治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸及其制备方法

文档序号:1091070阅读:437来源:国知局
专利名称:治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病及其后遗症的中药,尤其涉及一种用于治疗冠心病、心绞痛、动脉硬化、脑血栓疾病及其后遗症的三七总皂苷冰片及其滴丸的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病为常见病、多发病。尤其在现今生活水平有了较大提高的中国大中小城市,此病发病率及死亡率居高不下,成为中国乃至世界头号杀手。
心脑血管疾病,在中医界被定为胸痹和中风范畴,在辩证施治上,多采用活血化瘀法,用药也大多为活血化瘀、行气等药物。
目前用于治疗心脑血管疾病的中药很多,大都是多种复方制剂的口服药物剂型,常见的有地奥心血康、冠心苏合丸、复方丹参滴丸、复方丹参片、银杏叶片等等;注射剂多见单方制剂及简单复方制剂银杏注射液、川芎注射液、刺五加注射液、红花注射液、三七注射液、参麦注射液等等。口服复方滴丸制剂是针对疾病辩证施治,考虑因素多,吸收起效慢、多用于疾病维持期的治疗。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸,它解决了目前治疗心脑血管疾病及其后遗症的口服中药大多数起效慢的问题,它具有较好的复方协同作用,起效快,活血化瘀效果好,疗效高。
本发明的另一个目的是提供一种治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸的制备方法。
本发明各原料的重量比值范围是经过发明人进行大量的摸索和试验总结得出的,各原料的重量比在下述重量范围都具有较好的效果。它是根据中医药理论指导、经过药理试验证明以及多年的临床试验设计的,是在现代中药滴丸的制备方法基础上研制的三七总皂苷冰片滴丸制剂。
本发明采用下述原料进行组合,将这些原料组合使得各原料的疗效产生协同作用,能够有效的治疗心脑血管疾病,并且质量稳定、携带方便。
为了解决上述技术问题,本发明的技术方案如下一种治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸,其活性成分是由下述重量分数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=15-50∶1。
所述治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸,其活性成分是由下述重量分数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=20-40∶1。
所述治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸,其活性成分是由下述重量分数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=25∶1。
本发明药物可以采用中药生产的常规方法制成任何常规口服剂型,包括片剂、胶囊、软胶囊等。为了方便患者服用,并充分发挥本发明各原料药的效果,缩短起效时间,本发明将其制成滴丸,但这不能用于限定本发明的保护范围。
一种治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸的制备方法包括下述工艺步骤称取符合所述重量分数的三七总皂苷、冰片加入到熔融的滴丸基质中,继续加热、搅拌、溶化至溶液,在保温下滴入与之不相混溶的冷凝液中,使其固化成形,取出干燥得三七总皂苷、冰片滴丸,其中滴丸基质与三七总皂苷的质量比为30~1∶1。
所述的滴丸基质为聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶中的任意一种或它们的混合液;冷凝剂为液体石蜡、植物油、甲基硅油、煤油中的任意一种或它们的混合液。
所述的加入基质的添加量为使所制得的滴丸中每丸含三七总皂苷25-100mg、冰片1-4mg。
所上述的保温的温度为70~90℃。
