专利名称：含吡罗昔康－无机材料络合物的经皮组合物及由其组成的贴片系统的制作方法
相关申请本发明基于并要求2006年3月6日提交的韩国申请2006-21071的优先权，该申请的内容全部被纳入本文作为参考。
发明
背景技术：
领域本发明涉及一种包含吡罗昔康-无机材料络合物(complex)的经皮组合物，以及采用该经皮组合物经皮给予吡罗昔康的贴片系统。更具体地说，本发明涉及一种包含吡罗昔康-无机材料络合物的经皮组合物，改善吡罗昔康的溶解性和稳定性，防止吡罗昔康的重结晶，和采用该经皮组合物经皮给予吡罗昔康的贴片系统。
相关技术的描述虽然许多药学有效和生理活性物质具有优良的有益效果，但溶解性差，且具有毒性和副作用。此外，由于以下问题限制了这些物质的应用首先，它们的溶解性非常差，导致生物利用度低；第二，由于它们具有苦味或刺激味，不适于口服给药；最后，它们不易递送至特定组织和部位。
例如，为了将高度药物活性的微溶或不溶药物递送至组织或部位，药物应口服或经皮给予后快速溶解，以使身体有效吸收药物。与此吸收相比，药物的血浓增加，从而产生所需的药物疗效。因此，溶解性差的药物在体内不足以产生疗效。
已提出了许多方法以有效利用活性成分，需要改善稳定性、安全性、溶解性、递送特征等。已提出一些建议来克服现有技术的问题。代表性的例子包括制备活性成分的盐的方法，通过混合活性成分与高分子化合物或配体制备配合物或衍生物的方法，用聚合材料包封活性成分的方法，采用表面活性剂形成活性成分胶束的方法，制备活性成分的固体分散体的方法，使用活性成分形成具有核-壳结构配合物的方法，形成活性成分脂质体的方法，可生物降解聚合物涂覆药物颗粒的方法，通过超临界过程制备活性成分纳米粒的方法，利用包合物如环糊精的方法，以及将活性成分吸收入多孔无机粉末的方法。
例如，韩国专利公开1991-004755、2001-0005852、1985-7000107、1991-016333和2005-0008642描述了包含吡罗昔康-环糊精配合物的药物组合物。韩国专利公开1998-0050581和美国专利4,314,097描述了利用共聚物经皮给予吡罗昔康的系统。韩国专利公开1999-0072519描述了采用醇基水凝胶吡罗昔康的溶出。韩国专利公开2003-0069373描述了含L-精氨酸-吡罗昔康配合物片剂的制备，韩国专利公开2003-0041577描述了环糊精和吡罗昔康的固体分散体，韩国专利公开1986-001801描述了采用醇、羧化聚合物、纤维素和PVP的水凝胶型局部抗炎组合物，韩国专利公开1990-0000869和美国专利4,233,299描述了采用吡罗昔康、葡甲胺和葡萄糖胺的水溶性盐。韩国专利公开2000-0013593描述了经皮给予吡罗昔康的组合物和水增溶剂，其中，水增溶剂包含至少一种选自以下的基团铵、胺、吡啶和吡咯烷基团；韩国专利公开1998-031601描述了采用聚氧乙烯基材料在微乳中溶解微溶药物的方法；欧洲专利8430266描述了采用吡罗昔康盐溶解性的改善；欧洲专利91114273A描述了采用聚合物凝胶制剂改善吡罗昔康生物利用度的系统；以及欧洲专利88301417和英国专利8803946描述了采用纤维共聚物吡罗昔康的控制释放。
另一方面，可有效利用无机材料类的合成和天然粘土材料以获得活性物质的所需性质，包括稳定性。例如，韩国专利公开94-0019301公开了通过在苯并咪唑衍生物中加入至少一种选自沸石、膨润土和高度可膨胀粘土的高度可膨胀的无机材料制备肠衣组合物。韩国专利公开89-0001546公开了一种包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑或其衍生物和碱性无机镁盐和/或碱性无机钾盐的组合物，以及制备该组合物的方法。
韩国专利公开2004-0010747、美国专利5,719,197和WO 2002/102390阐述了将粘土用于经皮药物递送系统中可改善经皮制剂的粘附性而不降低母体药物/前药的递送速率；韩国专利公开10-2004-0073503和WO 2003/059263阐述了通过加入合成蒙脱石粘土改进眼和耳用药物组合物的流变性质如粘度、流动特征和润滑性；美国专利6,177,480描述了合成粘土材料(LaponiteTM)作为接触镜片润湿剂的应用，通过表面活性剂帮助除去接触镜片上的脂质沉积物；美国专利4,605,621描述了在水性分散体中制备酶源粘土络合物的方法；美国专利4,810,501阐述了通过将活性物质与离子颗粒材料如高岭土或硅酸盐及水性分散体中的离子中心聚合物混合，控制生理活性物质如药物、维生素或矿物质的持续释放性质；美国专利6,180,378阐述了通过使用层状硅酸盐和有机硅化合物溶液固定化活性蛋白如酶，来改善生理活性；WO 2004/009120 A1阐述了微溶性药物和粘土在溶液中混合；以及美国专利5,840,336阐述了通过将药物均匀分散在疏水聚合物相中，用含水硅酸钙改善亲水药物的持续释放性质。
