专利名称：一种治疗痛风的中兽药及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痛风的中兽药，具体地，是以中药材为原料制备而成的药物组合物，属药物领域。
背景技术：
痛风是一种慢性代谢紊乱疾病，是人和动物均可发生的疾病。它的主要特点是体内尿酸盐生成过多或肾脏排泄尿酸减少，从而引起血液中尿酸盐浓度升高，临床上称为高尿酸血症。血尿酸升高到一定程度后就会在组织，尤其是关节及肾脏中沉积而引起关节炎的反复发作。严重者会造成关节活动障碍或畸形，临床上称为痛风性关节炎。尿酸在肾脏沉积后形成尿酸性肾结石及肾实质损害，临床上称为尿酸性肾病，又叫痛风性肾病，可引起肾绞痛发作、血尿、肾盂积水及肾功能损害，严重者可发生肾功能衰竭及尿毒症，是导致痛风死亡的主要原因之一。
人和啮齿类动物及其他哺乳动物体内尿酸代谢有很大的差别，啮齿类动物及其他哺乳动物体内有尿酸分解酶，可以将体内尿酸分解为尿囊素，尿囊素水溶性良好极易随尿液排出体外，很少在体内蓄积，不产生结晶，也不会在体内形成痛风结石而形成危害。人类和禽类的嘌呤最终代谢产物都是尿酸，可以形成高尿酸血症和痛风症。人和动物种属差异大，中医治疗人痛风有特殊疗效，治疗人痛风的中药组合物也较多，但目前尚无中药治疗动物，尤其是家禽类痛风的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗痛风的中兽药，本发明的另一技术方案是提供了该中兽药的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗痛风的中兽药，它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂儿茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黄柏6～18份、苍术6～18份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂儿茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黄柏6～18份、苍术6～18份。
更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂儿茶7份、乳香7份、秦皮12份、黄柏12份、苍术12份。
本发明中兽药是由黄柏、秦皮、乳香、儿茶、苍术的原生药材或水、有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述的药剂是散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、口服液。
本发明还提供了该中兽药的方法，它包括如下步骤
a、称取各重量配比的原料黄柏6～18份、秦皮6～18份、乳香4～10份、儿茶4～10份、苍术6～18份；b、将上述药材直接粉碎，或加水或有机溶剂提取，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。
本发明还提供了该中兽药在制备治疗动物痛风的药物。进一步地，所述的动物是家禽。更进一步地，所述的家禽是鸡。
本发明还提供了该中兽药在制备治疗高尿酸血症的药物中的用途。
本发明药物原料组方中儿茶为“干黄水”之要药，藏药本草(《宝堆》)谓“森等性凉，干黄水”。(《如意宝树》)谓“森等燥湿”，(《晶珠本草》)亦明确提出森等可“燥血、干黄水”，在组方中为君药。乳香具有活血化瘀止痛，亦为藏药治疗黄水病的常用药。秦皮清湿热、利关节，在藏医药中亦为治黄水增盛所致关节肿痛的常用药。黄柏清热燥湿、泻火解毒，亦为中医药治疗湿热痹证、关节红肿热痛的常用药，且尤长治下焦湿热所致的足膝红肿热痛，下肢痿弱；苍术燥湿，健脾，祛风湿，是中医临床主治湿浊内阻诸证的要药，其性虽温，如与清热燥湿之品配伍，湿热证亦颇为常用。本发明药物组方中儿茶、乳香二药用于防治高尿酸血症以及痛风，是在藏医药理论的指导下筛选出来的，具有浓郁的藏医药用药特色，在中医药的古今本草以及方书记载中以上二药均作为活血、止痛药使用。目前中医药对痛风的治疗，临床上常将痛风的急性发作期分为湿热蕴结、血热热毒、瘀热阻滞以及寒湿痹阻、郁而化热型。将五药合用，可共奏清热除湿、泻火解毒，利湿泄浊，活血化瘀，通络止痛之效，故对急性发作期有效。对高尿酸血症以及痛风的间歇缓解期，本方亦能通过利湿泄浊、清热解毒，以缓解其尿酸过多之病证。本发明中兽药是中医药与藏医药理论结合，配伍精当，应用安全，疗效可靠，成本低，为家禽用药提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 本发明药物的制备a、称取原料药儿茶140g、乳香140g、秦皮240g、黄柏240g、苍术240g；b、以上黄柏、苍术、秦皮粉碎成粗粉；粗粉与儿茶、乳香混合粉碎成超微粉，过筛，混匀，即得。
