醋酸艾司利卡西平及其应用方法

专利名称：：醋酸艾司利卡西平及其应用方法
技术领域：
：本发明公开涉及使用醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepineacetate)的药物组合物和治疗方法。
背景技术：
：通常用卡马西平治疗癫痫、疼痛病症如三叉神经痛、和情感性脑功能障碍如双相型障碍。然而，用卡马西平治疗可能由于产生毒性代谢物而导致严重的副作用。开发了奥卡西平来减少那些副作用的严重性，但奥卡西平具有大大降低的效力。参见例如Almeida,L.&Soares-da-Silva,P""Safety,Tolerability,andPharmacokineticProfileofBIA2-093，aNovelPutativeAntiepileptic,inaRisingMultiple-DoseStudyinYoungHealthyHumans,"/C7/".尸/ww^co/.，44,卯6-918(2004)(本文中称为/")。因此，需要具有高效和低副作用发生率的药物组合物和方法来治疗各种病症或疾病如癫痫、三叉神经痛和情感性脑功能障碍。
发明内容醋酸艾司利卡西平，即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-甲酰胺("BTA2-093")是目前正在开发的新药，它可用于治疗各种病症例如癫痫和情感性脑功能障碍，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛病症和神经功能交替(nervousfUnctionalternations)。尽管化学上与卡马西平和奥卡西平有关，但醋酸艾司利卡西平被认为可避免产生某些毒性代谢物(例如环氧化物)，并可避免不必要地产生代谢物和结合物的对映异构体或非对映异构体，而不会损失药理活性。参见Benes等，"AnticonvulsantandSodiumChannel-BlockingPropertiesofNovel10，ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamideDerivatives",/Me<i.C/2泄，42,2582-2587(1999)。和卡马西平和奥卡西平一样，醋酸艾司利卡西平被认为是电压门控钠通道(VGSC)阻断剂，它可与失活状态的钠通道的2位点竞争性地相互作用。对于该状态的通道的亲和力类似于卡马西平的亲和力，而对通道的静息状态的亲和力比卡马西平的亲和力低约3倍。这种特性可能表明醋酸艾司利卡西平对迅速放电的神经元的抑制选择性比对那些具有正常活性的神经元强。参见Bonifacio等，"InteractionoftheNovelAnticonvulsant,BIA2-093，withVoltageGatedSodiumChannels:ComparisonwithCarbamazepine，"五/z7e拜'a,42,600-608(2001)。在来自大鼠、狗、猴和人的肝微粒体内，根据手性分析评价醋酸艾司利卡西平的代谢曲线，发现得到了利卡西平的S(+)对映异构体，即(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂蕈-5-甲酰胺(也称为"艾司利卡西平")，而不是利卡西平的R(-)形式，即(R)-(-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂蕈-5-甲酰胺(也称为"R-利卡西平")。人体研究显示，在口服给药后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地代谢成活性代谢物艾司利卡西平，少量代谢为R-利卡西平。参见Silveira等,"BIA2-093PharmacokineticsinHealthyElderlySubjects,"一7e;wz.a，45(suppl.3),157(2004)。例如，已经系统地发现母体药物(醋酸艾司利卡西平)的血浆浓度低于测定的定量限(LOQ，10ng/mL)。参见j/me^a/;Almeida,L&Soares-da-Silva,P""Safety,TolerabilityandPharmacokineticProfile。fBIA2-093，aNovelPutative—Antiopilep—t]Q—A容印—t4uringFirstAdministrationtoHuman,"Z>wgs7&D，4,269-284(2003)(本文中称为"^/m^fo//")。当使用非手性方法时，测定不能区别艾司利卡西平和R-对映异构体，因此将混合物报告为"BIA2-005"或"外消旋利卡西平"。发明人在健康受试者中进行了进入人体研究(entry-into-manstudies),他们将结果描述于J/me^a/和X/weWa//文章中，这两者均被纳入本文作为参考。在这些研究中，健康受试者接受单次口服剂量的醋酸艾司利卡西平，其中剂量范围为20mg至1200mg(参见J/me/必//)，和多个日剂量的醋酸艾司利卡西平，其范围为每日两次200mg至每日一次1200mg(参见』/me/cfa7)。发明人的进一步研究(还未发表)研究了醋酸艾司利卡西平的更高剂量，包括例如范围高至每日一次2400mg的剂量。研究显示，在给药后约1小时至约4小时(tmj达到BIA2-005最大观测血浆浓度(CmJ，BIA2-005的全身暴露程度大致与剂量成比例，在约4至5天时达到BIA2-005的稳态血浆浓度。BIA2-005从血浆的平均肾清除为约20-30mL/min，在给药后12小时和24小时内，尿中回收的BIA2-005总量分别为约20%和40%。研究还显示，BIA2-005的表观终末半衰期范围为约8小时至约17小时。参见例如J/meWa//。