已使用非甾体抗炎和镇痛药吡罗昔康来有效治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和肌肉骨骼疾病的急性疼痛和急性痛风。
通常口服给予吡罗昔康。口服后吡罗昔康产生强疗效，但已知产生副作用，例如胃肠道紊乱和消化性溃疡。
口服给予的吡罗昔康通过首过途径代谢，已知低于5％的药物以原始形式随尿排出，代谢产物的活性极弱。相反，使用吡罗昔康经皮递送的贴片型系统可避免首过效应，能以简单方式持续给予恒定量的吡罗昔康而基本防止体内副作用的发生。
已尝试了一些经皮给予吡罗昔康的方法，将高浓度活性成分(即吡罗昔康)包含入碱中，或采用吸收促进剂来提高活性成分的吸收。然而，这些方法可导致皮肤刺激，并且，由于过量药物的存在可发生药物重结晶，导致药物皮肤渗透性降低，药物疗效降低。
发明概述因此，本发明的目的是提供一种包含吡罗昔康-无机材料络合物的经皮组合物，改善活性成分吡罗昔康的稳定性、安全性、溶出性质、溶解性、分散性、流动特性和经皮渗透性，并防止吡罗昔康的重结晶。
本发明的另一个目的是提供一种采用吡罗昔康-无机材料络合物的经皮给药贴片系统，改善活性成分吡罗昔康的稳定性、安全性、溶出性质、溶解性、分散性和经皮渗透性，防止吡罗昔康的重结晶，并维持吡罗昔康的持续经皮给药。
根据本发明的一方面，提供了一种吡罗昔康的经皮给药组合物，该组合物包含0.1-25重量％由吡罗昔康插入可膨胀粘土层之间构成的吡罗昔康-无机材料络合物、50-80重量％的粘附聚合材料和0.1-25重量％的吸收促进剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种利用经皮组合物的吡罗昔康经皮给药贴片系统。
附图简要说明结合附图，从下面的详细描述，本发明的上述和其它目的、特征和其它优点将更加显而易见。
图1显示了一种本发明贴片系统；图2显示了实验实施例2中实施例4和6产生的贴片稳定性试验的结果。
图3显示了使用市售贴片产品和实验实施例3中的本发明贴片在兔血浆中吡罗昔康浓度的比较。
优选实施方式的描述现在将详细描述本发明。
本发明进行了认真和充分的研究，经皮给予有效药物后防止抗炎和镇痛成分吡罗昔康的重结晶，增加有效药物的物理稳定性，结果发现，使用吡罗昔康-无机材料络合物和特定吸收促进剂有助于改善吡罗昔康的稳定性、安全性、溶出性质、溶解性、分散性、流动特性和经皮渗透性，并防止吡罗昔康的重结晶。
通过将药物活性成分吡罗昔康插入可膨胀粘土材料晶格层之间，形成吡罗昔康-无机材料络合物。对本发明中使用的吡罗昔康-无机材料络合物的类型没有具体限制。本发明中可使用由溶液法或干法形成的吡罗昔康-无机材料络合物。
通过以下步骤形成吡罗昔康-无机材料络合物。首先，溶剂分子与粘土材料的层间阳离子配位，引起插层反应，结果发生粘土晶格层的扩胀，即膨胀。由于层间阳离子的存在和粘土固有特性的可膨胀性，引起各种插层反应。然后，有机物质插入粘土晶格层之间，形成有机-粘土络合物。这种插层反应主要通过层间阳离子和有机阳离子(例如烷基铵离子)之间的离子交换反应产生。
根据典型的溶液法，将粘土分散在水、有机溶剂或其混合溶剂中，诱导粘土晶格层由于水或溶剂分子的插层作用而膨胀，从而扩张晶格层的基间距，然后加入活性成分的溶液，以诱导插层反应。
根据干法，与溶液法不同，在没有溶剂或存在少量溶剂的情况下，活性成分插入粘土层之间。例如，将活性成分和具有层间阳离子的二维可膨胀粘土装入粉碎机中，粉碎活性成分和粘土并混合在一起，使得活性成分插入粘土层之间，形成络合物。由于干法可使不溶或微溶活性成分如吡罗昔康以分子水平分散，并以高产率形成络合物，该方法尤其适用于形成吡罗昔康-无机材料络合物。
根据干法，将混合物造粒，常压和室温，加热、真空或加压、或加热加压下，粉碎并混合吡罗昔康和无机材料(即粘土材料)，可形成吡罗昔康-无机材料络合物。粉碎和混合可进行约5分钟-48小时。少于5分钟，吡罗昔康没有充分插入粘土晶格层之间。多于48小时，存在药物(即吡罗昔康)分子再聚集的风险，导致药物重结晶，由于延长的反应时间使能量消耗增加，并不合乎需要地承担大量成本。
当在室温和常压下进行粉碎和混合时，需要时可接着进行附加的热处理。可在300℃或较低，优选40-300℃下进行粉碎和混合或任选的热处理。最高300℃温度限制的原因是可用热方法使吡罗昔康降解和变性。此外，粉碎和混合期间发生不需要释放热的情况下，吡罗昔康的粒径非常大或者吡罗昔康和粘土材料的混合比极低，优选在粉碎和混合之前加入少量溶剂。在这种情况下，溶剂重量小于粘土材料和吡罗昔康混合物的总重量。具体地说，使用的溶剂在不超过混合物总重量的100重量％范围内。
