基本上纯的酒石酸托特罗定及其制备方法

专利名称：：基本上纯的酒石酸托特罗定及其制备方法基本上纯的酒石酸托特罗定及其制备方法相关申请本申请要求2005年1月10日提交的美国临时专利申请号60/642,866和2005年6月14日提交的60/690,823的权益，其内容通过引用结合到本文中。发明领域本发明包括基本上纯的酒石酸托特罗定。托特罗定是用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症其它症状的毒蕈碱受体拮抗剂。当与足够强的酸反应时，托特罗定作为胺形成酸加成盐。药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的托特罗定的药学上可接受的盐为酒石酸盐，即L-酒石酸(R)-托特罗定。L-(+)-酒石酸(+)-(R)-3-(2-羟基-5-曱基苯基)-N,N-二异丙基-3-苯基丙胺的结构式如下式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式IPharmacia&Upjohn在市场上以DetrolLA⑧名称销售酒石酸托特罗定，其中片剂HPLC分析表明存在很多杂质，如表1所示。RRT为HPLC上的相对保留时间。表1:发明背景<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>酒石酸托特罗定及其制备方法首次在美国专利号5,382,600中公开。该'600专利公开了通过用三溴化硼脱去式II二异丙基-[3-(2-曱氧基曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的曱醚保护基，然后用碱萃取式III托特罗定碱，然后用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分对映体，来制备托特罗定。式II式III托特罗定或任何活性药物成分(API)中不期望有杂质，在极端情况下，用含API的剂型治疗，甚至可能对患者有害。除作为API有效期因素的稳定性外，在工业化生产过程中制备的API的纯度显然是商品化所必需的条件。在工业化生产过程中引入的杂质必须限制在极少量，优选基本上不存在。例如ICHQ7A指南要求API生产商，通过在生产过程中规定原料质量；控制工艺参数例如温度、压力、时间和化学计量比；和包括纯化步骤例如结晶、蒸馏和液-液萃取，将工艺杂质控制在设定P艮度以下。化学反应的产物混合物很少是具有符合药用标准的足够纯的单一化合物。在多数情况下，反应副产物和用于反应的助剂也存在于产物混合物中。在处理API例如托特罗定的某些阶段中，必须分析其纯度，通常通过HPLC或TLC分析，确定其是否适合继续处理和最终用于药品。API无须绝对纯。而是根据确保API尽可能不含杂质和因此在临床使用上尽可能安全的原则，设立纯度标准。如上所述，按照美国FoodandDrugAdministration指南建议，某些杂质的量应限制在0.1%以下。通常，用光谱和/或另一种物理方法，然后结合例如色谱图中的峰位置或TLC板上的斑点，鉴別副产物和助剂(统称"杂质")。(&ra&/p.953,Strobel，H.A.;Heineman,W.R.，ChemicalInstrumentation:ASystematicApproach(化学操作仪器一种系统方法)，3rddd.(Wiley&Sons:NewYork1989))。然后，可通过例如其在色i普图中的相对位置鉴别杂质，色谱图中的位置通常用在柱上进样至特定组分洗脱后通过检测器之间的时间(分钟)测量。色语图中的相对位置称为"保留时间"。因此，因为其药用，所以需要得到含低水平杂质的酒石酸托特罗定。在一个实施方案中，本发明包括式I酒石酸R-托特罗定它含总杂质按HPLC面积计小于约0.5%，优选总杂质按HPLC面积计小于约0.3%。在另一个实施方案中，本发明包括酒石酸R-托特罗定，它含有至少一种按HPLC面积计小于约0.1%,优选小于约0.02%的杂质，这些杂质的相对保留时间为约0.18、0.22、0.33或0.50。在又另一个实施方案中，本发明包括用于分析酒石酸托特罗定的HPLC方法，该方法包括使酒石酸R-托特罗定样品与1:1(体积/体积)的乙腈水的混合物组合，纟寻到溶液；将溶液注射到ChromsepSS发明概述Spherisorb3CN(100x4.6mm,3nm)柱(或类似的柱)上，温度保持在约25。C;用乙腈緩冲液(20:80)(称为洗脱液A)和緩沖液(称为洗脱液B)的混合物作洗脱液，从柱上梯度洗脱样品约8min，用UV检测器(优选在215nm波长处)测量有关样品中的杂质含量。在一个实施方案中，本发明包括药用组合物，该组合物包含通过本发明方法制备的酒石酸托特罗定和至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本发明包括制备药物制剂的方法，该方法包括使通过本发明方法制备的酒石酸托特罗定与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。附图简述图1举例说明样品的系统适应性溶液的HPLC色谱图。发明详述如本文中使用，杂质由通过HPLC测得的它们的相对保留时间(RRT)定义。