本发明的优点和效果如下三七具有止血、活血、补血作用,抗冠心病作用,扩张血管和降压作用,对实验性心肌缺血损伤具有直接保护作用,抗心律失常作用。冰片具有芳香开窍作用。经试验证明本发明复方三七总皂苷冰片滴丸能显著降低脑缺血大鼠的脑指数及脑含水量,对急性缺血所致脑水肿有明显抑制作用;复方三七总皂苷冰片滴丸和三七总皂苷对心肌细胞凋亡有明显抑制作用;可明显增加离体豚鼠心脏冠脉流量;对家兔血小板功能的影响在血浆药物浓度为5mg/ml时,抑制聚集百分率为60.1%。复方三七总皂苷冰片滴丸的活血化瘀作明显强于三七总皂苷片。
本发明药物不仅具有活血化瘀,改善外周循环的功效;还能有效治疗心脑血管疾病所致的后遗症;它具有较好的复方协同作用,起效快,活血化瘀效果好,疗效高。同时质量稳定,容易控制。起效快,活血化瘀效果好,疗效高。
本发明加工制造工艺简单,流程短,原料来源易得,生产运输储存无任何风险,质量可控易行。本发明药物较口服其他剂型有明显的口服或舌下含服快速吸收、直接起效的优势,治疗作用快速直接,这一点对心血管患者具有非常重要的意义。
以下通过试验来进一步阐述本发明的有益效果。
三七总皂苷冰片滴丸的药效学试验结果如下1、对大鼠急性心肌缺血细胞凋亡的的抑制作用(1)、试验药物三七总皂苷冰片滴丸(200mg+8mg)/d,三七总皂苷片(血塞通片)300mg/d。(2)、方法Wistar大鼠40只体重250-300g,雌雄各半,随机分为4组,假手术组(等容量0.5%CMCNa),模型组(等容量0.5CMCNa),血塞通组(60mg/kg),三七总皂苷冰片(50mg+2mg/kg)。连续给药5天后用乙醚麻醉,于左第4肋间开胸暴露心脏,距左冠状动脉起点2~3mm处,穿5个手术线结扎,闭胸。结扎冠状动脉后心电图显示ST段立即抬高、局部心肌紫绀的大鼠为模型成功。心肌缺血假手术组只开胸,不结扎冠状动脉;手术后24h自大鼠左室活体灌注含肝素的0.9%生理盐水,再灌注10%多聚甲醛以预固定心脏,取出心脏标本后固定24h(4℃)。于心肌梗死区中部沿左室轴线每隔1mm连续切取数个5μm厚的切片,常规石蜡包埋,做细胞凋亡检测(1)蜡切片脱蜡放入37℃~60℃的保温箱中10分钟左右,将切片放入二甲苯中10分钟,再放入二甲苯中5分钟;再水合100%乙醇2分钟~95%乙醇2分钟,75%乙醇2分钟~30%乙醇2分钟~蒸馏水5分钟~PBS洗两分钟×3次。(2)微波增透在烧杯中放入200ml微波增透液,将已脱蜡再水合的组织切片分开放入烧杯中,调微波功率在300W、时间为4分钟,微波增透结束后的水温在62℃~68℃左右,勿急于取片,而使切片在烧杯中逐渐冷却,10分钟后取出。(3)蛋白酶K消化将蛋白酶K贮备液用PRS洗液2∶48稀释,每片加50μg于样本上再放入湿盒中,恒温37℃,放置20分钟;取出后用PBS洗2分钟×3次。(4)标记每片取试剂TdT酶液3μl,加试剂二TdT酶稀释液27μl,按片子的数量配制,配好后将装试剂的小管离心数秒钟,以使反应混合液全部集中在管底,放冰上备用。将PBS洗好的玻片上的样本周围擦干;在样本表面略有水分时加30μlTUNEL反应混合物于样本上;将疏水膜覆盖于样本上,放入湿盒中37℃恒温箱中孵育60分钟。取出后用PRS洗玻片2分钟×3次。(5)信号转化擦干样本周围加30μl转化物POD于样本上,并加疏水膜覆盖样本部分;放入湿盒,37℃恒温箱中放置30分钟;取出后用PRS洗玻片2分钟×3次。(6)加DAB底物并显色提前10分钟配制DAB应用液,DAB贮备液∶稀释液=1∶9,配好后放4℃避光备用;擦干样本周围,在玻片样本上略有水分时加DAB应用液50μl,室温染色2~3分钟。肉眼观察样本逐渐变成咖啡色时即可停止反应;在显微镜下边染色边观察,低倍镜下看到有明显的凋亡细胞时用水冲洗可停止反应,用蒸馏水洗5~10分钟。(7)苏木素复染擦干样本周围在玻片样本略带水分时加苏木素1~2滴盖满样本,染色5分钟,用水冲洗,显微镜下观察,染色不可太深也不可太浅;苏木素染完的玻片显微镜下观察,可观察到苏木素着色的非凋亡细胞呈紫色,与咖啡色的凋亡细胞分布清楚。(8)将玻片样本周围擦干,放置到第二天,待样本片干燥后二甲苯透明1~2分钟,滤纸吸干,中性树脂封片。将切片于光镜下放大200倍,通过计算机图象分析仪,切片随机选择10个视野,测定阳性染色的平均光密度与阳性细胞百分比(指阳性细胞占视野中所有细胞数的百分比),计算(1)细胞凋亡指数(AI)AI(%)=平均光密度×阳性细胞百分比×100。
2、结果心肌凋亡阳性细胞光镜下可见细胞核中有棕褐色颗粒,正常非凋亡细胞苏木素染色为蓝紫色;凋亡细胞体积缩小,致密染色质连集,断裂成核碎片,形成膜包裹性的凋亡小体。表1结果表明,缺血再灌注组心肌细胞凋亡数量显著高于假手术组,三七总皂苷冰片滴丸大量组与冠脉结扎模型组比细胞凋亡指数显著下降,表明三七总皂苷冰片滴丸和三七总皂苷对心肌细胞凋亡有明显抑制作用。
