)期望产物5。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，2种异构体混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.94(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.14(m，1H)；1.21-1.31(部分掩蔽的m，2H)；1.26(s，9H)；1.39(m，1H)；1.58-1.70(m，2H)；1.81(m，1H)；1.89(m，1H)；1.99(m，1H)；3.20-3，38(部分掩蔽的m，2H)；3.28(s，3H)；3.51-3.62(m，2H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.35-4.48(m，3H)；4.56(d，J＝5.0Hz，1H)；4.58-4.65(m，2H)；5.38(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.19(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.34(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.92(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES519(+)＝(M+H)(+)。
实施例6N-[(S)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1.5mL4-甲基-2-戊酮、60mg(120μmol)化合物1、144mg(600μmol)三氟甲基苄基溴和196mg(600μmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热20h。再回到室温，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液的悬浮液中。倾析后，含水相用乙酸乙酯再提取。这些有机相合并，用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到189mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(50/50)。得到41mg(52％)期望产物6(Rf0.28)。
实施例7N-[(S)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3.5mL甲醇、40mg(61μmol)化合物6和26mg(189μmol，3.1当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌2h，然后用10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液处理。倾析后，含水相用乙酸乙酯再提取。这些有机相合并，用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到32mg(99％)期望产物7。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.10(m，1H)；1.20-1.31(m，2H)；1.39(m，1H)；1.66(m，2H)；1.80(m，1H)；1.90(m，1H)；1.99(m，1H)；3.21-3.38(掩蔽m，2H)；3.27(s，3H)；3.55-3.68(m，2H)；3.72(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.36(d，J＝5.5Hz，1H)；4.42(d，J＝7.0Hz，0.7H)；4.44(d，J＝7.0Hz，0.3H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.58(d，J＝15.0Hz，1H)；4.66(dd，J＝6.5和11.0Hz，1H)；4.70(d，J＝15.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.54-7.66(m，4H)；7.93(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES531(+)＝(M+H)(+)实施例8N-[(S)-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的5ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1mL4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1、128mg(500μmol)4-三氟甲氧基苄基溴和163mg(500μmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热48h。让其回到室温，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液悬浮液中。倾析后，该含水相再用10mL乙酸乙酯提取2次。这些有机相合并，用硫酸钠干燥、过滤与蒸发至干后，得到180mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(50/50))。得到25mg(37％)期望产物8。
实施例9N-[(S)-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3mL甲醇、25mg(37μmol)化合物8和16mg(116μmol，3.1当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌3h，然后用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液处理。倾析后，该有机相用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到19mg(94％)期望产物9。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.04-1.51(m，4H)；1.56-2.05(m，5H)；3.21-3.39(部分掩蔽的m，2H)；3.28(s，3H)；3.53-3.66(m，2H)；3.72(d，J＝7.0Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.35(d，J＝5.5Hz，1H)；4.40-4.70(m，5H)；5.30-5.56(m，2H)；7.32(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.40(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.91(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES547(+)＝(M+H)(+)。
