专利名称：复方益母片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痛经、月经不调的复方益母片及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
痛经、月经不调是妇女常见病，多发病，治疗上多采用益母草膏、益母口服液或西药止痛剂等，此类药物虚实不能兼顾，气血标本不能同治，因而药物疗效欠佳，而现有针对片剂的制备方法通常采用水提法，用传统制备片剂的水提法制备复方益母片时，提取液粘稠，出膏率较高，含有无效物质多，不利于发挥益母草的药效。
发明内容
为了解决上述存在的问题，本发明提供一种治疗效果明显的复方益母片；本发明的另一目的是提供复方益母片的制备方法。本发明的目的是通过下述技术方案实现的一种复方益母片，它是由下述重量配比的原料药制成益母草1250～1400g、当归620～720g、川芎300～380g、木香100～150g。
2、复方益母片的制备方法(a)取益母草每次加8倍量水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，得浓缩液1，备用；(b)另取当归、川芎、木香三味，用8倍量70％乙醇回流提取3小时，滤过，滤液回收乙醇，与上述浓缩液1合并，浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉，淀粉的量占总药材量的2％～10％，真空干燥，粉碎，95％乙醇制粒，干燥，加入干燥颗粒总量1％的硬脂酸镁压制成片，包薄膜衣，即得。
本发明的有益效果益母草对子宫具有兴奋作用，活血调经，促进子宫的血液循环；当归善能养气，活血调经止痛；川芎活血行瘀，散风止痛，镇静解痉，木香理气，止痛解痉；本组方以益母草，当归活血补血，治疗月经不调，而川芎、木香，理气化瘀，行气止痛，调合肝脾之功能，对于痛经、月经不调、产后腹痛等妇女常见病具有显著的疗效，特别是采用本发明益母草片的制备方法，由于其提取方式采用水提醇沉法，出膏率较低，这样提取液中含有的无效物质少，因此本发明复方益母片的治疗效果明显。
具体实施例方式下面通过试验例阐述本发明复方益母片的治疗效果及其制备方法对发挥最佳药效的影响
试验例1临床观察本发明复方益母片与复方益母口服液的治疗效果对比1、一般资料收治门诊患者共201例，其中年龄18～23岁137例，24～30岁42例，31～40岁22例。
2、诊断标准(1)原发性痛经指妇科检查、生殖器官无明显器质性病变者，多发生于月经初潮后2至3年青春期少女或未生育的年轻妇女。
(2)继发性痛经生殖器官有明显的器质性病变者，经妇科检查、B超检查、腹腔镜检查等有盆腔炎、子宫内膜异位病变等而致痛经。
中医诊断标准妇女凡在经期或经前经后(一周以内)出现周期性下腹疼痛为主证，伴有其他不适，以致影响工作及生活可诊断为痛经。
3、治疗方法(1)治疗组服“复方益母片”每天二次，每次4片，与模拟口服液，每天二次，每次二支，每次月经来潮前两天开始服药，七天为一疗程，连服三个月经周期。
(2)对照组服“复方益母口服液”每天二次，每次二支，与模拟片，每天二次，每次4片，每次月经来潮前两天开始服药，七天为一疗程，连服三个月经周期。
4、疗效评定标准一、痛经疗效判定标准(1)痊愈服药后积分恢复至0分，腹痛及其他症状消失，停药3个月经周期未复发者。
(2)显效治疗后积分降低至治疗前积分的1/2以下，腹痛明显减轻，其余症状好转，不服止痛药能坚持工作。
(3)有效治疗后积分降低至治疗前积分的1/2～3/4，腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药能坚持工作。
(4)无效腹痛及其它症状无明显改善者。
二、中医证候疗效判定标准
痊愈n≥90％显效90％＞n≥60％有效60％＞n≥30％无效n＜30％5、治疗结果见表1、2、3表1使用复方益母片与复方益母口服液疗效对比
表2使用复方益母片与复方益母口服液中医证候疗效比较
表3复方益母片与复方益母口服液用药后腹痛持续时间比较表
经表1、2数据对比愈显率，复方益母片(治疗组)为58％，复方益母口服液(对照组)为53.47％，总有效率，治疗组为97％，对照组为93.07％。我们所诊治的病人以中度、重度为主占89％，说明该药对中度、重度痛经有较满意的治疗效果。在改善中医症状方面对胸胁胀痛、乳房胀痛、胸闷不舒有较显著的疗效，并有较好的调经作用。
