专利名称：一种可用于治疗糖尿病的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于治疗糖尿病的药用组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗糖尿病的磺酰脲类化合物与中药的组合物及其制备方法。该组合物可用于糖尿病的治疗，特别是用于II型糖尿病的治疗。
背景技术：
糖尿病(diabetes m ellitus，DM)是世界性公共健康卫生问题之一，是一种多病因的代谢性疾病。据WHO1997年报道，目前全球已确诊DM病人1135亿人，预计2025年增加到2199亿。我国1996年11省市抽样调查结果显示，患病人数3000万人，成人患病率达3.21％。DM患病率各国差异较大，据推测，到2025年，全球DM患病人数最多的国家依次是印度、中国、美国。DM与遗传易感性、家族史、高收入、饮食不合理、热量过剩、体力活动过少、肥胖及过度紧张、高血压等有关，患病率随年龄增长、人口老龄化而增高。有关资料表明，DM患病率、致残率、病死率以及总体健康危害程度，已居非传染性疾病的第三位。DM已占发达国家平均卫生预算总额的8％左右，美国每年用于DM的费用达1000亿美元。
我国是一个人口大国，经济迅速发展，人口老龄化加快，DM患病率正逐年上升，1980年为0.67％，1995年为2.8％，1996年已达3.21％，估计目前已超过4％，这必将给社会带来沉重的经济负担，而且造成劳动力的巨大损失。(中西医药治疗糖尿病研究进展，内蒙古医学院学报薛培凤，Vol.27，No.3，2005，227)糖尿病随着患病率的逐年升高，(DM)已成为威胁人类健康位于前3位的杀手。在我国，其发病率由1979年的不足1％发展到目前4％以上，其中II型糖尿病患者占90％以上。对于糖尿病，目前治疗仍以西药治疗为主。治疗糖尿病的西药主要分为磺酰脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂及噻唑烷衍生物(胰岛素增敏剂)及新的胰岛素促分泌剂等5大类。其中以磺酰脲类的降糖药物应用较为广泛。而磺酰脲类降糖药中又以第二代磺酰脲类中的格列吡嗪应用最广，其特点是剂量小、作用强，具有吸收迅速，降糖作用明显和产生低血糖的危险较小等优点。II型糖尿病患者早期通过控制饮食，适当运动及口服磺酰脲类药物多数可将血糖控制在正常范围内，但随着用药时间的延长，多会出现磺脲类降糖药继发性失效。磺脲类药物的主要作用机制是与位于胰岛β细胞上的磺脲类药物受体(SUR)结合后，关闭ATP敏感钾离子通道(K+-ATP)，细胞内的钾离子外流减少，细胞膜去极化，开放钙离子通道，细胞内的钙离子曾加，促进胰岛素释放，其降血糖作用有赖于尚存的相当数量(＞30％)有功能的胰岛β细胞组织。长期使用磺脲类药物可引起胰岛细胞上磺脲类受体数量减少和亲和力下降，从而使药物失效。此外磺酰脲类化合物不能有效的控制慢性病发症，这些都限制了磺酰脲类化合物在临床上的应用。(黄连素在磺脲类降糖药继发性失效中的应用，中医药临床杂志张秀芳，Vol.17，No.6，2005，549)我国传统中医药治疗糖尿病在这些方面具有西药不可替代的优势。中药作用温和持久，毒性和不良反应相对较小。在降血糖的同时，可以降低血脂、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善血流动力学、改善微循环等，有效地预防并发症发生并缓解糖尿病及其并发症的症状，提高病人的生存质量。例如黄连，苦瓜，绞股蓝等。随着药用植物化学和现代中药学的发展，这些中药中的有效成分也被提取开发出来，用于治疗糖尿病及其病发症。有些已经应用于临床，例如黄连总碱胶囊，苦瓜降糖胶囊，绞股蓝总甙片。
很多中药已经被证实对糖尿病及其并发症治疗有积极有效的辅助治疗作用，对病人的恢复具有积极的意义。但是这些中药和中药提取物或单体在治疗糖尿病时的疗效仍有一定争议。
临床上进行了大量的中西医结合方面的尝试，取得了较好的的效果。主要是对患者在给予化学药物治疗的同时，用中药辅助、巩固疗效，减轻毒副反应和耐药性。有采用中药单体配合化学药物治疗的研究报道(美吡达片与黄连素联合治疗2型糖尿病50例报告，《江西医学院学报》盛凯等，Vol.42，No.4，2002)，证实这样的联合治疗有积极的作用，但尚没有这样的复方制剂的研究报道。
本发明人从辨证治疗角度出发，开发了以格列吡嗪为代表的磺酰脲类化合物为主的治疗糖尿病的中西合剂。用西药的明确的治疗作用，辅以中药的调理功效，减低单纯的化学药物治疗带来的病毒耐药性以及停药反跳问题，并减轻磺酰脲类化合物长期服用的毒副作用，两者结合具有协同作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有长效低毒特性的治疗糖尿病的药物组合物。
本发明的组合物，含有至少一种磺酰脲类化合物和至少一味中药。
本发明的组合物，由至少一种磺酰脲类化合物和至少一味中药共同作为药物活性成分，两者同时存在于本发明的组合物中，另外，本发明的组合物以药物制剂形式存在，在制成药物制剂时，根据制剂的需要可以加入药物可接受的载体。