实施例10N-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入2.5mL4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1，129mg(500μmol)4-氟-3-三氟甲基苄基溴和163mg(500μmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热24h。让其回到室温，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液的悬浮液中。倾析后，含水相用乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到140mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(50/50))。得到29mg(43％)期望产物10(Rf0.20)。
实施例11N-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3.0mL甲醇、28mg(42μmol)化合物10和18mg(129μmol，3.1当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌2h，然后用10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液处理。倾析后，含水相用乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到30mg呈黄色漆状的产物，它采用制备色谱进行纯化(cartouche Chromabond RS6 SiOH，洗脱剂，CH2Cl2-MeOH95∶5)。得到17mg(75％)期望产物11(Rf0.2)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.80(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.10(m，1H)；1.20-1.31(m，2H)；1.38(m，1H)；1.59-1.72(m，2H)；1.81(m，1H)；1.89(m，1H)；1.99(m，1H)；3.25-3.38(部分掩蔽的m，2H)；3.28(s，3H)；3.56-3.65(m，2H)；3.72(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.37(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(d，J＝7.0Hz，0.7H)；4.44(d，J＝7.0Hz，0.3H)；4.51-4.57(m，2H)；4.64(m，1H)；4.68(d，J＝15.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.48(dd，J＝8.5和11.0Hz，1H)；7.62-7.71(m，2H)；7.93(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES549(+)＝(M+H)(+)。
实施例12N-[(S)-1-(4-氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1ml4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1，95mg(500μmol)4-氟苄基溴和163mg(500μmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热24h。让其回到室温，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液的悬浮液中。倾析后，该含水相用再10ml乙酸乙酯提取2次。这些有机相合并，用硫酸钠干燥、过滤与蒸发至干后，得到300mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 20g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(55/45))，得到45mg(74％)期望产物12(Rf0.30)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.76(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.79(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.88(d，J＝7.0Hz，3H)；1.08(m，1H)；1.17-1.30(m，2H)；1.37(m，1H)；1.65(m，2H)；1.81(m，2H)；1.94-2.00(掩蔽m，1H)；1.97(s，3H)；2.01-2.04(m，6H)；3.21-3.30(部分掩蔽的m，1H)；3，33(s，3H)；3.57(dd，J＝10.5和15.0Hz，1H)；3.83(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.50(d，J＝14.5Hz，1H)；4.55(m，1H)；4.60(d，J＝14.5Hz，1H)；5.20-5.39(m，4H)；5.55(m，1H)；7.13(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.33(d宽d，J＝6.0和9.0Hz，1H)；7.99(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES607(+)＝(M+H)(+)；547(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
实施例13N-[(S)-1-(4-氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3.0mL甲醇、33mg(54μmol)化合物12和24mg(173μmol，3.2当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌2h，然后浓缩，用二氯甲烷提取3次，每次5mL，用3ml水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干，得到23mg(89％)期望产物13。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.82(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.84(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.94(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.08(m，1H)；1.20-1.31(m，2H)；1.38(m，1H)；1.65(m，2H)；1.79(m，1H)；1.88(m，1H)；1.99(m，1H)；3.16-3.33(掩蔽m，4H)；3.36(宽d，J＝7.0Hz，1H)；3.57(dd，J＝11.0和15.0Hz，1H)；3.61(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；3.71(d，J＝7.0Hz，1H)；3.99(t，J＝7.0Hz，1H)；4.08-4.77(非常展宽的m，3H)；4.50(d，J＝14.5Hz，1H)；4.57(d，J＝14.5Hz，1H)；4.61(m，1H)；5.38(m，1H)；5.49(dd，J＝7.0和15.0Hz，1H)；7.15(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.32(宽dd，J＝5.5和9.0Hz，2H)；7.89(d，J＝6.5Hz，1H)。
