专利名称：(2s)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸衍生物的某些新颖的盐，涉及用于制备此类化合物的工艺，涉及它们在处理包括脂质紊乱(脂质异常)在内的临床状况的用途，涉及它们用于治疗用途的方法和涉及包含它们的药物组合物，其中所述脂质紊乱与胰岛素抵抗及代谢综合征的其它表现形式相关或不相关。
背景技术：
代谢综合征包括2型糖尿病，涉及一系列表现形式，包括具有伴随性高胰岛素的胰岛素抵抗(可能为2型糖尿病)、高动脉压、中心型(内脏型)肥胖、表现为典型特征在于升高的VLDL(极低密度脂蛋白)的紊乱的脂蛋白水平的血脂异常、小的致密LDL颗粒和减少的HDL(高密度脂蛋白)浓度以及降低的纤维蛋白溶解作用。
最近的流行病学研究已经记录具有胰岛素抵抗的个体面临大大提高的心血管发病和死亡风险，特别地遭受心肌梗塞和中风的风险。在2型糖尿病中，动脉粥样硬化相关的状况高达总死亡率的80％。
在临床医学中，意识到需要提高具有代谢综合征的病人中的胰岛素敏感性并因此校正被认为是引起加快动脉粥样硬化发展的血脂异常。然而，现在这不是普遍接受的具有明确定义的药物治疗学指示的诊断。
PCT申请No.PCT/GB02/05743公开了通式A的化合物
其中n是1或2，并且其光学异构体和消旋物、可药用盐、溶剂、结晶形态及其前药是非常有效的PPARα调节剂。PPAR是短的过氧化物酶体增殖物激活受体(对于PPAR的评估参见T.M.Willson et al，J MedChem 2000，Vol 43，527)。这些化合物在处理与胰岛素抵抗相关的情况有效。具体的通式A化合物的可药用盐没有公开于PCT/GB02/05743。进一步，没有提供关于通式A化合物的结晶形态可以如何制备的信息，特别是其盐。其中n是2的化合物在该申请中作为游离酸制备。但是，该化合物是糖浆及因此不宜供药物制剂之用。因此，对该化合物的具有适用于药物制剂中的物理和化学性质的衍生物存在需要。已进行了尝试以利用许多不同的反离子来制造盐。但是，大多数因为下列理由之一而不能令人满意。盐不能以固体形成，或者如果形成，所述盐是具有低玻璃化转变温度的非晶体。
在药组合物制剂中，重要的是对于药物来说处于可以方便地处理和加工的形式。不仅是从获得商业可行的制造工艺的观点，而且是从随后的包括活性化合物的药物制剂药物制造观点来看这是重要的。
进一步，在药物组合物的制造中，重要的是在病人给药之后提供可靠的、可再生的和恒定的药物血浆浓度分布。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存期限”也是非常重要的因素。药物和包含其的组合物应该优选地能够在可观的时期周期内有效地储存，而不展现活性组分的物理化学特性的显著变化(例如它的化学组成、密度、吸湿性和可溶性)。
而且，同样重要的是能够提供处于尽可能化学纯形式的药物。
本领域技术人员将理解，典型地，如果药物可以以稳定形式容易地获得，例如稳定的结晶形式，可以依次提供如下优点容易处理、适当药物制剂的容易制备和更可靠的溶解度分布。
发明内容
本发明提供了选自以下一种或多种的化合物选自以下一种或多种的化合物(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐。
我们已经发现本发明的特定化合物具有它们可以以结晶形式制备的优点。
本发明进一步涉及一种药物制剂，其包括本发明的化合物，混合有可药用助剂、稀释剂和/或载体。
本发明进一步涉及一种治疗或者预防与胰岛素抵抗相关或不相关的脂质紊乱(血脂异常(dyslipidemia))的方法，包括将本发明的化合物给药于需要其的哺乳动物。
本发明进一步涉及本发明化合物在制造用于治疗与胰岛素抵抗相关或不相关的脂质紊乱(血脂异常)的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种治疗或者预防2型糖尿病的方法，包括将有效量的本发明化合物给药于需要其的哺乳动物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括与其它治疗剂联用的本发明的化合物，该治疗剂可用于与动脉粥样硬化的发展和进程相关的紊乱的治疗，例如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病和肥胖。
本发明进一步涉及结晶或部分结晶形式的(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐，其具有至少一个特征峰在大约2θ＝4.7°的X射线粉末衍射图案。
本发明进一步涉及结晶或部分结晶形式的(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐，其具有特征峰在大约2θ＝4.7°、18.8°和14.9°的X射线粉末衍射图案。
本发明进一步涉及结晶或部分结晶形式的(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐，其具有特征峰在大约2θ＝4.7°、18.8°、14.9°、18.6°和21.8°的X射线粉末衍射图案。
本发明进一步涉及结晶或部分结晶形式的(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐，其具有特征峰在大约2θ＝8.4°的X射线粉末衍射图案。
本发明进一步涉及结晶或部分结晶形式的(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐，其具有特征峰在大约2θ＝8.4°、19.8°和25.5°的X射线粉末衍射图案。
本发明进一步涉及结晶或部分结晶形式的(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐，其具有特征峰在大约2θ＝8.4°、19.8°和25.5°、28.4°和17.5°的X射线粉末衍射图案。
相对于PCT/GB02/05743中公开的化合物，本发明的化合物、特别是本发明的结晶体化合物可具有改善的稳定性。
此中地所定义的术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。
由“化学稳定性”，我们包括可以以隔离的形式储存本发明的化合物，或者以制剂的形式在普通储存条件之下储存本发明的化合物，而仅有无关重要的化学降解或分解程度，其中在该制剂中本发明化合物与可药用载体、稀释剂或助剂混合(例如以口服剂型式，例如片剂、胶囊等等)。
由“固态稳定性”，我们包括可以以隔离的固体形式储存本发明的化合物，或者以固体制剂的形式在普通储存条件之下储存本发明的固体，而仅有无关重要的固态转变(例如结晶、重结晶、固态相位跃迁、水合、脱水、溶剂化或者去溶剂化)，其中该固体与可药用载体、稀释剂或助剂(例如以口服剂型形式，例如片剂、胶囊等等)混合。