可使用的溶剂非限制性地有水、有机溶剂或它们的混合溶剂。合适的溶剂的具体例子包括粉碎和加热期间沸点蒸发的溶剂，例如水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酰丙酮和二氯甲烷。
例如，可根据韩国专利申请2004-92041所述方法形成吡罗昔康-无机材料络合物。
作为吡罗昔康-无机材料络合物的无机材料，可使用具有二维层状结构并显示独特层间反应性的可膨胀粘土材料。粘土材料可以是合成或天然粘土。
每层二维层状结构的厚度为1-2nm。当将活性成分(即吡罗昔康)引入层状粘土材料的层之间时，以分子水平分散的活性成分均匀包封入粘土材料纳米大小的无机晶格层中。此外，通过各种相互作用，例如负电荷无机晶格层和正电荷活性成分间通过离子交换的静电相互作用，无机晶格层和活性成分分子间存在的阳离子层间络合，无机晶格层间存在的水或羟基与活性成分中存在的氢原子之间的氢键，从无机晶格层到活性成分或从活性成分到无机晶格层的电荷转移相互作用，疏水层间材料和疏水活性成分之间的范德华相互作用，以及极性无机晶格层和极性活性成分之间的电偶相互作用，来稳定引入层状结构的粘土材料层之间的活性成分分子。具体地说，可膨胀粘土材料可以是硅酸盐，优选硅酸铝。更具体地说，可膨胀粘土材料可以是具有离子交换容量的蒙脱石粘土。
蒙脱石粘土可选自蒙脱土、膨润土、锂蒙脱石、氟锂蒙脱石、绿脱石、贝得石、皂石、蛭石、累托石、氟云母、可膨胀云母以及它们的混合物。
不具体限制粘土的形状、大小和阳离子交换容量(CEC)。为有效反应，优选粘土的形状为球形、针形和板形，大小10μm或更小，阳离子交换容量为60-200meq./100g。
不具体限制粘土化合物的层间阳离子，优选Na+、K+、Li+、NH4+、H+、Ag+、Ca2+、Mg2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Zn2+、Mn2+、Cu2+、Al3+和Fe3+，更优选H+、Ca2+、Mg2+、Ni2+、Zn2+、Cu2+、Al3+和Fe3+。
用于形成吡罗昔康-无机材料络合物之前，可修饰粘土化合物的层间和/或表面。可采用铵盐、有机硅化合物、多核金属化合物、金属氧化物纳米粒等进行这种修饰。
具体地说，粘土化合物的表面和/或层间可预先用以下化合物修饰胺，例如十四胺、十六胺、十八胺以及它们的盐；烷基和芳族季铵化合物，例如二甲基二硬酯酰铵、三甲基十四铵、三甲基十六铵、三甲基十八铵、苄基三甲铵、苄基三乙铵和苯基三甲铵；和其它阳离子表面活性剂和聚合物。层间修饰粘土材料可有利地降低吡罗昔康插层反应导致的空间位阻，以有效诱导吡罗昔康的插层反应。
粘土材料的表面和/或层间可用有机硅化合物，例如四甲氧基硅酸酯、四乙氧基硅酸酯、丙基三甲氧基硅酸酯、辛基三乙氧基硅酸酯或氨基硅烷完全或部分修饰。用有机硅化合物修饰的粘土材料可增加与吡罗昔康插层相互作用的效力。
粘土材料层间可与阳离子多核金属络合物或金属氧化物纳米粒交联。例如，代表性阳离子多核金属化合物如氢氧化铁簇[Fex(OH)y]z+或铝簇{[Al13O4(OH)24]7+}，与粘土层间存在的钠离子离子交换，称为“交联粘土”。
优选多核金属化合物是具有阳离子特性的材料，例如具有金属离子的氢氧化物，无机氢氧化物簇化合物，或有机金属簇化合物，它们的例子包括Al13O4(OH)24(H2O)127+、Si(乙酰丙酮)+、[Bi6(OH)12]6+、Fe3(OH)45+、Zr4(OH)8·H2O8+、(TiO)2(OH)84+和[Fe3O(CH3COO)6]+。合适的无机氢氧化物簇的例子包括氢氧化铝簇如Al13O4(OH)247+、氢氧化锆簇如Zr4(OH)142+、氢氧化钛簇如(TiO)2(OH)84+、氢氧化铁簇如Fex(OH)yz+、复合金属氢氧化物簇如[SiO2-TiO2]z+、[{Al13O4(OH)(24-n)}-{OSi(OH)3}n]7+和[SiO2-Fex(OH)y]z+，以及有机金属簇如[Fe3(OCOCH3)6]1+。通式中，x、y、z和n表示对应金属的聚合度。金属的固有特征聚合度可根据多种条件如pH、温度和浓度而改变。可在本领域技术人员熟知的范围内适当地选择这些条件。
金属氧化物纳米粒可以是至少一种选自Al2O3、TiO2、SiO2、Fe2O3和ZrO2的金属氧化物的纳米粒。在通过多核金属化合物或金属氧化物纳米粒的插层反应修饰粘土层间的情况下，粘土晶格层间距延长到0.5-10nm。因此，干固体反应后活性成分的空间位阻降低，从而促进活性成分的插层反应。此外，粘土的比表面积和空隙率增加，增加了粘土中包含的活性成分的量。而且，可进一步改善活性成分的稳定性，更精确地控制活性成分的持续释放特性。
