专利名称：一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物，尤其涉及一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂。
背景技术：
随着我国经济飞速发展，人民生活水平日益提高，过去在欧美等发达国家常见的“富贵病”——心脑血管病在我国的发病率已越来越高。据权威部门统计，我国心脑血管病患者人数已近亿人，且呈逐年上升、年轻化两大趋势。每年因心脑血管疾病造成死亡的人数约260万，平均每小时死亡300人。为什么会得“富贵病”呢？这是因为，一方面是随着人们工作环境和生活水平提高及改善，劳动强度降低、运动减少而营养过剩所导致，也就是“越富越易得的病”；二是心脑血管病涉及人体中枢和心脏，治疗难度大、花费大，只有“富人才能治得起的病”。但是，现代医学和药学的发展为我们提供了解决血管内壁保护的方法，而中药治疗这一疾病将更加有效。目前治疗这一疾病的中药有上百种，如中国专利申请03141927.5一种黄芪总苷注射剂制剂及其制备工艺。它虽然具有质量稳定，制备方法简便等特点，但由于它是单味药组成，虽然对心血管疾病有疗效，但适应证偏窄，并且不能使药物迅速通过血脑屏障，生物利用度比较低。
发明内容
本发明在现有技术的基础上，针对上述发明的不足之处，结合祖国医学对心脑血管病的发病机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成果，从祖国医药宝库中筛选出益气键脾、活血通络、破血逐淤、开窍醒神的药物，按照中医学理论组方，并按照现代药理学中增强作用系配伍用药的原则，各味药产生协同作用，以求达到较好的疗效。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实施的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.001～1份；与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方中药制剂。
作为优选，一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.01～0.5份；与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方中药制剂。
作为最优选，一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.075份；与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方中药制剂。
黄芪具有补气固表、利尿托毒、敛疮生肌的作用，主要作用物质是黄芪总苷和黄芪多糖。水蛭是一种名贵的动物中药材，它的涎液有一种抗血凝物质，称为水蛭素，此外，还含有肝素、抗血检素等，可治疗中风、闭经、截瘫、心绞痛、无名肿痛、肿瘤、颈淋巴结核等疾病，水蛭素能使移植手术后静脉血管保持畅通。本发明采用黄芪活性成份——黄芪总苷、水蛭活性成份——水蛭素配伍组方制成复方中药制剂，是基于两味药物的药理作用机制。黄芪补气升阳，能增强血管通透性；水蛭破血逐淤，具有抗凝血的作用，两药配伍组方，气血同治，正好发挥药物间的协同作用而提高疗效。
本发明所用的药用载体和辅料包括等渗剂、缓冲剂、支撑剂、冷凝剂、助溶剂、崩解剂、防腐剂、助流剂、填充剂、矫味剂和注射用水等。
所述的等渗剂可以是氯化钠、葡萄糖、果糖的一种。
所述的缓冲剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乳酸、盐酸、醋酸的一种或两种。
所述的支撑剂可以是山梨醇、甘露醇、右旋糖酐、乳糖的一种。
所述的冷凝剂可以是液状石蜡、植物油、甲基硅油的一种。
所述的滴丸基质可以是聚乙二醇类、泊洛沙姆、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、轻化植物油的一种或二种。
所述的助溶剂可以是羟丙基倍他环糊精、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺的一种或二种。
所述的辅料包括崩解剂羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠；防腐剂山梨酸、苯甲酸、丙酸；矫味剂蔗糖、蜂蜜、单糖浆、甘草甜素、甜菊苷；助流剂微粉硅胶、硬脂酸镁、聚维酮K30、阿司帕坦、滑石粉；填充剂淀粉、糊精、乳糖、磷酸氢钙。
在上述的用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂中，所述的药剂是任何一种药剂学上所述的剂型，作为优选，所述的药剂为注射剂、滴丸、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂或颗粒剂，并可用常规工艺制备。
作为优选，所述的滴丸剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
麝香(人工麝香)含麝香酮，具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛的作用。冰片是一味常用的中药，常与麝香配伍使用，具有“芳香走窜、引药上行”之功效。冰片的主要成分是双环单萜类莰烷衍生物龙脑，合成冰片是外消旋龙脑的混合物。冰片不仅自身能通过血脑屏障，还能够增加血脑屏障的通透性、促使其他药物通过血脑屏障进入脑组织。而在黄芪活性成份和水蛭活性成份的配伍组方中加入麝香、冰片，不仅能使复方制剂具有醒脑回苏、止痛、保护血管内皮细胞的功能，而且能迅速促使复方药物的有效成分通过血脑屏障到达病变部位，增强了药物的疗效，提高了药物到达病变部位的速度和生物利用度，这符合心脑血管疾病的治疗要求。