“普通储存条件”的实例包括在负80和正50℃之间的温度(优选在0和40℃之间，更优选室温，例如15-30℃)，0.1-2巴的压力(优选大气压力)，5-95％的相对湿度(优选10-60％)，和/或460lux的UV/可见光下暴露较长时期(即，大于或等于六个月)。在这样的条件之下，可以发现本发明的化合物视情况而定小于15％、更优选小于10％、特别优选小于5％地化学降解/分解，或者固态转变。本领域技术人员将理解，上述对于温度、压力和相对湿度的上下限表示普通储存条件的极端值，并且这些极端值的特定组合在正常储存期间不会经历(例如50℃的温度和0.1bar的压力)。
可以在有或者没有溶剂体系的存在下使通式A的化合物盐结晶(例如结晶可以从熔化物在超临界条件之下、或者由升华作用完成)。但是，我们优选结晶发生自合适的溶剂体系。
根据本发明的另一方面，提供了一种对于制备本发明结晶化合物的工艺，包括使本发明的化合物从适当的溶剂体系结晶。
结晶温度和结晶时间取决于待结晶的盐，溶液中盐的浓度和使用的溶剂体系。
结晶也可以经由标准技术启动和/或实施，例如有或者没有由本发明的适当结晶化合物的晶体作为晶种。
本发明化合物的不同结晶形式可以使用X射线粉末衍射(XRPD)方法容易地表征，例如如以下所述。
为了确保在没有其它结晶形式的情况下制备特定的结晶形式，结晶优选由核和/或在基本上完全缺少核和/或其它结晶形式的晶种的情况下由所需结晶形式的晶种接种来实施。适当化合物的晶种可以例如经由溶剂从适当盐的溶液的一部分缓慢蒸发而制备。
本发明的化合物可以使用本领域技术人员公知的技术分离，例如滗析、过滤或者离心。
化合物可以使用标准技术干燥。
本发明化合物进一步的纯化可以使用本领域技术人员公知的技术实施。例如，杂质可以经过从适当的溶剂体系重结晶除去。对于重结晶适当的温度和时间取决于溶液中盐的浓度和使用的溶剂体系。
当本发明的化合物如此处所述的结晶或者重结晶时，得到的盐可以为具有如以上提到的改善的化学和/或固态稳定性的形式。
相对于现有技术已知的化合物而言，本发明的化合物具有如下优点它们可以更加有效，较少毒性，起作用时间更长，具有更广范围的活性，更有效力，产生较少副作用，更容易吸收，和/或具有更佳的药代动力学分布(例如更高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理学或者化学性能。本发明的化合物可具有进一步的优点，即它们相对于现有技术已知的化合物来说可以较少频繁地给药。
本发明的化合物还可以具有以下优点它们处于提供了改善的易处理性的形式。进一步地，本发明的化合物具有以下优点即它们可以以具有改善的化学和/或固态稳定性(包括例如得益于较低的吸湿性)的形式生产。因此，本发明的此类化合物在较长时期储存时可以保持稳定。
本发明的化合物还可具有以下优点，即它们可以以良好的收率、以高的纯度、迅速地、方便地和以低的成本结晶。
本发明的化合物具有作为药物的活性。特别地，所述化合物是非常有效的PPARα激动剂。此外，所述化合物还是PPARγ的激动剂。如此处使用的术语激动剂包括部分激动剂。
应该理解，本发明的特定结晶化合物可以以溶剂化物、例如水合物、以及非溶剂化形式存在。应该理解，本发明包含所有这类的溶剂化和非溶剂化形式。
本发明还提供以下实施方案。
制备方法本发明的化合物通过如下制备将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸在0-100℃的温度范围内溶解于惰性溶剂中，并随后加入适当的胺(作为纯物质或者作为惰性溶剂中的溶液)并分离固体盐。盐可以通过如下分离冷却反应溶液并任选地由所需的产品接种溶液和/或浓缩所述溶液。任选地，产品可以通过将抗溶剂加入到惰性溶剂中的所述产品的溶液中而分离。固体可以通过本领域技术人员公知的方法例如过滤或者离心进行收集。
在另一方面，本发明提供了可以如下获得的化合物使(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸与三(羟甲基)甲胺在惰性溶剂、特别是乙酸异丙酯中反应，并分离产品。
在另一方面，本发明提供了可通过如下获得的化合物使(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸与2-氨基乙醇在惰性溶剂、特别是乙酸异丙酯中反应，并分离产品。表述“惰性溶剂”表示那些不会与起始材料、反应物、中间体或者产品以不利地影响所需产品收率的方式反应的溶剂。
药物制备本发明的化合物通常将经由如下给药口服、不经肠道的、静脉内的、肌内、皮下的或者以其它可注射的方式、经口腔的、直肠的、经阴道的、经皮的和/或经鼻的途径和/或经由吸入、以可药物制剂的形式制备药用。取决于疾病和待治疗的患者以及给药途径，所述组合物可以以变化的剂量给药。
本发明化合物在人类治疗中每日剂量是大约0.0001-100毫克/千克体重，优选0.001-10毫克/千克体重。
口服的制剂特别优选是片剂或者胶囊，其可以通过本领域技术人员公知的方法配制以提供0.5mg-500mg范围内的活性化合物剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根据本发明的另一方面，由此提供了一种药物制剂，其包括本发明的化合物，混合有可药用助剂、稀释剂和/或载体。
药理学性质本发明的化合物可用于预防和/或治疗与内在的或诱发的对于胰岛素降低的敏感性(胰岛素抵抗)和相关的代谢失调(又名代谢综合征)相关的临床状况。这些临床状况将包括但不限于，总体肥胖、腹部肥胖、高动脉压、高胰岛素、高血糖、2型糖尿病和特征性表现为胰岛素抵抗的血脂异常。该血脂异常又名致动脉粥样化的脂蛋白分布，其特征在于中等程度升高非酯化脂肪酸、升高富含极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的颗粒、高Apo B水平、与低apoAI颗粒水平相关的低的高密度脂蛋白(HDL)水平和在少量、致密的、低密度脂蛋白(LDL)颗粒存在下的高Apo B水平、表现型B。
预计本发明的化合物可用于治疗下列患者，即患者患有伴有或不伴有其它表现形式的代谢综合征的、联合的或混合的高脂血症或各种程度的高甘油三酯血症以及饭后血脂异常。由于它们的抗血脂异常以及抗炎性能，预计由本化合物的治疗将降低与动脉粥样硬化相关的心血管发病率和死亡率。心血管疾病状况包括引起心肌梗塞、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢的周边动脉机能不全的各种内脏大血管疾病。由于其胰岛素敏化效应，还预计所述化合物用于预防或延迟来自代谢综合征和妊娠糖尿病的2型糖尿病的发展。因此，与糖尿病中的慢性高血糖相关的长期并发症的发展，例如引起肾病的微血管疾病、视网膜损伤和下肢的周围性血管疾病预计将得到延缓。此外，所述化合物可以用于与胰岛素抵抗相关或不相关的心血管系统以外的各种疾病，像多囊卵巢综合征、肥胖、癌症和炎性疾病状态(包括神经变性疾病如轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和多发性硬化)。
预计本发明的化合物可用于控制患有2型糖尿病的患者的葡萄糖水平。