本发明包括式I酒石酸R-托特罗定式I它含总杂质按HPLC面积计小于约0.5%，优选总杂质按HPLC面积计小于约0.3%。本发明还包括酒石酸R-托特罗定，该酒石酸R-托特罗定含有至少一种按HPLC面积计小于约0.1%,优选小于约0.02%的杂质，这些杂质的相对保留时间为约0.18、0.22、0.33或0.50。本发明还包括用于分析酒石酸R-托特罗定的HPLC方法，该方法包括使酒石酸R-托特罗定样品与1:1(体积/体积)的乙腈水混合物组合，得到溶液；将溶液注射到ChromsepSSSpherisorb3CN(100x4.6mm,3pm)柱(或类似柱)上，温度保持在约25°C;用乙腈緩沖液(20:80)(称为洗脱液A)和緩沖液(称为洗脱液B)的混合物作洗脱液，从柱上梯度洗脱样品约8min,用UV检测器(优选在215nm波长处)测量有关样品中的杂质含量。优选，緩冲液为KEyP04水溶液，浓度为约0.02M和pH为约5。使用的洗脱液可以是洗脱液A和洗脱液B的混合物，其中A和B的比例随时间变化，即梯度洗脱液。例如，在0分钟时，洗脱液含100%洗脱液A和0%洗脱液B。在5分钟时，洗脱液含80%洗脱液A和20%洗脱液B。在10分钟时，洗脱液含80%洗脱液A和20%洗脱液B，在20分钟时，洗脱液含100。/。洗脱液A和On/。洗脱液B。与通过现有技术方法得到的产物相比，本发明制备基本上纯的式I酒石酸托特罗定的方法不需要昂贵和危险的试剂和延长的反应时间，即可完成。另外，在通过拆分对映体得到需要的(R)-托特罗定对映体前，无须分离托特罗定碱。通过使用例如无水氢溴酸的乙酸溶液避免了使用危险试剂，对于醚裂解来讲，无水氢溴酸的乙酸溶液容易处理。另外，本发明方法通过在同一发应器中萃取托特罗定碱和拆分对映体，无须分离托特罗定碱中间体，即可制备(R)-托特罗定对映体。因此，本发明方法成本效率佳，可适用于工业化规模。按美国专利号5,382,600中所述制备托特罗定，该专利通过引用结合到本文中。本发明式I酒石酸R-托特罗定通过合成制备，该合成包括使式II(N,N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐式IIa包括以下步骤用氬溴酸的乙酸溶液处理式II和/或式IIa化合物，得到溶液，将该溶液加热至约70'C-约12CTC;用碱和溶剂洗涤，所述碱选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠和碳酸钠，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二异丙基醚、曱苯及其混合物，得到混合物；使混合物的温度保持在约15。C-约30°C;在约室温至约7(TC下，与L-酒石酸的溶剂溶液混合，该溶剂选自乙醇和甲醇；将温度冷却至约5。C至约-5°C;回收式I酒石酸R-托特罗定；和使式I酒石酸托特罗定结晶。笫一步，通过裂解甲醚基团制备托特罗定HBr。优选，氢溴酸的乙酸溶液浓度为约30%-约33%。优选，在第一步期间，温度为约75。C-约85°C。第一步可进行约14小时。优选，在第一步期间搅拌溶液。第一步得到下式托特罗定HBr:该化合物可通过以下方法回收在约15。C-约30°C,优选约20。C-约25。C下，将溶液冷却，然后加入水，优选水水，形成浆状物；然后将浆状物在约5匸至约-5匸冷却，同时搅拌约半小时至约24小时，然后过滤，用水洗涤，干燥，得到托特罗定HBr。优选用抽滤器使浆状物过滤，并用冰水洗涤两次。优选，在约6(TC-约65。C下进行真空干燥。在以上方法中，优选溶剂为乙酸乙酯。优选的碱是氢氧化钾。优选，快速搅拌下加入碱。优选，将混合物的温度保持在约2(TC-约25°C。优选，将混合物保持约15-约30分钟，更优选，同时搅拌。通过本发明方法得到的氪溴酸托特罗定可具有按HPLC面积计约98%-约100%纯度，更优选具有按HPLC面积计约99%-约100D/o纯度。洗涤步骤得到式III托特罗定碱式m通过分离有机层和用水洗涤有才几层，回收该化合物。可从洗涤步骤后得到的式m托特罗定碱溶液中，直接拆分式i酒石酸R-托特罗定。可通过使式III托特罗定碱和选自乙酸乙酯、二异丙基醚和甲苯的溶剂形成的溶液，与L-酒石酸和选自乙醇和甲醇的溶剂形成的溶液组合，进行旋光拆分步骤。优选的溶剂是乙醇。通过将L-酒石酸溶液加入式III托特罗定碱溶液中，或通过将托特罗定碱溶液加入L-酒石酸溶液中，进行拆分。可一次性将L-酒石酸溶液加入式III托特罗定44溶液中，一次性表示同时或在一^R时间内。如果加入时间延长，优选加入时间少于3小时。优选，在约室温下将反应溶液混合。溶液混合后，得到浆状物，将其保持约5-约17小时。优选，将浆状物保持在约5'C至约-5。C。可通过将浆状物过滤，然后洗涤，干燥，回收式I酒石酸托特罗定。优选，用抽滤使浆状物过滤，用冷乙醇洗涤两次，在6(TC下真空干燥约3-约14小时。式I酒石酸R-托特罗定可在无水乙醇中结晶。该过程可分步或同时进行，即在拆分步骤前不分离托特罗定碱。优选，在旋光拆分前同时进行该过程。优选，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含总杂质按HPLC面积计小于约0.5%，优选小于0.3%。