实施例2 本发明药物的制备a、称取原料药儿茶40g、乳香40g、秦皮60g、黄柏60g、苍术60g；b、黄柏、秦皮加入6倍量的水提取三次，合并提取液，浓缩至相对密度为1.01，加入乙醇至含醇量为50％，在5-10℃下静置12小时，过滤，回收乙醇，浓缩；儿茶、乳香，苍术渗漉，浓缩，合并浓缩液，减压干燥，湿法制粒。
实施例3 本发明药物的制备a、称取原料药儿茶100g、乳香100g、秦皮180g、黄柏180g、苍术180g；b、黄柏、秦皮加入6倍量的水提取三次，合并提取液，浓缩至相对密度为1.01，加入乙醇至含醇量为50％，在5-10℃下静置12小时，过滤，回收乙醇，浓缩；儿茶、乳香与苍术混合粉碎，加入浓缩液中，制粒。
实施例4 本发明药物的制备a、称取原料药黄柏240g、秦皮240g、乳香140g、儿茶140g、苍术240g；b、加入6倍量的60％乙醇提取三次，减压浓缩至相对密度为1.05，喷雾干燥制粒。
实施例5 本发明药物的制备a、称取原料药儿茶140g、乳香140g、秦皮240g、黄柏240g、苍术240g、秦艽120g、牛膝120g；b、以上黄柏、苍术、秦皮粉碎成粗粉；粗粉与儿茶、乳香混合粉碎成超微粉，过筛，混匀，即得。
根据中医理论指导，在本发明药物原料配伍下，根据临床适应症需要，可加入各种不同的原料药配伍制备成各种药学上常用的制剂。
实施例6 本发明药物的质量控制定性鉴别(1)取本品(按实施例1方法制备)，置显微镜下观察纤维束鲜黄色，多已碎断，周围细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维，含晶细胞壁木化增厚。草酸钙方晶呈多面形、类双锥形或正立方形，直径12-30μm。草酸钙针晶细小，长9-32μm，不规则地充塞于薄壁细胞中。纤维散离，大多碎断呈短节，稍弯曲，边缘微波状或凹凸，表面有时可见不规则斜向或横向纹理。草酸钙砂晶及小菱晶散在，有的存在于薄壁细胞中。
(2)取本品(按实施例1方法制备)0.41g，加入甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，用甲醇定容到1ml，作为供试品。另取黄柏对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液照薄层色谱法(《中国兽药典》2000年版一部附录25页)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层预制板上，以苯一醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液(体积比6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的一个黄色荧光斑点。
(3)取本品(按实施例1方法制备)2.1g，加入甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，用甲醇定容到1ml，即得供试品溶液。另取苍术对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(《中国兽药典》2000年版一部附录25页)试验，吸取上述两种新制备的样品溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚-氯仿(体积比20∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的污绿色斑点。
