专利名称：一种水包油型紫苏子油纳米乳口服液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药、食品和保健品领域，涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是一种透明稳定的水包油型紫苏子油纳米乳口服液及其制备方法。
背景技术：
紫苏始载于2500年前我国汉代最早的医药经典“神农本草经”。书中曰“苏子味甘温，久服通神明轻身”，又曰“苏者乃舒畅也，具有行气和血之功，故称苏”。其味辛性遇，具有降气消疾、平喘、润肠之功效。我国药典已收载，但其临床应用仅停留在将紫苏子用于水煎煮，降气消疾、平喘、润肠的水平上。迄今为止，无论临床或民间，均没有将紫苏进一步加以开发研究。
现代医学研究发现紫苏子中不含胆固醇，而富含α-亚麻酸，含量可达51％～70％。α-亚麻酸是人体必需的脂肪酸，对人体具有多种生理调节功能，可降低血压、降低血脂、抗动脉硬化、预防心血管疾病、增强记忆力、预防老年痴呆症，促进智力发育，提高智商。1993年联合国粮农组织和世界卫生组织联合发表声明鉴于α-亚麻酸的重要性和人类普遍缺乏的现状，决定在世界范围内专项推广α-亚麻酸。90年美、法、日等国立法在指定食品中必须添加α-亚麻酸，而我国人均摄入α-亚麻酸量不足世界卫生组织推荐量的一半。但是，紫苏子油溶解度差、物理性质不稳定，易挥发，易酸败，难以保存、其在水中分散的困难，利用率不高。
发明内容
针对上述现有技术的问题和缺陷，本发明的目的在于提供一种含量均匀准确、质量稳定，且制备简便的紫苏子油纳米乳口服液。
实现上述发明目的的技术方案是水包油型紫苏子油纳米乳口服液，它是由下述重量配比的原料组成表面活性剂21.19％～45.00％油4.03％～10.00％紫苏子油 0.10％～15.00％蒸馏水50％～72.00％在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8～18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB＜10的非离子表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有蓖麻油聚氧乙烯醚(如EL-40)、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(如RH-40)、吐温-80和司盘-80中的一种或几种混合物。
本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有液体石蜡、维生素E油、小麦胚芽油、杏仁油、乙酸乙酯和橄榄油的一种或几种混合物。这些油常温下呈液态、无不良气味。
本发明的另一目的是提供水包油型紫苏子油纳米乳口服液的制备方法，步骤如下
(1)表面活性剂相的配制 按配方比例称取表面活性剂，单独使用或与助表面活性按比例复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀。常见乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版社的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡HLBAB值为HLBAB＝(WAHLBA+WBHLBB)/(WA+WB)式中WA，WB——混合物表面活性剂A、B的质量；HLBA，HLBB——表面活性剂A、B的HLB值。
(2)油相的配制 根据表面活性剂相的HLB值，选择一种或几种油，调其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近。
(3)按9∶1～1∶9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的紫苏子油，搅拌使之全部溶解，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色的O/W型纳米乳状液。
本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10～100nm之间，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性1、经时稳定性经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该紫苏子油纳米乳口服液持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳口服液的一个重要指标。
2、热贮稳定性将该紫苏子油纳米乳口服液置于试管，密封，置于37℃恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。
3、抗冷冻稳定性将该紫苏子油纳米乳口服液在冰箱中-4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳口服液在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。
4、加速稳定性将该紫苏子油纳米乳口服液置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。
本发明的水包油型紫苏子油纳米乳口服液具有降低血压、降低血脂、抗动脉硬化、预防心血管疾病、增强记忆力、预防老年痴呆症，促进智力发育，提高智商等多方面的作用。临床上可用于高血脂症、高血压症、动脉粥样硬化、老年性痴呆症、支气管哮喘等疾病的治疗。用法口服，每天0.3g。
本发明的水包油型紫苏子油纳米乳口服液与现有技术相比，具有以下优点1)热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；2)透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；3)防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成份的溶解度；4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；5)能提高紫苏子油的溶解性，延缓紫苏子油的消退时间，从而提高了紫苏子油的生物利用度；
6)方法工艺简单，适合规模化生产。
具体实施例方式
以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
试验例1紫苏子油纳米乳口服液降血脂药效与其他制剂的对比试验选取年龄、体重基本相同的Wistar大鼠9只，用3％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶，86.8％基础饲料制成的高脂饲料喂养20d建立高脂模型。平均分为3组，第一组用汕头市保瑞药业有限公司生产的批号为_TY3483的千林紫苏油软胶囊(每粒含8mg紫苏油)治疗，大鼠每只每天服用2次，每次1粒，用开口器辅助，将胶囊给大鼠灌服。第二组用沈阳东宇馨波尔科技有限公司生产的卫食健字(2000)第0698号东宇血平康治疗，大鼠每只每天1次服用3粒，研碎和在料中饲喂。第三组用本发明的紫苏子油纳米乳口服液治疗，大鼠每只每天口服0.3g(含紫苏子油15mg)，3周后，测各组大鼠的血清甘油三醋(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、LDL-C与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的比值(LDL-C/HDL-C)和致动脉粥样硬化指数(Al)的增加值。结果发现三组大鼠的以上各项指标均不同程度的降低，尤其以第三组的最为明显。说明紫苏子油纳米乳口服液在降血脂方面功效强于千林紫苏油软胶囊和东宇血平康，而且剂量低。
试验例2紫苏子油纳米乳口服降血脂药效与其他制剂的对比试验选原发性高血压的幼鼠(SHR-SP)12只，雌雄各半，按数量、性别平均分为三组，第一组用紫苏子油纳米乳口服液10％(含紫苏子油15mg)拌料饲喂，第二组用上海地源食品有限公司生产的红花油6％(含红花油15mg)拌料饲喂，第三组用汕头市保瑞药业有限公司生产的批号为_TY3483的千林紫苏油软胶囊(每粒含8mg紫苏油)，每只每天服用2次，每次1粒，结果第一组的雄性鼠比第二、第三组的雄性鼠的平均生存时间延长17％、15％，雌性鼠的平均生存时间比雄性鼠延长40％、32％；第一组组舒张压比第二和第三组平均低10％(2.8kPa)；死鼠的脑部检查结果表明，引起死亡的主要原因是脑溢血。充分说明紫苏子油纳米乳口服液的药效高于红花油和千林紫苏油软胶囊。