所述的磺酰脲类化合物选自格列吡嗪，格列本脲，格列奇特，格列喹酮；优选的为格列吡嗪。所述中药选自黄连、苦瓜和绞股蓝。所述中药在制备药物制剂时使用的是这些中药的提取物，或从中提出的有效部位或单体或衍生物。
本发明的组合物，其配比为1-10重量份的磺酰脲类化合物和50-2500重量份的有效中药成份，其中所述有效中药成份为黄连、苦瓜或绞股蓝中的至少一味的提取物或有效单体或其衍生物。其中的重量份可以以生药计算重量，也可以以提取物计算重量。
本发明的组合物，优选的磺酰脲类化合物是格列吡嗪，中药成分为黄连、苦瓜或绞股蓝中的至少一味的提取物或有效单体或其衍生物，优选的是黄连素(盐酸小檗碱)、苦瓜总皂(甾)苷、绞股蓝总苷。它们的配比为1-10重量份的格列吡嗪，和50-2500重量份的中药药材或其提取物或有效单体或其衍生物。
本发明的中药成分，对于提取物，其中黄连提取物主要成分是黄连素，提取方法为中药黄连切碎，研磨成粉状，用乙醇热水浴加热回流0.5h，静置溶泡1h，抽滤，滤渣重复上述操作处理两次，合并三次所得滤液，在水泵减压下蒸出乙醇(回收)直到棕红色糖浆状。再加入1％醋酸加热溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，即有黄色针状体的黄连素盐酸盐析出，抽滤，结晶用冰水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸，用石灰乳调节pH为8.5～9.8。冷却，滤除杂质，继续冷却至室温以下即有黄连素结晶析出。抽滤，得到黄色小蘖碱结晶，在50～60℃的烘箱中烘干。
苦瓜提取物主要成分是苦瓜总皂苷，提取方法为取苦瓜干切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重复3次，合并提取液，过滤。真空浓缩至无醇味，将浓缩液加入等量石油醚脱脂，重复2次，再用等量饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇液，真空浓缩至干。
绞股蓝提取物主要成分是绞股蓝总苷，提取方法为取绞股蓝加水煎煮3次，每次1小时。合并煎液，滤过，浓缩至干。
本发明优选的中药提取物是黄连素即盐酸小檗碱，可来源于黄连和黄柏，黄柏中黄连素的提取方法为，称取黄柏药材切碎，用酸醇溶液加热回流12h，过滤，滤渣重复抽提2次，滤液在不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调pH 9-10，过滤，滤液以HCl调pH 12，搅拌、静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，得精品。
本发明优选的组成为格列吡嗪和黄连提取物，黄连提取物优选黄连素，因此本发明优选的组成是格列吡嗪和黄连素，它们的配比为格列吡嗪1～10mg，黄连素50～2500mg。优选的配比为格列吡嗪1.25～5mg，黄连素150～1500mg。最优选的配比为格列吡嗪2.5mg，黄连素300mg。
其他优选的组成为格列吡嗪和苦瓜总皂苷，格列吡嗪和绞股蓝总苷，格列吡嗪和绞股蓝总甙。它们的配比与格列吡嗪和黄连素相同。
以上所述黄连素、苦瓜总皂苷、绞股蓝总苷、绞股蓝总甙都是现有技术，可以从市场上买到，也可以根据现有技术制备，也可以根据本发明提供的方法制备，只要符合药品标准，即可作为本发明的组合物的原料。对于生产投料，可以投如黄连素、苦瓜总皂苷、绞股蓝总苷、绞股蓝总甙，也可以以黄连、苦瓜、绞股蓝药材投料，将它们提取加工后得到提取物再与磺酰脲类化合物混合制备成本发明的组合物本发明的另一目的是提供上述可用于糖尿病的药用组合物的制备方法。该方法包括以下步骤将磺酰脲类化合物与有效中药组份混合并加入适当的辅料后过滤、脱色、冻干制成成品，或者将磺酰脲类化合物与有效中药组份混合并加入适当的辅料后制粒、压片制成片剂。
本领域的专业人员可以容易地将本发明的组合物制成临床需要的各种形式，例如片剂、胶囊、口服液，也可以制成胃肠外给药形式，例如粉针、水针、注射用乳剂、脂质体、喷雾剂等。所有以上形式也都在本发明的范围之内。
本发明的药用组合物可以用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病，也可用于治疗糖尿病的并发症。这些用途也属于本发明的范畴。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
试验例1.药理试验黄连素与格列吡嗪的作用机制不同。黄连素主要通过主要通过胰外机制起降糖作用，明显促进脂肪细胞和骨骼肌的葡萄糖转运，其作用可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径，而可能通过调控基因的表达，从而促进外周组织的葡萄糖利用起降血糖作用。而格列吡嗪主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，但先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能。其机制是与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织(如肝脏、肌肉、脂肪)的胰岛素抵抗状态。
