专利名称：一种丁桂油软胶囊制备方法和用途的制作方法
一种丁桂油软胶襄制备方法和用途技术领域制药技术背景技术 丁香、肉桂是传统中药材，并被组方或单独用于治疗胃痛为主要症状的各种胃 病。软胶囊是一种常用剂型，多用于脂溶性药物。丁香、肉桂的治疗胃痛的有效成份是挥发油，传统用法是加入汤剂或散剂中应用，但汤 剂保留的挥发油含量低，而散剂虽能保留全部的挥发油，但剂型落后，服用不方便且剂量大， 通过适当的工艺提取其中的有效成分挥发油，并制成高效、方便的剂型，用于肠易激综合症 的治疗是本发明解决的问题。发明内容以丁香、肉桂为主组成主治肠易激综合症的处方，通过药效学筛选，确定丁香、 肉桂的有效部位为挥发油。经提取、精制，得到有效部位(丁桂挥发油)，并使其中的有效 成分丁香酚、桂皮醛含量之和超过50% (三批中试样品的丁香酚、桂皮醛含量之和达83%左 右)。由于丁桂挥发油具有辛辣味、易挥发性、对光敏感等特点，因此选用软胶囊剂将挥发 油包裹于软胶囊中，使挥发油与外界隔绝，掩盖了药物的不适嗅味，提高制剂的稳定性，制 得的软胶囊不仅外观精美，服用方便，质量稳定，而且药物含量准确，精度高，奏效快，生 物利用度高。经药效学试验证明丁桂油软胶囊对正常小鼠小肠推进运动有明显的促进作用(p<0.05—0.01);对新斯的明引起的小鼠小肠运动亢进有明显的抑制作用(p〈0.05);各剂量组 对阿托品引起的小鼠小肠运动抑制均有一定的对抗作用,其中以0.68g (原生药)/Kg剂量组 作用为优(p〈0.01); 丁桂油软胶囊对正常小鼠胃排空运动影响不明显，1.35g (原生药)/Kg 剂量组对新斯的明引起的小鼠胃排空运动亢进有明显的抑制作用(pO.05); 1.35、 0.68、 0.23g(原生药)/Kg剂量组对阿托品引起的小鼠胃排空运动抑制均有明显的对抗作用 (p<0.05—0.01)，提示本品具有一定调节胃肠运动作用。对醋酸所致小鼠疼痛反应有显著的镇 痛作用(pO.001);热板法实验结果显示，60、 90及120min小鼠痛阈提高百分率均在5(^以 上，90 min小鼠痛阈提高百分率也在50%以上，显示出良好的镇痛作用。可见丁桂油软胶 囊具有有效成分含量高，药理作用明显，起效快，生物利用度高等特点，可满足临床用药的 要求。安全性研究丁桂油一般药理学研究概况丁桂油大、中、小三个剂量(4.05 、 1.35、 0.45g原生药/kg)，清醒状态下Beagle犬口服给药，家犬麻醉(戊巴比妥钠i.v30mg/kg)状态下 插管灌胃给药，给药后30、 60、 90、 120、 180、 240min测定的血压(SBP、 DBP、 BP)、呼 吸频率与振幅、体温、心率、心电图(P、 QRS、 ST、 T波间期、振幅)参数，与药前平均 比较无明显差异。丁桂油大、中、小三个剂量组(12.15、4.05、1.35g原生药/kg)，按0.2ml/10g 体重小鼠灌胃给药，药后60min，对小鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠，动物的睡眠时间与 生理盐水对照组比较均无统计学差异(PX).05);对小鼠腹腔注射25mg/kg戊巴比妥钠动物入 睡个数各剂量组与对照组比较无统计学差异(PX).05);对小鼠10分钟内自发活动次数，各剂 量组与对照组比较PX).05。综上所述丁桂油上述剂量对犬血压、呼吸、体温、心电图无影 响；戊巴比妥钠小鼠入睡个数各入睡时间无影响；对小鼠自主活动无抑制作用。丁桂油急性 毒性研究概况丁桂油预试4.0ml/kg为LDm，样品用大豆油按组间1: 0.8比值递减法稀释， 小鼠80只，雌雄各半，分为8组，第8组为大豆油对照组，部分大剂量组给药后动物出现 呼吸加快、懒动、嗜睡，给药15min后动物开始死亡，未死动物约8小时后全部恢复正常， 动物出现死亡的时间、数量和症状表现随剂量减小而延长、减少和减轻，色拉油组动物未见 异常反应。按Bliss法计算LD5o为2.3200±0.1596ml/kg(1.99~2.72 ml/kg)，相当于48.33士3.325g 原生药/kg(41.46 56.67g原生药/kg)。 丁桂油长期毒性研究概况丁桂油连续100天灌胃大鼠 (1.05、 3.15、 9.45g原生药/Kg)三剂量组，对照组给大豆油，以及停药恢复期观察21天。 连续给药100天，三个剂量组大鼠的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增 长而增加，随体重增长和时间的延长趋于稳定或减少，各组动物对饲料消耗量无明显差别。 体重增长随药物剂量大小而增长，给药100天与给药前(0天)比，体重平均增长大剂量 156.76g、中剂量164.0g、小剂量182.92g、对照组176.52g，大剂量组与对照组比较有统计学 差异(P<0.05)。给药100天，大、中、小剂量组外周血象检查指标和血液生化检査10项指 标与对照组比较均无统计学差异。停药观察21天，外周血象检査指标血液生化检査，数据 在正常范围内波动，与对照组比较PX).05。解剖观察大剂量组动物除有个别动物肝脏有所增