以下通过发明人给出的实施例来进一步阐述本发明紫苏子油纳米乳口服液的制备方法。
实施例1用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取吐温-80 1.8g，司盘-800.6g，液体石蜡0.6g，放入烧杯，在25℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将0.1g紫苏子油直接加入，搅拌充分，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的黄色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其总重量为10.0g。
实施例2用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取聚氧乙烯氢化蓖麻油3.6g，小麦胚芽油0.4g，维生素E油0.05g，放入烧杯，在24℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将0.5g紫苏子油直接加入，搅拌直至全部溶解，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的无色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其总重量为10.35g。
实施例3用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取聚氧乙烯氢化蓖麻油4.5g，橄榄油0.5g，放入烧杯，在25℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将1.0g紫苏子油直接加入，搅拌直至全部溶解，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的无色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其总重量为10.0g。
实施例4用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取聚氧乙烯氢化蓖麻油4.0g，杏仁油1.0g，放入烧杯，在20℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将1.5g紫苏子油直接加入，搅拌直至全部溶解，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的无色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其总重量为10.0g。
实施例5
用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取吐温-80 1.40g，司盘-800.70g，液体石蜡0.90g，放入烧杯，在22℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将0.01g紫苏子油直接加入，搅拌充分，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的黄色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其总重量为9.91g。
实施例6用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取聚氧乙烯蓖麻油4.5g，乙酸乙酯0.5g，维生素E油0.03g，放入烧杯，在24℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将0.07g紫苏子油直接加入，搅拌充分，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的无色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其重量为11.1g。
实施例7用通过计算HLB值所选定的油和表面活性剂、助表面活性剂按照9∶1～1∶9的规律绘制伪三元相图确定最佳比例。精确称取聚氧乙烯氢化蓖麻油3.6g，乙酸乙酯0.4g，维生素E油0.02g，放入烧杯，在23℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，将0.8g紫苏子油直接加入，搅拌充分，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的无色透明水包油型紫苏子油纳米乳口服液，称其重量为10.42g。
权利要求
1.一种水包油型紫苏子油纳米乳口服液，其特征在于它是由下述重量配比的原料组成表面活性剂21.19％～45.00％、油4.03％～10.00％、紫苏子油0.10％～15.00％和蒸馏水50％～72.00％。
2.根据权利要求1所述的紫苏子油纳米乳口服液，其特征在于所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的紫苏子油纳米乳口服液，其特征在于所述的离子型表面活性剂是蓖麻油聚氧乙烯醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的紫苏子油纳米乳口服液，其特征在于所述油是液体石蜡、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、乙酸乙酯和橄榄油的任一种或几种混合物。
5.根据权利要求1所述的紫苏子油纳米乳口服液，其特征在于该紫苏子油纳米乳口服液粒径为10nm～100nm。
6.一种制备权利要求1所述的紫苏子油纳米乳口服液的方法，其特征在于，包括下列步骤(1)表面活性剂相的配制 按配方比例称取表面活性剂，单独使用或与助表面活性按比例复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀；(2)油相的配制 根据表面活性剂相的HLB值，选择一种或几种油，调其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近；(3)按9∶1～1∶9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的紫苏子油，充分搅拌，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色的O/W型纳米乳状液。
7.权利要求1所述的紫苏子油纳米乳口服液在制备治疗降血脂的药中的应用。
8.权利要求1所述的紫苏子油纳米乳口服液在制备治疗降血压的药中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种水包油型紫苏子油纳米乳口服液，该纳米乳口服液是由表面活性剂、油、紫苏子油、蒸馏水按下述方法制备而成按配方称取表面活性剂，单独使用或与助表面活性剂复配，计算HLB值，根据其HLB值，选择油，调其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近；按规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的紫苏子油，充分搅拌，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的O/W型纳米乳状液。本发明提高了紫苏子油在加工过程中的药物稳定性，提高生物利用度，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅料用量，降低生产成本，在医药领域有广阔的市场前景。
文档编号A61P9/00GK1931232SQ20061010462
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月21日 优先权日2006年9月21日
发明者欧阳五庆, 吴旭锦 申请人:西北农林科技大学