美国专利第6,296,873号公开了卡马西平的缓释给药系统，其半衰期范围为25小时至85小时。为了避免副作用，美国专利第6，296，873号教导应该以片剂形式每天高至两次或更多次给药卡马西平，以缓慢释放化合物，从而将浓度水平保持在4-12昭/mL之间。这种给药系统需要能够在延长的时期内递送化合物的形式，例如片剂形式。在本公开的一个方面，本发明人己经出人意料地发现，在治疗各种病症时，与每日两次给药相比，使用每日一次给药醋酸艾司利卡西平具有增强的有效性。这个发现是尤其出人意料的，因为醋酸艾司利卡西平的表观半衰期({1/2=约8小时至约17小时)明显短于卡马西平的半衰期(t1/2=25小时至85小时)，而卡马西平通常每天给药3-4次。在本公开的另一方面，本发明人还己经出人意料地发现，在人体中，与每日两次方案相比，在每日一次给药醋酸艾司利卡西平后对艾司利卡西平的暴露增强。与分成每日两次给药的相同药物剂量相比，每日一次给药醋酸艾司利卡西平出人意料地提供了提高的对艾司利卡西平的暴露0图1:各给药期内的发作数相对于基线(400mg每日一次相对于每日两次和安慰剂；800mg每日一次相对于每日两次和安慰剂；1200mg每日一次相对于每日两次和安慰剂)的减少百分比。图2:每日一次(o.d.)或每日两次(b丄d.)给药400mg、800mg和1200mg日剂量的BIA-2-093后，BIA2-005的平均(95%Cl)波谷血浆浓度(昭/mL)。具体实施方式前述和下述方面和实施方案，包括本文讨论的研究，仅仅用于以示例的方式描述和例示，不应被理解为对范围的限制。本公开的一个方面涉及通过给药包含药理学有效量的醋酸艾司利卡西平的药物组合物来治疗有此需要的患者中至少一种疾病或病症的方法。在本公开的一个示例性实施方案中，以每日一次的给药方案给药所述包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物。在本公开的另一个示例性实施方案中，以暴露速率和暴露程度(Cn^和AUQM)为标准，以预期使对艾司利卡西平的总暴露最大化的剂量给药所述药物组合物。在本公开的示例性实施方案中，所治疗的至少一种疾病或病症可以选自例如情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍(attentiondisorder)、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关(neurophraticpain-rdated)的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、以及退行性和缺血后疾病中的神经功能交替。情感障碍的实例包括抑郁、经前焦虑症、产后抑郁、绝经后抑郁、神经性厌食症、神经性贪食、和神经变性相关的抑郁症状。本公开中公开的方法可以用于治疗情感性分裂症如分裂抑郁综合征(schizodepressivesyndromes)、精神分裂症、极度精神病状态(extremepsychoticstates)、分裂躁狂综合征(schizomanicsyndromes)、焦虑和攻击行为、发作性失控或间歇性暴躁障碍、和边缘型人格障碍。可以用本公开的方法治疗的双相型障碍包括例如具有快速波动(快速循环(rapidcyclers))的双相型障碍和不稳定双相型障碍、躁狂-抑郁症、急性躁狂症、情绪发作、以及躁狂和轻狂躁发作。注意障碍的实例包括注意缺陷/多动障碍和其它注意障碍，例如自闭症。焦虑性障碍可以包括病症如社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、惊恐、强迫性障碍、酒精中毒、停药综合征、和渴望(cravings)。可以用本公开的方法治疗的神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍包括例如神经性疼痛和相关的痛觉过敏，包括三叉神经痛、疱疹性神经痛、疱疹后神经痛和脊髓痨性神经痛(tabeticneuralgia)、糖尿病神经性疼痛、偏头痛、紧张性头痛、灼性神经痛、和去传入综合征(deafferentationsyndromes)例如臂丛撕脱伤(brachialplexusavulsion)。感觉运动障碍的实例包括不宁腿综合征(restlesslegssyndrome)、痉挛状态、偏侧面肌痉挛、夜间阵发性张力失常(noctumalparoxysmaldystonia)、脑缺血相关的运动和敏感缺陷(motorandsensitivedeficits)、帕金森病禾口巾白金森障石寻(Parkinson，sdiseaseandparkinsoniandisorders)、抗精神病药诱导的运动缺陷、迟发性运动障碍、阵发性夜游症(episodicnocturnalwandering)、禾卩肌强直。示例性前庭障碍包括耳鸣或其它内耳/耳蜗兴奋性相关的疾病，例如神经元损失(neuronalloss)、听力损失、突发性耳聋、眩晕、和梅尼埃病(Meniere'sdisease)<=在其它示例实施方案中，所述至少一种疾病或病症可以选自癫痫、双相型障碍和三叉神经痛。本领域技术人员将理解，这些病症只是示例性的，并将从本公开中理解其它疾病和病症应被认为处于本发明的范围内。本公开的另一方面涉及药物组合物，其包含醋酸艾司利卡西平和至少一种药物赋形剂、至少一种辅助物质、至少一种载体物质、或其组合。本公开的另一方面涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将醋酸艾司利卡西平与至少一种赋形剂、至少一种辅助物质、至少一种载体物质、或其组合合并。可用于本发明的合适的赋形剂、载体物质和其它辅助物质是本领域技术人员所知的，并将容易地确定。用于制备药物组合物的方法也是本领域技术人员所知的。在本公开的一个示例性实施方案中，所述药物组合物可以是片剂形式，可以包含至少一种赋形剂、辅助物质和/或载体物质。