专利名称：交联茯苓多糖及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及交联茯苓多糖及其制备方法和用途。
背景技术：
药用辅料是药物制剂存在的物质基础，是生产药物制剂的必备材料，因此世界各国对开发新型药用辅料均很重视。
片剂是一种使用最广泛的口服固体制剂，要提高片剂的质量，选用好的辅料是个关键。填充剂和崩解剂是普通片剂中最主要的辅料，这些辅料的选择直接影响片剂的内在质量和药物的疗效。目前常用的辅料主要有淀粉类，纤维素类，海藻酸类，陶土类，PVP类，树胶类等。
随着药物制剂朝着“三效”(高效、速效、长效)和“三小”(毒性小、副作用小、剂量小)的方向发展，使得新辅料，尤其是具有良好缓释、控释作用的天然药用辅料的开发更具意义，其中对天然高分子多糖的开发研究特别引人注目，前景广阔。
茯苓为多孔菌科植物茯苓poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。其结构为一种主链为线性β(1→3)糖苷键连接的葡聚糖，支链由9～10外葡萄糖残基通过β(1→6)糖苷键连接，具有类似淀粉的高分子多糖结构。茯苓为一种传统的中药，不少学者对其进行了广泛的研究，但大量实验证明，茯苓多糖作为抗肿瘤等药物其药理作用并不明显。因此，尝试将茯苓多糖开发为一种天然高分子辅料，具有很大的可行性、创新性以及广阔的应用前景。
发明内容
本发明目的在于提供一种交联茯苓多糖及其制备方法和用途，所制得的交联茯苓多糖作为片剂崩解剂，在崩解过程中呈粉末状均匀分散，可以增加片剂的崩解能力，提高片剂的崩解效率。
本发明提供的技术方案是交联茯苓多糖，由下法制得茯苓多糖与2-5倍茯苓多糖质量的水或醇混合得到混合液，调pH值9～11之间，加入茯苓多糖质量的0.1％-0.5％的环氧氯丙烷，在35-45℃交联反应6-10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖；或者，将茯苓菌核磨成60-200目粉末，溶于0.5-5wt％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置10-20小时，抽滤得到滤液，调pH值9～11之间，加入茯苓菌核粉末质量的0.05％-0.25％的环氧氯丙烷，在35-45℃交联反应6-10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖。
本发明所述的新型高分子药用辅料中的交联茯苓多糖为以β(1→3)糖苷键为主链，β(1→6)糖苷键为支链的多孔菌科植物茯苓的衍生物，可用作片剂崩解剂。
本发明所制备的交联茯苓多糖的交联度的测定方法采用沉降积法。具体方法参见张友松，变性淀粉生产与应用手册[M]，北京中国轻工业出版社，1999。
本发明通过将所制备的交联茯苓多糖的不同方面的考察来研究其应用性能1.考察交联茯苓多糖的溶胀性。
2.通过固定圆锥底法考察所制备的交联茯苓多糖的流动性。
3.通过固定架自由落体法考察所制备的交联茯苓多糖的松密度。
4.将所制备的交联茯苓多糖应用于硫酸钙空白片剂的崩解剂，考察其崩解特性。
交联茯苓多糖在片剂中可用于湿法制粒，也可加入干颗粒中。对疏水性药物崩解难度较大的片子可采取外加入法；对于不易成型的片子采取内加入法；对于不好崩解而又不易成型的片子采用内外两者兼顾的方法加入。
上述实验研究表明，交联茯苓多糖流动性好，能满足片剂生产的基本需要。另外，交联茯苓多糖吸水性强，并具有较高的松密度和膨胀性，在崩解过程中呈粉末状均匀分散，增加了片剂的崩解能力，提高了片剂的崩解效率。因此本发明所述的新型高分子药用辅料交联茯苓多糖为优良的高效崩解剂。
具体实施例方式下列实施例将进一步说明本发明。
实施例一交联茯苓多糖1的制备1.茯苓多糖的制备将市售新鲜茯苓菌核磨成粉末，过60目筛，取600g溶于0.5wt％的NaOH溶液中(茯苓粉末与NaOH溶液的用量质量比为1∶100)，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置过夜，抽滤得到滤液，之后用10％醋酸中和滤液，0℃～5℃放置过夜，抽滤得到白色沉淀，依次用水、乙醇、丙酮乙醚洗涤沉淀，20℃～50℃干燥，即得到茯苓多糖。
2.制备交联茯苓多糖1在30g茯苓多糖中加入2倍茯苓多糖质量的水，搅拌均匀后，加入5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为9，机械搅拌，反应温度达到35℃时加入茯苓多糖质量的0.1％的环氧氯丙烷，交联反应6小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为7.1mL的交联茯苓多糖1。