优选，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含至少一种按HPLC面积计小于约0.1%,优选小于0.02%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间(RRT)选自约0.18、0.22、0.33和0.50。尤其是，通过以上方法得到的R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.1%，通过HPLC测量，相对保留时间约0.18。尤其是，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.P/。，通过HPLC测量，相对保留时间约0.22。尤其是，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.1%，通过HPLC测量，相对保留时间约0J3。尤其是，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.1%,通过HPLC测量，相7寸保留时间约0.50。或者，通过以上方法得到的R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.02%,通过HPLC测量，相对保留时间约0.18。尤其是，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.02%,通过HPLC测量，相对保留时间约0.22。尤其是，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含杂质按HPLC面积计小于约0.02%,通过HPLC测量，相对保留时间约0.33。尤其是，通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含杂质4安HPLC面积计小于约0.02%，通过HPLC测量，相对保留时间约0.50。本发明包括药用组合物，该组合物含有通过本发明方法制备的托特罗定及其盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还包括制备药物制剂的方法，该方法包括使通过本发明方法制备的托特罗定及其盐，与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。可用各种制剂进行本发明药用组合物的给药方法，给药方法取决于患者的年龄、性别和症状。可用例如片剂、丸剂、散剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射制剂(溶液剂和混悬剂)等给予药用组合物本发明药用组合物可任选与其它形式的酒石酸托特罗定和/或其它活性成分例如HMG-CoA还原酶抑制剂混合。此外，本发明药用组合物可含有惰性成分例如稀释剂、载体、填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、矫味剂等。稀释剂增加固体药用组合物的体积，并可制备易于患者和护理人员处理的含组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括例如4效晶纤维素(例如Avicel)、孩殳粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙歸酸酉旨(例如Eudragit⑧)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇或滑石粉。用于药用组合物的栽体可包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸。粘合剂帮助压缩后将活性成分与其它赋形剂粘结在一起。用于固体药用组合物的粘合剂包括例如对拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧曱基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜儿胶、氬化植物油、雍乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基曱基纤维素(例如Methoce1⑧)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon,Plasdone)、预胶化淀粉、藻酸钠或淀粉。崩解剂可增加溶出度。崩解剂包括例如藻酸、羧曱基纤维素4丐、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol，Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧曱基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon,Polyplasdone)、瓜儿胶、硅酸镁铝、曱基纤维素、微晶纤维素、聚克绿林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如￡乂^(^&@)和淀粉。崩解抑制剂可包括但不限于白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等。