含量测定照高效液相色谱法(《中国兽药典》2000年版一部附录27页)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液(体积比8∶92)为流动相；检测波长为334nm。理论塔板数按秦皮甲素计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取按秦皮甲素对照品5.0mg，置5mL量瓶中，用色谱甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得1mg/ml的对照品溶液，精密量取1ml对照品溶液，定容到10ml，即得0.1mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备取实施例1的方法制备的粉末(过3号筛)约2.1g，精密称定，置50ml三角瓶中，加甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率50kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取上述对照品溶液10μL与供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含秦皮以秦皮甲素(C15H16O9)计，不得少于1.12mg/g。
以下通过临床试验本发明的有益效果。
试验例1 本发明药物治疗家禽痛风的试验1、受试药物 本发明药物按实施例1的方法制备，250g/袋，批号050403，阳性对照药物肾病灵散剂由成都雪樱动物科技实业有限公司生产，250g/袋。
2、痛风临床病例 双流介田镇红碑5社高德厚鸡场，769只53日龄草科鸡发病，主要表现为精神沉郁，饮水量增加，粪便变稀薄，粪便中尿酸盐增多，并出现死亡，部分病鸡爪脱水干燥无光，发病5天共死亡19只，剖检可见嗉囊积液，皮肤脱水，肾脏严重肿胀呈花斑状，肠管空虚，直肠黏膜严重出血，泄殖腔内有大量白色尿酸盐。鸡群随机抽样检测30份血清，血尿酸(UA)平均值为528.7±114.7，UA显著高于同龄鸡正常值241.4±48.8。根据临床症状、病理变化及血尿酸检测结果确诊为痛风，用于评价本发明药物的临床疗效。
试剂及仪器ANALYTECH-658半自动生化分析仪，上海安泰分析仪器有限公司；UA试剂盒(终点法，2005019)，长春汇力生物技术有限责任公司产品。
3、治疗试验3.1试验动物分组、用药方法与剂量 治疗期间，将饲料蛋白质水平调低15％，随机分为3组，分组及用药情况见表1。
表1 本发明药物临床治疗试验分组及用药情况
3.2药效判定3.2.1临床症状观察及死亡情况 用药后逐日观察病鸡群的临床症状变化及死亡情况。
3.2.2各组于用药开始0天及治疗结束时随机抽样采血，每组30只，分别检测UA。
3.2.3用药结束后，各组随机剖检20只鸡，观察肾脏解剖变化。
3.2.4临床疗效评价标准 以死亡停止及临床症状完全消失，精神、食欲、粪便及血尿酸恢复正常为痊愈判定标准。
4、结果4.1临床症状观察 用药后第3天，药物治疗组死亡停止，精神、食欲明显好转，粪便中白色尿酸盐减少，至5天试验结束时未再出现死亡；不治疗组于整个治疗期间均出现死亡，各组死亡情况见表2。
4.2治疗期间UA变化情况见表2。
表2 各组死亡、生化指标、肾脏肿胀及治愈率
由表2可见，与不用药对照组相比，本发明药物能显著降低血尿酸水平(P＜0.01)，且低于阳性对照药物肾病灵治疗组。
5结论 从试验结果可见，本发明药物能显著降低血尿酸水平，降低肾脏肿胀率，从而有效控制痛风引起的死亡，与不用药对照组相比有极显著差异，治愈率为93.5％，与阳性对照药物肾病灵的治愈率93％相当。
以下通过毒理试验证明本发明药物治疗家禽类疾病的安全性。
试验例2 临床安全性试验1、受试药物受试品本发明药物，按实施例1的方法制备，为黄褐色细粉，在本试验中以本发明药物重量g/kg体重为单位计算给药量。批号20050427配制方法以0.25％羧甲基纤维素钠液配至所需浓度。
给药途径灌服给药。
2、实验动物小鼠(昆明种)，系清洁级合格动物，由四川省中药研究所实验动物研究室提供，许可证号SCXK(川)2005-19号。
3、试验方法药物配制取本发明药物5g，以0.25％羧甲基纤维素钠溶液逐渐混悬。通过12号灌胃针为准。最后体积为20ml。即每1ml含本发明药物0.25g。
预试试验选用体重18-22g小鼠10只，每鼠一次性灌服本发明药物混悬液0.8ml/只(10g/kg)，经过7天观察未见小鼠有任何异常情况发生，无一只小鼠死亡。故决定对本发明药物进行最大给药量测定。
最大给药量测定选用体重18-22g小鼠40只，♀♂各半，按体重随机分成2组，每组♀♂各10只。实验前禁食6h，自由饮水。6h后第一组动物一次性灌服本发明药物混悬液0.4ml/10g；第二组动物每鼠一次性灌服0.25％羧甲基纤维素钠溶液0.4ml/10g，观察14天。记录小鼠在药后的外观、食欲、自主活动、分泌物、中毒反应和死亡情况等，每周称体重一次，判断小鼠生长发育情况。
