专利名称：硅化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及硅化合物及其治疗用途。
背景技术：
促性腺激素释放激素(GnRH)在生殖生物学中起着关键作用。GnRH还被称作促黄体激素释放激素(LH-RH)。
GnRH十肽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2或p-EHWSYGLRPG-NH2)是在医学上的基底下丘脑的神经元中由较大的前体通过酶促加工形成的。所述肽是以脉冲方式释放到脑垂体门脉循环系统中的，在那里GnRH与位于大脑基底部的脑垂体前叶中的高亲和力受体(7-跨膜G-蛋白偶联受体)相互作用。在这里，GnRH触发促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的释放，这两种激素都是促性腺激素(促性腺激素)。LH分别在睾丸和卵巢中刺激睾酮和雌二醇的产生，而FSH在女性体内刺激卵泡生长，而在男性体内刺激精子形成。在正确发挥作用时，GnRH的脉冲释放和浓度水平对于维持性腺类固醇生成和与生长和性发育相关的生殖的正常功能来说是至关重要的。
在整个生命中，脑垂体对GnRH的反应有很大变化。GnRH和促性腺激素最初出现在大约孕十周的胎儿体内。对GnRH的敏感性减弱，直到青春期开始。不过，在出生之后的头三个月期间会出现短暂的升高。在青春期之前，FSH对GnRH的反应比LH的反应强。青春期一旦开始，对GnRH的敏感性加强，并且接着发生脉冲式LH分泌。在青春期后期以及整个生育年龄，GnRH的脉冲式释放终日都会出现，对LH的反应性大于FSH。脉冲式GnRH释放导致脉冲式LH和FSH释放，并因此导致从性腺中释放睾酮和雌二醇。在绝经后，FSH和LH的浓度升高，并且绝经后的FSH水平高于LH水平。
长期施用GnRH激动剂和拮抗剂导致LH和FSH循环水平的降低。GnRH激动剂是模拟内源GnRH以刺激脑垂体上的受体的化合物，导致LH和FSH的释放。在性激素产生短暂升高(″突升″反应)之后，长期施用GnRH激动剂导致GnRH受体的下调。这种下调和脱敏作用，导致LH和FSH循环水平的降低。尽管经历的症状加重激素突升，GnRH激动剂已成为性类固醇依赖性病理生理学的优选治疗。业已将GnRH激动剂用于降低睾酮产生，由此缩小良性前列腺增生症(BPH)的前列腺体积，和延缓前列腺癌的肿瘤生长。还已将所述化合物用于治疗乳腺癌和卵巢癌。
近年来，GnRH拮抗剂已可进行临床评估，并且业已显示对脑垂体具有即时效应，不过没有与激动剂相关观察到的突升。业已报导了将GnRH拮抗剂用于治疗卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。
拮抗剂的其他用途包括子宫内膜异位(包括疼痛性子宫内膜异位)，子宫肌瘤，卵巢和乳腺囊性病(包括多囊卵巢疾病)，前列腺肥大，闭经(例如，继发闭经)，和性早熟。这些化合物还可用于缓解经前综合征(PMS)的症状。还可将拮抗剂用于调节雄性哺乳动物的促性腺激素的分泌，以便抑制精子生成(例如，作为雄性避孕药)，和用于治疗男性性犯罪者。业已证实了GnRH拮抗剂和激动剂可用于需要可逆地抑制垂体-性腺轴的治疗。
GnRH受体在脑垂体前叶细胞和若干类型的肿瘤细胞上的存在，提供了开发作用于受体以治疗激素依赖性和激素不依赖性癌症的药物的机会。
通常，雄激素脱除是用于治疗转移性前列腺癌的最有效的系统性治疗方法。前列腺的正常生长、维持和功能需要雄激素。不过，前列腺癌和良性前列腺增生在男性中常见，并且在连续暴露于雄激素的环境中发生。利用GnRH拮抗剂阻断垂体-性腺轴，能降低雄激素产生，并且导致肿瘤生长调节。
GnRH拮抗剂通过阻断肿瘤细胞上的受体可以对肿瘤生长具有直接作用。对于对性激素和直接对GnRH都有反应的癌症类型来说，拮抗剂应通过两种机制有效延缓肿瘤生长。由于GnRH受体存在于很多前列腺和乳腺癌细胞上，最近业已提出了GnRH拮抗剂还可有效治疗非激素依赖性肿瘤。最近的文献例子表明，GnRH受体存在于多种癌细胞系上。具体地讲，前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌(例如，参见Montagnani等，Arch，Ital，Urol.Androl.1997，69(4)，257-263；Jungwirth等，Prostate 1997，32(3)，164-172；Srkalovic等，Int.J.Oncol.1998，12(3)，489-498；Kottler等，Int.J.Cancer 1997，71(4)，595-599。
现有的GnRH拮抗剂主要是GnRH的肽类似物(例如，参见，WO93/03058)。肽激素的肽拮抗剂具有一些效力，不过，目前肽拮抗剂的使用通常伴随问题，因为肽被生理酶降解，并且通常在接受治疗的生物体内分布不佳。因此，作为药物，它们具有有限的效果。
WO 00/20358披露了GnRH的非肽类似物。
