专利名称：治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
熊去氧胆酸(UDCA)是一亲水二羟基胆酸(化学结构3a，7b-二羟基-5b胆烷酸)，最早是从中国黑熊胆汁中分离出来。口服未结合的UDCA后，30％～60％的剂量在小肠和大肠被动吸收，进行有效的肝摄取(＞60％的所吸收量)。结合的UDCA然后分泌入胆管分支及小肠中，并进行肝肠循环，在末端回肠被大量重吸收。连续口服药理剂量的环UDCA(每日10～15mg/kg)，它可成为肝内及体循环内主要的胆酸，占循环胆酸盐的40％～60％。药效学实验证明UDCA具有如下作用 (1)细胞保护作用与氨基乙磺酸结合的UDCA可保护因TCDCA诱导的肝细胞损伤，阻止肝细胞酶类的释放，其他的细胞保护作用还包括影响细胞膜和线立体。
(2)刺激胆汁分泌UDCA可增加胆汁流动，可能是因为与氨基乙磺酸结合后动员了细胞内的钙离子，导致细胞内胞浆-细胞膜转运增加，刺激了囊泡运输和胆汁的外排。
(3)免疫调节作用UDCA可抑制原发性胆汁性肝硬化患者肝细胞的I类HLA表达，并降低血清IgM，同时还可抑制外周单核细胞的增生和免疫球蛋白的生成，这些均提示UDCA有免疫调节作用。
(4)抗氧化作用疏水性胆汁酸盐能激活Kuffer氏细胞，致其分泌活性氧(ROS)。ROS可通过脂质过氧化作用致肝细胞膜损害，UDCA可抑制由疏水性胆汁酸引起的Kuffer氏细胞激活，另外，UDCA能增加肝细胞内谷胱甘肽和巯基蛋白水平，而保护肝细胞免受氧化剂的损伤，因此，UDCA可作为一个抗氧化剂。
(5)抗凋亡作用广泛的肝细胞凋亡是胆汁淤积性肝病的主要特征之一。UDCA不仅可抑制DCA诱导的肝细胞凋亡，还可抑制由乙醇、FASL和TGF-β等诱导的凋亡。提示UDCA具有广谱的抗凋亡效应，维持线粒体膜的稳定和抑制线粒体膜通透性通道的形成是其抗凋亡的主要机制。
目前临床上熊去氧胆酸的制剂有片剂，主要应用于肝胆疾病的治疗。但是熊去氧胆酸味苦，片剂本身有幼儿及昏迷病人不易吞服，和压片时加入辅料会影响药物的溶出和生物利用度的缺点，针对熊去氧胆酸片不能满足临床用药的现状，本发明研制了可注射或溶解后输液使用的熊去氧胆酸的粉针剂，服用方便、生物利用度高的熊去氧胆酸胶囊剂、滴丸剂和可以减少给药次数、降低药物毒性、减少胃肠道刺激的熊去氧胆酸缓释或控释制剂，完善了剂型，并可以满足临床用药的不同需求。
发明内容
粉针剂具有药效迅速，作用可靠，而到临床应用时均以液体状态直接注射入人体的组织、血管或器官内。所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，药液可直接进入血循环，更适于抢救危重病症之用。并且因注射剂不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响。因此剂量准确，作用可靠。适用于不宜口服给药的患者在临床上常遇到神昏、抽搐、痉厥等状态的病人，或患消化系统障碍的患者均不能口服给药，采用注射剂则是有效的给药途径的优点；胶囊具有能掩盖熊去氧胆酸的苦味、提高药物稳定性，并使药物在体内起药快的优点；滴丸的优点通过滴丸基质的调节可以使药物根据疼痛治疗的需要发挥速效或长效缓释的效果，药物稳定性增加，可代替肠溶衣、栓剂。特别是使用肠溶基质制成的滴丸，使得药物在胃中不崩解，到肠中才崩解，并可免去包肠溶衣的操作工艺。滴丸同水溶性栓剂一样，可用聚乙二醇等水溶性辅料作基质，与栓剂相比，具有药物生物得用度高、作用快、生产方便、成本低的优点。与常规剂型比较，缓释、控释制剂的主要优点是能够减少给药次数，改善患者的顺应性；减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；增加药物治疗的稳定性。另外缓控释制剂还可以避免药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。本发明人将熊去氧胆酸制成粉针剂、滴丸剂、胶囊剂、缓释片和控释片，完善了熊去氧胆酸制剂的剂型，更加适应临床用药的多样性。
本发明是这样构成的所述的制剂为熊去氧胆酸和适当的辅料制成的注射剂和口服制剂，其中注射制剂包括直接用于注射给药的小容量注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和注射用无菌粉末；口服制剂包括片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂、缓释制剂、控释制剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说所述的制剂为熊去氧胆酸和适当的辅料制成直接用于注射给药的小容量注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和注射用无菌粉末、胶囊、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂。所述的熊去氧胆酸注射用无菌粉末是采用溶剂结晶法、喷雾干燥法、冷冻干燥法中的一种制得。