4、试验结果对小鼠一次性灌服本发明药物混悬液，自给药后经过14天观察，小鼠食欲、外观、自主活动、分泌物和体重增长(见表3)等均未见异常。未见一只死亡，观察期结束处死解剖肉眼观察，脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、性腺等各主要脏器未见肿胀、瘀血、出血等异常现象。给药组与对照组动物比较未见明显异常。
表3 本发明药物ig小鼠急性毒性试验体重变化情况(x±SD)
5、试验结论给小鼠灌服本发明药物混悬液最大浓度(25％，以12号灌胃针能通过为限)、最大体积(0.4ml/10g体重)一次，经过14天观察，发现小鼠食欲、外观、自主活动、分泌物、生长发育和体重等均未见明显影响，未见一只小鼠死亡。给药组与对照组动物比较未见明显异常现象。本发明药物对小鼠的一日最大给药量应为10g/kg(其半数致死量必大于5g/kg)。提示本发明药物应属实际无毒药物，其临床应用较安全。
试验例3 本发明中兽药对靶动物的亚慢毒性实验本发明药物对靶动物(鸡)的亚慢毒性，用临床推荐的剂量(1g成品/100g饲料)的5倍、10倍、15倍的药物拌料连续饲喂28天，观察鸡首先出现的症状和严重程度，毒副作用的靶器官和发展情况使用经临床治疗剂量5、10、15倍的本发明药物连续混料饲喂受试鸡28天，经亚慢毒性试验证实无明显的不良反应，基本无毒。
上述药效学试验和毒理试验说明本发明中兽药用于治疗痛风药效明确，无毒副作用，安全性高，是一种新的治疗动物痛风的药物。
权利要求
1.一种治疗痛风的中兽药，其特征在于它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂儿茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黄柏6～18份、苍术6～18份。
2.根据权利要求1所述的治疗痛风的中兽药，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂儿茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黄柏6～18份、苍术6～18份。
3.根据权利要求2所述的治疗痛风的中兽药，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂儿茶7份、乳香7份、秦皮12份、黄柏12份、苍术12份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗痛风的中兽药，其特征在于它是由儿茶、乳香、秦皮、黄柏、苍术的原生药材或水、有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
5.根据权利要求4所述的治疗痛风的中兽药，其特征在于所述的药剂是散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、口服液。
6.根据权利要求5所述的治疗痛风的中兽药，其特征在于所述的散剂中含秦皮以秦皮甲素C15H16O9计，不得少于1.12mg/g。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的治疗痛风的中兽药的方法，它包括如下步骤a、称取各重量配比的原料儿茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黄柏6～18份、苍术6～18份；b、将上述药材直接粉碎，或加水或有机溶剂提取，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。
8.权利要求1-6任一项所述的中兽药在制备治疗动物痛风的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的动物是家禽。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的家禽是鸡。
全文摘要
本发明提供了一种治疗痛风的中兽药，它是由儿茶、乳香、秦皮、黄柏、苍术为原料制备而成的药剂。本发明还提供了该中兽药的制备方法和用途。本发明药物用于治疗家禽(尤其是鸡)痛风，原料配伍精当，应用安全，疗效可靠，为家禽用药提供了一种新的选择。
文档编号A61P19/00GK101045103SQ200610020578
公开日2007年10月3日 申请日期2006年3月28日 优先权日2006年3月28日
发明者肖丹, 张廷模, 赵凯伟 申请人:通威股份有限公司