专利名称：一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法
技术领域：
一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，属于生物医用材料制备方法技术领域。
背景技术：
可注射骨修复材料制备方法应用非常广泛。在生物医用材料领域，可注射骨修复材料能够显著促进骨缺损的修复。
目前文献报道可注射性骨替代物主要有自体骨髓及其复合物、骨水泥、可注射性磷酸钙材料等。Connolly将自体骨髓注射于骨不连兔动物模型发现，骨髓促进骨愈合效果显著；Lokiec等为10例患者抽取单房性骨囊肿囊液后腔内直接注射自体骨髓，获得满意疗效。但在骨髓浓缩、干细胞分离、注射剂量、载体选择等方面仍需进一步的深入研究。
以聚甲丙烯酸甲酯骨水泥(polymethylmethacrylate cement，PMMAC)为代表的传统丙烯酸酯类骨水泥，是一种有粉剂和液剂组成的室温自凝黏固剂。。Martin等报道，在全麻下经数字减影X线透视引导，通过直径2～3mm的注射针头注射PMMAC，对因骨质疏松、血管瘤等所致椎体病变的40例患者的68个椎体进行重建整形。术后经临床随访及问卷调查，结果表明成功率达80％，并发症发生率在6％以下。
但是生物惰性材料PMMAC的黏固作用属于机械镶嵌，不能与宿主骨组织形成有机的化学界面结合。另外，凝固聚合过程中产生热量，单体的细胞毒性作用，可操作时间有限以及材料注射剂量的评估等，都限制了其临床应用。
磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)又称为羟基磷灰石骨水泥，由固相与液相两部分组成，属于非陶瓷类羟基磷灰石材料。固相以两种或两种以上磷酸钙盐为主要成分，液相则常用蒸馏水、血清或稀酸。常温下将固相与液相按一定比例混合后，磷酸钙盐在液相条件下发生溶解、沉淀及离子交换等一系列理化反应，形成一种可任意塑形并可用于注射的糊状物，并且在一定时间内通过晶体化反应，最终形成羟基磷灰石(hydroxylapatite，HA)或磷碳灰石(dahllite)而固化。
目前，经美国食品和药品管理局(FDA)批准应用于临床的CPC有BoneSource、TureBone、Norian SRS 3种。
这些材料的主要缺点在于使用之前必须混合，固化后的致密结构不宜于细胞的进入。
磷酸钙陶瓷混悬液(calcium phosphate ceramic suspension，CPCS)是一种新型可注射磷酸钙骨替代物，由Weiss等最早报道。该替代物是双相钙磷陶瓷颗粒和高分子聚合物水溶液(如2％的甲羟基丙基纤维素水溶液)复合而成的一种悬浮液。适宜浓度的聚合物水溶液具有黏附性和流动性，使陶瓷颗粒的沉积与悬浮达到动态平衡而保持稳定，并且可用于注射。
但它们都缺乏骨诱导性、注射后早期仍具有流动性及生物力学强度不足等。
综上所述，传统的可注射骨修复材料制备工艺复杂，都具有比较明显的缺点。本技术很好地解决了上述问题，制备简单，生物相容性好，微观结构符合用作骨修复材料的要求，易于骨的长入和营养物质的传输。本技术所用材料成分未见报道，是一种新型的可注射骨修复支架材料。
采用低温、低真空、低能耗、低污染的“软加工”(Soft Processing)方式进行材料的合成是今后的发展趋势。此方法完全符合“软加工”的要求，是一种简易可行的制备可注射性骨修复材料的方法。
发明内容
通过使用新的配方，研制出了制备凝胶态可注射骨修复材料的方法。我们研制的制备方法配方简单，制备工艺易行。在48个小时内，即可制备所需液态可注射性骨修复材料，易于注射，液态材料注射后8小时内原位成型。
一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，制备步骤如下步骤一按去离子水∶磷酸钠∶海藻酸钠粉末质量比为100克∶1克～5克∶2克～6克，取去离子水，加入磷酸钠和海藻酸钠粉末，充分搅拌，得到海藻酸钠溶液；步骤二往步骤一所述海藻酸钠溶液中以浆料的形式加入2克～6克纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒，充分搅拌至均匀得到粘稠悬浊液；步骤三往步骤二所述的粘稠悬浊液中以浆料的形式加入3克～7克的硫酸钙微粒，充分搅拌后即得到所述的海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。注入体内2小时内，即可原位成型。
本发明所用材料成分未见报道，是一种新型的可注射骨修复支架材料。该修复材料具有优异的可注射性，微观结构满足骨修复的需要。
采用低温、低真空、低能耗、低污染的“软加工”(Soft Processing)方式进行材料的合成是今后的发展趋势。我们发明的配方及制备工艺完全符合“软加工”的要求。
具体实施方法下面结合实施例具体说明本发明。
所用材料为北京奥精医药科技有限公司提供的纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒和分析纯的硫酸钙、分析纯磷酸钠、分析纯海藻酸钠。
实施例1一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，制备步骤如下步骤一取100克去离子水中，加入5克磷酸钠和6克海藻酸钠粉末充分搅拌，得到海藻酸钠溶液。