表3数据说明，服药3个月止痛效果最好，且对各年龄组患者原发性与继发性痛经都有较好的疗效。复方益母片在缩短腹痛持续时间方面较复方益母口服液制剂效果好，P＜0.05。治疗组治疗后血液流变学全血粘度等项指标较治疗前有所改善。治疗组治疗后盆腔血流图单位时间内的射血速度，血管收缩力略优于治疗前，提示该药具有促进盆腔血循环的作用，估计与缓解气滞血瘀型痛经患者症状有关。临床治疗观察中未发现不良反应及毒副作用。服用方便，易于携带，深受广大患者的欢迎，因此本品是一种理想的治疗痛经的药物。
针对本发明复方益母片的制备方法做如下试验一、益母草提取工艺的确定益母草为本组方中生理活性最强的药物，其有效成分为生物碱。其中益母草碱(Leonurine)具有兴奋子宫，降压利尿的作用；水苏碱(Stachydrine)有兴奋子宫，减慢蛙心收缩频率等作用。由于益母草生物碱均为水溶性生物碱，故多采用水提法提取。据文献报道，即使按《药典》规定工艺制备的益母草流浸膏，在储存过程中也极易产生沉淀。在本工艺研究中，亦碰到类似问题，益母草水提浓缩液冰箱放置(-2～4℃)一周，每天过滤一次，应有沉淀生成，经分析，该沉淀为无效物质，为此考察了不同提取工艺对有效成分水苏碱含量的影响。
试验例2水提法及水提醇沉法工艺水苏碱含量的比较1.样品及对照品溶液的制备水提取工艺取益母草250g，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，均加入8倍水量，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至每ml含2.5g原药材的浓缩液，备用。
水提醇沉工艺取益母草250g，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，均加入8倍水量，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，加入乙醇，使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml含2.5g原药材的浓缩液。备用。
供试品溶液的制备将水提法及水体醇沉法制备的药液，分别取1ml，按[含量测定]项下方法制备样品液，备用。
对照品溶液的制备按[含量测定]项下方法制备。
2.不同工艺样品的含量测定将水提法及水提醇沉法制备的样品液，按[含量测定]项下方法制备成供试品液，依法进行含量测定，结果见表4。
表4水提法及水提醇沉法水苏碱含量比较
表4结果表明，水提法及水提醇沉法二种工艺水苏碱含量无明显差异。经药材测定，水苏碱提取率均在50％以上。但水提法样品液粘稠，测定误差较大；且出膏率较高，含无效物质多，故确定采用水提醇沉法。
试验例3不同水提取时间对水苏碱含量的影响进一步考察了不同提取时间对水苏碱含量的影响取益母草100g，共取3份，分别置2000ml圆底烧瓶中，分别加水提取5h(3h、2h)，4h(2h、2h)，3h(2h、1h)，均加入8倍水量，合并煎液，滤过，合并滤液，分别浓缩至每ml含2.5g原药材的浓缩液，按[含量测定]项下方法，测定不同提取时间水苏碱的含量结果见表5。
表5不同提取时间对水苏碱含量的影响
表5结果表明，水提5h(3h、2h)，水苏碱含量较高。
试验例4不同醇沉浓度的制备1.样品液的制备取益母草750g，按水提醇沉工艺进行提取，将浓缩液分为3份，分别以50％、60％、70％醇沉浓度进行醇沉，冷藏24小时，余下仍按水提醇沉工艺制法制成每ml含2.5g原药材的药液，备用。
将不同醇沉浓度的药液，按[含量测定]项下方法制备供试品溶液。
2.不同工艺样品的含量测定取上述不同醇沉浓度的供试品溶液，按[含量测定]项下方法，依法进行测定，结果见表6。
表6不同醇沉浓度对水苏碱含量的影响
测定结果表明，60％醇沉浓度水苏碱含量较高，因此确定采用60％醇沉浓度。
二、当归、川芎、木香提取工艺的确定当归、川芎、木香三味药，考虑其有效成分和作用部位多位挥发油，内酯，生物碱等醇溶性成分，且由于当归还含有大量糖类，约占40％，因此提取液含粘稠物质过滤困难，烘干，制粒，压片均受影响，成品吸潮性较大，为此考察了不同醇浓度及不同醇提次数、提取工艺对阿魏酸含量、出膏率、干膏粉吸潮性的影响。
试验例5不同醇提浓度及不同提取次数对阿魏酸含量的影响(1)取当归68g，川芎34g，木香12.5g，共取4份，将上述各药材置2000ml圆底烧瓶中，其中3份分别加入8倍量50％，60％，70％乙醇，回流提取3h，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约1ml含1g当归原药材的浓缩液；另一份加入8倍量70％乙醇回流提取二次，第1次2小时，第2次1小时，第2次加入8倍量乙醇，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至约1ml含1g当归原药材的浓缩液。