如果需要，在用于形成吡罗昔康-无机材料络合物之前热处理粘土材料，使得可控制粘土材料的层间中水或溶剂的含量。然而，热处理未必需要。
可根据吡罗昔康-无机材料络合物中吡罗昔康的最终含量，确定用于形成吡罗昔康-无机材料络合物的粘土材料与吡罗昔康的混合比，可膨胀粘土与吡罗昔康的重量比优选为1∶0.1～10，更优选1∶1～3。若重量比小于1∶0.1，则不能充分实现吡罗昔康的插层作用。同时，若重量比大于1∶10，较大量的吡罗昔康仍未反应，因而基本上难以期望插层型吡罗昔康-无机材料络合物的各种优点。
分子水平形成的吡罗昔康-无机材料络合物显示以下性质。第一，由于吡罗昔康以分子水平分布，吡罗昔康在水或有机溶剂中的溶解性指数地增加。第二，由于吡罗昔康以分子水平与无机晶格层相互作用，吡罗昔康分子不聚集，因而防止了吡罗昔康的重结晶。第三，吡罗昔康周围的无机晶格层防止环境条件如热、光、氧气、湿度和碱引起吡罗昔康的降解、变性和破坏，从而改善吡罗昔康的稳定性。第四，由于用无机晶格层包封的吡罗昔康通过多种因素，例如离子交换和浓度差缓慢释放，显著地降低了由吡罗昔康快速释放和直接接触皮肤导致的毒性、副作用和刺激性。第五，由于吡罗昔康从无机晶格层缓慢释放，可始终如一地提供吡罗昔康的药理作用。第六，由于无机晶格层修饰了吡罗昔康颗粒的表面特征，可相对自由地控制吡罗昔康在水、尤其在溶剂系统中的可分散性。
通过外部供给的离子材料替换并缓慢溶解分布在无机基质中的药物活性成分分子。皮肤上或皮肤组织内存在的多种状态中，阳离子材料替换药物分子是皮肤中药物溶出的基本机制。具体地说，皮肤中存在的汗(NaCl)和皮肤排泄物(例如有机物质，包括有机酸)可诱导药物的释放。
因此，贴片系统中吡罗昔康-无机材料纳米络合物制剂有助于显著改善吡罗昔康的稳定性和抑制贴片内药物的重结晶。此外，虽然制剂中药物以低有效浓度存在，可设计高度渗透的药物制剂。
本发明提供一种含有吡罗昔康-无机材料络合物的经皮组合物。
本发明吡罗昔康的经皮给药组合物包含具有抗炎和镇痛活性的药物活性成分吡罗昔康，吸收促进剂和粘附聚合物等。提供吡罗昔康-无机材料络合物形式的药物活性成分吡罗昔康，其中，吡罗昔康插入无机材料层间。
在用于形成贴片系统基质层的经皮组合物中，具有抗炎和镇痛活性的药物活性成分吡罗昔康-无机材料络合物存在的量为0.1-25重量％。当该络合物存在的量小于0.1重量％时，可忽略抗炎和镇痛效果。同时，当络合物存在的量超过25重量％时，可发生药物的重结晶，在贴片的稳定性方面是不利的。
吸收促进剂用来提高活性成分的皮肤渗透，吸收促进剂可以是至少一种选自以下的化合物乙基己酸十六/十八醇酯(cetearyl ethyl hexanoate)、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇-8甘油基亚油酸酯和单月桂酸聚丙二醇酯。用于形成贴片系统基质层的经皮组合物中吸收促进剂存在的量为0.1-25重量％。若吸收促进剂含量小于0.1重量％，不能促进活性成分皮肤渗透。同样，若吸收促进剂的含量大于25重量％，经皮组合物的粘附性降低，难以维持贴片系统中基质层的形状。
与本领域通常使用的其它吸收促进剂相比，本发明吸收促进剂显著改善了吡罗昔康的皮肤吸收速率。通过使用皮肤促进剂，在采用经皮组合物的贴片中可最大程度地提高活性成分的皮肤渗透和吸收。
粘附聚合材料用于转运和储存活性成分，当贴片系统附着于皮肤以将基质层牢固固定于皮肤时，在与皮肤接触区域产生良好的扩散性质中起作用。
经皮组合物中存在的粘附聚合材料的量为50-80重量％。当粘附性聚合物含量小于50重量％时，药物活性成分的转运和储存容量降低，破坏了热敏组合物的粘附性，活性成分的扩散性质差，导致贴片附着于皮肤时使用效力显著退火。同样，当粘附性聚合物含量大于80重量％时，药物活性成分的含量较低，导致经皮给药效果降低，吸收促进剂的含量较低，导致给药效果差。
粘附聚合材料是医学上可接受的压敏粘附成分。作为粘附聚合材料，可使用水基或有机溶剂基材料。不具体限制粘附聚合材料，可适当选择本领域中通常用于形成贴片基质层的粘附聚合材料。合适的粘附聚合材料的例子包括市售产品，其中，丙烯酸树脂与有机溶剂材料如丙烯酸、自固化压敏粘合剂(PSA)(DURO-TAK 2677，National Starch & Chemical Products)混合。
经皮组合物还可包含至少一种选自以下的添加剂增溶剂、溶出助剂、分散剂、吸收辅助剂和其它本领域常规使用的药物活性成分。考虑到与活性成分(即吡罗昔康)的反应性和亲和性，可在本领域常用范围内适当选择这些添加剂。