步骤二往海藻酸钠溶液中以浆料的形式加入6克的纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒，充分搅拌至均匀得到粘稠悬浊液。
步骤三往步骤二所述的粘稠悬浊液中以浆料的形式加入7克硫酸钙微粒，充分搅拌后即得到所述的海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。注入体内2小时内，即可原位成型。
实施例二一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，制备步骤如下步骤一取100克去离子水中，加入5克磷酸钠和6.0g克海藻酸钠粉末充分搅拌，得到海藻酸钠溶液。
步骤二往海藻酸钠溶液中以浆料的形式加入5克的纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒，充分搅拌至均匀得到粘稠悬浊液。
步骤三往步骤二所述的粘稠悬浊液中以浆料的形式加入3克的硫酸钙微粒，充分搅拌后即得到所述的海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。注入体内2小时内，即可原位成型。
实施例三一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，制备步骤如下步骤一取100克去离子水中，加入1克磷酸钠和6克海藻酸钠粉末充分搅拌，得到海藻酸钠溶液。
步骤二往海藻酸钠溶液中以浆料的形式加入5克的纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒，充分搅拌至均匀得到粘稠悬浊液。
步骤三往步骤二所述的粘稠悬浊液中以浆料的形式加入7克的硫酸钙微粒，充分搅拌后即得到所述的海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。注入体内2小时内，即可原位成型。
实施例四一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，制备步骤如下步骤一取100克去离子水中，加入1.5克磷酸钠和3.5克海藻酸钠粉末充分搅拌，得到海藻酸钠溶液。
步骤二往海藻酸钠溶液中以浆料的形式加入3.5克的纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒，充分搅拌至均匀得到粘稠悬浊液。
步骤三往步骤二所述的粘稠悬浊液中以浆料的形式加入3.5克的硫酸钙微粒，充分搅拌后即得到所述的海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。注入体内2小时内，即可原位成型。
更多实施例参见下表。
说明海藻酸钠添加量越大，所得液态材料粘稠度越大，固化后压缩模量较大；磷酸钠添加量越大，所得液态材料固化时间越长；纳米羟基磷灰石/胶原加入越大，骨修复效果越好；硫酸钙与磷酸钠添加量之差越大，与海藻酸钠反应的钙离子越多，所得材料固化后压缩模量越大。
所得液态可注射骨修复材料2小时内即可原位固化。可调控的固化时间范围为0.5～8小时。易于注射，具有优异的可注射性，微观结构满足骨修复的需要。生物相容性好，微观结构符合用作骨修复材料的要求，易于骨的长入和营养物质的传输，能够显著促进骨缺损的修复。在生物医用材料领域应用非常广泛，是一种新型的可注射骨修复支架材料。
本发明配方简单，制备工艺易行。在48个小时内，即可制备所需液态可注射性骨修复材料。采用低温、低真空、低能耗、低污染的“软加工”(Soft Processing)方式进行材料的合成是今后的发展趋势。
权利要求
1.一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤(1)按去离子水∶磷酸钠∶海藻酸钠粉末质量比为100克∶1克～5克∶2克～6克，取去离子水，加入磷酸钠和海藻酸钠粉末，充分搅拌，得到海藻酸钠溶液；(2)往步骤(1)所述海藻酸钠溶液中加入2克～6克纳米羟基磷灰石/胶原(n HAC)微粒，充分搅拌至均匀得到粘稠悬浊液；(3)往步骤(2)所述的粘稠悬浊液中加入3克～7克的硫酸钙微粒，充分搅拌后，即得到所述的海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。
全文摘要
一种海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料的制备方法，属于生物医用材料制备方法技术领域。按质量比取去离子水加入磷酸钠和海藻酸钠粉末充分搅拌，得到海藻酸钠溶液；往所述海藻酸钠溶液中加入纳米羟基磷灰石/胶原(nHAC)微粒，充分搅拌得到粘稠悬浊液；加入硫酸钙微粒，充分搅拌后，即得到所述海藻酸钙基可注射原位固化骨修复材料。所得液态可注射骨修复材料具有优异的可注射性，2小时内即可原位固化，能够显著促进骨缺损的修复。本发明所用材料成分未见报道，是一种新型的可注射骨修复支架材料。本发明配方简单，制备工艺易行。在48个小时内，即可制备所需液态可注射性骨修复材料。可调控的固化时间范围为0.5～8小时。
文档编号A61L27/24GK1958080SQ200610144009
公开日2007年5月9日 申请日期2006年11月24日 优先权日2006年11月24日
发明者冯庆玲, 甘少磊, 崔福斋 申请人:清华大学