本发明提供了一种治疗或者预防血脂异常、胰岛素抵抗综合征和/或代谢失调(如上文所定义)的方法，包括将本发明的化合物给药于需要其的哺乳动物(特别是人)。
本发明提供一种治疗或者预防2型糖尿病的方法，包括将有效量的本发明化合物给药于需要其的哺乳动物(特别是人)。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物作为药物的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物在制造用于治疗胰岛素抵抗和/或代谢失调的药物中的用途。
联合治疗本发明的化合物可以与另一治疗剂联用，该治疗剂可用于与动脉粥样硬化的发展和进程相关的紊乱的治疗，例如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病和肥胖。本发明的化合物可以与降低LDL∶HDL比率的另一治疗剂或引起LDL-胆固醇循环水平降低的试剂联用。在患有糖尿病的患者中，本发明的化合物还可与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂联用。
本发明的化合物可以与其它用于治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的疗法一起使用，这些包括双胍药物，例如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍，胰岛素(合成胰岛素类似物、胰淀素)和口服降血糖药(这些被分成膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。α-葡糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一方面，通式I的化合物或其可药用盐可以与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不局限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂、或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。合适的PPARα和/或γ激动剂、可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药是本领域公知的。这些包括下述专利文献所公开的化合物WO01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO04/000294、WO 03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO03/051826、WO 02/085844、WO 01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634页上列出的专利申请中所述的化合物)以及J Med Chem，2000，43，527，其全部在此引入作为参考。特别地，PPARα和/或γ和/或δ激动剂是指莫格他唑(BMS 298585)、rivoglitazone(CS-011)、萘格列酮(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593、NN-2344)、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、环丙贝特、吡格列酮、罗格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。特别地，PPARα和/或γ和/或δ激动剂是指tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-羟苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其可药用的盐。
此外，本发明的化合物可以与磺酰脲类联用，例如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列喹酮、氯丙脲(chloropropamide)、甲苯磺丁脲、乙酰磺环己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列索匹(glisoxepid)、格列丁噻唑、glibuzole、格列己脲、降糖嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选所述磺酰脲类是格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选所述磺酰脲类是格列美脲。本发明包括将本发明化合物连同一种、两种或更多种在该联用部分所述的现有治疗剂给药。现有治疗剂用于治疗2型糖尿病和其相关并发症的剂量可以是本领域公知的并且由管理团体FDA批准使用的那些，并且可以在由FDA出版的橙皮书中找到。或者，作为来源于联用益处的结果，可以使用较小的剂量。本发明还包括本发明的化合物与胆固醇降低剂联用。在本申请中涉及的胆固醇降低剂包括但不局限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。合适地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自如下的他汀类阿托伐他汀、贝伐他汀、西伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、烟酸加洛伐他汀(nicostatin)、尼伐他汀(nivastatin)、普伐他丁和辛伐他汀，或者可药用盐、特别是钠或钙，或其溶剂化物，或者此类盐的溶剂化物。一种特别的他汀类是阿托伐他汀或其可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或者前药。更特别的他汀类是阿托伐他汀钙盐。然而，特别优选的他汀类是具有如下化学名称的化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，[也称作(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其可药用盐或溶剂化物，或此类盐的溶剂化物。化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基-(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钙和钠盐公开于欧洲专利申请公开物No.EP-A-0521471，和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中。该后述的他汀类现在以通用名罗苏伐他汀(rosuvastatin)公知。
在本申请中，术语“胆固醇降低剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰，如酯、前药和代谢物，其为活性的或非活性的。