本发明还提供了采用经皮组合物的吡罗昔康的经皮给药贴片系统。当本发明贴片系统附着于皮肤时，从包括吡罗昔康-无机材料络合物的基质层经皮给予活性成分(即吡罗昔康)。
图1显示了本发明吡罗昔康的经皮给药贴片系统。如图1所示，本发明贴片系统由背衬层1、释放层2和位于背衬层和释放层之间的基质层3组成。基质层3由本发明经皮组合物组成。
常规含吡罗昔康的贴片必须包含不引起晶体沉淀以确保药物合适的渗透程度范围内的高浓度吡罗昔康。相反，本发明贴片系统显示，由于应用于贴片系统的吡罗昔康-无机材料纳米络合物，即使在低浓度，药物渗透程度也高。
需要时，基质层3可形成单层或由两层或更多层构成的多层。当基质层形成由两层或更多层构成的多层时，各层中活性成分的释放速率可相互不同。例如，图1所示贴片系统的基质层由三层构成。
非渗透性背衬层1可由基质层3活性成分不能渗透的材料构成。只要是本领域常用的，不限制背衬层1的材料。例如，背衬层由聚氨酯或聚乙烯膜构成。
基质层3在背衬层1上形成单层或多层，将释放层2附着于基质层，产生本发明贴片系统。释放层2可由本领域常用材料构成。例如，在没有任何具体限制的情况下，释放层2由氟聚合物涂覆的聚酯膜(3M-Scotchpak 1022)或硅酮箔构成。
当将本发明贴片系统附着于皮肤时，治疗有效量的吡罗昔康从基质层3中包含的吡罗昔康-无机材料络合物释放，且经皮给药。
由于吡罗昔康以本发明贴片系统基质层中包含的吡罗昔康-无机材料络合物形式存在，改善吡罗昔康的分散性、稳定性、溶解性，防止吡罗昔康的重结晶，通过吸收促进剂的作用实现吡罗昔康优良的吸收性和皮肤渗透性。
因此，即使使用少量活性成分(即吡罗昔康)，也显示优良的抗炎和镇痛效果，很少或不引起皮肤刺激，从而防止副作用的发生，当贴片系统附着于皮肤时经皮途径持续给予活性成分。
现在将参考以下实施例更详细地描述本发明。但是，这些实施例不是为了限制本发明。
实施例1形成吡罗昔康-无机材料络合物(干法)120℃下，将平均直径约1.2μm的作为药学上可接受的无机层状硅酸盐的硅酸镁(Magnabrite F，AMCOL，USA)干燥12小时。将50g吡罗昔康加入到150g硅酸盐中，再加入200g丙酮以溶解吡罗昔康。将所得混合物引入1升球磨机中，填充入氧化锆球(300g)。然后，350rpm下1小时，在球磨机中将反应物均匀混合到一起。混合后，以速率1L/分钟通过球磨机的一端将预热至100℃的氮气充入球磨机中，以使吡罗昔康分子插入层状硅酸盐的层之间。反应时间调节至2小时。反应完成后，采用100-目标准筛除去氧化锆球，得到吡罗昔康-无机材料络合物粉末。
由于吡罗昔康分子的插层作用，吡罗昔康-无机材料络合物粉末显示特征性X-射线衍射线(2θ处～4°)，吡罗昔康含量为25重量％。
实施例2形成吡罗昔康-无机材料络合物(干法)120℃下，将平均直径约1.2μm的作为药学上可接受的无机层状硅酸盐的硅酸镁(Magnabrite F，AMCOL，USA)干燥12小时。将100g吡罗昔康加入到100g硅酸盐中，再加入200g丙酮以溶解吡罗昔康。将所得混合物引入1升-球磨机中，填充入氧化锆球(300g)。然后，350rpm下1小时，在球磨机中将反应物均匀混合到一起。混合后，以速率1L/分钟通过球磨机的一端将预热至100℃的氮气充入球磨机中，以使吡罗昔康分子插入层状硅酸盐的层之间。反应时间调节至2小时。反应完成后，采用100-目标准筛除去氧化锆球，得到吡罗昔康-无机材料络合物粉末。
由于吡罗昔康分子的插层作用，吡罗昔康-无机材料络合物粉末显示特征性X-射线衍射线(2θ处～3.8°)，吡罗昔康含量为50重量％。
实施例3形成吡罗昔康-无机材料络合物(溶液法)埃伦迈尔烧瓶中，将50g平均直径约1.2μm的作为药学上可接受的无机层状硅酸盐的硅酸镁(Magnabrite F，AMCOL，USA)分散在蒸馏水(2.5L)和乙醇(2L)混合溶剂中。另外，将16.6g吡罗昔康溶解在500ml乙醇中。60℃下恒温浴槽中搅拌该粘土分散体30分钟，然后缓慢加入吡罗昔康溶液。用170～200ml 2N的HCl将该混合物的pH调节至1.5。滴定完成后，用硅酮旋塞密封埃伦迈尔烧瓶。将该反应物搅拌2小时，用蒸馏水/乙醇(50/50(v/v))洗三次。100℃电对流烘箱中干燥所得样品12小时，得到吡罗昔康-无机材料络合物。
实施例4生产贴片根据下表所示组成，将吡罗昔康(活性药物)-无机材料络合物(实施例1)、溶出助剂、分散剂和吸收促进剂充分混合在一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作为粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。将该混合物搅拌10分钟后，除去混合物中的气泡。