药物的硅杂-取代(C/Si-交换)，是用于搜寻有机硅化合物的比较新近的方法，所述有机硅化合物具有有益的生物学特性。该方法涉及用硅替换化合物中特定的碳原子，并且监测化合物的生物学特性如何改变。在以下文献中提供了该方法的综述，Tacke和Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)。
发明概述本发明的第一方面是(I)-(III)任何结构式的化合物
其中D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，-C(Rb)＝C(Rb)-或-CH(Rb)CH(Rb)-；E是选择性存在的，并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-；F是-C(＝X)-或-N(Rd)-；G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-，或-N(Rd)(CH2)n-；J是选择性存在的，并且是-O-，-N(Rc)C(＝X)-，-C(＝X)N(RC)-，-S(O)m-，-N(Rc)S(O)m-，-S(O)mN(Rc)-，-N(Re)-或-N(Rg)(Rh)-；K是选择性存在的，并且是可选地被Rb取代的亚烷基；或K是亚环烷基，亚环烯基，亚芳基，亚杂环烷基，亚杂环烯基或亚杂芳基，其中任意一个可选地被Ra取代；L是选择性存在的，并且是氢，卤素，-N(Rf)2，环烷基，环烯基，芳基，杂环烷基，杂环烯基或杂芳基，其中任意一个可选地被Ra，-C(＝X)ORd，-OH，-ORc，-C(＝X)N(Rb)(Rc)，-S(O)mN(Rb)(Rc)或-CN取代；每一个Ra是相同或不同的，并且是氢，卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，烷氧基-(CH2)nC(＝O)ORb，-O-芳基，-C(＝X)RC，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)RC，-C(＝X)N(Rc)，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2；每一个Rb是相同或不同的，并且是氢或烷基；每一个Rc是相同或不同的，并且是烷基，环烷基，烷基-芳基，烷基-环烷基或可选地被Ra取代的芳基；每一个Rd是相同或不同的，并且是氢，烷基，或可选地被Ra取代的芳基；每一个Re是相同或不同的，并且是氢，烷基；或Re是芳基或杂芳基，各自可选地被Ra取代；每一个Rf是相同或不同的，并且是氢或烷基；或Rf-N-Rf共同构成杂环烷基，杂环烯基或杂芳基；每一个Rg是烷基，环烷基或烷基-环烷基，各自可选地被氧和/或氟基取代；每一个Rh是烷基，环烷基或被N(Rf)2取代的烷基-环烷基；或Rg和Rh共同构成杂环烷基环；T，U，V和W中的一个或两个是氮，其他的各自是C(Ra)；每一个X是相同或不同的，并且是氧或硫；Y是-Si(Rc)3或-烷基-Si(Rc)3；环1和2是相同或不同的，并且各自是亚芳基或亚杂芳基，各自可选地被Ra取代；每一个m是相同或不同的，并且是0，1或2；和每一个n是相同或不同的，并且是0，1，2或3；条件是所述化合物不包含N-N单键；或其可药用盐。
本发明的化合物可以充当GnRH拮抗剂，且因此可用于癌症治疗或用于治疗或预防子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，闭经，性早熟，经前综合征，性类固醇依赖性病理生理学，良性前列腺增生症或阿尔茨海默病，或抑制精子生成。
因此，本发明的第二方面是本发明的化合物在生产用于癌症治疗或用于治疗或预防子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，闭经，性早熟，经前综合征，性类固醇依赖性病理生理学，良性前列腺增生症或阿尔茨海默病，或抑制精子生成的药物中的用途。
本发明的另一方面是包含本发明的化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
发明的说明某些化合物和取代基的组合是优选的；具体参见从属权利要求。
如在本文中所用，术语″烷基″表示可选取代的具有一至六个碳原子的直链或支链烷基部分。例如，该术语包括，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，和己基等。在每一次存在时，取代基可以相同或不同，并且选自卤素等。″C1-6烷基″具有相同的含义。″亚烷基″表示类似的二价基团。
如在本文中所用，术语″烷氧基″表示可选取代的包含一至六个碳原子的直链或支链烷氧基。例如，该术语包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基等。在每一次存在时，取代基可以相同或不同，并且选自卤素等。″C1-6烷氧基″具有相同的含义。
如在本文中所用，术语″卤素″表示F，Cl，Br或I。
如在本文中所用，术语″芳基″表示包含六至十个环原子的可选取代的芳族环系统，以及具有两个或多个环的可选取代的多环系统，其中至少一个环是芳族环。例如，该术语包括苯基和萘基。该基团可以可选地被在每一次存在时相同或不同并且选自Ra等的取代基取代。″亚芳基″表示类似的二价基团。