本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸多价螯合剂联用，例如考来替泊或考来烯胺或考来维仑(cholestagel)。
本发明还包括本发明的化合物与回肠的胆汁酸运转系统抑制剂(IBAT抑制剂)联用。
具有IBAT抑制活性的合适化合物已经有所描述，参见例如如下中所描述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596并且将这些专利申请的内容并入此处作为参考。进一步具有IBAT抑制活性的合适化合物已描述于WO94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 869 121、EP 1 070703和EP 597 107并且将这些专利申请的内容并入此处作为参考。
适用于本发明中的IBAT抑制剂的特定类别是benzothiepines，以及WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的权利要求、特别是权利要求1所述的化合物，将其并入此处作为参考。其它合适类别的IBAT抑制剂是1，2-苯并硫氮杂卓、1，4-苯并硫氮杂卓以及1，5-苯并硫氮杂卓。进一步合适的DBAT抑制剂类别是1，2，5-苯并硫氮杂卓。
具有IBAT抑制活性的一种特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxide)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-8-基-D-吡喃葡萄糖醛酸(EP 864 582)。其它合适的IBAT抑制剂包括下列之一1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N-(2-磺乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{a-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′(2-磺乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫氮杂卓；或其可药用盐、溶剂化物、或此类盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的再进一步方面，提供了一种联合治疗，包括给药有效量的本发明通式A化合物任选地连同可药用稀释剂或载体，以及同时的、依次的或单独的一种或多种选自以下试剂的给药CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页第22行-第10页第17行所提及并描述的那些，将该文献并入此处作为参考；胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁酮(azetidinones)如SCH 58235以及US 5,767,115中描述的那些，将所述文献并入此处作为参考；MTP(微粒体的传递蛋白质的)抑制剂，例如Science，282，751-54，1998中所描述的那些，将该文献并入此处作为参考；烟酸衍生物，包括缓释以及联合产品，例如尼克酸(烟酸)、阿西莫司以及烟酸戊四醇酯；植物甾醇化合物例如甾烷醇；普罗布考；ω-3脂肪酸例如OmacorTM；减肥化合物例如奥利司他(orlistat)(EP 129,748)以及西布曲明(sibutramine)(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、肾上腺素阻滞剂、β肾上腺素阻滞剂如美托洛尔、混合的α/β肾上腺素阻滞剂、肾上腺素刺激剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、促尿盐排泄药、利尿剂或血管扩张剂；CBl拮抗剂或反向激动剂例如WO 01/70700和EP 65635中所描述的；阿司匹林；黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体的调节剂如LXR、FXR、RXR和RORα；或者可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药、任选地连同对于温血动物(例如需要此类治疗的人)来说可药用稀释剂或载体。
包括活性代谢物，并可被用于与本发明化合物联用的特定ACE抑制剂或者可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药包括但不局限于以下化合物阿拉普利(alacepril)、alatriopril、阿速普利(altiopril)钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、苯那普利、盐酸苯那普利、苯那普利拉(benazeprilat)、benzoylcaptopril、甲巯丙脯酸、甲巯丙脯酸-半胱氨酸、甲巯丙脯酸-谷胱甘肽、施瑞普利(ceranapril)、ceranopril、西罗普利(ceronapril)、西拉普利、西拉普利拉(cilazaprilat)、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利(enalapril)、依那普利拉、enapril、epicaptopril、甲羟米辛(foroxymithine)、fosfenopril、福森普利(fosenopril)、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利(fosinoprilic)酸、glycopril、血啡肽-4、伊屈普利(idrapril)、咪唑普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利(libenzapril)、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫西普利、莫西普利拉(moexiprilat)、莫维普利(moveltipril)、胞壁色因(muracein)A、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利(pentopril)、培哚普利、培哚普利拉(perindoprilat)、pivalopril、匹伏普利(pivopril)、喹那普利盐酸盐、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利(spirapril)、盐酸螺普利、螺普利拉(spiraprilat)、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、壬肽抗压素、群多普利、群多普利拉(trandolaprilat)、乌替普利(utibapril)、扎普利(zabicipril)、扎普利拉(zabiciprilat)、佐芬普利和佐芬普利拉(zofenoprilat)。供本发明之用的优选ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。供本发明之运用的更优选ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