将该混合物以厚度1.3mm应用于释放层(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小时以完全除去挥发性溶剂。附着上聚氨酯膜。然后，将所得结构切割成大小20cm2，得到最终产品。
(1)Crodamol CAPTM，一种乙基己酸十六/十八醇酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合物，用作吸收促进剂。
(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助剂和分散剂的作用。
实施例5制备贴片根据下表所示组成，将吡罗昔康(活性药物)-无机材料络合物(实施例2)、溶出助剂、分散剂和吸收促进剂充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作为粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。将该混合物搅拌10分钟后，除去混合物中的气泡。
将该混合物以厚度1.3mm应用于释放层(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小时以完全除去挥发性溶剂。附着上聚氨酯膜。然后，将所得结构切割成大小20cm2，得到最终产品。
(1)Crodamol CApTM，一种乙基己酸十六/十八醇酯和肉豆蔻酸异丙酯的混合物，用作吸收促进剂。
(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助剂和分散剂的作用。
实施例6制备贴片根据下表所示组成，将吡罗昔康(活性药物)-无机材料络合物(实施例1)、溶出助剂、分散剂和吸收促进剂充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作为粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。将该混合物搅拌10分钟后，除去混合物中的气泡。
将该混合物以厚度1.5mm应用于释放层(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小时以完全除去挥发性溶剂。附着上聚氨酯膜。然后，将所得结构切割成大小20cm2，得到最终产品。
(3)Lauroglycol 90TM是单月桂酸丙二醇酯，用作吸收促进剂。
(2)Eutanol GMTM和聚山梨酯80起溶出助剂和分散剂的作用。
实施例7制备贴片根据下表所示组成，将吡罗昔康(活性药物)-无机材料络合物(实施例2)、溶出助剂、分散剂和吸收促进剂充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作为粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。将该混合物搅拌10分钟后，除去混合物中的气泡。
将该混合物以厚度1.5mm应用于释放层(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小时以完全除去挥发性溶剂。附着上聚氨酯膜。然后，将所得结构切割成大小20cm2，得到最终产品。
(3)Lauroglycol 90TM是单月桂酸丙二醇酯，用作吸收促进剂。
(2)Eutanol GMTM和聚山梨酯80起溶出助剂和分散剂的作用。
实施例8制备贴片根据下表所示组成，将吡罗昔康(活性药物)-无机材料络合物(实施例1)、溶出助剂、分散剂和吸收促进剂充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作为粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。将该混合物搅拌10分钟后，除去混合物中的气泡。
将该混合物以厚度1.5mm应用于释放层(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小时以完全除去挥发性溶剂。附着上聚氨酯膜。然后，将所得结构切割成大小20cm2，得到最终产品。
(4)丙二醇-8甘油基亚油酸酯用作吸收促进剂(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助剂和分散剂的作用。