因此，3T3-L1体外模型不适合格列吡嗪的降糖作用评估。
试验例2.体内药理试验实施例1对四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型血糖水平的影响35只Wistar雄性大鼠(体重190g～250g)禁食24h后(饮水不限)，分别在乙醚麻醉下尾静脉一次注射1.5％四氧嘧啶(50mg/kg，模型组)及等体积生理盐水(空白对照组)。模型制成后，模型组再随机分6组，模型对照组和5组给药组，给药组分别给予30mg/kg黄连素，0.25mg/kg格列吡嗪以及(30mg黄连素+0.25mg格列吡嗪)/kg、(20mg黄连素+0.17mg格列吡嗪)/kg、(10mg黄连素+0.08mg格列吡嗪)/kg(实施例1中的成分比例，分别记为实施例1-高剂量、实施例1-中剂量、实施例1-低剂量)，每日灌胃给药一次。给药后第7、14、21、28天取血测定血糖水平。结果如下表所示
从结果可以看出，与单用黄连素和格列吡嗪组相比，实施例1具有起效更快，疗效更强的特点。
2.实施例1对链脲霉素致大鼠糖尿病模型血糖水平的影响35只Wistar雄性大鼠(体重190g～250g)禁食24h后(饮水不限)，分别在乙醚麻醉下尾静脉一次注射20g/L链脲霉素(50mg/kg，模型组)及等体积生理盐水(空白对照组)。模型制成后，模型组再随机分6组，模型对照组和5组给药组，给药组分别给予30mg/kg黄连素，0.25mg/kg格列吡嗪以及(30mg黄连素+0.25mg格列吡嗪)/kg、(20mg黄连素+0.17mg格列吡嗪)/kg、(10mg黄连素+0.08mg格列吡嗪)/kg(实施例1中的成分比例，分别记为实施例1-高剂量、实施例1-中剂量、实施例1-低剂量)，每日灌胃给药一次。给药后第7、14、21、28天取血测定血糖水平。结果如下表所示
从结果可以看出，与单用黄连素和格列吡嗪组相比，实施例1具有起效更快，疗效更强的特点。
本发明的其他组合也有同样的实验结果。
本发明的发明人发现，把这两类药物组合，同时使用时，疗效有大的提高。由于二者的起效机制不同，能够产生累加放大的作用。格列吡嗪作用于胰岛β细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖；有效中药成分，例如中药提取物，通过全身性的系统作用提高机体的免疫应答能力，强化治疗疗效。并且对化学药物产生的毒副作用、耐药性加以拮抗。
一个比较具体的实例是黄连中提取得到的黄连素(盐酸小檗碱)。在药理研究中展示了抑制肝脏的糖原异生、促进外周组织的葡萄糖酵解作用、调控免疫及促进胰岛β细胞修复等作用。这些作用不但增强了对糖尿病的疗效，而且可以减低格列吡嗪继发性失效及长期服用造成的毒副作用。
本发明的药用组合物不但提高了临床疗效，而且使用方便简捷，避免了由于不同药物包含于一个服药方案时给患者和医护人员带来的困扰，提高患者的使用依从性。
尤其需要指出的是采用中药单体与格列吡嗪配合制备的组合物由于化学成分简单，质量可控，具有显著的优势。
更为关键的是这样的组合物由于互补作用，疗效大大优于二者单独使用。格列吡嗪作用于胰岛β细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖，中药提取物和单体则通过激活人体的自身免疫系统，加强自身修复能力，加快组织修复、功能恢复过程。由于免疫功能的激活，在停药后也能有效抑制，减少疾病的反复。在糖尿病的治疗中有广阔的应用前景。
具体实施例方式
为了更好的阐释本发明，给出以下实施例。需要指出的是，虽然本发明给出了下述实施例，但这些实施例不应被视为是对本发明的限制。
实施例1复方格列吡嗪黄连素片的制备格列吡嗪 2.5g黄连素(小檗碱) 300g淀粉 200g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 5.0g将格列吡嗪，黄连素、淀粉、加入1.5％HMPC适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。每片含格列吡嗪2.5mg，黄连素300mg。
实施例2复方格列吡嗪黄连片的制备格列吡嗪 2.5g黄连 1800.0g淀粉 200.0g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 3.5g取中药黄连切碎，研磨成粉状，用乙醇热水浴加热回流0.5h，静置溶泡1h，抽滤，滤渣重复上述操作处理两次，合并三次所得滤液，在水泵减压下蒸出乙醇(回收)直到棕红色糖浆状。再加入1％醋酸加热溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，即有黄色针状体的黄连素盐酸盐析出，抽滤，结晶用冰水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸，用石灰乳调节pH为8.5～9.8。冷却，滤除杂质，继续冷却至室温以下即有黄连素结晶析出。抽滤，得到黄色小蘖碱结晶，在50～60℃的烘箱中烘干。另取格列吡嗪，淀粉。将三者混匀后，羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。每片含格列吡嗪2.5mg，生物碱(以盐酸小檗碱C20H18CINO4·2H2O计)不少于100mg。