IC481(+)＝(M+H)(+)。
实施例14N-[(S)-1-(3，5-二氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1ml4-甲基-2-戊酮、50mg(100μmol)化合物1、104mg(502μmol)3，5-二氟苄基溴和163mg(502μmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热24h。让其回到室温，然后倒入10ml乙酸乙酯和5ml饱和氯化铵水溶液悬浮液中。倾析后，该含水相用乙酸乙酯再提取2次，每次10ml。这些有机相合并，用硫酸镁干燥。过滤与蒸发至干后，得到290mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 20g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(55/45))。得到35mg(56％)期望产物14(Rf0.25)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.75(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.76(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.87(d，J＝7.0Hz，3H)；1.11-1.30(m，3H)；1.39(m，1H)；1.69(m，2H)；184(m，2H)；1.92-2.00(掩蔽m，1H)；1.97(s，3H)；2.00-2.04(m，6H)；3.25(部分掩蔽的m，1H)；3.33(s，3H)；3.63(dd，J＝11.5和15.5Hz，1H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.85(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.40(d，J＝15.5Hz，1H)；4.60(m，1H)；4.76(d，J＝15.5Hz，1H)；5.21-5.39(m，4H)；5.54(m，1H)；6.96-7.03(m，2H)；7.11(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)；7.98(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES625(+)＝(M+H)(+)；565(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
实施例15N-[(S)-2-氧代-1-(3，5-di氟苄基)-全氢-吖庚因-3-y(]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3mL甲醇、32mg(51μmol)化合物14和22mg(159μmol，3.1当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌3h，然后用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液处理。倾析后，该有机相用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到25mg(98％)期望产物15。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.08-1.46(m，4H)；1.67(m，2H)；1.77-1.92(m，2H)；1.99(m，1H)；3.19-3.39(掩蔽m，2H)；3.27(s，3H)；3.59(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；3.64(dd，J＝11.0和15.0Hz，1H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(t，J＝7.0Hz，1H)；4.13-4.73(非常展宽的m，3H)；4.43(d，J＝15.5Hz，1H)；4.66(m，1H)；4.70(d，J＝15.5Hz，1H)；5.38(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；6.99(m，2H)；7.13(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)；7.92(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES499(+)＝(M+H)(+)。
实施例16N-[(S)-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1.5ml 3-甲基-2-丁酮、70mg(140μmol)化合物1、146mg(700μmol)3.4-二氟苄基溴和230mg(700μmol)无水碳酸铯。该反应介质在60℃加热48h。让其反应介质回到室温，再倒入10mL二氯甲烷和5ml水的悬浮液中，倾析后，该有机相用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到165mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(50/50))。得到25mg 29％)期望产物16(Rf0.15)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.75(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.76(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.87(d，J＝7.0Hz，3H)；1.06-1.28(m，3H)；1.38(m，1H)；1.67(m，2H)；1.82(m，2H)；1.93-2.00(掩蔽m，1H)；1.97(s，3H)；2.01-2.04(m，6H)；3.21-3.48(部分掩蔽的m，1H)；3.32(s，3H)；3.58(dd，J＝11.5和15.0Hz，1H)；3.83(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.43(d，J＝15.0Hz，1H)；4.56(m，1H)；4.67(d，J＝15.0Hz，1H)；5.20-5.38(m，4H)；5.53(m，1H)；7.13(m，1H)；7.29-7.41(m，2H)；7.98(d，J＝6.5Hz，1H)。
IC642(+)＝(M+NH4)(+)；565(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
实施例17N-[(S)-1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3.0mL甲醇、25mg(40μmol)化合物16和18mg(130μmol，3.3当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌3h，然后用二氯甲烷提取，用水洗涤，在用硫酸钠干燥、过滤与蒸发至干后，得到17mg(85％)期望产物17。
ES499(+)＝(M+H)(+)。