用于与本发明化合物联用的优选的血管紧张素II拮抗剂、可药用盐、溶剂化物、此类盐溶剂化物、或其前药包括但不局限于如下化合物坎地沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦和依普沙坦。用于本发明的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其可药用衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦酯。
因此，在本发明的一个辅助特征中，提供了用于治疗需要此类治疗的温血动物、例如人中的2型糖尿病及其相关并发症的方法，其包括向所述动物给药有效量的本发明化合物同时、依次或单独给药有效量该联用部分中所述的其它化合物中的一种，或其可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。
因此，在本发明的一个辅助特征中，提供了用于治疗需要此类治疗的温血动物、例如人中的治疗高脂血症状况的方法，其包括向所述动物给药有效量的本发明化合物并同时、依次或单独给药有效量该联用部分中所述的其它化合物中的一种，或其可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括本发明化合物和该联用部分所述其它化合物中的一种或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，与可药用稀释剂或载体联用。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包括本发明化合物和该联用部分所述其它化合物中的一种或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，包括a)第一单位剂型的本发明化合物；b)该联用部分中所述的其它化合物的一种或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药；第二单位剂型；和c)容器意味着用于容纳所述第一和第二剂型。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，包括a)本发明的化合物连同可药用稀释剂或载体，第一单位剂型；b)该联用部分中所述的其它化合物的一种或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，第二单位剂型；和c)容器意味着用于容纳所述第一和第二剂型。
根据本发明的另一特征，提供了本发明的化合物和该联用部分中所述的其它化合物的一种，或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药的用途，用于制造用来治疗温血动物(例如人)中的代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物。
根据本发明的另一特征，提供了本发明的化合物和该联用部分中所述的其它化合物的一种，或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药的用途，用于制造用来治疗温血动物(例如人)中的高脂血症状况的药物。
根据本发明的另一方面，提供了一种联合治疗，包括任选地连同可药用稀释剂或载体向需要此类治疗的温血动物(例如人)给药有效量的本发明化合物，以及任选地连同可药用稀释剂或载体同时、依次、或单独给药有效量的该联用部分中所述的其它化合物的一种，或可药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。
实验在Varian Mercury 300或Varian UNITY plus 400、500或600分光光度计上进行1H NMR和13C NMR测量，分别在300、400、500及600MHz的1H频率下，以及分别在75、100、125和150MHz的13C频率下。测量在δ标尺上完成。
除非另有说明，否则溶剂的化学位移以ppm给出作为内标。
利用根据标准方法并采用和或不采用内标制备的样品上的变化的裂缝进行X射线粉末衍射分析(XRPD)。标准方法是，例如描述于Giacovazzo，C.et al(1995)，Fundamentals of Crystallography，OxfordUniversity Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introductionto X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray DiffractionProcedures，John Wiley和Sons，New York。X射线分析利用SiemensD5000衍射仪或Philips X′Pert MPD进行。使用Siemens D5000衍射仪和Philips X′Pert MPD利用1.5418埃的Cu放射线进行X射线分析。下图中的X轴是2θ以及Y轴是强度。
本领域技术人员将理解，本发明化合物的结晶形式可以从此处描述的方法和/或根据以下的实例类推来制备，并且可以显示基本上相同的此处所公开的XRPD衍射图案和/或DSC和/或TGA热分析图。由“基本上相同的”XRPD衍射图案和/或DSC和/或TGA热分析图，我们包括在根据有关的图案和/或热分析图(考虑到实验误差)清楚的是已经形成了基本上相同的结晶形式的情况。在提供时，XRPD距离值可以在θ/2范围内变化。本领域技术人员应该理解，XRPD强度和峰位置在对于基本上相同的结晶形式测量时可能由于种种原因(包括例如择优定向和样品高度)变化。
缩写NMR缩写t三重峰s单峰
d双峰q四重峰m多重峰bs宽的单峰XRPD缩写XRPD X射线粉末衍射d值晶格中连续的平行hkl平面之间的间距