三七总皂苷冰片滴丸对大鼠心肌细胞凋亡的影响(%)表1

(2)对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响雄性豚鼠250-300g,按Langengdroff法制备弃置体豚鼠心脏,用含不同浓度的三七总皂苷冰片的任一洛氏液灌流,并不断通氧,以不含药液的通氧任一洛氏液体对照,温度控制在37℃±0.5℃,恒压60mm水柱,先用对照任一洛氏液灌流,待流液恒定后,通过三路活塞,换用含药物的任一洛氏液,收集并记录二灌流系统的灌流量,结果表明,灌流密度分别为0.1mg/ml、0.2mg/ml和0.3mg/ml的均能增加冠脉血流量。
(3)对家兔血小板功能的影响正常家兔,心脏采用3.8%枸橼酸抗凝,(血清∶抗凝剂-9∶1),充分摇匀,在室温下以每分钟100转离心10min,获血小板血浆(PRP),取部分PRP以每分钟100转离心10分钟,除去血小板,获缴贫血小板血浆(PPP),将0.2PRP放于方型小玻管中(为测定管),搅拌均匀,将0.2mlPPP放于另一方型小玻管中(为对照管),加入MMAP溶液20ml,使浓度为4%,此时血小板开始凝集,用记录仪记下用药前聚集曲线高度。三七总皂苷冰片用0.1mol磷酯酸冲注(7.4)配成2%浓度,分别在测定管中和对照管中加入药液10ml,稳定2分钟后,再加入ADP溶液20ml记下聚集曲线,量出曲线高度,算出抑制百分率,结果表明,在血浆药物浓度为5mg/ml时,抑制聚集百分率为60.1%。
(4)对急性缺血性脑血管疾病的保护性沙土鼠脑缺血灌注实验蒙古沙土鼠雌雄各半,随机分为5组,每组8只,假手术组,对照组,血塞通组,丹参组,三七总皂苷冰片组(18、36、54mg/kg),灌服。沙土鼠用5%水合氯醛(6ml/kg)麻醉,给各组均于手术前20分钟给药,建立脑缺血—再灌注模型,其中脑缺血时间为1小时,再灌注时间为4小时,计算沙土鼠脑缺血,再灌注4小时内的中指数,其中竖毛震颤,运动减少,听力减弱,眼睑下垂各判1分,眼球固定,后肢瘫痪,癫痫各判3分,昏迷6分,每1小时记录1次,并计算总和,脑组织含水量,采用干湿重法计算。沙土鼠迅速断头取脑,称脑组织相对湿度后置100℃恒湿箱中,干燥6小时已恒定,并精称干脑重,脑组织含水量。
对实验性脑组织含水量和卒中指数的影响

具体实施方式
实施例一称取25g三七总皂苷,冰片1g,加入至50g熔融的聚乙二醇6000溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,在70~90℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入液状10~15℃的石蜡冷凝液中,冷凝成形,取出滴丸沥尽并擦除液状石蜡,干燥,即得。
实施例二称取50g三七总皂苷,冰片2g,加入至由50g聚乙二醇6000和3g硬酯酸钠组成的熔融的基质溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,70~90℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入含有43%煤油的液状10~15℃的石蜡冷凝液中,冷凝成形,取出滴丸沥尽并擦除煤油和液状石蜡,干燥,即得。
实施例三称取20g三七总皂苷,冰片1g,加入至50g熔融的聚乙二醇9300溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,70~90℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入10~15℃煤油冷凝液中,冷凝成形。取出滴丸沥尽并擦除煤油,干燥,即得。
实施例四称取80g三七总皂苷,冰片4g,加入至熔融的500g聚氧乙烯单硬脂酸酯溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,70~90℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入10~15℃植物油冷凝液中,冷凝成形,取出滴丸沥尽并擦除植物油,干燥,即得。
实施例五称取75g三七总皂苷,冰片3g,加入至50g熔融的含有甘油、明胶、水的明胶溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,70~80℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入10~15℃甲基硅油冷凝液中,冷凝成形,取出滴丸沥尽并擦除甲基硅油,干燥,即得。