所述的熊去氧胆酸缓或控释制剂是骨架片、亲水性凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片、缓释或控释颗粒或微囊压制片、缓释或控释胶囊、渗透泵控释片。所述的熊去氧胆酸无菌粉末是这样制备的取熊去氧胆酸，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，-40℃预冻4小时后每小时升温3℃干燥20小时，至30℃恒温干燥6小时，即得，即得注射用无菌粉末。所述的熊去氧胆酸胶囊是这样制备的取熊去氧胆酸，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。所述的熊去氧胆酸滴丸是这样制备的取熊去氧胆酸，按辅料∶药物的比例为1.5∶1-1∶3的聚乙二醇6000置不锈钢容器内，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除煤油，包装，即得滴丸剂。所述的熊去氧胆酸缓释或控释制剂是这样制备的 (1)亲水性凝胶骨架片将熊去氧胆酸过120目筛，按药物∶辅料的比例是1∶2的丙烯酸树脂、按药物∶辅料的比例1∶1的HPMC、按药物∶辅料的比例1∶0.8的微晶纤维素混合均匀，用与主药是1∶1的比例的2％PVP以及适量乙醇制成软材，用18目筛网制粒，50～80℃烘干，18目筛网整粒，与适量硬脂酸酸镁混匀、压片；用与主药比例是20∶1的比例取HPMC、与主药是1∶4的比例取聚乙二醇、适量蒸馏水、适量80％乙醇制成包衣液，将前制好的片进行包衣，即得缓释片； (2)渗透泵控释片取熊去氧胆酸，按与主药是1∶1的比例取甘露醇，按与主药是40∶1的比例取环氧乙烷，分别过40目筛后混合均匀，将PVP溶于乙醇中缓缓加至上述混合组分中，搅拌均匀，过10目筛制粒，在30～80℃干燥，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片，将制成的片芯置于包衣锅内转动，吹热风预热，将适当浓度的醋酸纤维素溶液喷雾于滚动的片芯上，待片面稍湿润，即冷风吹干，热风干燥，如此反复操作直至包衣膜厚合要求；采用片剂激光钻孔机，于包衣片中央钻一个直径大小适宜的孔，即得控释片。
所述的缓释或控释药物制剂中的辅料可以是加洛巴蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶、明胶、海藻酸钠、藻酸钠、藻朊酸钠、海草酸钠、藻胶酸钠、甲壳胺、纤维蛋白及纤维蛋白原、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、卡波普、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅橡胶、普流罗尼F127中的一种或几种。
所述的药物制剂用于制备原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、妊娠肝内胆汁淤积、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病的药物。
与现有技术相比，本发明克服了片剂的幼儿及昏迷病人不易吞服，和压片时加入辅料会影响药物的溶出和生物利用度的缺点，和熊去氧胆酸片不能满足临床用药的现状，将熊去氧胆酸制备成可注射或溶解后输液使用的熊去氧胆酸的粉针剂，服用方便、生物利用度高的熊去氧胆酸胶囊剂、滴丸剂和可以减少给药次数、降低药物毒性、减少胃肠道刺激的熊去氧胆酸缓释或控释制剂，完善了剂型，并可以满足临床用药的不同需求。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验 实验例1、制剂实验 1.1注射用无菌粉末 1.1.1赋形剂及其赋形剂用量的筛选 表1 注射用无菌粉末赋形剂及其赋形剂用量 本发明中对于选用甘露醇做赋形剂，是本申请人在进行一系列实验后所选择、确定的；常规的赋形剂有氯化钠、磷酸氢二钠、甘露醇、甘氨酸等，在进行选择的时候发现制成品的溶解速度相差较大，在实际应用中，溶解速度快的产品具有比较好的使用效果和临床应用价值；所以我们选择了溶解速度最快的甘露醇作为本产品的赋形剂。
1.1.2冻干工艺的选择 冷冻干燥过程包括预冻、升华和再干燥三个阶段。参考赋形剂筛选时所采用冻干工艺共设计了三种冻干条件进行试验，比较三种冻干条件下冻干品的各项指标，选出最佳的冻干工艺。 表2 冻干工艺的选择(40mg/20mg) 表3 冻干工艺结果评价(40mg/20mg) 由试验结果可知预冻时间短，样品表面易裂隙；冷冻时间过短，易造成样品冷冻不完全，而导致真空干燥时出现鼓泡。工艺一和工艺二升温均较快，不容易除去大部分结晶水，因而含水量偏高。工艺三系用匀速缓慢升温法，避免骤然升华导致样品表面鼓泡，较好地改善了冻型。因此确定工艺三作为本品冻干的工艺条件。
1.3滴丸 表4 滴丸剂的辅料筛选 结果表明，基质聚乙二醇6000的最佳用量为药物的1.5-3倍。
1.4缓释片 表5 缓释骨架材料的选择 表6 不同缓释骨架材料对累积释放度的影响 结果表明，HPMC的粘度对释放度影响明显，应选择HPMC(K4M)作为主要骨架材料。 表7 填充剂的选择 表8 不同填充剂对释放度的影响(x±s，％) 由表中结果可知，以方案2填充剂制得的药物释放度符合规定，应选择方案2的作为填充剂。