实施例起始材料的制备方法1(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(i)(2S)-{4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯向(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(23.8g，100mmol，如WO 99/62872所述制造)的乙腈(200mL)溶液中加入无水碳酸钾(31.9g，231mmol)，然后加入溴乙酸苄酯(17.4mL，110mmol)并回流反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，滤出不溶性盐并在真空中浓缩溶液。将残余物放入乙酸乙酯(300mL)，并由含水NaHCO3(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相，通过无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。由二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上纯化以及收集纯馏分，产出22.4g(58％)黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.93-2.97(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.64(s，2H)，5.23(s，2H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.32-7.39(m，5H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.2，38.6，60.9，65.6，66.3，67.0，80.4，114.6，128.5，128.6，128.7，130.6，135.3，156.7，169.0，172.6.
(ii){4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸向(2S)-3-{4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(22.33g，57.8mmol)的新蒸馏的THF(290mL)溶液中加入Pd/C(10％，3.1g)并且在大气压力之下在室温下氢化反应混合物过夜。通过硅藻土塞过滤所述混合物并在真空中浓缩滤液以提供16.6g(97％)的淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，2.93-2.98(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.65(s，2H)，6.84(d，2H)，7.17(d，2H)，8.48(bs，1H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.1，38.5，61.0，65.1，66.4，80.3，114.6，130.7，130.9，156.4，172.7，173.7(iii)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基1-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.110g，0.37mmol)的二氯甲烷(3.7mL)溶液中加入N-己基-2-苯乙基胺(0.080g，0.39mmol)和DMAP(0.045g，0.37mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.071g，0.37mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。所述混合物由二氯甲烷(25mL)稀释，并由5％HCl(3×25mL)、含水NaHCO3(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。在预填充的硅胶柱上(IsoluteSPE Column，5g Si/25mL)由二氯甲烷中的甲醇(0-1％梯度)作为洗脱液纯化，产出0.125g(70％)的无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，3H)，1.16(t，3H)，1.19-1.33(m，9H)，1.45-1.65(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，2.91-2.98(m，2H)，3.12-3.21和3.29-3.42(2m，3H，旋转异构体)3.50-3.65(m，3H)，3.95(m，1H)，4.16(q，2H)，4.39和4.65(2s，2H，旋转异构体)，6.75和6.86(2d，2H，旋转异构体)，7.10-7.34(m，7H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，14.3，15.1，22.6，26.5，26.7，27.4，29.0，31.5，31.6，33.9，35.3，38.5，45.9，48.1，48.3，48.9，60.8，66.2，67.5，80.4，114.5，126.4，126.9，128.5，128.9，130.1，130.2，130.5，130.5，138.3，139.2，156.9，157.0，167.6，167.8，172.5.
(由于旋转异构体，峰的数目大于碳原子数目。)
(iv)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.081g，0.17mmol)的THF(8.6mL)溶液中加入4.3mL的0.10M LiOH溶液并在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物由2M HCl酸化并由乙酸乙酯(3×25ml)萃取。由盐水(25mL)洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到0.073g(96％)的无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.93(m，3H)，1.15(t，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.47-1.62(m，2H)，2.80-2.99(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.11-3.21和3.31-3.44(2m，3H，旋转异构体)，3.50-3.67(m，3H)，4.01(m，1H)，4.40和4.66(2s，2H，旋转异构体)，6.75和6.85(2d，2H，旋转异构体)，7.10-7.35(m，7H)，8.86(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，15.1，22.6，22.6，26.6，26.7，27.3，28.9，31.5，31.6，33.8，35.2，38.1，46.1，48.3，48.4，49.0，66.7，67.4，79.9，114.6，126.4，127.0，128.6，128.9，130.0，130.1，130.6，130.7，138.2，139.1，156.9，157.0，168.1，168.2，175.6.