供试品溶液的制备取上述4个工艺各相当于1g当归药材的浓缩液，精密称定，分别加水10ml使溶解，用盐酸调pH＝1-2，用水饱和的乙醚提取4次，每次10ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，并定容至刻度，作为不同工艺的供试品溶液。
对照品溶液的制备取阿魏酸对照品，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.98ml的对照品溶液。
(2)层析条件硅胶G薄层板取硅胶G，加入适量0.2％CMC-Na，自动铺板器铺成0.3mm的薄层板，晾干，于105℃活化1h，置干燥器中备用。
展开剂苯-醋酸乙酯-冰醋酸(4∶2∶0.2)，10℃以下展开。
(3)薄层层析精密吸取不同工艺供试品溶液各4ul，对照品溶液1ul、2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，按上述条件展开，展距10cm，取出，晾干，置紫外灯365nm处检视，阿魏酸显蓝白色荧光斑点，与其他成分斑点得至很好的分离。
(4)薄层扫描定量仪器扫描条件波长λs＝322nm，λR＝370nm；线性参数Sx＝3。
稳定性试验精密吸取对照品溶液及供试品溶液点于薄层板上，层离，挥干溶剂，立即扫描，再每隔20分钟扫描一次，结果表明阿魏酸斑点在1小时内稳定。
精密度试验同一对照品斑点连续扫描5次，测得RSD＝0.02％，薄层板上5个相同量的各对照品斑点测得面积，计算RSD＝2.06％，具有较好的精密度。
标准曲线的绘制精密吸取阿魏酸对照品溶液(1mg/ml)1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ul，分别点于板上，按上述条件层离扫描，以点样量为横坐标，测得斑点峰面积为纵坐标，作图，回归方程r＝3637.9X-390.28，γ＝1.000。结果表明阿魏酸对照品点样量在1-5ug范围内与其峰面积值呈线性关系。
(5)样品测定按上述方法测得不同工艺条件各供试品溶液中阿魏酸含量，结果见表7。
表7不同醇浓度提取阿魏酸含量测定
表7结果表明，不同醇提取工艺，50％醇提工艺阿魏酸含量较低，60％及70％醇提工艺含量无明显差异；不同提取次数实验结果表明，提取1次(3h)与提取2次(2h、1h)无明显差异，考虑大生产省时节能，故确定当归、川芎、木香采用70％醇提取3h，加8倍量乙醇。
试验例6不同醇提工艺对出膏率及干膏粉吸潮性的影响按处方量取当归136g、川芎68g、木香25g，共取3份，分别以50％、60％、70％乙醇(均加入8倍量)回流提取3h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，烘干，备用。
取上述3种醇浓度提取的干膏粉称重，计算烘干所需时间，并将1g干膏粉室温(湿度50％)放置1天，测定水分，观察干膏粉吸潮，结果见表8。
表8不同工艺出膏率、烘干时间及吸潮性
表8的结果表明，不同醇浓度提取对出膏率稍有影响，但50％及60％醇浓度提取的稠膏由于含糖类较多，烘干时间长，干膏粉吸潮性强，给下一步工艺带来困难，因此，采用70％乙醇提取最适宜。
三、片剂制剂工艺研究试验例7经多次工艺探索，采用95％乙醇进行制粒，并采用胃溶型薄膜包衣片，经试验，采用乙醇∶水(7∶3)(W/W)为溶剂(实验结果见表9)，并控制进风温度70℃，片床温度36～38℃，喷枪压力1.5kg/cm2，锅转速12～14转/分钟，包成薄膜衣，包衣液固液含量为8％，衣膜溶解时间1.5分钟，确定了片剂制剂工纤维艺及薄膜包衣工艺。经摸索，本品所用淀粉为总药材量的2～10％，硬脂酸镁为干燥颗粒总量的1％，薄膜包衣所用羟丙基甲基纤维素为总药粉量的2～3％。
表9包衣溶剂的选择
综上所述1.根据不同提取工艺对益母草中水苏碱含量的影响，确定益母草采用水提醇沉工艺及60％醇沉浓度进行醇沉。水提取醇沉工艺为水提取二次，第1次3小时，第二次2小时，每次加8倍量水，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇。
2当归、川芎、木香三味，根据不同醇浓度提取及不同提取次数对阿魏酸含量的考察；又由于50％、60％醇浓度提取稠膏烘干时间长，且干膏粉易吸潮，故确定采用70％醇浓度提取3小时，加醇量为8倍。
3.将片剂制剂工艺定为采用95％乙醇进行制粒。本品所用淀粉量范围在总药材量的2％～10％，硬脂酸镁为总药粉的1％，薄膜包衣剂为总药粉量的2～3％。
