一种用于补充叶酸及维生素B₁₂的营养素补充剂及其制备方法

专利名称：一种用于补充叶酸及维生素B₁₂的营养素补充剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种营养素补充剂，特别是涉及一种补充小剂量叶酸及维生素B,2的营养素补 充剂。本发明还涉及到该制剂的制备方法。
背景技术：
叶酸是一种不耐热、低分子量的水溶性维生素。它由喋啶核、对氨苯甲酸、谷氨酸3部 分组成，人体不能合成，必须从动物植物性食物中摄取。有研究资料表明，叶酸缺乏是新生 儿神经管畸形发生的主要原因。
全世界每年约有30万以上新生儿患神经管畸形，造成社会和病人家庭的巨大负担。神经 管畸形(Neuraltubedefect, NTDs)包括无脑儿、露脑、脑膨出、隐性脊柱裂、脊柱裂、脊 膜膨出及脊膜脊髓膨出等畸形，脑膨出、枕骨裂脑露畸形和颅脊柱裂这三种畸形虽然很罕见， 但在中国北方神经管畸形发生率高的地区，其发生率有增高倾向。神经管畸形是先天性生育 缺陷疾病，是造成孕妇流产、婴儿死亡和终生残疾的主要原因。我国的出生缺陷监测表明 神经管畸形发生率为2.3%T2.5%。，有些地区高达6%。 10%。，每年出生的神经管畸形病例约 为8万 10万，占所有出生缺陷疾病的1/3左右[.武警医学.2002， (10): 614 616]。
人体不能合成叶酸，因此必须完全依赖外源性供给。进入人体的叶酸在叶酸还原酶的作
用下，还原为四氢叶酸就能作为一碳单位(-CH3、 CH2、 COH)的传递体，参与人体许多重要的
生化代谢反应，成为促进机体细胞生长和分裂所必需的物质。叶酸缺乏对神经管畸形的发生
不仅在于影响了许多生化反应的进行，使胚胎早期细胞的生长、分裂减缓，还可使血浆的同
型半胱氨酸(Homocyteine,Hcy)升高，大约有95%的叶酸缺乏者都有血浆Hcy升高。Hcy是
一种有潜在毒性的代谢产物，怀孕早期体内蓄积较多时，就可诱发神经管畸形。近年来，人
们对Hcy与神经管畸形的关系进行了深入的研究。实验证明，Hcy能穿透胚胎的外胚膜，直
接攻击胚胎，使神经系统的原基细胞增生、分化、空间移位和组合速度受阻，进而导致胚胎
空间结构异常，对神经胚形成期和器官形成期胚胎均有显著的致畸作用。叶酸可以有效的降
低血液Hcy水平，因此孕前孕期适当补充叶酸可以降低神经管畸形的发病风险。
正常机体每日最低需要叶酸50n g,妊娠时叶酸的需要是非孕时的3~6倍， 加上早孕时妊娠反应，中孕时胎儿体重增加影响消化道功能，使叶酸摄入减少， 妊娠时雌激素水平增高，加快了嘌呤代谢，叶酸利用增加，种种因素使孕妇发生 营养性叶酸缺乏的危险最大。类固醇激素水平可干扰叶酸的活化过程。长期口服 避孕药的妇女叶酸营养状况可受到严重损害。口服过避孕药的妇女，怀孕后体内 激素在相当长时间内仍处于较高水平，以致在孕期更易出现血液叶酸水平低下， 因此对口服避孕药的妇女，孕期应提倡叶酸增补。计划受孕前后每日服用含400 wg叶酸制剂，可以减少包括神经管畸形的多种新生儿畸形发生。叶酸是一种不 耐热、低分子量的水溶性维生素，以肝脏、绿叶蔬菜、豆类、水果等食物中含量 最为丰富。但叶酸遇光、热极易破坏。在食物贮存、加工过程中损失率达80%， 食物中叶酸的吸收率为70%，生物利用率仅为口服叶酸制剂的1/2 2/3。多数天 然叶酸都是多谷氨酸形式，而参与代谢的叶酸需是单谷氨酸形式。孕妇很难从食 品中摄取到足够的叶酸。因此，人工合成的叶酸制剂较天然叶酸的生物利用度更 佳。