实施例18N-[(S)-2-氧代-1-(2，3，5，6-四氟-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入2mL3-甲基-2-丁酮、100mg(200μmol)化合物1、199mg(1.0mmol)2，3，5，6-四氟苄基溴和327mg(1.0mmol)无水碳酸铯。该反应介质在80℃加热24h。让其反应介质回到室温，再倒入10mL二氯甲烷和5ml水的悬浮液中，倾析后，该有机相用硫酸钠干燥。过滤与蒸发至干后，得到125mg粗制产物，它采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche Biotage 8g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(50/50))。得到15mg(11％)期望产物18(Rf0.20)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；0.87(t，J＝7.0Hz，0.9H)；0.88(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.06-1.41(m，4H)；1.51-1.87(掩蔽m，4H)；1.91-2.05(m，7H)；1.92(s，3H)；3.15-3.55(部分掩蔽的m，1H)；3.29(s，3H)；3.64(m，1H)；3.81(d，J＝4.5Hz，1H)；4.52(m，1H)；4.67-4.76(m，2H)；5.19-5.37(m，4H)；5.51(m，1H)；7.84(m，1H)；7.94(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES661(+)＝(M+H)(+)；601(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
实施例19N-[(S)-1-(2，3，5，6-四氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入3.0mL甲醇、22mg(33μmol)化合物18和14mg(100μmol，3.0当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌2h，然后用二氯甲烷提取，用水洗涤。在用硫酸钠干燥、过滤与蒸发至干后，得到15mg(84％)期望产物19。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.79(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.81(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.91(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.10-1.42(m，4H)；1.57-1.81(m，4H)；1.98(m，1H)；3.16-3.40(部分掩蔽的m，2H)；3.25(s，3H)；3.53-3.72(m，3H)；3.96(m，1H)；4.36(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(m，1H)；4.56(m，2H)；4.66(d，J＝15.0Hz，1H)；4.74(d，J＝15.0Hz，1H)；5.35(m，1H)；5.47(m，1H)；7.79-7.89(m，2H)。
ES535(+)＝(M+H)(+)。
实施例20N-[(S)-2-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入1.5mL 3-甲基-2-丁酮、60mg(120μmol)化合物1、172mg(659mmol)2，3，4，5，6-五氟苄基溴和196mg(602mmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热12h。然后，往这种介质再添加172mg(659mmol)2，3，4，5，6-五氟苄基溴和196mg(602mmol)无水碳酸铯，它再加热48h，再往这种介质添加172mg(659mmol)2，3，4，5，6-五氟苄基溴溴和196mg(602mmol)无水碳酸铯，它再在50℃加热12h。往这种悬浮液中倒入乙酸乙酯和水，倾析后，该有机相用硫酸镁干燥。过滤与蒸发至干后，该粗制产物采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche RS4g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷(55/45))。得到29mg(35％)期望产物20(Rf0.26)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.81(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.82(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.94(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.12-1.64(部分掩蔽的m，4H)；1.75-1.95(m，3H)；2.01(部分掩蔽的m，1H)；2.03(s，3H)；2.05(s，3H)；2.09(s，0.9H)；2.10(s，2.1H)；3.31(m，1H)；3.40(s，3H)；3.59(m，1H)；3.78(d，J＝4.5Hz，0.3H)；3.80(d，J＝4.5Hz，0.7H)；4.57(m，1H)；4.71(d，J＝15.5Hz，1H)；4.78(d，J＝15.5Hz，1H)；5.23-5.43(m，3H)；5.53(m，2H)；5.62(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.91(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES679(+)＝(M+H)(+)；619(+)＝(M+H)(+)-CH3COOH。
实施例21N-[(S)-1-(2，3，4，5，6-五氟苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺
在装有磁搅拌的10ml圆底烧瓶中，相继地加入2.50mL甲醇、28.5mg(42μmol)化合物20和18mg(130μmol，3.1当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌2h，然后用乙酸乙酯提取，用水洗涤。在用硫酸镁干燥、过滤与蒸发至干后，得到13mg(57％)期望产物21。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(70％-30％)0.79(t，J＝7.5Hz，2.1H)；0.81(t，J＝7.5Hz，0.9H)；0.91(d，J＝7.0Hz，0.9H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.1H)；1.11-1.40(m，4H)；1.57-1.90(m，4H)；1.98(m，1H)；3.23-3.36(部分掩蔽的m，2H)；3.25(s，3H)；3.52-3.68(m，2H)；3.70(d，J＝7.5Hz，1H)；3.96(m，1H)；4.35(d，J＝5.5Hz，1H)；4.40(m，1H)；4.52-4.59(m，2H)；4.64-4.72(m，2H)；5.36(m，1H)；5.46(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.84(d，J＝6.5Hz，1H)。