所述至少一种赋形剂、辅助物质和/或载体物质可以选自例如聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、糖精钠、磷酸氢钙二水合物、十二烷基硫酸钠、芳香剂及其组合。可以使用造粒液体如净化水和乙醇形成示例性片剂。在本公开的另一个示例性实施方案中，所述药物组合物可以是口服混悬剂的形式，可以包含至少一种赋形剂、辅助物质和/或载体物质。所述至少一种赋形剂、辅助物质和/或载体物质可以选自例如黄原胶、聚乙二醇单硬脂酸酯(例如由UNIQEMA制造的Myrj59P)、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、糖精钠、山梨醇、缓冲剂、芳香剂及其组合。本公开的另一方面涉及通过向患者给药一剂包含药理学有效量的醋酸艾司利卡西平的药物组合物来降低或减少患者的癫痫发作的次数、持续时间或频率的方法。在本公开的一个示例性实施方案中，所述用于降低患者癫痫发作的方法包括给药每日一次剂量的包含药理学有效量的醋酸艾司利卡西平的药物组合物。本公开还涉及通过向患者给药药物组合物来提高患者对艾司利卡西平的暴露的方法，所述药物组合物包含可有效提高给药间隔内艾司利卡西平血浆浓度的量的醋酸艾司利卡西平。在一个示例性实施方案中，可以通过以使每日给药的次数最小化的方式递送所述药物组合物以提高对艾司利卡西平的暴露。在本公开的另外的示例性实施方案中，所述用于提高患者对艾司利卡西平的暴露的方法包括向患者给药每日一次剂量的药物组合物，所述药物组合物包含可有效提高给药间隔内艾司利卡西平血浆浓度的量的醋酸艾司利卡西平。在本公开的另外的示例性实施方案中，所述药物组合物的活性成分可以基本上由醋酸艾司利卡西平组成。在本公开的另一方面，可以以导致艾司利卡西平的最大血浆浓度(C隨沐于约7，400ng/mL的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。在其它示例性实施方案中，可以以导致艾司利卡西平的Cmax大于约12,000ng/mL或大于约16,100ng/mL的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。在另外的示例性实施方案中，可以以导致艾司利卡西平的Cmax大于约22,700ng/mL，例如大于约36,500ng/ml、大于约45,200ng/mL或更多的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。在另外的示例实施方案中，可以以导致艾司利卡西平的最大血浆浓度(Cmax)高至约58,800ng/mL或高至约67,800ng/mL的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。在另外的示例实施方案中，可以以导致艾司利卡西平的最大血浆浓度(Cmax)高至约885,000ng/mL或高至约1,000,000ng/mL的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。例如，可以向患者给药约400mg的每日一次剂量，从而导致艾司利卡西平的最大血浆浓度(Cn^)大于约7,400ng/mL。作为另外的实例，可以向患者给药约800mg或约1200mg的每日一次剂量，从而分别导致艾司利卡西平的Cmax大于约16,100ng/mL或大于约22,700ng/mL。在其它实例中，可以给药大于约1200mg每日一次剂量的醋酸艾司利卡西平，例如约1800mg或约2400mg，以分别导致艾司利卡西平的C隨大于约36,500ng/mL、约45，200ng/mL。在本公开的另外的方面，可以以导致艾司利卡西平给药间隔内浓度曲线下面积(AUC(M)(它对应全身暴露的程度)大于约110,000ng*hAnL的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。在其它示例性实施方案中，可以以分别导致艾司利卡西平的AUC(M大于约240，000ng'h/mL或大于约375,000ngh/mL的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。在其它实例中，可以以导致艾司利卡西平的AUC(M大于约595,000ng*h/mL、大于约790,000ng'h/mL或更多的量向患者给药醋酸艾司利卡西平。例如，可以给药约400mg的每日一次剂量，从而导致艾司利卡西平在给药间隔内浓度曲线下面积(AUQ).，)(它对应全身暴露的程度)大于约110,000ng*h/mL。在其它示例性实施方案中，可以给药约800mg或约1200mg的每日一次剂量，从而分别导致艾司利卡西平的AUC(M大于约240,000ng'h/mL或大于约375,000ng'h/mL。在其它实例中，可以给药大于约1200mg的每日一次剂量的醋酸艾司利卡西平，例如约1800mg、约2400mg或更多，以导致艾司利卡西平的AUC。.T分别大于约595,000ngh/mL、大于约790,000ng'h/mL或更多。在本公开的一个示例性实施方案中，可以以包含至少约400mg醋酸艾司利卡西平的剂量给药每日一次剂量。在另一个示例性实施方案中，可以以包含约800mg至约1200mg范围内的醋酸艾司利卡西平量的剂量给药每日一次剂量。在另外的示例性实施方案中，可以以包含大于约1200mg，例如约1800mg、约2400mg或更多的艾司利卡西平量的剂量给药每日一次剂量。包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物可以任选地通过本领域技术人员已知的任何途径给药，其形式可以选自例如片剂或口服混悬剂，或其它形式。根据本发明的另一方面，提供了醋酸艾司利卡西平或其盐与至少一种其它抗癫痫药组合在制备用于治疗癫痫的药物组合物中的应用，其中所述药物组合物用于每日一次给药。