如在本文中所用，术语″环烷基″表示具有三至六个碳原子的饱和脂环部分。例如，该术语包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基等。该基团可以可选地被本文披露的任何取代基取代。″亚环烷基″表示类似的二价基团。
如在本文中所用，术语″环烯基″表示具有三至六个碳原子，并且还具有至少一个双键的脂环部分。例如，该术语包括环戊烯基，和环己烯基等。该基团可以可选地被本文披露的任何取代基取代。″亚环烯基″表示类似的二价基团。
如在本文中所用，术语″杂环烷基″表示具有三至七个碳原子和一个或多个选自N，O，S，P和Si的杂原子的饱和杂环部分。例如，该术语包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，和哌啶基等。该基团可以可选地被本文披露的任何取代基取代。″亚杂环烷基″表示类似的二价基团。
如在本文中所用，术语″杂芳基″表示五至十个原子的芳族环系统，其中的至少一个原子选自O，N和S。例如，该术语包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，和喹啉基等。该基团可以可选地被Ra等取代。″亚杂芳基″表示类似的二价基团。
本发明的优选化合物包括5-(4-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(4-(三甲基硅烷基)嘧啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)嘧啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)嘧啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；和5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；它们相应的结构分别显示如下(顺序从左到右)
本发明的化合物可以是手性的。它们可以是单一对映体或非对映体，或外消旋物形式的。
本发明的化合物可以以外消旋形式制备，或以各对映体形式制备，通过特异性合成或拆分，正如本领域所理解的。例如，所述化合物可以通过标准技术拆分成它们的对映体，如通过与旋光酸形成盐而形成非对映体对，随后进行分步结晶并且再生游离碱。或者，所述新化合物的对映体可以通过HPLC使用手性柱分离。
所述结构式的某些化合物可以不同的互变异构体形式存在，这些异构体同样属于本发明的范围。
本发明的化合物可以是保护的氨基，或保护的羟基或保护的羧基形式的。如在本文中所用，术语″保护的氨基″，″保护的羟基″和″保护的羧基″表示以本领域技术人员熟知的方式受到保护的氨基，羟基和羧基基团。例如，氨基基团可以是通过苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙酰基或类似基团保护的，或是苯二甲酰亚氨基或类似基团形式的。羧基基团可以以可容易裂解的酯的形式保护，如甲酯，乙酯，苄酯或叔丁基酯。
所述结构式的某些化合物可以以溶剂化物的形式存在，例如，水合物，这些化合物同样属于本发明的范围。
本发明的化合物可以是可药用盐的形式，例如，无机酸或有机酸的加成盐。所述无机酸加成盐包括，例如，氢溴酸盐，氢氯酸盐，硝酸盐，磷酸盐和硫酸盐。有机酸加成盐包括，例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，1，2-乙二磺酸，乙磺酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，延胡索酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，N-羟乙酰阿散酸，4-己基间苯二酚，马尿酸，2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，1-羟基-2-萘甲酸，3-羟基-2-萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳糖酸，正十二烷基硫酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，甲基硫酸，粘酸，2-萘磺酸，双羟萘酸，泛酸，苯膦酸((4-氨基苯基)膦酸)，苦味酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，鞣酸，酒石酸，对苯二酸，对甲苯磺酸，和10-十一烯酸等的盐。
应当理解的是，所述盐只要它们是药物学上可以接受的，都可用于治疗。所述盐可以通过让所述化合物与合适的酸以常规方式反应制备。
本发明的化合物可以通过本领域公知的任何合适方法和/或通过以下方法制备