叶酸、维生素Bu在体内代谢及功能上有密切联系。由于人体内血清和肝脏 存在的主要为非活性的甲基叶酸，而产生具有活性的四氣叶酸 (Tetrahydroforlate, THF)的过程必需依赖维生素B12。 THF缺乏使合成DNA 的必需物质脱氧胸苷酸(Deoxythymidylicacid， TMP)生成不足，维生素812缺 乏可先后导致THF和甲烯基THF生成不足，间接影响TMP生成不足，故二者缺乏 均使DNA合成的最后途径产生相同的缺陷，而导致DNA合成障碍。叶酸、维生素 B12在代谢上的相互依赖可解释它们缺乏时造成相同的血液学改变，它们在功能 上的作用也有重叠，因为二者均是DNA及核蛋白的辅酶，参与嘌呤、嘧啶的合成 及氨基酸的转化，临床上共同用于恶性贫血的治疗，且神经系统的许多甲基化反 应需要二者辅助，这种甲基转移反应在核糖核酸的合成及在碱性髓鞘蛋白合成神
经系统的髓鞘中是必需的，故它们在维护神经系统的完整性上起共同的作用。维 生素Bu缺乏时，叶酸的利用率降低，造成叶酸的相对缺乏，从而影响核苷酸和 蛋白质的合成。维生素B,2缺乏与无脑儿的发生有关。人体内维生素B,2的来源主
要依赖于动物性食物及海产类等，如肝脏和肌肉类。正常人每日约需维生素
B,2广2ug，孕妇每日2 5ug，如果饮食结构不当，长期摄入不足，当孕期需要量 增加时，则会出现维生素B,2的不足。故在纠正叶酸缺乏的同时应注意补充维生 素Bu。在安全剂量范围内叶酸与维生素B,2从多种途径促进胚胎对有害因素的抵 御能力及对损伤的修复能力，进而降低出生缺陷的发生率。
法国的Bradai等通过本国大规模临床统计，认为最佳预防剂量为每天O. 2mg 的叶酸，这样可以补充孕妇食物中的不足，达到叶酸的生理需要量。Garcia等 (1996年)大规模统计表明0. 4~4. 0mg/d的叶酸预防量被认为可以降低NTDs的 发生率为40% 75%。大剂量的叶酸可导致维生素B^缺乏症的诊断困难。所以国 内外的大多数专家推荐口服小剂量叶酸方案，这一方案简便易行，无毒副作用， 效果明显。[国外医学妇幼保健分册.2003， 14 (5): 282 284]。
1991年1项75个国家33个中心的随机双盲研究表明，1817例曾怀过神经 管畸形胎儿的高危妇女分成4组组l妊娠前服用叶酸；组2妊娠前服用维生素 A、 D、 B,、 B2、 B6、 C和烟酸；组3妊娠前服用叶酸和维生素A、 D,、 B,、 B3、 B6、 C及烟酸；组4为不服上述维生素制剂。结果1195例分娩中有27例新生儿患 神经管畸形，其中服用含叶酸的2组只发生6例，明显低于不含叶酸的2组。1999 年BERRY等报道，1993年 1995年在神经管畸形高发区(中国河北)和低发区(中 国浙江和江苏)让妇女在婚前体检时开始每日补充叶酸400ixg，直到怀孕初3 月为止，结果显示(1)孕前或孕期补充叶酸的130142例孕妇发生神经管畸形 婴儿102例，而未补充叶酸的117689例孕妇发生神经管畸形婴儿173例。(2) 北方和南方妇女(孕20周以上)生神经管畸形婴儿的发生率分别为4. 8%。和1.0
%。。补充叶酸后分别降低为O. 1%。和0.6%。。 (3)北方妇女怀孕前后补充叶酸并 且服药顺应性在80%以上的发生神经管畸形的可能性降低85%，而南方妇女仅降 低40%。 BERRY等认为怀孕前后每日补充400ug叶酸能降低中国孕妇神经管畸 形高发区和低发区的发生率[中国新药与临床杂志.2002， 21 (3): 181 183]。
目前，市场上含有叶酸的制剂种类很多，但通常是含有多种维生素及钙铁等 多种营养素的制剂，如善存片、爱乐维、铁质叶酸片、福施福；而含有叶酸的单 一制剂又不含维生素Bu，如斯立安片；既含有叶酸又含有维生素1312的制剂，均 是含大剂量叶酸，临床上用于巨幼红细胞性贫血，如叶酸维B,2片，这种大剂量 的叶酸不适用于孕妇用以预防神经管畸形的发生。因此开发一种新制剂，既含小 剂量叶酸又含有维生素B^，可给孕产期妇女及缺乏叶酸、维生素B,2的人群多提 供一种营养素补充剂选择。

发明内容