所述至少一种其它抗癫痫药的浓度不会被包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物的每日一次剂量明显降低。优选地，所述至少一种其它抗癫痫药选自丙戊酸盐、拉莫三嗪、托吡酯及其组合。根据本发明的另一方面，提供了包含约400至1200mg醋酸艾司利卡西平的单位剂量药物组合物，所述单位剂型适合以高至每天1200mg的最大剂量口服给药以治疗上述除癫痫以外的疾病。本文中使用的术语"约"意指表示由该术语修饰的数字可以被认为是约数，其可以根据具体应用追求的所需性质或效果而变化，因此应该被认为是涵盖本领域技术人员将理解的为达到所需或所示的性质或效果的范围。本文中所述的"治疗的方法"指以可有效减少所治疗的疾病或病症或其症状的影响、对抗、或消除所治疗的疾病或病症或其症状的任何量向患者给药所述化合物。本文中所述的"提高患者对艾司利卡西平暴露的方法"指以可有效提高给药间隔内患者艾司利卡西平血浆浓度的任何量向患者给药所述的化合物。这可能是例如相对于每日两次给药由每日一次给药导致的提高。本文中所述的"减少患者的癫痫发作"指相对于未治疗患者所经历的癫痫的次数、持续时间或频率，患者的癫痫发作的次数、持续时间或频率的任何减少。本文中所述的药物组合物中醋酸艾司利卡西平的"药理学有效量"指足以具有所需的药理学活性的任何量。本文中所述的全部有效量均将根据各种公知和理解的因素变化，例如，所治疗的病症和所治疗患者的生理特征。因此，确定有效量将完全处于本领域技术人员的能力范围内。研究材料和方法作为本公开的一个实例，下列内容示范用于治疗有此需要的患者的癫痫的有效量的包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物的确定和给药。本领域技术人员将可基于本文中公开的以及本领域已知的技术和概念来确定用于治疗其它疾病和/或病症的药物组合物的有效量。至少在下列临床研究中研究了醋酸艾司利卡西平在人体内的作用。在第一项研究即安慰剂-对照治疗探索性研究中，在标准抗癫痫药物治疗难医治的癫痫患者中比较每日一次和每日两次剂量。在第二项研究中，健康受试者接受900mg醋酸艾司利卡西平的每日一次(o.d.)口服剂量或450mg醋酸艾司利卡西平的每日两次(b.i.d.)剂量。在第三项研究中，健康受试者接受20mg至2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平单次口服剂量，以及400mg至2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平的重复的每日一次(O.d.)口服剂量。在相对生物利用度研究中证实了片剂和口服混悬剂的生物等效性。在癫痫患者中的研究该临床实验是由克罗地亚、捷克共和国、德国、立陶宛和波兰的20个中心开展的双盲、随机、安慰剂对照研究。研究的规定目标是评价BIA2-093作为辅助治疗在具有难医治的部分性癫痫患者中的有效性和安全性。将尽管用1种或2种抗癫痫药(AED)(例如苯妥英、丙戊酸盐、扑米酮、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯或氯硝西泮)治疗，但每月仍有至少4次部分性发作的总共143名18-65岁的患者随机分配到以下三组中的一组内在12周内(加1周逐渐停止(taperingoff))，用安慰剂(n=47)，每日一次BIA2-093(n-50)，或每日两次BIA2-093(n=46)治疗。对于第一个4周，日剂量为400mg。然后，日剂量升至800mg(第5-8周)，最后到达1200mg(第9-12周)。强度为200mg、400mg和600mg醋酸艾司利卡西平的片剂和安慰剂片剂由BIAL(S.MamededoCoronado，葡萄牙)按照GMP制造。使用具有单级四极质谱检测(MS)的等度液相色谱(LC)，以非手性方法进行血浆测定以测定BIA2-005的浓度，如本文所述。参见例如爿^zeiWa/和X/meWa77。在健康人志愿者中的研究实验A这项人体药理学实验用于研究醋酸艾司利卡西平的每日一次和每曰两次方案在健康受试者中的稳态药物动力学。该研究是在12名健康志愿者(6名男性和6名女性)中进行的单中心、开放标记、随机、双交叉研究，所述研究由两个8天的治疗期组成，两个治疗期被10-15天的清除期(washoutperiod)隔开。在每个治疗期中，志愿者接受每日一次(o.d.)900mg醋酸艾司利卡西平、或者每日两次(b.i.d.)450mg醋酸艾司利卡西平的每日口服剂量。使用由BIAL(S.MamededoCoronado,葡萄牙)按照GMP制造的强度为450mg醋酸艾司利卡西平的片剂。在下列时间采集用于药物血浆测定的血样A阶段给药前，和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72和96小时；B阶段第5至第11天(包括端值)每天给药前(用于"波谷"浓度测定)；第12天:给药前，和给药后0.5、1、1,5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72、96禾口120小时。通过直接静脉穿刺或通过静脉导管将血样抽取到肝素锂试管内，在4t下，在约1500g下离心10分钟。将所得血浆分成1mL的2等分试样，在-2(TC下贮存直到分析需要。使用具有单级四极质谱检测(MS)的等度液相色谱(LC)测定醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平和R-利卡西平的血浆浓度。该方法包括将500nL约0.5pg/mL的10,11-二氢卡马西平(在体积比为3:97的乙腈:水中制备的内标)添加到聚丙烯试管内的250pL血桨(在分析前以1800rpm离心)中。在涡旋混合10秒后，将混合物转移到Schleicher和SchuellC18/100mg96孔固相萃取板上。