实施例二交联茯苓多糖2的制备将市售新鲜茯苓菌核磨成粉末，过60目筛，取60g溶于2wt％的氢氧化钠溶液中(茯苓粉末与NaOH溶液的用量质量比为1∶100)，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置过夜，抽滤得到滤液，调pH值为10，机械搅拌，反应温度达到35℃时加入0.03克的环氧氯丙烷，交联反应8小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.9mL的交联茯苓多糖2。
实施例三制备交联茯苓多糖3在30g茯苓多糖(市售)中加入5倍茯苓多糖质量的水，搅拌均匀后，加入5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为11，机械搅拌，反应温度达到45℃时加入茯苓多糖质量的0.1％的环氧氯丙烷，交联反应10小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.7mL的交联茯苓多糖3。
实施例四制备交联茯苓多糖4在30g茯苓多糖(茯苓多糖的制备同实施例一)中加入5倍茯苓多糖质量的醇，搅拌均匀后，加入5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为10，机械搅拌，反应温度达到35℃时加入茯苓多糖质量的0.2％的环氧氯丙烷，交联反应10小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.6mL的交联茯苓多糖4。
实施例五制备交联茯苓多糖5在30g茯苓多糖(市售)中加入2倍茯苓多糖质量的醇，搅拌均匀后，加入5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为11，机械搅拌，反应温度达到40℃时加入茯苓多糖质量的0.2％的环氧氯丙烷，交联反应6小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.5mL的交联茯苓多糖5。
实施例六制备交联茯苓多糖6
在30g茯苓多糖(市售)中加入2倍茯苓多糖质量的水或醇，搅拌均匀后，加入一定体积的5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为9，机械搅拌，反应温度达到45℃时加入茯苓多糖质量的0.2％的环氧氯丙烷，交联反应8小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.3mL的交联茯苓多糖6。
实施例七制备交联茯苓多糖71.茯苓多糖的制备将市售新鲜茯苓菌核磨成粉末，过200目筛，取600g溶于5wt％的KOH溶液中(茯苓粉末与KOH溶液的用量质量比为1∶200)，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置过夜，抽滤得到滤液，之后用10％醋酸中和滤液，0℃～5℃放置过夜，抽滤得到白色沉淀，依次用水、乙醇、丙酮乙醚洗涤沉淀，20℃～50℃干燥，即得到茯苓多糖。
2.交联茯苓多糖7的制备在30g茯苓多糖中加入5倍茯苓多糖质量的醇，搅拌均匀后，加入5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为11，机械搅拌，反应温度达到35℃时加入茯苓多糖质量的0.5％的环氧氯丙烷，交联反应8小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.1mL的交联茯苓多糖7。
实施例八制备交联茯苓多糖8将市售新鲜茯苓菌核磨成粉末，过200目筛，取60g溶于5wt％的氢氧化钾溶液中(茯苓粉末与KOH溶液的用量质量比为1∶200)，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置过夜，抽滤得到滤液，调pH值为9，机械搅拌，反应温度达到45℃时加入0.15克的环氧氯丙烷，交联反应10小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为5.9mL的交联茯苓多糖8。