实验例2药效学实验 2.1对正常大鼠胆汁的影响 取健康雄性大鼠，随机分组，即正常组、对照组、UDCA片剂组、UDCA粉针剂组、UDCA胶囊组、UDCA滴丸组、UDCA控释片组。实验前禁食8～12h(不禁水)，实验时用戊巴比妥钠按4.5mg/kg量麻醉大鼠，打开腹腔，以聚乙烯管作胆总管插管，引流胆汁，待稳定后收集给药前30min胆汁，然后各组大鼠分别由十二指肠给予药物，空白组则给予相同容积的N.S。给药后，每隔30min收集胆汁1次，共3次，测定胆汁成分。结果本发明制剂组大鼠胆汁中总胆红素，直接胆红素含量增加。结果见表9。
2.2对APIT肝损伤大鼠胆汁的影响 取雄性健康大鼠，随机分成空白组、APIT模型组、UDCA片剂组、UDCA粉针剂组、UDCA胶囊组、UDCA滴丸组、UDCA缓释片组。实验第1天上、下午除空白组、APIT组外其余各组给物1次，第2天上午再给药1次，然后1h后除空白组给予橄榄油外其余各组均给予APIT113mg/kg，实验前禁食12h(不禁水)，24h后再行胆汁引流术，每隔1h收集胆汁1次，连续4次，每隔1h十二指肠给予5％葡萄糖盐水5ml/kg1次，测定胆汁成分。结果本发明制剂组大鼠的胆汁中总胆红素，直接胆红素含量增高。结果见表10。表9 UDCA对大鼠胆汁成分的影响表10 UDCA对大鼠口服APIT后胆汁成分的影响 具体的实施方式 实施例1将熊去氧胆酸500g过120目筛，将与主药是1∶2的比例取丙烯酸树脂III号、与主药是1∶1的比例取HPMC、与主药是1∶0.8的比例取微晶纤维素混合均匀，用与主药是1∶1的比例取2％PVP以及适量乙醇制成软材，用18目筛网制粒，50～80℃烘干，18目筛网整粒，与适量硬脂酸酸镁混匀、压片；用与主药比例是20∶1的比例取HPMC、与主药是1∶4的比例取聚乙二醇、适量蒸馏水、适量80％乙醇制成包衣液，将前制好的片进行包衣，即得缓释片。服用方法口服，一次一片，一日一次。
实施例2取熊去氧胆酸500g，与主药是1∶1的比例取甘露醇，与主药是40∶1的比例取环氧乙烷，分别过40目筛后混合均匀，将PVP溶于乙醇中缓缓加至上述混合组分中，搅拌均匀，过10目筛制粒，在30～80℃干燥，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片，将制成的片芯置于包衣锅内转动，吹热风预热，将适当浓度的醋酸纤维素溶液喷雾于滚动的片芯上，待片面稍湿润，即冷风吹干，热风干燥，如此反复操作直至包衣膜厚合要求；采用片剂激光钻孔机，于包衣片中央钻一个直径大小适宜的孔，即得控释片。 UDCA普通片与控释片的累积释放率比较 实施例3取熊去氧胆酸500g，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，-40℃预冻4小时后每小时升温3℃干燥23小时，至30℃恒温干燥6小时，即得，即得注射用无菌粉末。
实施例4取熊去氧胆酸500g，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例5取熊去氧胆酸500g，按辅料∶药物的比例为2∶1的聚乙二醇6000置不锈钢容器内，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除煤油，包装，即得滴丸剂。
实施例6取熊去氧胆酸500g，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温140℃、加料速度15ml/min、入塔风压-1650Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
实施例7取熊去氧胆酸500g，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，用有机溶剂重结晶，即得粉针剂。
实施例8取熊去氧胆酸1g，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入微晶纤维素，以及按主药∶辅料＝1∶0.8的交联聚乙烯吡咯烷酮，混和均匀，用75％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
实施例9取熊去氧胆酸1000g，加入适量淀粉，混和均匀，用75％乙醇适量制软材，制颗粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得片剂。
权利要求
1、治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的制剂为熊去氧胆酸和适当的辅料制成的注射剂和口服制剂，其中注射制剂包括直接用于注射给药的小容量注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和注射用无菌粉末；口服制剂包括片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂、缓释制剂、控释制剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
2、如权利要求1所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的制剂为熊去氧胆酸和适当的辅料制成直接用于注射给药的小容量注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和注射用无菌粉末、胶囊、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂。