在应用总样品体积前，用800pL甲醇、然后用800乙腈和800|iL乙腈:水(3:97，体积比)预处理各孔。然后用500pL乙腈:水(3:97，体积比)洗涤各聚丙烯试管，将洗液转移到各个孔中。用750hL乙膀将化合物洗脱到收集板内，在4(TC下，在无氧氮下将萃取物蒸发至干。使用TomtecQUADRA96Model320系统进行Ali固相萃取操作，对各洗脱步骤施加真空。将最后的萃取物复溶到100nL水:甲醇(90:10，体积比)中并混合。然后在分析前，以约3000rpm离心收集板(在约4'C下进行约10分钟)。将最终萃取物的等分试样(10pL)注射到LC-MS系统内。分析中使用的的LC-MS系统由PerkinElmer系列200微量泵、PerkinElmer系歹ij200自动进样器和配有Turbo1onSpray⑧源的PerkinElmer/SciexAPI150EX单级四极质谱仪组成。使用LichroCART250-4ChiraDex柱(卩-环糊精，5pm)、LichroCART4-4ChiraDex柱保护柱(卩-环糊精，5pm)、5(TC下的Jones色谱7971柱加热器、流动相A(0.2mM醋酸钠，叫)和流动相B(0.2mM醋酸钠，MeOH)实现分离。MS检测器以正离子模式运行，BIA2-093、艾司利卡西平、R-利卡西平、和内标的质量转变分别为319.16amu(200ms)、277.08amu(200ms)、277.08amu(200ms)和261.05amu(200ms)。测定对醋酸艾司利卡西平的定量限为10ng/mL，对艾司利卡西平和R-利卡西平的定量限为100ng/mL。醋酸艾司利卡西平即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂蕈-5-甲酰胺；艾司利卡西平即(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-甲酰胺；和R-利卡西平即(R)-(-)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-甲酰胺在BIAL化学实验室中合成，纯度>99.5%。内标，即10,11-二氢卡马西平由Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)提供。药物动力学参数得自使用WinNonlin(4.0版，PharsightCorporation,MountainView,加利福尼亚)的非房室模型分析(noncompartmentalanalysis)。在适当时，由单独的血桨浓度-时间曲线得到下列参数最大观测血浆浓度(CmJCmax的发生时间(Uax);通过线性梯形法则计算的从零时到浓度处于或高于定量限的最后取样时间(t)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，(AUQ)");给药间隔，即在每日一次和每日两次组中分别为24小时和12小时内的AUC(AUCT);从零时到无穷的AUC(AUC")，由AUC^+(C最后/g计算，其中C最后为最后可定量的浓度；表观终末速率常数(:y，由血浆浓度-时间曲线终末部分的log-线性回归计算；表观终末半衰期(t^)，由ln2/7^计算。药物动力学分析使用真实采样时间。当AUC外推至无穷时，评估外推面积与总面积的百分比；如果大于20%，则AUC值标记为不可靠。对于所有计算，将低于分析定量限(BLQ)的血浆浓度视为零。使用原始数据进行所有计算。将tmax的值示为标称时间。在适当时，使用几何平均值、算术平均值、标准差(SD)、变异系数(CV)、中值、最小值和最大值报告各组和计划釆样时间的汇总统计。老年组对年轻组之间的单剂量和多剂量数据的比较基于对数转换的cmax、AUCt和AUC。^参数的方差分析(单因素ANOVA)。使用Wilcoxon符号秩检验，采用非参数方法进行年龄组之间的tmax比较。此外，在各年龄组之间以在线性范围内的比率形式评价对数转换的参数(Cn^、AUCT和AUQ^)的差异及其相关的95%置信区间(95%(31)。报告了各年龄组之间的t,的中值和差异以及95%<31。所有显著性检验均以p=0.05水平进行。使用统计包SAS(8.2版，SASInstituteInc，Cary,NC)。实验B此项人体药理学实验用于测定醋酸艾司利卡西平在单次和重复给药后的药物动力学。研究整合了三个双盲、随机、安慰剂对照实验的结果。为了测量醋酸艾司利卡西平在单次给药后的药物动力学，向健康年轻男性受试者口服给药单次剂量的20mg至2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平(每剂量6名受试者)。通过在8天时间内，向健康年轻男性受试者给药重复口服剂量的400mg至2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平(每剂量6名受试者)，测量醋酸艾司利卡西平在重复给药后的药物动力学。分析检验方法和实验步骤与上面实验A所述相似。研究结果在癫痫患者中的研究基线特征在基线处，各治疗组在年龄、身高、体重和体重指数方面是均匀的。所有143名患者均为高加索人。对于性别，每日两次组中的女性患者相对多于每日一次组和安慰剂组中的女性患者(分别为65.2%、56.0%和57.4%);这种差异没有明显影响结果。在所用AED的数目方面没有发现明显差异在每日一次、每日两次和安慰剂组中，分别有30.0%、34.8%和29.8%患者用1种AED治疗；其余患者用2种AED治疗。最常用的伴随AED是丙戊酸(在每日一次、每日两次和安慰剂组中分别为68.0%、60.9%和66.0%患者)、托吡酯(分别为36.0%、34.8%和21.3%)和拉莫三嗪(分别为30.0%、28.3%和31.9%)。