ES553(+)＝(M+H)(+)。
实施例22N-[(S)-2-氧代-1-(4-氰基-3-氟-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入15mL 3-甲基-2-丁酮、800mg(1.6mmol)化合物1、1.72g(8.0mmol)4-氰基-3-氟-苄基溴和2.61g(8.0mmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热24h。往该悬浮液中倒入乙酸乙酯(100ml)和水(70ml)，倾析后，该有机相用70ml水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤与蒸发至干后，这种粗制产物(2.4g)采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche RS 20g 40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷，梯度)。得到227mg(22％)期望产物22。
ES654(+)＝(M+Na)(+)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(80％-20％)0.74(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.75(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.86(d，J＝7.0Hz，2.4H)；0.87(d，J＝7.0Hz，0.6H)；1.12-1.29(m，3H)；1.42(m，1H)；1.57-1.76(m，2H)；1.79-1.88(m，2H)；1.90-2.00(m，1H)；1.96(s，2.4H)；1.97(s，0.6H)；2.01(s，2.4H)；2.02(s，0.6H)；2.03(s，0.6H)；2.04(s，2.4H)；3.22-3.35(部分掩蔽的m，1H)；3.31(s，0.6H)；3.32(s，2.4H)；3.66(m，1H)；3.84(d，J＝4.5Hz，0.2H)；3.85(d，J＝4.5Hz，0.8H)；4.49(d，J＝16.0Hz，1H)；4.61(m，1H)；4.85(d，J＝16.0Hz，1H)；5.20-5.38(m，4H)；5.52(dd，J＝8.0和15.5Hz，0.8H)；5.54(dd，J＝8.0和15.0Hz，0.2H)；7.32(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.5和10.5Hz，1H)；7.88(dd，J＝7.0和8.0Hz，1H)；7.97(d，J＝6.5Hz，1H)。
实施例23N-[(S)-1-(4-氰基-3-氟苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，相继地加入8.0mL甲醇、128mg(203μmol)化合物22和90mg(648μmol，3.1当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌10分钟，倒入20ml饱和NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯提取(2次，每次25ml)。该含水相用NaCl进行饱和，用20mLCH2Cl2提取。这些有机相合并，蒸发至干，得到164mg粗制产物，它采用硅胶柱色谱纯化(9g，洗脱剂，CH2Cl2/异丙醇，梯度异丙醇0-10％)，得到77mg(75％)期望产物23。
ES506(+)＝(M+H)(+)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(80％-20％)0.80(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.6H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.4H)；1.11-1.32(m，3H)；1.42(m，1H)；1.60-1.74(m，2H)；1.77-1.92(m，2H)；1.98(m，1H)；3.21-3.38(部分掩蔽的m，2H)；3.21(s，3H)；3.55-3.74(m，2H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.97(m，1H)；4.37(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(m，1H)；4.50(d，J＝16.0Hz，1H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.68(m，1H)；4.79(d，J＝16.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.48(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.30(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.70(dd，J＝1.5和10.5Hz，1H)；7.87-7.93(m，2H)。
实施例24N-[(S)-2-氧代-1-(3-氰基-4-氟-苄基)-全氢-吖庚因-3-基-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三乙酸基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，相继地加入10mL 3-甲基-2-丁酮、630mg(1.26mmol)化合物1、1.35g(6.3mmol)3-氰基-4-氟-苄基溴和2.05g(6.3mmol)无水碳酸铯。该反应介质在50℃加热24h。让该反应介质回到TA，用烧结玻璃过滤器过滤，蒸发至干，该粗制产物(1.83g)采用制备色谱进行纯化(SiO260，Cartouche RS 20g40-60μm，洗脱剂，AcOEt/庚烷，梯度)。得到298mg(47％)期望产物24。
ES654(+)＝(M+Na)(+)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(80％-20％)0.74(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.75(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.86(d，J＝7.0Hz，2.4H)；0.87(d，J＝7.0Hz，0.6H)；1.10-1.26(m，3H)；1.41(m，1H)；1.58-1.74(m，2H)；1.78-1.88(m，2H)；1.90-2.00(部分掩蔽的m，1H)；1.97(s，2.4H)；1.98(s，0.6H)；2.01(s，2.4H)；2.02(s，0.6H)；2.03(s，0.6H)；2.04(s，2.4H)；3.23-3.36(部分掩蔽的m，1H)；3.32(s，0.6H)；3.33(s，2.4H)；3.62(m，1H)；3.85(d，J＝4.5Hz，0.2H)；3.86(d，J＝4.5Hz，0.8H)；4.42(d，J＝15.0Hz，1H)；4.59(m，1H)；4.77(d，J＝16.0Hz，1H)；5.21-5.38(m，4H)；5.53(dd，J＝8.0和15.5Hz，1H)；7.48(t，J＝9.0Hz，1H)；7.69(ddd，J＝2.5-5.5和9.0Hz，1H)；7.81(dd，J＝2.5和6.5Hz，1H)；7.91(d，J＝6.5Hz，1H)。