实施例九制备交联茯苓多糖9在30g茯苓多糖(茯苓多糖的制备同实施例八)中加入3倍茯苓多糖质量的水或醇，搅拌均匀后，加入5％氢氧化钠水溶液，使整个体系pH值为10，机械搅拌，反应温度达到45℃时加入茯苓多糖质量的0.5％的环氧氯丙烷，交联反应6小时，然后用1mol/L的稀硫酸将反应产物中和至pH值为5～6，过滤、洗涤、冷冻干燥得到沉降积为6.0mL的交联茯苓多糖9。
交联茯苓多糖溶胀性的研究发明者将交联茯苓多糖样品1g加入到50ml量筒中，加蒸馏水50ml，剧烈振动，使粉末完全悬浮在水中，间隔10min后重复振动一次，静置48h后，除去上清液，测定吸水后样品的体积。以1g样品充分吸水后体积数据(5次相同实验平均值)表征交联茯苓多糖的溶胀性。
表1几种崩解剂流动性的比较
交联茯苓多糖流动性的研究发明者采用固定圆锥底法，底部的直径3.5cm，漏斗出口直径为1.3cm，出口管长5.8cm，管端与底部的高度为4.5cm。对几种不同的崩解剂的流动性作了比较，测定结果见表2。
表2几种崩解剂流动性的比较
交联茯苓多糖的松密度的研究发明者采用100ml的量筒，每个样品均取30g，下落高度为15.1cm，在固定架内按自由落体方式震动5次进行测定，作相对比较。(数据为3次的平均值)表2几种崩解剂松密度的比较
交联茯苓多糖对空白片剂崩解特性的研究发明者采用硫酸钙制备空白模型片。崩解剂的用量均为5％，采用内加崩解剂及等量3％HPMC浆湿制颗粒的方法，外加0.5％硬脂酸镁，用单冲压片机压制成直径10mm的素片。对几种不同的崩解剂作了比较，测定结果见表3。
表3几种崩解剂崩解时间的比较
交联茯苓多糖流动性好，能满足片剂生产的基本需要。另外，交联茯苓多糖吸水性强，并具有较高的松密度和膨胀性，在崩解过程中呈粉末状均匀分散，增加了片剂的崩解能力，提高了片剂的崩解效率。
权利要求
1.交联茯苓多糖，由下法制得茯苓多糖与2-5倍茯苓多糖质量的水或醇混合得到混合液，调pH值9～11之间，加入茯苓多糖质量的0.1％-0.5％的环氧氯丙烷，在35-45℃交联反应6-10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖；或者，将茯苓菌核磨成60-200目粉末，溶于0.5-5wt％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置10-20小时，抽滤得到滤液，调pH值9～11之间，加入茯苓菌核粉末质量的0.05％-0.25％的环氧氯丙烷，在35-45℃交联反应6-10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖。
2.权利要求1所述交联茯苓多糖的制备方法，其特征在于茯苓多糖与2-5倍茯苓多糖质量的水或醇混合得到混合液，混合液中加入茯苓多糖质量的0.1％-0.5％的环氧氯丙烷，在pH值9～11之间，35-45℃交联反应6-10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖。
3.权利要求1所述交联茯苓多糖的制备方法，其特征在于将茯苓菌核磨成60-200目粉末，溶于0.5-5wt％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，温度控制在0℃～5℃，搅拌至稠状，放置10-20小时，抽滤得到滤液，调pH值9～11之间，加入茯苓菌核粉末质量的0.05％-0.25％的环氧氯丙烷，在35-45℃交联反应6-10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖。
4.权利要求1所述的交联茯苓多糖作为崩解剂在制备药物片剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及交联茯苓多糖及其制备方法和用途。所述交联茯苓多糖由下法制得茯苓多糖与2－5倍茯苓多糖质量的水或醇混合得到混合液，调pH值9～11之间，加入茯苓多糖质量的0.1％－0.5％的环氧氯丙烷，在35－45℃交联反应6－10小时，然后中和、过滤、洗涤、冷冻干燥得到交联茯苓多糖。本发明所述的交联茯苓多糖流动性好，吸水性强，并具有较高的松密度和膨胀性，可作为优良的高效崩解剂。交联茯苓多糖在崩解过程中呈粉末状均匀分散，增加了片剂的崩解能力，提高了片剂的崩解效率。
文档编号A61K31/738GK1834109SQ20061001814
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者胡先明, 张郦, 肖玉玲, 王丽娟, 梁淑彩, 邱国福 申请人:武汉大学