在基线处，在每日一次、每日两次和安慰剂组中，癫痫的平均持续时间分别为16.7、19.5和20.0年。对于发作类型频率，IA简单部分发作、IB复杂部分发作和IC发展为继发性全身性的部分发作分别为在每日一次组中为34.0%、72.0°/。和訓0/0;在每日两次组中为37.0%、71.7%和80.4%;在安慰剂组中为27.7%、80.9%和72.3%。在每日一次、每日两次和安慰剂组中，研究前的每月平均发作总数分别为14.1、13.6和11.8。有效性结果在意向性治疗(intention-to-treat,ITT)人群(『143)中，治疗期内相对于基线期内的发作频率减少50%或更多的患者比例是主要的有效性终点。在1200mg/天剂量(第9-12周)下，每日一次组中的响应者比例(54%)显著高于^=0.008)安慰剂组(28%)。每日一次组的响应者比例(54%)也高于每日两次组(41%)。在800mg/天剂量(第5-8周)下，每日一次组的响应者比例(58%)显著高于^<0.05)每日两次组(33%)和安慰剂组(38%)。在这个剂量水平下，在每日两次组和安慰剂组之间没有发现明显差异。次要的终点包括总体发作频率的减少、无发作患者的比例、响应者的分布、每日一次和每日两次方案的比较和研究者与患者的总体评价。用1200mg和800mg每日一次剂量获得了发作次数的最大减少，而且每日一次组的结果优于每日两次组中获得的结果(图1)。对于所有剂量(400mg、800mg和1200mg)，与每日两次和安慰剂组的患者相比，接受每日一次醋酸艾司利卡西平剂量的患者的发作次数减少更为充分。在接受醋酸艾司利卡西平的1200mg和800mg每日一次剂量的患者中，发作次数分别减少59.5%和55.8%。相比之下，在接受1200mg和800mg每日两次剂量的患者中，发作分别减少47.5%和38.1%。接受醋酸艾司利卡西平的400mg每日一次剂量的患者的发作次数减少38.9%，几乎是在接受醋酸艾司利卡西平的400mg每日两次剂量的患者中观察到的发作减少(20.2%)的两倍。在12周治疗阶段结束时，在每日一次给药组中，27.9%的患者变得无发作。此外，每日一次组的研究者有效性评价(CGI-临床总体印象)和患者接受度评价排名最好。药物动力学结果在除V5(研究后诊视)外的所有诊视中收集用于BIA2-005和伴随AED的"波谷"(给药前)水平的血浆/血清样品。目的是表征醋酸艾司利卡西平对伴随AED(例如苯妥英、丙戊酸盐、扑米酮、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和氯硝西泮)的药物动力学行为的影响。表l显示BIA2-005的平均波谷血浆浓度。如图2所示，在每日一次组和每日两次组之间没有发现BIA2-005波谷(给药前)值的明显差异。表1:每日一次(o.d.)和每日两次(b.i.d)口服给药醋酸艾司利卡西平后BIA2-005的波谷血浆浓度400mg/天800mg/天1200mg/天o.d.纟且b丄d.纟且o.d.纟且b丄d.纟且o.d.纟且b丄di且平均(pg/mL)4.0(3.2)4.9(2.3)10.7(7.0)13.5(9.6)14.6(8.8)15.5(8.8)结果以算术平均值和括号内的相应标准對sd)表示。给药苯妥英、扑米酮、苯巴比妥、加巴喷丁和氯硝西泮的相对少量患者未能适当地表征醋酸艾司利卡西平对这些伴随AED的药物动力学行为的最终影响。对于丙戊酸盐、拉莫三嗪和托吡酯，患者数也很小，但进行了醋酸艾司利卡西平对这些伴随AED的波谷血液值的影响的探索性分析。丙戊酸盐的平均波谷血清浓度没有因为伴随给药每日一次(7.0%;95%IC:-7.6，36.2)或每日两次(6.3%;95%IC:-7.5，20.1)醋酸艾司利卡西平而明显改变。在安慰剂组中，注意到丙戊酸盐的血清水平明显上升(25.4%;95%IC:5.1，45.8)。对于拉莫三嗪，当将每日一次醋酸艾司利卡西平(-10.0%;95%IC:-46.2，26.2)或安慰齐!1(12.6%;95%IC:-12.6，37.8)加入治疗时，其血清水平没有明显变化。在每日两次醋酸艾司利卡西平的情况下，拉莫三嗪的血清水平明显下降(-46.7%;95%IC:-69.7，-23.8)。对于托吡酯，当将每日一次醋酸艾司利卡西平(-15.2%;95%IC:-34.8，4.4)加入治疗时，其血清水平没有明显变化。在每日两次醋酸艾司利卡西平的情况下，托吡酯的血清水平明显下降(-32.4%;95%IC:-49.5，-15.3)。本领域技术人员将知道血清水平变化是否明显。在健康人志愿者中的研究实验A药物动力学结果显示醋酸艾司利卡西平大量代谢为艾司利卡西平，较小程度地代谢为R-利卡西平。在两组中，在给药4至5天时均达到艾司利卡西平的稳态血浆浓度。在最后给药后，在每日一次组中，艾司利卡西平和R-利卡西平的平均Cmax分别为22，210ng/mL和674ng/mL，分别发生在(中值t隨)给药后2.45小时和9.42小时。艾司利卡西平和R-利卡西平的平均AUC。.t分别为381,601ng'h/mL和19，600ng*h/mL。在每日两次组中，艾司利卡西平和R-利卡西平的平均C,分别为16,667ng/mL和718ng/mL，分别发生在(中值tmJ给药后2.09小时和6.40小时。艾司利卡西平和R-利卡西平的平均AUCo-t分别为283,014ng*h/mL和19，661ng*h/mL。在多次给药醋酸艾司利卡西平8天后，显示艾司利卡西平为主要代谢物，在每日一次和每日两次受试者中，分别显示约95%和96%的总体全身药物暴露(由AUCo-24评价)。表2和3所示为在每日一次和每日两次组中，在醋酸艾司利卡西平最后给药后的艾司利卡西平和R-利卡西平的药物动力学参数。在每日一次组中，健康志愿者对艾司利卡西平的总体暴露出人意料地比每日两次组高至少26%。