(由于旋转异构体，峰的数目大于碳原子数目。)方法2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸a)用甲苯(100ml)中的6M含水氢氧化钠(61.5ml)处理苯乙胺(30.0g)。在温度控制下加入氯乙酰氯(28.0g)的甲苯(50ml)溶液。在完全反应之后，对反应浆料保温直至获得完全溶解，并除去水相。由含水氯化氢和水洗涤有机相。得到的甲苯相通过蒸发而减少，向甲苯溶液加入二异丙基醚还原所得甲苯相。冷却溶液并通过过滤收集1-氯-N-苯乙基乙酰胺(42.3g)，进行洗涤和干燥。通过LC(99.8面积％)和NMR分析产品。
1H NMRδH(400MHz，CDCl3)2.88(t，2H)，3.60(dd，2H)，4.05(s，2H)，6.62(bs，1H)，7.19-7.58(m，5H).
b)搅拌碳酸钾(31.5g)、1-氯-N-苯乙基乙酰胺(15.0g)，(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(18.1g)(参见WO 99/62871)和乙腈(150ml)的混合物并在回流下使其沸腾。在完全反应之后，冷却混合物并滤出无机盐并用乙腈洗涤。残留溶液通过蒸馏而减少，用乙酸乙酯和己烷结晶产品。(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(24.5g)通过过滤收集，进行洗涤和干燥。通过LC(98.6面积％)和NMR分析产品。
1H NMRδH(400MHz，CDCl3)1.18(t，3H)，1.26(t，3H)，2.86(t，2H)，2.96-3.01(m，2H)，3.37(dq，1H)，3.58-3.68(m，3H)，4.00(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.47(s，2H)，6.65(bs，1H)，6.79(dm，2H)，7.14-7.36(m，7H).
c)将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}-苯基)丙酸乙酯(36.0g)的THF(270ml)溶液加入氢氧化锂(6.51g)溶于水(360ml)的溶液中。在室温下搅拌混合物。在完全反应之后，在减压下蒸发混合物以除去THF。在蒸发之后，将反应混合物冷却至室温并由盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取酸化产品。用水洗涤乙酸乙酯溶液并蒸发至缩小的体积。由乙酸乙酯和二异丙基醚结晶产品。(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)-丙酸(28.0g)被滤出并由二异丙基醚洗涤且在真空下干燥。
1H NMRδH(400MHz，CDCl3)1.20(t，3H)，2.85(t，2H)，3.00(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.46(dq，1H)，3.56-3.71(m，3H)，4.07(dd，1H)，4.45(s，2H)，6.68(bs，1H)，6.78(dm，2H)，7.10-7.38(m，7H).
d)将二甲基亚砜(DMSO)(2750mL)、氢氧化钾粉末(244g)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸(250g)在大约18℃下搅拌大约20分钟。以2.5小时加入1-溴己烷(344g＝292mL)。将反应混合物搅拌大约10分钟。加入二异丙基醚(1000mL)，然后过滤、萃取并分离所述混合物。进一步由二异丙基醚(2×1000mL)萃取DMSO层。由4M HCl(含水)(950mL)酸化DMSO层。加入二异丙基醚(3000mL)和水(2500mL)，然后萃取。分离各层(含水层的pH～2)并用水(2500mL)洗涤二异丙基醚层。二异丙基醚层在真空中浓缩至澄清的非常粘的油。产量317g，检定(assay)88.1％，校正产率91.1％，LC纯度97.2％，e.e.97.8％。LC纯度和s手性LC根据参考样品测得。
1H NMRδH(400MHz，CDCl3)0.75-0.85(m，3H)，1.10(t，3H)，1.14-1.29(m，6H)，1.40-1.55(m，2H)，2.76-2.93(m，3H)，2.97-3.06(m，1H)，3.06-3.14和3.28-3.43(2m，3H，旋转异构体)，3.45-3.58(m，3H)，3.98(m，1H)，4.32和4.59(2s，2H，旋转异构体)，6.68和6.80(2dm，2H，旋转异构体)，7.02-7.31(m，8H).