作为优选，所述的片剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
作为优选，所述的胶囊剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
作为优选，所述的口服液中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
作为优选，所述的丸剂或颗粒剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
在上述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方药物制剂中，其中黄芪活性成份——黄芪总苷含量应大于30％，水蛭活性成份——水蛭素含量应大于5％，麝香含麝香酮应大于2％，冰片含龙脑应大于55％。
本发明经过药理学研究和动物试验研究证明，由黄芪总苷和水蛭素为主要成分制成的复方制剂，并在其中些制剂中添加麝香、冰片，在所选择的剂量范围内，可显著改善动物的血流变学指标，显著抑制血小板的粘附和聚集，并具抗血栓、防止动脉硬化以及治疗缺血性脑血管疾病的作用。
此外本发明经过毒性动物试验证明，由黄芪总苷和水蛭素为主要成分制成的复方中药制剂无毒副作用。
本发明的急性毒性动物试验实验动物健康昆明种小白鼠(浙大实验动物中心提供)，雌雄各半，体重20±0.5g。
实验方法取小鼠20只，禁食12h，正常饮水，每只鼠每次灌胃0.8ml药液，间隔4h，总体积2.4ml。其中含复方黄芪制剂(本发明提供)60mg/Kg，分三次给药，相当临床人日用量的178倍，用药后动物未出现明显的中毒症状及死亡情况，连续观察一周，动物全部存活，活动自如，毛发光滑，饮食正常，呼吸、鼻、眼、口腔无异常分泌物。体重增加。一周后解剖动物，肉眼及显微镜观察重要脏器，未出现明显的病理学改变。
从上面可以看出本发明用于治疗心脑血管疾病的复方药物制剂属实际无毒级，临床应用较为安全。
因此本发明具有以下优点本发明由黄芪总苷和水蛭素为主要成分，并在某些制剂中配以麝香、冰片制成的复方制剂，具有有效成分含量明确，安全性高，疗效好等特点，是一种配伍组方较好，临床上急需的用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂。
具体实施例方式
以下为本发明的具体实施方式
，对本发明的技术特征做进一步的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1复方黄芪注射剂的制备一、成分黄芪总苷 20g水蛭素 0.1g甘露醇 150g羟丙基倍他环糊精 5g制成 1000支二、制备工艺称取黄芪总苷20g，加入5g羟丙基倍他环糊精搅拌，包裹助溶，加入水蛭素0.1g，加入注射用水至1600ml，加入甘露醇150g，温热溶解，搅拌均匀，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至2000ml，调节pH值为6.0～7.5。用0.22μm微孔滤膜过滤，罐装于洗净的管制瓶中，置冻干机冷冻干燥，真空落盖，得到冻干粉针成品1000瓶。
实施例2复方黄芪片的制备一、成分黄芪总苷 10g水蛭素 0.01g冰片 200g乳糖 80g羧甲基纤维素钠 20g淀粉 10g硬脂酸镁 1.0g制成 1000片二、制备工艺称取黄芪总苷10g，水蛭素0.01g，冰片200g，乳糖80g，羧甲基纤维素钠20g，混匀，用10％淀粉浆制成软材，过筛制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1.0g，与颗粒混匀，压片，即得成品1000片。
实施例3复方黄芪滴丸的制备一、成分黄芪总苷 20g水蛭素 0.8g麝香 100g冰片 200g聚乙二醇4000 400g制成 10000粒二、制备工艺
称取黄芪总苷20g，水蛭素0.8g，麝香100g，冰片200g，加入熔融后的聚乙二醇4000 400g，搅拌均匀，90℃以下保温。用内径为3.3mm，外径为5.1mm的滴管，以65～80滴/分钟滴速滴入甲基硅油中，收集滴丸，即得成品10000粒。
实施例4复方黄芪胶囊的制备一、成分黄芪总苷30g水蛭素 0.5g麝香90g淀粉70g微粉硅胶5.8g硬脂酸镁1.3g4％聚维酮K30的30％乙醇溶液 1.0g制成1000粒二、制备工艺称取黄芪总苷30g、水蛭素0.5g、麝香90g粉碎过100目筛，淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁过60目筛。将主药与淀粉置于混合机中混匀，加入4％聚维酮K30的30％乙醇溶液，搅拌成型，制粒，在60℃干燥至水分低于5％，干颗粒40目整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合混匀，测定颗粒含量，装胶囊，即得成品1000粒。
实施例5复方黄芪颗粒的制备一、成分黄芪总苷 20g
水蛭素 0.1g麝香 80g冰片 260g蔗糖 1200g淀粉 150g阿司帕坦 2.8g制成 1000袋二、制备工艺称取黄芪总苷20g，水蛭素0.1g，麝香80g，冰片260g粉碎过60目筛备用。称取蔗糖1200g过60目筛，淀粉过80目筛与主药于混合机中混合均匀，用含阿司帕坦的50％乙醇溶液制软材，制粒，70℃鼓风赶燥至水分小于1％。干颗粒分别过10目筛和80目筛，混匀。测定颗粒中主药含量，分装，即得成品1000包。