表2:每日一次多次口服给药900mg醋酸艾司利卡西平后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均药物动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>n=受试者数量；ATO=算术平均值；SD=标准差。表3.*每日两次多次口服给药900mg醋酸艾司利卡西平后艾司利卡<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实验B药物动力学结果如实验A中所述，醋酸艾司利卡西平大量代谢为艾司利卡西平，较小程度地代谢为R-利卡西平。在每日一次给药的4至5天时达到艾司利卡西平的稳态血浆浓度。在最后给药后，在重复的每日一次组中，艾司利卡西平的平均Cmax范围为400mg醋酸艾司利卡西平剂量的8，800ng/ML(16.()n/。变异系数，CV)至2400mg醋酸艾司利卡西平剂量的56,500ng/ML(20.0%CV)。所有剂量的最大血浆浓度发生在2小时至3.5小时(中值tmax)。对于24小时的给药间隔，浓度曲线下的平均面积AUCo-24h范围为400mg每日一次醋酸艾司利卡西平剂量的126,300ng/ML至2400mg每日一次醋酸艾司利卡西平剂量的905,900ng/ML。表4和5所示为在醋酸艾司利卡西平单次给药后艾司利卡西平和R-利卡西平的药物动力学参数以及在最后的醋酸艾司利卡西平重复给药后的药物动力学参数。表4:醋酸艾司利卡西平单次给药后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均药物动力学参数(每剂蓍L组n-6名受试者)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>CV-变异系数(。/。)；Cn^-最大血浆浓度；AUCQ.24h=24h内血浆浓度-时间曲线下面积；t^x-到达C,的时间；"/2=消除半衰期表5:醋酸艾司利卡西平的8天重复给药方案的最后给药后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均药物动力学参数(每剂量组n=6名受试者)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>CV-变异系数(。/。)；C麵-最大血浆浓度；AUC。.24h=24h内血浆浓度-时间曲线下面积；tmax-到达C,的时间；~2=消除半衰期研究讨论发现每日一次给药醋酸艾司利卡西平比将相同的总剂量分成每日两次剂量更有效，在减少癫痫发作方面无疑比安慰剂更有效。与获得相同总日剂量的每日两次剂量相比，醋酸艾司利卡西平的800mg和1200mg每曰一次剂量在减少癫痫发作方面明显更有效。显示醋酸艾司利卡西平大量代谢为艾司利卡西平，较小程度地代谢为R-利卡西平。艾司利卡西平代表了95%至98%的总体全身药物暴露(由AUC(m评价，即给药间隔内的AUC)，因此，相信它是造成在给药醋酸艾司利卡西平后的药理学活性的主要原因。系统地发现母体药物(醋酸艾司利卡西平)的血浆浓度低于定量限。在多次给药时，在两组中在给药4至5天时均达到稳态血浆浓度，与大致约20-24小时的有效半衰期一致。艾司利卡西平在每日一次组中的动力学特性明显不同于每日两次组，在多次口服给药醋酸艾司利卡西平后，在所评价的一些药物动力学参数(Qnax，AUQm和AUQ).一中发现了统计学差异。事实上，健康志愿者对艾司利卡西平的总体暴露在每日一次组中出人意料地比每日两次组中高至少26%。这个出人意料的结果与在癫痫患者中的如下发现一致，即每日一次给药醋酸艾司利卡西平比将相同的总日剂量分成每日两次剂量更有效。尽管这个结果可能暗示增强的临床效果可能是由于对艾司利卡西平暴露的比率(C^x)和程度(AUC)增加，但对于在每日一次给药后这种暴露程度相对于每日两次给药增强的原因仍然无法解释。除了上述示例性方面和实施方案外，通过研究前面的描述，其它方面和实施方案对本领域技术人员将变得明显。本领域技术人员将意识到，对上面描述的某些修改是可能的，并且这些修改也被认为处于本发明的范围内。因此期望下列所附权利要求书(包括其任何修改)和下文引入的任何权利要求均应被解释为包括所有这些方面、实施方案和修改。权利要求1.醋酸艾司利卡西平在制造药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、或退行性和缺血后疾病中的神经功能交替，其中所述药物组合物用于每日一次给药。2.权利要求l的应用，其中以导致艾司利卡西平的最大观测血浆浓度C腿大于约7,400ng/mL的量给药所述每日一次剂量。3.权利要求2的应用，其中以导致艾司利卡西平的Q^大于约12,000ng/mL的量给药所述每日一次剂量。4.权利要求l的应用，其中以导致艾司利卡西平的浓度曲线下面积AUQ).i大于约111,000ng'h/mL的量给药所述每日一次剂量，其中t为给药间隔。5.权利要求4的应用，其中以导致艾司利卡西平的AUQm大于約140,000ng*h/mL的量给药所述每日一次剂量。6.前述权利要求之一的应用，其中以包含至少约400mg醋酸艾司利卡西平的剂量给药所述每日一次剂量。7.权利要求6的应用，其中以包含约800mg至约2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平量的剂量给药所述每日一次剂量。8.前述权利要求之一的应用，其中所述药物组合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平组成。9.前述权利要求之一的应用，其中所述情感障碍为抑郁、经前焦虑症、产后抑郁、绝经后抑郁、神经性厌食症、神经性贪食、或神经变性相关的抑郁症状。10.前述权利要求之一的应用，其中所述情感性分裂症为分裂抑郁综合征、精神分裂症、极度精神病状态、分裂躁狂综合征、焦虑和攻击行为、发作性失控或间歇性暴躁障碍、或边缘型人格障碍。