实施例25N-[(S)-1-(3-氰基-4-氟苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，相继地加入10.0mL甲醇、267mg(423μmol)化合物24和187mg(1.35mmol，3.2当量)碳酸钾。该反应介质在室温下搅拌10分钟，再倒入100ml饱和NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯提取(2次，每次100ml)。该含水相用NaCl进行饱和，用100mlAcOEt提取。这些有机相合并，蒸发至干，得到226mg粗制产物，它采用硅胶柱色谱纯化(9g，洗脱剂，CH2Cl2/异丙醇，梯度异丙醇0-10％)，得到121mg(57％)期望产物25。
ES506(+)＝(M+H)(+)。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6，异构体混合物(80％-20％)0.80(t，J＝7.5Hz，2.4H)；0.82(t，J＝7.5Hz，0.6H)；0.92(d，J＝7.0Hz，0.6H)；0.93(d，J＝7.0Hz，2.4H)；1.14(m，1H)；1.20-1.30(m，2H)；1.40(m，1H)；1.60-1.71(m，2H)；1.76-1.94(m，2H)；1.98(m，1H)；3.24-3，37(部分掩蔽的m，2H)；3.27(s，3H)；3.55-3.67(m，2H)；3.71(d，J＝7.5Hz，1H)；3.98(m，1H)；4.32(d，J＝4.0Hz，0.2H)；4.39(宽m，1H)；4.45(部分掩蔽的m，1H)；4.46(d，J＝15.0Hz，1H)；4.57(宽m，0.8H)；4.65(m，1H)；4.69(d，J＝15.0Hz，1H)；5.37(m，1H)；5.49(dd，J＝7.5和15.5Hz，1H)；7.50(t，J＝9.0Hz，1H)；7.68(ddd，J＝2.5-5.5和9.0Hz，1H)；7.81(dd，J＝2.5和6.5Hz，1H)；7.90(d，J＝6.5Hz，1H)。
实施例26N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2 R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的2ml Microonde管中，相继地加入1.0mL丁醇、30mg(59μmol)化合物23和5.9mg(119μmol)肼水合物。该反应介质在180℃搅拌30分钟。把该反应介质倒入异丙醚(10ml)中，生成的沉淀进行过滤。在真空干燥后得到3.45mg(11％)期望产物26(白色固体)。
CCMCH2Cl2/异丙醇 90∶10 Rf0.15。
ES517(+)(M+H)(+)。
实施例27N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺 在装有磁搅拌的2ml Microonde管中，相继地加入0.73mL丁醇、22mg(44μmol)化合物23和4.3mg(87μmol)肼水合物。该反应介质在180℃搅拌30分钟。把该反应介质倒入异丙醚(10ml)中，生成的沉淀进行过滤。在真空干燥后得到2.2mg(9.7％)期望产物27(白色固体)。
CCMCH2Cl2/MeOH 90∶10 Rf0.20。
ES517(+)＝(M+H)(+)。
制备产物的抗增生活性通过测量细胞Hep-G2细胞增生的抑制作用测定了产物3的抗增生活性。这些细胞按照浓度每个孔1000个细胞接种在细胞培养介质中，并在37℃和5％CO2的条件下培育4小时。
细胞Hep-G2培养所使用的介质用Dubelcco/Mélange F12 deHam(Gibco)改进的Eagle介质；NEAA(10％；非必需氨基酸，Gibco)；丙酮酸钠(1％，Gibco)；L-谷氨酰胺(1％，Gibco)；胎牛血清(5％；PAA)。
4小时后，添加不同浓度的溶于DMSO/细胞培养介质混合物中的待试验产物，得到的混合物在37℃和5％CO2的条件下培育72小时。使用CelITiterGIo试验试剂(Promega)测量了细胞内的ATP含量。
这些细胞增生试验结果列于下表1中-表1- 通过测量细胞HCT116细胞增生的抑制作用测定了表2实施例产物的抗增生活性。这些细胞按照浓度每个孔10000个细胞接种在细胞培养介质中，往0.17mL介质还添加20μL不同浓度的待试验产物和10μL胸腺嘧啶核苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN技术标准NEC568批号3550-001)，然后这些细胞在37℃和5％CO2的条件下进行培育。
细胞HCT116培养所使用的介质2mM L-谷氨酰胺、200Ul/ml青霉素、200μg/ml链霉素和10％(V/V)胎牛血清(Life Technologies)介质DMEM 2。
48小时后，使用1450 Microbeta Wallac Trilux液体闪烁计数器计算加入的14C-胸腺嘧啶核苷。这些结果R以cpm(每分钟撞击数)表示，并且通过首先减去无细胞孔的cpm数平均值B，然后除以未处理细胞孔的cpm数C，这些孔装有20μL含有1％乙醇的产物稀释介质，这些结果转换成生长抑制百分数Gl％(Gl％＝(R-B)×100/C％)。
借助XLFit软件的方程式205(IDBS company，UK)，通过采用Marquardt算法的非线性回归分析(Donald W.MARQUARDT，《J.Soc.industry.appl》，vol 11，No.2，June，1963)计算出IC50值。
表2产物对于这些细胞HCT116的IC50一般低于30μM，优选地低于100nM。
表2
权利要求
1.下式(I)的产品 其特征在于(i)R1独立选自H、-(C1-C24)烷基、-(C3-C9)环烷基、杂环烷基、-(C3-C24)烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(ii)R2独立选自H、OR7、OCO(R7)，式中R7选自-(C1-C24)烷基、(C3-C9)环烷基、杂环烷基、-(C3-C24)烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、-(C1-C8)烷基-芳基-(C1-C24)烷基、-(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基，(iii)R4、R5和R6每个独立选自H、-(C1-C6)酰基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-芳基烯基、-杂芳基烯基，其条件是当R4、R5、R6每个都是H，而R1是H或甲基时，则R2不是H或OH。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于R4、R5和R6每个独立选自H和-(C1-C6)酰基。
3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于R4、R5和R6每个都是H。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R2选自H和OH。
5.根据权利要求4所述的产品，其特征在于R2是H。