方案1 HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐HOBT＝1-羟基苯并三唑DMAP＝4-二甲氨基吡啶方案2 方案3 方案4 方案5
方案6 方案7
方案8 方案9 方案10
方案11 应当理解的是，上文详细披露的方法仅仅是用于说明本发明的目的，不应当被理解成对本发明的限定。采用本领域技术人员公知的相似或类似试剂和/或条件的方法也可用于获得本发明的化合物。
所获得的最终产物或中间体的任何混合物可以基于组成成分的物理化学差异，以已知方式分离成纯的最终产物或中间体，例如，通过层析，蒸馏，分步结晶，或通过形成盐，如果在所述情形下合适或可能。
可以通过本领域公知的任何合适的测定方法确定所述化合物的活性和选择性。
本发明的化合物可用于治疗多种疾患、病症和疾病，包括，但不局限于，癌症，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，闭经，性早熟，经前综合征，性类固醇依赖性病理生理学，良性前列腺增生症，阿尔茨海默病，HIV感染，AIDS和由甲状腺功能障碍导致的疾病，或抑制精子生成。
如在本文中所用，术语“癌症”表示以细胞的不受控制的、异常的生长为特征的任何疾病或病症，并且包括所有已知类型的癌症，例如，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，脑癌，骨癌，头部癌，血癌，眼癌，颈部癌，皮肤癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌和直肠癌；消化道癌，胃肠道癌，子宫内膜癌，血液系统癌症，AIDS-相关的癌症，肌肉骨骼癌，神经系统癌和妇科癌；淋巴瘤，黑素瘤和白血病。
在治疗应用中，所述活性化合物可以经口，直肠，阴道内，肠胃外，通过吸入(肺递送)，局部，眼，鼻施用，或施用于口腔。优选经口施用。因此，本发明的治疗组合物可以是用于所述施用方法的任何已知药物组合物的形式。所述组合物可以以本领域技术人员公知的方式配制，以便提供本发明化合物的受控释放，例如，快速释放或持续释放。适用于所述组合物的可药用载体在本领域是众所周知的。本发明的组合物可以含有0.1-99wt％的活性化合物。本发明的组合物通常是以单位剂型制备的。优选的是，单位剂量包含量为1-500mg的活性成分。用于制备所述组合物的赋形剂是本领域公知的赋形剂。
可以通过本领域技术人员公知的任何合适方法确定合适的剂量水平。不过，应当理解的是，对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状态，性别，饮食，施用时间，施用途径，排泄速度，药物组合以及接受治疗的疾病的严重程度。
用于口服的组合物是本发明的优选组合物，并且对于这样的施用存在已知的药物形式，例如，片剂，胶囊，颗粒，糖浆和水性或油性悬浮液。含有所述活性成分的药物组合物可以是适于经口使用的形式，例如，作为片剂，糖锭，锭剂，水性或油性悬浮液，可分散的粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。用于经口使用的组合物可以按照药物组合物生产领域所公知的任何方法制备，并且，所述组合物可以含有选自下列一组的一种或多种试剂增甜剂，芳香剂，着色剂和防腐剂，以便提供药物学上精巧和可口的制剂。片剂含有与适合生产片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。所述赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳酸，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和分散剂，例如，玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如，淀粉明胶，阿拉伯胶，微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。所述片剂可以是不包衣的或可以通过已知技术对它们进行包衣，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊，其中，所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊，其中，所述活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。所述赋形剂是助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸衍生的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂，和一种或多种增甜剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将所述活性成分悬浮在植物油中配制，例如，花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或悬浮在诸如液体石蜡的矿物油中。