实施例六称取15g三七总皂苷,冰片1g,加入至60g熔融的含有聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠的溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,70~80℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入10~15℃植物油和甲基硅油的混合冷凝液中,冷凝成形,取出滴丸沥尽并擦除冷凝液,干燥,即得。
实施例七称取50g三七总皂苷,冰片1g,加入至1000g熔融的含有明胶、硬脂酸钠的溶液中,搅拌溶解或至混悬状,移至储液罐中,70~80℃保温;调解滴管阀门,将药液滴入10~15℃植物油和液状石蜡的混合冷凝液中,冷凝成形,取出滴丸沥尽并擦除冷凝液,干燥,即得。
实施例八实施例一所述的三七总皂苷为10g,冰片为1g,其它同实施例一。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片,其特征在于其活性成分是由下述重量分数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=15-50∶1。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片,其特征在于活性成分是由下述重量分数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=20-40∶1。
3.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片,其特征在于其活性成分是由下述重量分数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=25∶1。
4.一种治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸的制备方法,它包括下述工艺步骤称取符合所述重量分数的三七总皂苷、冰片加入到熔融的滴丸基质中,继续加热、搅拌、溶化至溶液,在保温下滴入与之不相混溶的冷凝液中,使其固化成形,取出干燥得三七总皂苷、冰片滴丸,其中滴丸基质与三七总皂苷的质量比为30~1∶1。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸的制备方法,其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油、明胶中的任意一种或它们的混合液;冷凝剂为液体石蜡、植物油、甲基硅油、煤油中的任意一种或它们的混合液。
6.根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸的制备方法,其特征在于所述的加入基质的添加量为使所制得的滴丸中每丸含三七总皂苷25-100mg、冰片1-4mg。
7.根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的三七总皂苷冰片滴丸的制备方法,其特征在于所上述的保温的温度为70~90℃。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病及其后遗症的中药,尤其涉及一种用于治疗冠心病、心绞痛、动脉硬化、脑血栓疾病及其后遗症的三七总皂苷冰片及其滴丸的制备方法。其活性成分是由下述重量份数的组分组成,三七总皂苷∶冰片=15-50∶1。本发明药物不仅具有活血化瘀,改善外周循环的功效;还能有效治疗心脑血管疾病所致的后遗症;它具有较好的复方协同作用,起效快,活血化瘀效果好,疗效高。同时质量稳定,容易控制。起效快,活血化瘀效果好,疗效高。其制造工艺简单,流程短,原料来源易得,生产运输储存无任何风险,质量可控易行。
文档编号A61P9/00GK1969910SQ200610134540
公开日2007年5月30日 申请日期2006年12月7日 优先权日2006年12月7日
发明者张绍林 申请人:沈阳伯瑞医药研究有限公司
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