3、如权利要求1或2所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的熊去氧胆酸注射用无菌粉末是采用溶剂结晶法、喷雾干燥法、冷冻干燥法中的一种制得。
4、如权利要求1或2所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的熊去氧胆酸缓或控释制剂是骨架片、亲水性凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片、缓释或控释颗粒或微囊压制片、缓释或控释胶囊、渗透泵控释片。
5、如权利要求1或2所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的熊去氧胆酸无菌粉末是这样制备的取熊去氧胆酸，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，-40℃预冻4小时后每小时升温3℃干燥20小时，至30℃恒温干燥6小时，即得，即得注射用无菌粉末。
6、如权利要求1或2所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的熊去氧胆酸胶囊是这样制备的取熊去氧胆酸，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
7、如权利要求1或2所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的熊去氧胆酸滴丸是这样制备的取熊去氧胆酸，按辅料∶药物的比例为1.5∶1-1∶3的聚乙二醇6000置不锈钢容器内，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除煤油，包装，即得滴丸剂。
8、如权利要求1或2所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的熊去氧胆酸缓释或控释制剂是这样制备的
(1)亲水性凝胶骨架片将熊去氧胆酸过120目筛，按药物∶辅料的比例是1∶2的丙烯酸树脂、按药物∶辅料的比例1∶1的HPMC、按药物∶辅料的比例1∶0.8的微晶纤维素混合均匀，用与主药是1∶1的比例的2％PVP以及适量乙醇制成软材，用18目筛网制粒，50～80℃烘干，18目筛网整粒，与适量硬脂酸酸镁混匀、压片；用与主药比例是20∶1的比例取HPMC、与主药是1∶4的比例取聚乙二醇、适量蒸馏水、适量80％乙醇制成包衣液，将前制好的片进行包衣，即得缓释片；
(2)渗透泵控释片取熊去氧胆酸，按与主药是1∶1的比例取甘露醇，按与主药是40∶1的比例取环氧乙烷，分别过40目筛后混合均匀，将PVP溶于乙醇中缓缓加至上述混合组分中，搅拌均匀，过10目筛制粒，在30～80℃干燥，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片，将制成的片芯置于包衣锅内转动，吹热风预热，将适当浓度的醋酸纤维素溶液喷雾于滚动的片芯上，待片面稍湿润，即冷风吹干，热风干燥，如此反复操作直至包衣膜厚合要求；采用片剂激光钻孔机，于包衣片中央钻一个直径大小适宜的孔，即得控释片。
9、如权利要求8所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的缓释或控释药物制剂中的辅料可以是加洛巴蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶、明胶、海藻酸钠、藻酸钠、藻朊酸钠、海草酸钠、藻胶酸钠、甲壳胺、纤维蛋白及纤维蛋白原、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、卡波普、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅橡胶、普流罗尼F127中的一种或几种。
10、如权利要求1～8任意一项所述的治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂，其特征在于所述的药物制剂用于制备原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、妊娠肝内胆汁淤积、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病的药物。
全文摘要
本发明提供了治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂及其制备方法，将熊去氧胆酸制备成注射针剂，以及服用方便、生物利用度高的熊去氧胆酸胶囊剂、滴丸剂等常规口服制剂、减少给药次数、降低药物毒性、减少胃肠道刺激的熊去氧胆酸缓释或控释制剂，完善了剂型，并可以满足临床用药的不同需求。
文档编号A61K9/22GK101028274SQ20061005872
公开日2007年9月5日 申请日期2006年3月3日 优先权日2006年3月3日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所