实施例9制备贴片根据下表所示组成，将吡罗昔康(活性药物)-无机材料络合物(实施例2)、溶出助剂、分散剂和吸收促进剂充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作为粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。将该混合物搅拌10分钟后，除去混合物中的气泡。
将该混合物以厚度1.5mm应用于释放层(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小时以完全除去挥发性溶剂。附着上聚氨酯膜。然后，将所得结构切割成大小20cm2，得到最终产品。
(4)丙二醇-8甘油基亚油酸酯用作吸收促进剂(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助剂和分散剂的作用。
实验实施例1皮肤吸收试验采用无毛小鼠皮肤进行吡罗昔康贴片的皮肤吸收试验。刚好在实验前切除各皮肤，固定在Franz-型扩散池的中间部分，使皮肤角质层向上。接收池中加入30％PEG溶液，用磁力搅拌器以恒定速率600rpm持续搅拌，同时维持37℃。将实施例4和6制备的贴片各自贴附于皮肤后2、4、6、12、18和24小时后，从接收池中含有的预定量溶液取样，并补充与取样量相同量的新鲜缓冲液。以下分析条件下，采用高效液相色谱法(HPLC)测定样品中吡罗昔康的浓度。
<分析条件>
柱Zorbox Eclipse C185μm流动相蒸馏水/乙腈/醋酸＝497.5/500/2.5(v/v/v)流速1.0ml/min.
检测器UV 360nm测定了市售贴片产品(TrastTM，SK Chemicals，Korea)和实施例4和6制备的贴片中药物的含量和皮肤吸收速率，结果如表1所示。
表1
从表1结果可见，实施例4和6制备的贴片中活性药物(即吡罗昔康)的渗透性是TrastTM中活性药物渗透性的两倍或更多倍。这些结果表明，即使使用少量吡罗昔康，由于形成吡罗昔康-无机材料络合物，贴片中活性药物的渗透性增加。
实验实施例2稳定性试验将实施例4和6制备的贴片密封并储存于相对湿度(RH)75％、40℃加速条件下的避光状态。储存6个月，检查贴片中吡罗昔康重结晶的发生，测定吡罗昔康的渗透性。结果如图2所示。图2表明，即使储存6个月后，使用本发明经皮组合物的贴片也显示稳定的吡罗昔康渗透性。
实验实施例3血浓测定采用市售贴片产品(TrastTM)与实施例4和6制备的贴片，测定重2-3kg的雄兔(NZW)中吡罗昔康的血浓。
这时，所有试验贴片具有相同面积(20cm2)。首先，测定前一天除去动物背部毛发，将各贴片贴附于背部。以超过48小时的间隔，从动物获取血样。将所得血样离心，得到血浆样品。采用高效液相色谱法进行血浆样品的分析，分析结果如图3所示。
图3显示随时间推移，与TrastTM相比，实施例4和6制备的贴片显示优异的吡罗昔康经皮渗透性。
从上述叙述将明白，本发明经皮组合物和贴片系统包含吡罗昔康-无机材料络合物和特定的吸收促进剂。根据本发明经皮组合物和贴片系统，由于吡罗昔康以分子水平分散在粘土材料的层间，改善吡罗昔康的分散性、稳定性和溶解性，防止吡罗昔康的重结晶，实现吡罗昔康优良的吸收特性和皮肤渗透性。因此，即使使用少量活性成分(即吡罗昔康)，也显示优良的抗炎和镇痛效果，很少或不引起皮肤刺激，从而防止副作用的发生，当贴片系统贴附于皮肤时活性成分通过经皮途径持续给药。
虽然为阐述的目的公开了本发明优选的实施方式，本领域技术人员将明白，不背离本发明的范围和精神，各种改进、添加和替代是可能的，如所附权利要求书所述。
权利要求
1.一种经皮给予吡罗昔康的组合物，所述组合物包含0.1-25重量％由插入可膨胀粘土层间的吡罗昔康组成的吡罗昔康-无机材料络合物；50-80重量％的粘附聚合材料；和0.1-25重量％的吸收促进剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述吡罗昔康-无机材料络合物由溶液法或干法形成。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土是天然或合成粘土。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土是硅酸盐。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土是蒙脱石粘土材料。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述蒙脱石粘土材料是至少一种选自下组的材料蒙脱土、膨润土、锂蒙脱石、氟锂蒙脱石、绿脱石、贝得石、皂石、蛭石、累托石、氟云母和可膨胀云母。