大，肝脏系数与对照组比较P〈0.05,肺组织有肉眼可见异常外，其它组织均无肉眼可见病变， 停药恢复观察21天，肉眼观察各组一致，大剂量肝脏系数与对照组比较PX).05，表明停药 能恢复正常，其它各脏器系数组间比较均无统计学差异；组织病理检查，心、肝、脾、肺、 肾、脑、小脑、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢、甲状腺、胸腺、胃、肾上腺、十二指肠、 胰腺、回、结肠、胸骨髓组织，给药100天大剂量组部分动物肝小叶结构欠清，肝细胞轻度 水肿，停药观察21天未见异常，其它各组各脏器未见异常。综上提示大剂量组对大鼠的 肝组织有轻度损害，停药观察21天能恢复正常，其它各剂量组动物未见异常，表明9.45g原 生药/Kg以下剂量大鼠长期服用是安全的。丁桂油以原生药计4.05 、 U5、 0.45g/kg三个剂 量，经Beagle犬连续100天口服给药和停药恢复期观察21天。给药后各剂量组动物均未见 异常。体重增长，各组给药100天体重较给药前第二次，平均增长为，大剂量组2,78kg，中 剂量组2.57&&小剂量组3.15kg,对照组2.52乂8，组间比较均无统计学差异，表明对动物体 重增长无明显影响。动物外观正常、活泼、被毛光泽，眼、鼻耳、口、生殖器天然孔无异常 分泌物，大小便颜色形状均正常。停药恢复21天，各组动物均未见异常。药前2次，给药 50、 100天以及停药观察21天，外周血象检査各组间的各指标均在正常范围内波动，给药 100天骨髓检查24只动物，停药观察21天检査8只动物，粒系、红系、淋系、血小板等均 未见异常细胞，骨髓像增生活跃，各数据组间比较无统计学差异。血生化10项指标检查， 指标均未见异常，心电图检査，均为窦性心律，P、 QRS波等与主波方向一致，各波电压、 时间正常。系统尸解各组动物各主要脏器，无肉眼可见异常；脏器系数经统计学处理，给药 IOO天解剖观察均无肉眼可见病变，各组脏器系数与对照组比PX).05;病理组织学检査， 除大剂量组2只(2/4)动物肝窦轻度扩张充血，肝细胞轻度水肿变性外，其它组织未见异常， 中、小剂量组和对照组各动物的心、肝、脾、肺、肾、脑、小脑、肾上腺、睾丸、附睾、前 列腺、子宫、卵巢、甲状腺、胸腺、视神经、垂体、胃、十二指肠、胰腺、膀胱、胸骨髓、 结肠、回肠、脊髓、淋巴结组织，均未见异常。停药观察21天，同前组织学检査也未见异 常。综上提示丁桂油4.05g原生药/kg剂量经Beagle犬连续100天口服给药，可能对肝组 织有轻度损害，停药可恢复正常，对其它各指标无明显影响。可见丁桂油软胶囊具有安全高
效的特点。
具体实施方式
处方丁香50%、肉桂50%混合提取挥发油，制备丁桂油。丁桂油36ml、大豆油364ml、 明胶150g、甘油60g去离子水150g、单糖浆10g、对羟基苯甲酸甲酯O. 15g、对羟基苯甲酸 乙酯0.075g以上原辅料共制成软胶囊1000粒。制法丁桂油与大豆油混匀，备用。取明胶、甘油、单糖浆加去离子水混匀，加热到60~70 'C，保温0.5小时，加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯，搅拌，抽真空，7(TC保温 20分钟，制成囊材。取丁桂油与大豆油的混合物，用囊材采用压制法制成软胶囊。
权利要求
1. 丁香50％、肉桂50％混合提取挥发油，制备丁桂油。以丁桂油为主要组成成份，加入辅料，混匀，制成用于肠易激综合症的制剂。
2、 丁香50%、肉桂50%混合提取挥发油，制备丁桂油。以丁桂油为主要组成成份，加入辅 料，混匀，制成用于肠易激综合症的软胶囊。
3、 从丁香、肉桂中提取挥发油使其中的有效成分丁香酚、桂皮醛含量之和在50-98%之间， 以此为主要组成成份，加入辅料，混匀，制成软胶囊。用于治疗肠易激综合症。
全文摘要
以丁香、肉桂为主组成主治肠易激综合症的处方，通过药效学筛选，确定丁香、肉桂的有效部位为挥发油。将挥发油制得的软胶囊外观精美，服用方便，质量稳定，经药效学试验证明可满足肠易激综合症临床用药的要求。
文档编号A61K36/61GK101209285SQ20061002268
公开日2008年7月2日 申请日期2006年12月28日 优先权日2006年12月28日
发明者锐 牛 申请人:锐 牛