实施例1(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐将138mg(2S)-2-乙氧基3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸、游离酸溶于2ml乙酸异丙酯并在25℃下搅拌。加入37.6mg(三羟甲基)甲胺(tris)并且溶液被加热至40℃，并以1℃/min冷却。没有产生固体物质。
然后使溶液蒸发并随后将所得reulting油溶于1ml丙酮中。将0.5ml己烷加入至该溶液的顶部以形成2相体系。将该2相体系置于冰箱(4℃)中并储存11星期。随后获得晶体。
实施例2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐将2-氨基乙醇(73ul，1.21mmol)加入(2S)-2-乙氧基3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸、乙酸异丙酯(8ml)中的游离酸(0.552g)溶液中。在室温下搅拌溶液10分钟并随后使其蒸发成油。将该油溶于乙酸异丙酯/异辛烷(50∶50v/v，2ml)并在4℃下储存乳液5天。晶体从小瓶底部析出的油上生长。
性质以下给出(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(三羟甲基)甲胺和乙醇胺盐的XRPD图案和峰位置表。挑出每个盐的最强峰，峰位置仅仅引用至小数点后1位。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐角度 d值 强度2θ° 埃4.694 18.812vs7.672 11.514vs10.8748.13 vs12.0957.312 vs
14.8845.947vs15.9255.561vs16.2515.45 vs18.64 4.756vs18.8194.712vs21.02 4.223vs21.8344.067vs以降低的强度顺序，主峰在4.7、18.8、14.9、10.9和7.7°2θ，对应于18-19、4.7、4.8、5.9、8.1和11-12的晶面间距。
(2(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐角度 d值 强度2θ° 埃2.83 31.195s5.64 15.656s8.439 10.469vs17.5095.061 s19.7624.489 vs25.4893.492 s28.3633.144 s以降低的强度顺序，主峰在8.4、19.8、25.5、28.4和17.5°2θ。这对应于10.5、19.8、3.5、3.1和5.1的晶面间距。
关于XRPD的背景技术发表在例如以下的标准教科书中H.P.Klug and L.E.Alexander，X-Ray Diffraction Procedures forPolycrystalline and Amorphous Materials.，John Wiley & Sons，第2版，1974。
R.Jenkins & R.L.Snyder，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry，John Wiley和Sons，1996。
生物活性在WO 03/051821中描述的筛选中测试化合物A。
对于PPARα，本发明的化合物具有小于0.5μmol/l的EC50，且对于PPARα，优选的化合物具有小于0.05μmol/l的EC50。本发明的化合物对于PPARα比对于PPARγ更有效力。相信该关系对于化合物的药理学活性和对于它们的治疗记录来说是重要的。
此外，本发明的化合物展现出改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性能，例如它们展现出改善的体外新陈代谢稳定性，并且还展现出有利的体内剂量响应曲线。所述化合物的毒理学评价也很有前途。
权利要求
1.一种化合物，选自以下的一种或多种(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐。
4.根据权利要求1-3任一项的盐，其可以为溶剂化物、水合物、混合的溶剂化物/水合物、非溶剂化物或脱水物。
5.根据权利要求1-4任一项的盐，其处于结晶或部分结晶形式。
6.一种药物制剂，包括与可药用的助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-5任一项所述的化合物。
7.治疗或预防与胰岛素抵抗相关或不相关的脂质失调(血脂异常)的方法，包括向需要其的哺乳动物给药权利要求1-5任一项所述的化合物。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物在制造用于治疗与胰岛素抵抗相关或不相关的脂质失调(血脂异常)的药物中的用途。
9.一种治疗或预防2型糖尿病的方法，包括向需要其的哺乳动物给药有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物。
10.一种药物组合物，包括与另一治疗剂联用的权利要求1-5任一项所述的化合物，该治疗剂可用于治疗与动脉粥样硬化如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病和肥胖的发展和进展相关的失调。
11.根据权利要求2的化合物，其处于结晶或部分结晶形式。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述化合物具有至少一个特征峰在大约2θ＝4.7°的X射线粉末衍射图案。
13.根据权利要求11或12的化合物，其中所述化合物具有特征峰在大约2θ＝4.7°、18.8°和14.9°的X射线粉末衍射图案。
14.根据权利要求11-13任一项所述的化合物，其中所述化合物具有特征峰在大约2θ＝4.7°、18.8°、14.9°、18.6°和21.8°的X射线粉末衍射图案。
15.根据权利要求3的化合物，其处于结晶或部分结晶形式。
16.根据权利要求15的化合物，其中所述化合物具有至少一个特征峰在大约2θ＝8.4°的X射线粉末衍射图案。
17.根据权利要求15或16的化合物，其中所述化合物具有至少一个特征峰在大约2θ＝8.4°、19.8°和25.5°的X射线粉末衍射图案。
18.根据权利要求15或16的化合物，其中所述化合物具有特征峰在大约2θ＝8.4°、19.8°和25.5°、28.4°和17.5°的X射线粉末衍射图案。
全文摘要
本发明涉及一种化合物，其选自以下的一种或多种(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐；或包括该化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/16GK101080383SQ200580043290
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月16日
发明者R·J·布思, M·达尔斯特龙 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司