吸收促进剂可包括但不限于季铵碱、十二烷基硫酸钠等。湿润剂可包括但不限于甘油、淀粉等。使用的吸附剂包括但不限于淀粉、乳糖、高岭土、急土、胶体硅酸等。可将润滑剂加入组合物，以便在压片期间减少粘冲，易于从冲头或沖模释放产品。润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、氢化篦麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。可加入助流剂，改善非压缩固体组合物的流动性和提高给药的精确性。可具有助流剂功能的H武形剂包括例如胶体二氧化硅、三硅酸铗、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。矫味剂和增味剂使剂型更适合患者的口感。可包含在本发明组合物中的药品中常用的矫味剂和增味剂包括例如麦芽糖醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。还可用通常已知的包衣材料将片剂包衣，例如糖衣片、明胶薄膜衣片、肠溶衣片、薄膜衣片、双层片和多层片。可用壳物质将胶嚢包衣，此类壳物质由例如明胶制成，且任选含有增塑剂例如甘油和山梨醇和遮光剂或着色剂。也可用任何药学上可接受的着色剂将固体和液体组合物染色，以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。在本发明液体药用组合物中，将本文中所述酒石酸托特罗定形式和任何其它固体成分溶于或悬浮于液体载体，例如水、；欧物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。液体药用组合物可含有乳化剂，使活性成分或其它不溶于液体载体的赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶、果胶、曱基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和鲸蜡醇。本发明液体药用组合物还可含有增粘剂，以改善产品的口感和/或覆盖胃肠道内层粘膜。此类增粘剂包括例如阿拉伯胶、藻酸、皂土、卡波姆、羧曱基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜儿胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸1,3-丙二醇酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄芪胶和黄原胶。可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露糖醇和转化糖，改善味觉。可在安全剂量水平上，加入防腐剂和螯合剂例如醇、苯曱酸钠、丁基化羟基曱苯、丁基化鞋基苯曱醚和乙二胺四乙酸，提高々者存稳定性。本发明液体组合物也可含有緩沖剂例如葡萄糖酸(guconicacid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodiumguconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。熟练的制剂技术人员可根据标准方法和本领域中已知的参考文献，容易地确定赋形剂的选择和用量。可通过湿法制粒制备用于压片或填充胶嚢的组合物。在湿法制粒中，将一部分或所有活性成分和赋形剂粉末共混，然后在液体通常水的存在下再混合，这导致4分末聚结为颗粒。将颗粒过筛和/或碾磨，干燥，然后过筛和/或碾磨成需要的粒度。然后可将颗粒压成片，或可在压片前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。通过干混可方便地制备压片用组合物。例如，可将活性成分和赋形剂的共混组合物压缩为块状物或片状物，然后粉碎成压缩颗粒。然后可将压缩颗粒压成片。作为干法制粒的备选方法，可用直接压片技术将共混组合物直接压成压缩剂型。不用制粒，直接压缩得到更均一的片剂。尤其好的适合直接压片的赋形剂包括孩l晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙二水合物和般体二氧化硅。尤其对制剂的直接压片挑战有经验和技术的本领域技术人员已知这些和其它赋形剂在直接压片中的适当用法。本发明胶嚢填充可包括任<可前述共混和关于压片所述的制粒，只是它们不经过最后压片步骤。当将药用组合物形成丸剂形式时，可使用任何通常已知的本领域使用的赋形剂。例如，栽体包括但不限于乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石粉等。使用的粘合剂包括但不限于阿拉伯胶粉末、黄芪胶粉末、明胶、乙醇等。使用的崩解剂包括但不限于琼月旨、laminalia等。为了将药用组合物形成栓剂形式的目的，可使用本领域中使用的任何通常已知的赋形剂。例如，赋形剂包括但不限于聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。当制备注射药用组合物时，将溶液和混悬液灭菌，优选制成血液等渗组合物。注射制剂可使用本领域通常已知的载体。