6.根据权利要求1所述的下式(II)产品 式中R8独立选自H、卤素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2选自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)环烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 其中每个Rz独立选自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每个R10独立选自-(C1-C4)烷基、-卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基，式中每个R10任选地被选自下述的取代基取代OH、卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基、-杂芳基。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R1是被0-5个相同或不同取代基R8取代的-(C1-C8)烷基-芳基，所述的取代基选自H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代O-烷基、NH2、芳基、杂芳基。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R8独立选自H、-C(CH3)3、F、CF3、OCF3，并且式中n＝0、1、2、3、4或5。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的产品，其特征在于n＝4或5。
10.根据权利要求1-5所述的产品，其特征在于R1是-(C1-C8)烷基-芳基，式中芳基选自
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的产品，其特征在于所带取代基OCH3、OR4、OR5和OR6的碳的绝对构型是如下式(III)的构型
12.根据权利要求6所述的产品，其特征在于它涉及
13.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它涉及N-[(S)-1-(4-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-叔丁基-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-2-氧代-1-(3，5-二氟苄基)-全氢-吖庚因-3-基]-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(2，3，5，6-四氟-苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(2，3，4，5，6-五氟苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(4-氰基-3-氟苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺)N-[(S)-1-(3-氰基-4-氟苄基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺，N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-全氢-吖庚因-3-基]-(E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8-甲基-癸-6-烯酰胺。
14.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它呈下述形式1)外消旋的，或2)富含立体-异构体，或3)富含对映异构体；其特征还在于它任选地成盐。
15.下式(I)产品的制备方法 式中R1、R2、R4、R5和R6是如前面所定义的，其特征在于该方法包括下述步骤1)Myxococcus virescens的培养与生长，2)从所述培养物提取富含bengamides的部分，3)把取代基R1-R6加到来自富含bengamides部分的产物上，得到式(I)产品。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于它还包括在步骤3前的富含bengamides部分的纯化步骤。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于富含bengamides部分含有下式(IV)的产物 式中R9是H或甲基，R2是H或OH。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于加入取代基R1-R6的步骤3包括一个步骤，其中在其游离醇官能团保护后把取代基R1加到式(IV)产物中。
19.下式(II)产品的制备方法 式中R2是H或OH，R8选自H、卤素、OH、CN、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基；式中n＝0、1、2、3、4或5，并且式中R2选自H、OH、O(C1-C24)烷基、OCO(C1-C24)烷基、OCO(C3-C9)环烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-(C0-C24)烷基、-OCO(C1-C8)烷基-芳基-O-(C1-C24)烷基， 其中每个Rz独立选自H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10；式中每个R10独立选自-(C1-C4)烷基、-卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基，式中每个R10任选地被选自下述的取代基取代OH、卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-芳基、芳基、-(C1-C4)烷基-杂芳基、-杂芳基；该方法包括一个步骤，其中下式(Vl)产物皂化得到式(II)产物 式中R2是H或OCOCH3，R8和n是如前面所定义的。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于在碱存在下，下式(V)产物 与下式苄基卤反应得到式(VI)产物 式中X是卤素，R8和n是如前面所定义的。
21.根据权利要求21所述的方法，其特征在于使下式(IV)产物乙酰化得到式(V)产物 式中R9是H，而R2是H或OH。
22.下式(VIII)产物的制备方法 该方法包括一个步骤，其中下式(II′)产品 放到在例如乙醇或丁醇的溶剂中的NH2-NH2里，然后加热，得到式(VIII)产物。
23.药物组合物，它含有根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的产品，与并用的在药物上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的产品在制备用于治疗病理状态的药物中的用途。
25.根据权利要求25所述的用途，其特征在于该病理状态是癌。
全文摘要
取代己内酰胺、它们的制备方法、含有它们的组合物及其用途。本发明特别涉及取代己内酰胺的制备、它们的制备方法、含有它们的组合物以及作为药品，特别是抗癌剂的用途。
文档编号A61K31/55GK101065361SQ200580040694
公开日2007年10月31日 申请日期2005年11月25日 优先权日2004年11月29日
发明者J·张, N·巴特纳加 申请人:艾文蒂斯药品公司