4.包衣采用乙醇∶水(7∶3)(W/W)为溶剂，进风温度70℃，片床温度36～38℃，喷枪压力1.5kg/cm2，锅转速12～14转/分钟，包成薄膜衣，包衣液固液含量为8％，衣膜溶解时间1.5分钟。
实施例1(a)取益母草1355g，置提取罐中，加入10.84g水，加热沸腾3小时，过滤，滤液保留，药渣加入10.84kg水，加热沸腾2小时，过滤，将两次滤液合并，浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，得浓缩液，备用；(b)取当归680g、川芎340g、木香125g置提取罐中，加入70％的乙醇9.16kg，加热回流3小时，过滤，滤液回收乙醇后，与上述浓缩液合并浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉200g，真空干燥，粉碎，用95％乙醇制粒，干燥，加入干燥颗粒总量的1％的硬脂酸镁混匀，按0.5g/片压片，包薄膜衣，即得。
实施例2(a)取益母草1250g，置提取罐中，加入10kg水，加热沸腾3小时， 过滤，滤液保留，药渣加入10kg水，加热沸腾2小时，过滤，将两次滤液合并，浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，得浓缩液，备用；(b)取当归620g、川芎300g、木香100g置提取罐中，加入70％的乙醇8.16kg，加热回流3小时，过滤，滤液回收乙醇后，与上述浓缩液合并浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉181g，真空干燥，粉碎，用95％乙醇制粒，干燥，加入干燥颗粒总量的1％的硬脂酸镁混匀，按0.5g/片压片，包薄膜衣，即得。
实施例3(a)取益母草1400g，置提取罐中，加入11.2kg水，加热沸腾3小时，过滤，滤液保留，药渣加入11.2kg水，加热沸腾2小时，过滤，将两次滤液合并，浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，得浓缩液，备用；(b)取当归720g、川芎380g、木香150g置提取罐中，加入70％的乙醇10kg，加热回流3小时，过滤，滤液回收乙醇后，与上述浓缩液合并浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉212g，真空干燥，粉碎，用95％乙醇制粒，干燥，加入干燥颗粒总量的1％的硬脂酸镁混匀，按0.5g/片压片，包薄膜衣，即得。
权利要求
1.一种复方益母片，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制成益母草1250～1400g、当归620～720g、川芎300～380g、木香100～150g。
2.一种复方益母片的制备方法，其特征在于，步骤如下(a)取益母草加水煎煮，滤过，滤液浓缩，加入乙醇，搅匀，冷藏或静置，滤过，滤液回收乙醇，得浓缩液1，备用；(b)另取当归、川芎、木香三味，加乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇，与上述浓缩液1合并，浓缩成稠膏，加入淀粉，干燥，粉碎，加入乙醇混合，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混合均匀压制成片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
复方益母片及其制备方法，涉及一种治疗痛经、月经不调的复方益母片及其制备方法，属于中药领域。解决了现阶段通常采用益母草膏或西药止痛剂，疗效欠佳的问题；它是由下述重量配比的原料药制成益母草1250－1400g、当归620－720g、川芎300－380g、木香100－150g。本发明中益母草采用水提醇沉工艺，水提取醇沉工艺为水提取二次，第1次3小时，第二次2小时，每次加8倍量水，合并提取液，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，当归、川芎、木香三味，采用70％醇浓度提取3小时，加醇量为8倍。对于痛经、月经不调、产后腹痛等妇女常见病具有显著的疗效。
文档编号A61K9/28GK1985882SQ200610134770
公开日2007年6月27日 申请日期2006年12月14日 优先权日2006年12月14日
发明者潘英宏, 潘霖, 孙景刚, 李尧军, 赵长会 申请人:营口奥达制药有限公司