实施例3复方格列吡嗪黄连素胶囊的制备格列吡嗪 2.5g黄连素(小檗碱) 100g淀粉 200g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 3.5g将格列吡嗪，黄连素、淀粉、加入1.5％HMPC适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。每粒含格列吡嗪2.5mg，黄连素100mg。
实施例4复方格列吡嗪黄连胶囊的制备格列吡嗪 2.5g
黄连 1800.0g淀粉 200.0g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 3.5g取中药黄连切碎，研磨成粉状，用乙醇热水浴加热回流0.5h，静置溶泡1h，抽滤，滤渣重复上述操作处理两次，合并三次所得滤液，在水泵减压下蒸出乙醇(回收)直到棕红色糖浆状。再加入1％醋酸加热溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，即有黄色针状体的黄连素盐酸盐析出，抽滤，结晶用冰水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸，用石灰乳调节pH为8.5～9.8。冷却，滤除杂质，继续冷却至室温以下即有黄连素结晶析出。抽滤，得到黄色小蘖碱结晶，在50～60℃的烘箱中烘干。另取格列吡嗪，淀粉。将三者混匀后，羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。每粒含格列吡嗪2.5mg，生物碱(以盐酸小檗碱C20H18CINO4·2H2O计)不少于100mg。
实施例5复方格列吡嗪苦瓜片的制备格列吡嗪 2.5g苦瓜干 6300.0g预焦化淀粉 100.0g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 3.5g取苦瓜干切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重复3次，合并提取液，过滤。真空浓缩至无醇味，将浓缩液加入等量石油醚脱脂，重复2次，再用等量饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇液，真空浓缩至干。另取格列吡嗪，淀粉。将三者混匀后，羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得，每片含格列吡嗪2.5mg。
实施例6复方格列吡嗪绞股蓝片的制备格列吡嗪 2.5g绞股蓝 700.00g淀粉 200.0g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 2.5g
取绞股蓝加水煎煮3次，每次1小时。合并煎液，滤过，浓缩。加入格列吡嗪和淀粉，混匀后，用羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得，每片含格列吡嗪2.5mg。
实施例7复方格列吡嗪黄连苦瓜片的制备格列吡嗪 2.5g黄连 1800.0g苦瓜干 3500.0g预焦化淀粉 100.0g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 3.5g按照实施例2～5类似的方法制备。
实施例8复方格列吡嗪黄连苦瓜绞股蓝片的制备格列吡嗪 2.5g黄连 1800.0g苦瓜干 3500.0g绞股蓝 500.0g预焦化淀粉 100.0g羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％适量硬脂酸镁 3.5g按照实施例2～6同样的方法制备。
实施例9复方格列吡嗪黄连素冲剂的制备格列吡嗪 2.5g黄连素 100g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量将格列吡嗪、黄连素、糊精，甜菊糖混合均匀，加入低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg，黄连素100mg。