11.前述权利要求之一的应用，其中所述双相型障碍为具有快速波动(快速循环)的双相型障碍和不稳定双相型障碍、躁狂-抑郁症、急性躁狂症、情绪发作、或躁狂和轻狂躁发作。12.前述权利要求之一的应用，其中所述注意障碍为注意缺陷多动障碍或自闭症。13.前述权利要求之一的应用，其中所述焦虑障碍为社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、惊恐、强迫性障碍、酒精中毒、停药综合征、或渴望。14.前述权利要求之一的应用，其中所述神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍为神经性疼痛和相关的痛觉过敏，包括三叉神经痛、疱疹性神经痛、疱疹后神经痛和脊髓痨性神经痛、糖尿病神经性疼痛、偏头痛、紧张性头痛、灼性神经痛、或去传入综合征例如臂丛撕脱伤。15.前述权利要求之一的应用，其中所述感觉运动障碍为不宁腿综合征、痉挛状态、偏侧面肌痉挛、夜间阵发性张力失常、脑缺血相关的运动和敏感缺陷、帕金森病和帕金森障碍、抗精神病药诱导的运动缺陷、迟发性运动障碍、阵发性夜游症、或肌强直。16.前述权利要求之一的应用，其中所述前庭障碍为耳鸣或其它内耳/耳蜗兴奋性相关的疾病，例如神经元损失、听力损失、突发性耳聋、眩晕、和梅尼埃病。17.权利要求1至8之一的应用，其中所述疾病是双相型障碍或三叉神经痛。18.醋酸艾司利卡西平在制造药物组合物中的应用，所述药物组合物用于提高患者对艾司利卡西平的暴露，其中所述药物组合物用于每日一次给药。19.权利要求18的应用，其中所述药物组合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平组成。20.权利要求18或19的应用，其中以导致艾司利卡西平的最大观测血浆浓度Cmax大于约7,400ng/mL的量给药所述每日一次剂量。21.权利要求18或19的应用，其中以导致艾司利卡西平的浓度曲线下面积AUCp大于约lll，OOOng'h/mL的量给药所述每日一次剂量，其中T为给药间隔。22.权利要求18至21之一的应用，其中以包含至少约400mg醋酸艾司利卡西平的剂量给药所述每日一次剂量。23.权利要求22的应用，其中以包含约800mg至约2400mg范围aMMMJt司利卡西平量的剂量给药所述每日一次剂量。24.前述权利要求之一的应用，其中将所述药物组合物配制用于口服给药。25.用于在有此需要的患者中治疗除癫痫外的至少一种病症或疾病的方法，所述方法包括向所述患者给药每日一次剂量的包含药理学有效量的醋酸艾司利卡西平的药物组合物。26.权利要求25的方法，其中以导致艾司利卡西平的最大观测血浆浓度Cm^大于约7,400ng/mL的量给药所述每日一次剂量。27.权利要求26的方法，其中以导致艾司利卡西平的C,大于约12,000ng/mL的量给药所述每日一次剂量。28.权利要求25的方法，其中以导致艾司利卡西平的浓度曲线下面积AUC(M大于约lll，OOOng*h/mL的量给药所述每日一次剂量，其中i;为给药间隔。29.权利要求28的方法，其中以导致艾司利卡西平的AUCo.,大于约140,000ng*h/mL的量给药所述每日一次剂量。30.权利要求25的方法，其中以包含至少约400mg醋酸艾司利卡西平的剂量给药所述每日一次剂量。31.权利要求30的方法，其中以包含约800mg至约2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平量的剂量给药所述每日一次剂量。32.权利要求25的方法，其中所述药物组合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平组成。33.权利要求25的方法，其中所述至少一种疾病或病症选自情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、以及退行性和缺血后疾病中的神经功能交替。34.权利要求25至33之一的方法，其中所述疾病为双相型障碍或三叉神经痛。35.用于提高患者对艾司利卡西平的暴露的方法，所述方法包括向所述患者给药每日一次剂量的包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物。36.权利要求35的方法，其中所述药物组合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平组成。37.权利要求35或36的方法，其中以导致艾司利卡西平的最大观测血浆浓度C皿大于约7,400ng/mL的量给药所述每日一次剂量。38.权利要求35或36的方法，其中以导致艾司利卡西平的浓度曲线下面积AUCo.T大于约111,000ng'h/mL的量给药所述每日一次剂量，其中T为给药间隔。39.权利要求35至38之一的方法，其中以包含至少约400mg醋酸艾司利卡西平的剂量给药所述每日一次剂量。40.权利要求39的方法，其中以包含约800mg至约2400mg范围内的醋酸艾司利卡西平量的剂量给药所述每日一次剂量。全文摘要本公开涉及使用醋酸艾司利卡西平治疗各种疾病和病症，如情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、或退行性和缺血后疾病中的神经功能交替等。本公开还涉及醋酸艾司利卡西平在用于降低或减少患者癫痫发作的方法中的应用。本公开还涉及用于提高患者对艾司利卡西平暴露的方法。本公开还涉及用于制备包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物的方法。文档编号A61K31/55GK101217959SQ200580050978公开日2008年7月9日申请日期2005年5月6日优先权日2005年5月6日发明者J·L·德阿尔梅达,P·M·维埃拉阿劳若苏亚雷斯达席尔瓦申请人:坡特拉有限公司