例如，用于注射制剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、聚乙氧基化(polyoxylated)异十八烷醇和聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯。本领域普通技术人员不经或经少量实验可容易地确定制备等渗注射制剂所需氯化钠、葡萄糖或甘油的量。可加入其它成分例如溶解剂、緩沖剂和镇痛剂。在治疗精神分裂症时，必要时也将着色剂、防腐剂、香精、调味剂、甜味剂和其它药物加入需要的制剂中。根据本发明，降低胆固醇的药用组合物中所含酒石酸托特罗定或其药学上可接受的盐的量无特别限制；但是，剂量应足以治疗、緩解或减少病症。例如，可存在的酒石酸托特罗定的量为约1%-约70%。根据本发明，降低胆固醇的药用组合物的剂量取决于使用方法、患者的年龄、性别、体重和病症。通常，给药单位形式中可含约lmg-200mg酒石酸托特罗定，优选10mg片剂。结合某些优选的实施方案描述了本发明，根据本说明书，其它实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。通过参考以下详细描述本发明方法和组合物的实施例，进一步定义本发明。可对物质和方法进行许多修改而不背离本发明的范围，这对本领域技术人员而言是显而易见的。实施例以下是对用于测定样品纯度的参数的一般性描述。实施例9举例说明方法。为制备系统适应性溶液，将10mg酒石酸托特罗定样品和10mgDIP胺MDPA富马酸盐(准确称量)放入100ml容量瓶中。加入稀释液，溶解后，向该瓶中继续加入稀释液至刻度(c100-100叫/ml)。托特罗定和DIP胺MDPA之间的分离度(Rs)值不小于10.0。为制备分析测定用标准储备液，将10mg酒石酸托特罗定标准品放入10ml容量瓶中。加入稀释液，溶解后，向该瓶中继续加入稀释液至刻度(c1000|Lig/ml)。用稀释液将1.0ml储备液稀释至10ml，制备分析测定用标准液(c~100ng/ml)。用稀释液将所有类型的样品稀释成100pg/ml溶液，用该溶液制备分析测定用样品液。为测定杂质含量，通过准确称量10mg酒石酸托特罗定标准品，加入10ml容量瓶中，用稀释液溶解，然后继续加入稀释液至容量瓶刻度(c1000|ng/ml)，制备用于杂质含量测定的标准储备液。通过用稀释液将1.0ml储备液稀释至20ml(c50吗/ml)，然后再用稀释液将1.0ml该溶液稀释至100ml(c0.5pg/ml),制备用于杂质含量测定的标准液。用稀释液将所有类型的样品稀释成500吗/ml的样品液，用该样品液制备杂质含量测定用样品液。空白仅为稀释液。测定和杂质含量计算如下A样品*Cfltd*Patd含量(％)=----------------------------Astd*G样品其中A样。。。是样品液色谱图中需要组分的峰面积。A^是标准液色谱图中托特罗定峰的平均面积。C样。。。是样品液的浓度((ig/ml)。Cstd是标准液中托特罗定的浓度(pg/ml)。Pstd是标准品的纯度(％)。实施例1:制备托特罗定氢溴酸盐通过在玻璃反应器中，使结构式IIN,N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富马酸盐(200g,0.439mol)和HBr的乙酸溶液(33%，500ml)混合，在约ll(TC-约115。C下搅拌14小时，形成溶液。将溶液冷却至室温，加入水水(2000ml)，形成浆状物。将浆状物冷却至5。C±5°C,搅拌半小时。用抽滤器过滤浆状物，用冰水(2x200ml)洗涤，在约65。C下真空干燥3天，得到托特罗定氢溴酸盐(164.4g),经HPLC测定，纯度99.26%。实施例2:制备托特罗定氢溴酸盐通过在玻璃反应器中，使结构式IIN，N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富马酸盐(50g,0.110mol,HPLC纯度99.56%)和HBr的乙酸溶液(33%,125ml)混合，在75。C-80。C下搅拌14小时，形成溶液。将溶液冷却至室温，加入冰水(2000ml)，形成浆状物。将浆状物冷却至5。C士5。C,搅拌半小时。用抽滤器过滤浆状物，用冰水(2x250ml)洗涤，在6(TC下真空干燥3天，得到托特罗定氢溴酸盐(166.7g),经HPLC测定，纯度98.23%。实施例3:制备托特罗定氪溴酸盐通过在玻璃反应器中，使结构式11风^二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富马酸盐(50g，0.110mol,HPLC纯度99.67%)和HBr的乙酸溶液(33%,125ml)混合，在75。C-80。C下搅拌14小时，形成溶液。将溶液冷却至室温，加入水(500ml)，形成浆状物。将浆状物冷却至5°C士5。C，搅*泮约24小时。用抽滤器过滤浆状物，用冰水(2x40ml)洗涤，在6(TC下真空干燥约18小时，得到托特罗定氬溴酸盐(32.1g),经HPLC测定，纯度98.90%。实施例4:制备酒石酸托特罗定在玻璃反应器中，在室温下，将托特罗定氢溴酸盐(IOOg,0.246mol)、乙酸乙酯(2L)和水(500ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,300ml)。