本发明的目的是为缺乏叶酸及维生素Bu的人群提供一种营养素补充剂，这 种营养补充剂是由叶酸及维生素Bu配伍而成。本发明的另一个目的是提供这种 营养素补充剂的制备方法。
本发明是这样实现的
处方组成本发明是由活性成分叶酸及维生素B,2与药用载体按一定重量比 组成的。其处方各组分按重量份计为
叶酸 10 400份
维生素B12 1份
药用载体 400 40000份。
其中药用载体可由填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂中一种或几种 组合而成。
填充剂可以选用甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各种制剂 书上提到的水溶性填充剂和微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、磷酸钙等各种制 剂书上提到的水不溶性填充剂。填充剂可同时使用1种或1种以上。
崩解剂可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、NaS(V10H20、处理琼脂、淀粉及其衍生物，还包括 各种制剂书上提到的有崩解作用的崩解剂。崩解剂可同时使用1种或1种以上。
矫味剂的目的是改善口感，以便患者更乐意接受。矫味剂可以选用甜菊苷、 阿司帕坦、a-乳糖、麦芽糖、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑等天然或人工甜 味剂及其各种制剂书上提到的用于掩盖药物不良味觉的添加剂。矫味剂可同时使 用l种或l种以上。
润滑剂可以选用滑石粉、硬脂酸镁及其种制剂书上提到的可以起润滑作用的 润滑剂。润滑剂可同时使用1种或1种以上。
粘合剂可以选用甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其各种制剂书上提到的可以 起粘合作用的粘合剂。粘合剂可同时使用1种或1种以上。粘合剂可用乙醇或水 制成溶液后用于制软材。
制备方法
(1) 、将叶酸、维生素B,2及药用载体分别过筛，备用；
(2) 、按处方量分别称取(1)所得叶酸、维生素B^药用辅料，放置混合 机中均匀混合；
(3) 、将(2)所得混合物加适量粘合剂制成软材，制粒，干燥，整粒；
(4) 、将(3)所得颗粒加适量润滑剂，装胶囊，制成胶囊剂
(5) 、将(3)所得颗粒压片，制成片剂。 有益效果
将本发明制成每粒(片)含叶酸100 4(Xmg、维生素B12l 10|ig的营养素
补充剂，符合中国《维生素、矿物质种类和用量》中每日推荐量。故本发明可为 叶酸缺乏人群提供合理的营养补充。
具体实施例-
实例一 处方
叶 酸 0. 2g
维生素B12 0. 005g 微晶纤维素 40g
20%乙醇溶液 适量 制成 1000粒
制法
将叶酸、维生素Bu及维晶纤维素分别过80目筛，按配方比例称取叶酸，维 生素Bu及维晶纤维素，置混合机中混合10 15分钟，加20%乙醇溶液适量制软 材，于颗粒机中制粒。55'C下干燥，16目筛整粒，将所得颗粒灌装胶囊，检验， 包装，即得。 实例二
处方
叶 酸 0.3g
维生素B12 0. 006g 糊 精 40g
5%淀粉浆 适量
制成 1000粒
制法
将叶酸、维生素Bu及糊精分别过80目筛，按配方比例称取叶酸，维生素 B,2及糊精，置混合机中混合10 15分钟，加5%淀粉浆适量制软材，于颗粒机中 制粒。55'C下干燥，16目筛整粒，将所得颗粒灌装胶囊，检验，包装，即得。
实例三-
叶 酸0.2g
维生素B'20. 005g
微晶纤维素40g
5%聚乙烯吡咯烷酮适量
制成1000片
制法
将叶酸、维生素B,2及维晶纤维素分别过80目筛，按配方比例称取叶酸，维 生素Bu及维晶纤维素，置混合机中混合10 15分钟，加5%聚乙烯吡咯烷酮适 量制软材，于颗粒机中制粒。55'C下干燥，16目筛整粒，压片，检验，包装，