实施例6复方黄芪片的制备一、成分黄芪总苷 20g水蛭素 3g冰片 240g乳糖 80g羧甲基纤维素钠 22g淀粉 12g硬脂酸镁 1.0g
制成 1000片二、制备工艺称取黄芪总苷20g，水蛭素3g，冰片240g，乳糖80g，羧甲基纤维素钠22g，混匀，用10％淀粉浆制成软材，过筛制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，与颗粒混匀，压片，即得成品1000片。
实施例7复方黄芪滴丸的制备一、成分黄芪总苷 10g水蛭素 0.75g麝香 50g冰片 380g聚乙二醇4000 500g制成 10000粒二、制备工艺称取黄芪总苷10g，水蛭素0.75g，麝香50g，冰片380g，加入熔融后的聚乙二醇4000500g，搅拌均匀，90℃以下保温。用内径为3.3mm，外径为5.1mm的滴管，以65～80滴/分钟滴速滴入甲基硅油中，收集滴丸，即得成品10000粒。
实施例8实施例1复方黄芪注射剂的动脉粥样硬化的治疗作用实验用体重2.6～3.5kg的中国白兔(浙大实验动物中心提供)共三十只，分为三组，其中第一组采用正常喂食，第二组喂高脂饲料300g/(只·d)，第三组也喂高脂饲料300g/(只·d)，第3天，三组中国白兔肌肉注射氯氨酮(批号20040519，天津天成制药有限公司生产)(5mg/kg)，麻醉后，行无菌手术，于右侧腹股沟下博动处暴露股动脉，于无血管分支处，7号手术线绕动脉3周将其口径缩至约2/3，缝合切口，术后肌注青霉素(批号20030809，常州康普药业有限公司生产)20万U/只，连续5天。第8天后，第二组、第三组静脉注射牛血清白蛋白(BSA，SIGMA)(250mg/kg)。第一组正常喂食，第二组继续喂养高脂饲料，第三组喂养高脂饲料的同时注射实施例1中复方黄芪注射剂(本发明提供)0.8mg/kg，共10周。
采用日本日立7010全自动生化分析仪检测TG；采用日本sysmexCA-50血凝仪检测TC、Fbg、LDL、HDL；采用Griss方法检测NO。采用放射免疫法检测ET-1、6-keto-PGF1a、TXB2；采用酶联免疫吸附检测ICAM-1。其检测的结果如表1～表6所示表1第一组手术前后血脂和纤维蛋白原测定结果(x±s，n＝10)
注手术前与手术后比较p＞0.05表2第一组手术前后TXB2、6-keto-PGF1a、ET-1、NO、ICAM-1原测定结果(x±s，n＝10)
注手术前与手术后比较p＞0.05表3第二组手术前后血脂和纤维蛋白原测定结果(x±s，n＝10)
注手术前与手术后比较p＜0.01表4第二组手术前后TXB2、6-keto-PGF1a、ET-1、NO、ICAM-1原测定结果(x±s，n＝10)
注手术前与手术后比较p＜0.01表5第三组手术前后血脂和纤维蛋白原测定结果(x±s，n＝10)
注手术前与手术后比较p＞0.05表6第三组手术前后TXB2、6-keto-PGF1a、ET-1、NO、ICAM-1原测定结果(x±s，n＝10)
注手术前与手术后比较p＞0.05试验结果表明本发明的复方中药制剂具有较好的治疗动脉粥样硬化作用。
实施例9实施例3复方黄芪滴丸的缺血性脑血管的治疗作用本发明采用线栓法建立大鼠缺血—再灌注损伤动物模型。试验采用Wistar大鼠(浙大实验动物中心提供)，20％乌拉坦注射液(批号20031125，山东齐鲁兴华制药厂生产)，1.0～1.2g/kg腹腔注射麻醉。麻醉后将大鼠仰位固定，常规碘酒、酒精消毒颈部皮肤。颈部正中约2～3cm处切口，暴露左侧颈动脉三角，在手术显微镜下，分离左颈总动脉、颈外动脉及颈内动脉。电凝颈外动脉的分枝，结扎游离颈外动脉主干。分离颈内动脉主干至翼额动脉。用无损伤动脉夹分别夹闭左颈总动脉和颈内动脉，用显微外科剪刀在颈外动脉远心端剪0.2mm的小口，并由此导入头端0.5cm尼龙线。将尼龙线经左颈总动脉分叉部延颈内动脉入颅，栓子头端到达大脑中动脉起始部位，阻断大脑左侧大脑中动脉血流。缝合颈部切口，留1cm长的尼龙线尾端固定在皮肤上。再灌注时，抽出尼龙线，遇阻力即止，贴近皮肤剪断尼龙线，此时颈内动脉和大脑中动脉内的血流恢复，形成再灌注。
取Wistar大鼠150只，体重250～300g，随机分为模型组(M)、假手术组(SO)、复方黄芪滴丸组(CC)，造模后三组又分两个时间处理，即缺血2小时再灌注1小时和缺血2小时再灌注12小时。其中复方黄芪滴丸(本发明提供)按不同剂量每日灌胃1次，连续10天；其它两组灌胃生理盐水。利用常规方法分别测定脑组织含水量和脑组织Na+，K+-ATPase和Ca2+-ATPase的活性；其检测结果见表7表7本发明的复方黄芪滴丸对缺血再灌注大鼠脑组织含水量、Na+，K+-ATPase和Ca2+-ATPase的活性的测定
从表7本发明的复方黄芪滴丸对缺血性脑血管具有良好的治疗作用。
本发明的复方药物制剂对血流变的影响用复方黄芪注射制剂的两个剂量组(0.4、0.6mg/kg)，由SD大鼠股静脉缓慢给药，观察其对大鼠血流动力学的影响，结果表明复方黄芪注射制剂两个剂量组均明显影响大鼠血流动力学各项指标，其中可明显降低大鼠平均动脉压、左室内压和±dp/dtmax，但不增加左室舒张末压。提示复方制剂对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血具有保护作用。其作用主要取决于对心室舒缩功能的影响，即±dp/dt 的变化，尤其是-dp/dtmax下降起重要作用。用复方黄芪滴丸20mg/(kg·d)口服给药能提高实验性高血脂症大鼠血清高密度脂蛋白(HDL)及亚组分HDL2的含量，降低TG、VLDL-C的含量，对血清总胆固醇虽无影响，但降低TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C的值。同时证明复方制剂能明显改善高脂血症大鼠的血流状态，降低全血高切变粘度、血沉、血沉方程常数，抑制大鼠血小板聚集。因此，复方制剂既有防止动脉粥样硬化形成作用，又有升高血浆纤维蛋白浓度含量的作用。