所述油性悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，固体石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上文所提到的增甜剂和芳香剂，以便提供可口的口服制剂。可以通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂对所述组合物进行防腐。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂相混合。还可以存在合适的增甜剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式的。所述油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物油，例如，液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如，阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，例如，大豆，卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如，失水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有增甜剂和芳香剂。
糖浆和酏剂可以用增甜剂配制，例如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。所述制剂还可含有缓和剂、防腐剂和芳香剂以及着色剂。所述药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知方法使用上文提到的合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。所述无菌可注射制剂还可以是存在于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油类通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，任何无刺激性不挥发油类都可以使用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射制剂。
本发明的化合物还可以以栓剂形式施用用于所述药物的直肠给药。所述组合物可以通过将所述药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，并因此将在直肠内融化，以便释放药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。
用于局部施用的组合物也适用于本发明。可以将所述药用活性化合物分散在可药用乳霜、软膏或凝胶中。合适的乳霜可以通过将活性化合物掺入诸如轻液体石蜡的局部载体中制备，使用表面活性剂分散在水性介质中。软膏可以通过将所述活性化合物与诸如矿物油或蜡的局部载体混合制备。凝胶可以通过将所述活性化合物与包括胶凝剂的局部载体混合制备。可局部施用的组合物还可包括基质，本发明的药用活性化合物分散在其中，使得所述化合物保持与皮肤接触，以便经皮施用所述化合物。
以下实施例对本发明进行了说明。
在“实施例”和“中间体”中，所有合成是在干燥氮气下进行的。按照标准方法干燥和纯化四氢呋喃(THF)，二乙醚，二氯甲烷，甲苯和间二甲苯，并且在氮气下保存(如The Purification of LaboratoryChemicals，D.D.Perrin，W.L.F.Armarego，D.R.Perrin和C.Chai，Butterworth-Heinemann，2003中所述)。轻质石油表示b.p.40-60℃的级分。DMSO表示二甲基亚砜。在二氧化硅(SiO2)平板上进行薄层层析(TLC)。以400MHz在CDCl3中产生1H NMR谱，除非另有说明。在Waters ZQ仪器上生成质谱数据。
中间体15-(三甲基硅烷基)吡啶-3-醇。
向在THF(30mL)中的冷却的(-78℃)的3-溴-5-羟基吡啶(1.00g，5.74mmol)溶液中滴加正丁基锂溶液(1.6M溶液，9mL，2.5当量)。反应物在-78℃下搅拌1小时，然后添加三甲基氯硅烷(3.28mL，4.5当量)，并且继续搅拌5.5小时。将氟化四丁基铵(1M溶液，20mL，3.5当量)添加到所述反应物中，然后去掉冷却浴，并且再继续搅拌15分钟，此后，通过添加水终止反应。分离含水层，并且萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，并且在减压下浓缩，以便得到粗制产物。对粗制产物进行层析(硅胶，20-60％乙酸乙酯在轻质石油中)以便得到需要的产物(336mg，35％)。
中间体2甲基5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酸酯。