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土的形状为球形、针形或板形，平均大小为10μm或更小，阳离子交换容量为60-200meq./100g。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土包含至少一种选自下组的层间阳离子Na+、K+、Li+、NH4+、H+、Ag+、Ca2+、Mg2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Zn2+、Mn2+、Cu2+、Al3+和Fe3+。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土具有用铵盐、有机硅化合物、多核金属化合物或金属氧化物纳米粒修饰的夹层和/或表面。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述可膨胀粘土具有用至少一种选自下组的化合物修饰的夹层和/或表面胺，包括十四胺、十六胺、十八胺以及它们的盐；烷基和芳族季铵化合物，包括二甲基二硬酯酰铵、三甲基十四铵、三甲基十六铵、三甲基十八铵、苄基三甲铵、苄基三乙铵和苯基三甲铵。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述有机硅化合物是至少一种选自下组的化合物四甲氧基硅酸酯、四乙氧基硅酸酯、丙基三甲氧基硅酸酯、辛基三乙氧基硅酸酯或氨基硅烷。
12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述多核金属化合物具有阳离子性质，是具有金属离子的氢氧化物、有机金属簇化合物或无机氢氧化物簇化合物。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述多核金属化合物是至少一种选自下组的化合物多核氢氧化铝化合物，包括Al13O4(OH)24(H2O)127+；Si(乙酰丙酮)3+；多核氢氧化锆化合物，包括[Zr4(OH)8·H2O]8+；多核氢氧化钛化合物，包括[(TiO)8(OH)12]4+；多核氢氧化铋化合物，包括[Bi6(OH)12]6+；和多核氢氧化铁化合物，包括[Fe3(OH)45+]和[Fe3O(CH3COO)6]+。
14.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述金属氧化物纳米粒是至少一种选自以下金属氧化物的纳米粒Al2O3、TiO2、SiO2、Fe2O3和ZrO2。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述吡罗昔康-无机材料络合物是通过将所述可膨胀粘土和吡罗昔康以重量比1∶0.1～10混合而形成的。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述吡罗昔康-无机材料络合物是通过将所述可膨胀粘土和吡罗昔康以重量比1∶1～3混合而形成的。
17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述吸收促进剂是至少一种选自下组的化合物乙基己酸十六/十八醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇-8甘油基亚油酸酯和单月桂酸聚丙二醇酯。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述粘附聚合材料是丙烯酸树脂。
19.一种采用如权利要求1-18中任一项所述经皮组合物的吡罗昔康经皮给药贴片系统。
20.如权利要求19所述的贴片系统，其特征在于，所述贴片系统包括由经皮组合物构成的基质层，所述基质层形成单层或多层。
全文摘要
所述经皮组合物包含0.1－25重量％由可膨胀粘土和插入可膨胀粘土层间的吡罗昔康组成的吡罗昔康－无机材料络合物；50－80重量％的粘附聚合材料；和0.1－25重量％的吸收促进剂。根据经皮组合物和贴片系统，由于吡罗昔康以分子水平分散在粘土材料层间，改善了吡罗昔康的分散性、稳定性和溶解性，防止了吡罗昔康的重结晶，实现了吡罗昔康优良的吸收性质和皮肤渗透性。因此，显示优良的抗炎和镇痛效果，很少或不引起皮肤刺激，从而防止副作用的发生，并且由经皮途径持续给予活性成分。
文档编号A61K9/70GK101032488SQ200610101329
公开日2007年9月12日 申请日期2006年7月7日 优先权日2006年3月6日
发明者赵载勳, 李恩美, 韩良洙, 郑基英 申请人:Sk株式会社