实施例10复方格列吡嗪黄连冲剂的制备格列吡嗪 2.5g黄连 1800.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量取中药黄连切碎，研磨成粉状，用乙醇热水浴加热回流0.5h，静置溶泡1h，抽滤，滤渣重复上述操作处理两次，合并三次所得滤液，在水泵减压下蒸出乙醇(回收)直到棕红色糖浆状。再加入1％醋酸加热溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，即有黄色针状体的黄连素盐酸盐析出，抽滤，结晶用冰水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸，用石灰乳调节pH为8.5～9.8。冷却，滤除杂质，继续冷却至室温以下即有黄连素结晶析出。抽滤，得到黄色小蘖碱结晶，在50～60℃的烘箱中烘干。另取格列吡嗪、糊精、甜菊糖。将4者混匀后，用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg。
实施例11复方格列吡嗪绞股蓝冲剂的制备格列吡嗪 2.5g绞股蓝 700.0g糊精 100.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量取绞股蓝加水煎煮3次，每次1小时。合并煎液，滤过，浓缩。加入格列吡嗪、糊精，甜菊糖，混匀后，用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg。
实施例12复方格列吡嗪苦瓜冲剂的制备格列吡嗪 2.5g苦瓜干 6250.0g糊精 100.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量取苦瓜干切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重复3次，合并提取液，过滤。真空浓缩至无醇味，将浓缩液加入等量石油醚脱脂，重复2次，再用等量饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇液，真空浓缩至干。另取格列吡嗪、糊精，甜菊糖将三者混匀后，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg。
实施例13复方格列吡嗪黄连素苦瓜冲剂的制备格列吡嗪 2.5g黄连素 100g苦瓜干 3500g糊精 80g甜菊糖 100g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量取苦瓜干切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重复3次，合并提取液，过滤。真空浓缩至无醇味，将浓缩液加入等量石油醚脱脂，重复2次，再用等量饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇液，真空浓缩至干。另取格列吡嗪、黄连素、糊精、甜菊糖与其混匀后，用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每片含更昔洛韦150mg。
实施例14复方格列吡嗪黄连苦瓜冲剂的制备格列吡嗪 2.5g黄连 1800g苦瓜干 3500g糊精 80g甜菊糖 100g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量按照实施例9～12类似的方法制备实施例15复方格列吡嗪黄连素绞股蓝冲剂的制备格列吡嗪 2.5g黄连素 100.0g绞股蓝 500.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量按照实施例9～12类似的方法制备实施例16复方格列吡嗪黄连素苦瓜绞股蓝冲剂的制备格列吡嗪 2.5g黄连素 100.0g绞股蓝 500.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量按照实施例9～12类似的方法制备实施例17复方格列吡嗪黄连冲剂的制备格列吡嗪 1.0g黄连素 50.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量取原料格列吡嗪、黄连素、糊精、甜菊糖。将4者混匀后，用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪1.0mg。
实施例18复方格列吡嗪黄连冲剂的制备格列吡嗪 10.0g黄连 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量先制备黄连素，然后取格列吡嗪、黄连素、糊精、甜菊糖。将4者混匀后，用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.50mg。
实施例19复方格列本脲黄连冲剂的制备格列本脲 10.0g黄连 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量按照实施例18类似的方法制备实施例20复方格列奇特黄连冲剂的制备格列奇特 10.0g黄连 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量按照实施例18类似的方法制备实施例21复方格列喹酮黄连冲剂的制备格列喹酮 10.0g黄连 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5％ 适量按照实施例18类似的方法制备。