向在THF(10mL)中的5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-醇(中间体1，330mg，1.97mmol)溶液中添加叔丁醇钾(222mg，1.0当量)，并且将所得到的混合物加热到回流1.75小时。冷却后在真空中除去溶剂，然后将残余物溶解在无水DMSO(10mL)中，并且添加甲基-5-溴-2-糠酸酯(405mg，1.0当量)。将该混合物加热到85℃，保持16小时，然后让它冷却，并且用乙酸乙酯稀释。添加水，并且在充分混合之后，将含水层萃取到乙酸乙酯中(3×40mL)，并且用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(硫酸镁)。在真空中除去挥发物，然后通过柱层析(硅胶，10-20％乙酸乙酯在轻质石油中)纯化粗制产物，以便得到需要的材料(165mg，30％)。1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)，8.45(1H，s)，7.52(1H，s)，7.18(1H，d)，5.61(1H，d)，3.89(3H，s)和0.31(9H，s)。
实施例N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酰胺用无水甲苯(3.4mL)稀释4，6-二甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-2，5-二胺溶液(按照WO-A-02/098363中披露的方法制备；2.6mL的0.427M溶液；1.1mmol，2当量)，并且将所得到的溶液冷却到-30℃。滴加三甲基铝溶液(2M，1.65mL，3.31mmol，6当量)，并且经0.5小时使所得到的混合物升温到-20℃，然后升温到室温，之后滴加到在二氯甲烷(6mL)中的冷却的(0℃)的甲基5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酸酯(中间体2；161mg，0.51mmol)的溶液中。然后将整体反应升温到室温，之后加热到40℃保持16小时。在冷却(0℃)后，用饱和乙酸铵溶液终止所述反应(需要大约30ml)，并且将含水层萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，并且在真空中浓缩。通过柱层析(硅胶，1-6％甲醇在含有1％乙酸的二氯甲烷中)纯化粗制材料，以便得到需要的材料(125mg，40％)。M.p.80-82℃。1H NMR(CDCl3)8.54(1H，s)，8.45(1H，s)，7.45(1H，s)，7.18(1H，d)，6.95(1H，s，br)，5.81(1H，br，t)，5.67(1H，d)，3.89(6H，s)，3.72-3.76(4H，m)，3.42-3.51(2H，m)，2.45-2.55(6H，m)，1.73-1.82(2H，m)和0.33(9H，s)。13C NMR(CDCl3)166.4，159.6，157.0，156.7，151.9，150.2，140.5，140.0，137.1，129.7，117.1，91.1，90.9，67.1，57.4，53.9，53.7，40.8，25.8和-1.1。
权利要求
1.(I)-(III)任何结构式的化合物 其中D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，-C(Rb)＝C(Rb)-或-CH(Rb)CH(Rb)-；E是选择性存在的，并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-；F是-C(＝X)-或-N(Rd)-；G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-，或-N(Rd)(CH2)n-；J是选择性存在的，并且是-O-，-N(Rc)C(＝X)-，-C(＝X)N(Rc)-，-S(O)m-，-N(Rc)S(O)m-，-S(O)mN(Rc)-，-N(Re)-或-N(Rg)(Rh)-；K是选择性存在的，并且是可选地被Rb取代的亚烷基；或K是亚环烷基，亚环烯基，亚芳基，亚杂环烷基，亚杂环烯基或亚杂芳基，其中任意一个可选地被Ra取代；L是选择性存在的，并且是氢，卤素，-N(Rf)2，环烷基，环烯基，芳基，杂环烷基，杂环烯基或杂芳基，其中任意一个可选地被Ra，-C(＝X)ORd，-OH，-ORc，-C(＝X)N(Rb)(Rc)，-S(O)mN(Rb)(Rc)或-CN取代；每一个Ra是相同或不同的，并且是氢，卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，烷氧基-(CH2)nC(＝O)ORb，-O-芳基，-C(＝X)Rc，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2；每一个Rb是相同或不同的，并且是氢或烷基；每一个Rc是相同或不同的，并且是烷基，环烷基，烷基-芳基，烷基-环