权利要求
1、一种营养素补充剂，其特征在于它是由小剂量叶酸、维生素B12和药用载体按重量份计为10～400∶1∶400～40000组成。
2、 根据权利要求1所述的营养补充剂，其特征在于其中药用载体可由填充剂、崩解剂、 矫味剂、润滑剂和粘合剂中一种或几种组合而成。
3、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中填充剂可以选用甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各种制剂书上提到的水溶性填充剂和微晶纤维素、糊精、淀 粉、硫酸钙、磷酸钙等各种制剂书上提到的水不溶性填充剂。填充剂可同时使用1种或1种 以上。
4、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中崩解剂可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、NaS(V10H20、处理 琼脂、淀粉及其衍生物，还包括各种制剂书上提到的有崩解作用的崩解剂。崩解剂可同时使 用l种或l种以上。
5、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中矫味剂可以选用甜菊苷、阿司帕 坦、a-乳糖、麦芽糖、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑等天然或人工甜味剂及其各种制剂书 上提到的用于掩盖药物不良味觉的添加剂。矫味剂可同时使用1种或1种以上。
6、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中润滑剂可以选用滑石粉、硬脂酸 镁及其种制剂书上提到的可以起润滑作用的润滑剂。润滑剂可同时使用1种或1种以上。
7、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中粘合剂可以选用甲基纤维素、聚 乙烯吡咯垸酮及其各种制剂书上提到的可以起粘合作用的粘合剂。粘合剂可同时使用1种或 1种以上。粘合剂可用乙醇或水制成溶液后用于制软材。
8、 根据权利要求1所述的营养补充剂，其特征在于其制备方法是将叶酸、维生素Bi.'及药用载体分别过筛，放置混合机中均匀混合，加适量粘合剂制成软材，制粒，干燥，整粒，按药剂学上常规方法制成胶囊剂或片剂。
9、 根据权利要求1所述的营养补充剂，其特征在于制成的营养补充剂每粒(片)含叶酸100 4004g、维生素BJ l(^g，符合中国《维生素、矿物质种类和用量》中每日推荐量。 可为叶酸缺乏人群提供合理的营养补充。
全文摘要
本发明涉及一种小剂量叶酸及维生素B₁₂的营养素补充剂及其制备方法。人体不能合成叶酸，必须依赖外源性供给。叶酸、维生素B₁₂在体内代谢及功能上有密切联系。虽然市场上含有叶酸的制剂种类很多，但通常是含有多种维生素及钙铁等多种营养素的制剂或叶酸的单一制剂，只含有叶酸和维生素B₁₂的制剂，又是含大剂量叶酸，这种大剂量的叶酸不适用于孕妇及缺乏叶酸的人群。本发明是由叶酸、维生素B₁₂和药用载体按10～400∶1∶400～40000的重量份计配比组成。按药剂学上常规方法制成的每粒胶囊(片)含叶酸100～400μg、维生素B₁₂ 1～10μg的营养素补充剂。本发明可为叶酸缺乏人群提供合理的营养补充。
文档编号A61K31/714GK101176734SQ200610146139
公开日2008年5月14日 申请日期2006年11月10日 优先权日2006年11月10日
发明者华 余, 妍 庄, 曾文丽, 晖 王 申请人:江西省药物研究所