本发明的复方药物制剂对心脏的影响复方黄芪注射制剂5、10、20mg/mL均可使离体SD大鼠心肌收缩性能减弱，而且具有明显的剂量依赖性，此作用生效快，洗脱后作用迅速消失，并排除了心肌收缩性能的减弱，上述结果符合钙通道被阻滞使Ca2+降低，从而使兴奋收缩耦联减弱的基本机制。另用本发明的复方制剂(50、200μg/mL)，使培养的SD大鼠心肌细胞动作电位的波幅、波宽、阈电位、最大舒张电位、超射、最大除极速度及复极(10％、50％、90％)水平的动作电位波宽一致减小。Ca2+80μg/mL能使之反转，本发明的复方制剂作用与尼莫地平作用相似，但不良反应比尼莫地平小。
本发明的复方药物制对心肌梗死的影响将犬(浙大实验动物中心提供)分成4组，每组6只，分别iv给药或生理盐水，手术后暴露心脏。结果表明盐酸普萘洛尔注射液(批号20040801，徐州莱恩药业有限公司生产)(Pro)(0.56mg/mL)组和复方黄芪注射制剂(本发明提供)(0.50mg/kg)组与梗死对照组比较，均能明显缩小结扎左冠状前降支(LAD)阻断后6h心肌梗死面积，随剂量增加，梗死面积缩小的程度更为明显。并且LAD阻断后6h，复方制剂0.50mg/kg组和Pro 0.56mg/kg组与对照组比较，均能明显降低血清肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)活性，复方制剂0.56mg/kg的作用优于Pro。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.001～1份，与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方中药制剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.01～0.5份，与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方中药制剂。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.075份；与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方药物制剂。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所述的剂型，并用常规工艺制备。
5.根据权利要求4所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的药剂为注射剂、滴丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂或颗粒剂中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的滴丸剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
7.根据权利要求5所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的片剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
8.根据权利要求5所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的胶囊剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
9.根据权利要求5所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的口服液中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
10.根据权利要求5所述的一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的丸剂或颗粒剂中还包括下述重量组分的原料中的一种或两种麝香1～30份，冰片5～80份。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物，尤其涉及一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂；它包括下述重量组分的原料黄芪总苷1份，水蛭素0.001～1份，与药学上可接受的药用载体或辅料制成复方中药制剂；本发明由黄芪总苷和水蛭素为主要成分，并在某些制剂中配以麝香、冰片制成的复方制剂，具有有效成分含量明确，安全性高，疗效好等特点，是一种配伍组方较好，临床上急需的用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂。
文档编号A61P9/10GK101057965SQ20061005045
公开日2007年10月24日 申请日期2006年4月21日 优先权日2006年4月21日
发明者程高楼 申请人:程高楼