烷基或可选地被Ra取代的芳基；每一个Rd是相同或不同的，并且是氢，烷基，或可选地被Ra取代的芳基；每一个Re是相同或不同的，并且是氢，烷基；或Re是芳基或杂芳基，各自可选地被Ra取代；每一个Rf是相同或不同的，并且是氢或烷基；或Rf-N-Rf共同构成杂环烷基，杂环烯基或杂芳基；每一个Rg是烷基，环烷基或烷基-环烷基，各自可选地被氧代和/或氟基取代；每一个Rh是烷基，环烷基或被N(Rf)2取代的烷基-环烷基；或Rg和Rh共同构成杂环烷基环；T，U，V和W中的一个或两个是氮，其他的各自是C(Ra)；每一个X是相同或不同的，并且是氧或硫；Y是-Si(Rc)3或-烷基-Si(Rc)3；环1和2是相同或不同的，并且各自是亚芳基或亚杂芳基，各自可选地被Ra取代；每一个m是相同或不同的，并且是0，1或2；和每一个n是相同或不同的，并且是0，1，2或3；条件是所述化合物不包含N-N单键；或其可药用盐。
2.如权利要求1的化合物，其中，D是-O-，-S-或-CH2-。
3.如权利要求1或2的化合物，其中，E不存在。
4.如上述权利要求中任意一项的化合物，其中，F是-C(O)-。
5.如上述权利要求中任意一项的化合物，其中，G是-N(Rd)-。
6.如权利要求5的化合物，其中，Rd是氢。
7.如上述权利要求中任意一项的化合物，其中，J和K不存在，L是氢或-N(Rf)2。
8.如权利要求1-6中任意一项的化合物，其中，J是-NH-，K是亚烷基，L是杂环烷基。
9.如上述权利要求中任意一项的化合物，其中，环1是亚呋喃基。
10.如上述权利要求中任意一项的化合物，其中，环2是亚苯基，亚嘧啶基或亚吡啶基，任何所述基团可选被取代。
11.如权利要求10的化合物，其中，环2被取代了1，2或3次，取代基是相同或不同的，并且选自烷氧基和卤素。
12.如上述权利要求中任意一项的化合物，其中，T，U，V和W中的一个或两个是氮，其他的各自是CH。
13.如权利要求1的化合物，选自5-(4-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)吡啶-3-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡啶-2-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(4-(三甲基硅烷基)嘧啶-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)嘧啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(三甲基硅烷基)嘧啶-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(5-甲基-2-(三甲基硅烷基)嘧啶-4-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)-N-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(3-(二甲氨基)丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)呋喃-2-甲酰胺；和5-(3-甲基-6-(三甲基硅烷基)吡嗪-2-基氧基)-N-(2-(3-吗啉代丙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺。
14.如上述权利要求中任意一项的化合物，它是以下形式的单一对映体，非对映体或互变异构体。
15.如上述权利要求中任意一项的化合物，用于治疗应用。
16.药物组合物，包括权利要求1-1 4中任意一项的化合物和可药用稀释剂或载体。
17.权利要求1-14中任意一项的化合物在生产用于癌症治疗的药物中的用途。
18.权利要求1-14中任意一项的化合物用于生产治疗或预防子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，闭经，性早熟，经前综合征，性类固醇依赖性病理生理学或良性前列腺增生症，或抑制精子生成的药物的用途。
19.如权利要求18的用途，用于治疗或预防疼痛性子宫内膜异位，多囊卵巢疾病或继发闭经。
20.权利要求1-14中任意一项的化合物用于生产治疗或预防阿尔茨海默病的药物的用途。
21.权利要求1-14中任意一项的化合物用于生产治疗或预防HIV感染或AIDS的药物的用途。
22.权利要求1-14中任意一项的化合物用于生产治疗或预防由胸腺功能障碍导致的疾病的药物的用途。
23.如权利要求22的用途，用于治疗或预防多发性硬化，类风湿性关节炎或I型糖尿病。
全文摘要
(I)－(III)任何结构式的化合物，其中，Y和Z中至少一个包括Si原子，可用于治疗。
文档编号A61P9/00GK101080413SQ200580043245
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者G·A·肖维尔, D·J·米勒 申请人:塔克达剑桥有限公司