权利要求
1.一种可用于治疗糖尿病的药用组合物，其特征在于含有至少一种1-10重量份的磺酰脲类化合物和至少一种50-2500重量份的有效中药成份，其中所述有效中药成份为黄连、苦瓜或绞股蓝中的至少一味或数味的提取物或有效中药成份或其衍生物。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述磺酰脲类化合物是格列吡嗪，格列本脲，格列奇特，格列喹酮，其在组合物中的配比为1.25-5重量份，中药成份为150-1500重量份。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述有效中药成份选自黄连素、苦瓜总皂苷，绞股蓝总苷。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于其组成是磺酰脲类化合物和黄连素，它们的重量配比为磺酰脲类化合物1.25-5重量份，黄连素150-1500重量份。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于磺酰脲类化合物和黄连素的重量配比为磺酰脲类化合物2.5重量份，黄连素300重量份。
6.权利要求1所述的组合物，其特征在于是适合药用的任何制剂形式。
7.权利要求1所述的组合物，其特征在于是片剂、胶囊或冲剂。
8.权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤将磺酰脲类化合物和有效中药成份混合，必要时加入辅料，按照制剂学常规技术制备成药物制剂。
9.权利要求8的制备方法，其特征在于磺酰脲类化合物是格列吡嗪，格列本脲，格列奇特，格列喹酮，有效中药成份是黄连素，苦瓜提取物或绞股蓝提取物，所述黄连素是经过以下步骤制备的取中药黄连切碎，研磨成粉状，用乙醇热水浴加热回流0.5h，静置溶泡1h，抽滤，滤渣重复上述操作处理两次，合并三次所得滤液，在水泵减压下蒸出乙醇直到棕红色糖浆状；再加入1％醋酸加热溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，即有黄色针状体的黄连素盐酸盐析出，抽滤，结晶用冰水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸，用石灰乳调节pH为8.5～9.8；冷却，滤除杂质，继续冷却至室温以下即有黄连素结晶析出；抽滤，得到黄色小蘖碱结晶，在50～60℃的烘箱中烘干；所述苦瓜提取物是经过以下步骤制备的取苦瓜干切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重复3次，合并提取液，过滤；真空浓缩至无醇味，将浓缩液加入等量石油醚脱脂，重复2次，再用等量饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇液，真空浓缩至干；所述绞股蓝提取物，是经过以下步骤制备的取绞股蓝加水煎煮3次，每次1小时；合并煎液，滤过，浓缩至干。
10.权利要求8的制备方法，其特征在于磺酰脲类化合物是格列吡嗪，有效中药成份是黄连素，格列吡嗪和黄连素的重量配比为格列吡嗪2.5重量份，黄连素300重量份，其中黄连素是经过以下步骤制备的取中药黄连切碎，研磨成粉状，用乙醇热水浴加热回流0.5h，静置溶泡1h，抽滤，滤渣重复上述操作处理两次，合并三次所得滤液，在水泵减压下蒸出乙醇直到棕红色糖浆状；再加入1％醋酸加热溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，即有黄色针状体的黄连素盐酸盐析出，抽滤，结晶用冰水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸，用石灰乳调节pH为8.5～9.8；冷却，滤除杂质，继续冷却至室温以下即有黄连素结晶析出；抽滤，得到黄色小蘖碱结晶，在50～60℃的烘箱中烘干。
全文摘要
本发明涉及一种可用于糖尿病的药用组合物及其制备方法，其特征在于包括1－100重量份的格列吡嗪类化合物和1－150重量份的有效中药成份，其中所述有效中药成份为黄连、苦瓜或绞股蓝中的至少一味或数味的提取物或有效中药成份或其衍生物；本发明的药物组合物中的格列吡嗪类化合物和中药的有效成份可以较好的起到协同作用；同时可以减少磺酰脲类的药物继发性失效问题，并可对糖尿病的并发症起到积极的预防和治疗作用；具有长效低毒的特性。
文档编号A61P3/10GK1872138SQ20061007604
公开日2006年12月6日 申请日期2006年4月24日 优先权日2006年4月24日
发明者王振国, 贾志丹, 韩春磊, 王淑娟 申请人:北京国丹药物技术开发有限公司, 吉林省一心制药有限公司