充分搅拌约15-30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x500ml)洗涂。在室温下，将L-酒石酸(38.33g)的乙醇(800ml)溶液一次性快速加入有机相，形成浆状物。在2小时内，将浆状物冷却至0'C士5。C,在该温度下保持约15小时。用抽滤器过滤浆状物，用冷乙醇(2xl00ml)洗涤，在约6(TC下真空干燥约10小时，得到酒石酸托特罗定(62.6g)。将酒石酸托特罗定在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(41.2g)，经HPLC测定，纯度99.84%。HPLC测得的杂质水平为RRT0.18、0.22、0.50:0%面积；RRT0.33:0.01%面积。实施例5:制备酒石酸托特罗定在玻璃反应器中，在室温下，将托特罗定氢溴酸盐(100g,0.246mol)、乙酸乙酯(2L)和水(500ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,300ml)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x500ml)洗涤。在室温下，将L-酒石酸(38.4g)的乙醇(800ml)溶液一次性快速加入有机相，形成浆状物。在约1小时内，将浆状物冷却至0。C士5。C，在该温度下保持约4小时。用抽滤器过滤浆状物，用冷乙醇(2x100ml)洗涤，在约6(TC下真空干燥约10小时，得到酒石酸托特罗定(65.2g)。将酒石酸托特罗定在无水乙醇中重结晶，得到酒石酸托特罗定(41.8g)，经HPLC测定，纯度99.97%。HPLC测得的杂质水平为RRT0.18、0.22、0.33、0.50:0%面积。实施例6:制备酒石酸托特罗定在玻璃反应器中，在室温下，将托特罗定氢溴酸盐(583g,1.434mol)、乙酸乙酯(20L)和水(5L)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,1.5L)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x5L)洗涤。在室温下，将L-酒石酸(385g)的乙醇(8L)溶液一次性快速加入有机相，形成浆状物。在约l小时内，将浆状物冷却至0°C±5°C，在该温度下保持约12小时。用抽滤器过滤浆状物，用冷乙醇(2xlL)洗涤，在约6(TC下真空干燥3小时，得到酒石酸托特罗定(310g)。将酒石酸托特罗定在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(219g)，经HPLC测定，纯度99.98%。HPLC测得的杂质水平为RRT0.18、0.22、0.33、0.50:0%面积。实施例7:制备酒石酸托特罗定在玻璃反应器中，在室温下，将托特罗定氢溴酸盐(20g,0.049mol)、乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氬氧化钾(50%,35ml)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均勻的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x100ml)洗涤。在室温下，在约30分钟内，将有机相加入L-酒石酸(7.7g)的乙醇(160ml)溶液中，形成浆状物。在约2小时内，将浆状物冷却至0。C士5。C，在该温度下保持约4小时。用抽滤器过滤浆状物，用冷乙醇(2x20ml)洗涤，在约60。C下真空干燥约14小时，得到酒石酸托特罗定(12.5g)。将酒石酸托特罗定(8.5g)在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(6.0g)，经HPLC测定，纯度99.98%。HPLC测得的杂质水平为RRT0.18、0.22、0.33、0.50:0%面积。实施例8:制备酒石酸托特罗定在玻璃反应器中，在室温下，将托特罗定氢溴酸盐(20g,0.049mol)、乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,35ml)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x100ml)洗涤。在7(TC下，在约2.5小时内，将L-酒石酸(7.7g)的乙醇(160ml)溶液加入有机相，形成浆状物。在约3小时内，将浆状物冷却至0。C士5。C，在该温度下保持约14小时。用抽滤器过滤浆状物，用冷乙醇(2x20ml)洗涤，在约60。C下真空干燥约3小时，得到酒石酸托特罗定(10.8g)。将酒石酸托特罗定(6.8g)在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(4.7g),经HPLC测定，纯度99.98%。HPLC测得的杂质水平为RRT0.18、0.22、0.33、0.50:0%面积。实施例9:HPLC分析用以下参数进行纯度测定。柱是ChromsepSSSpherisorb3CN(100x4.6mm,3pm),洗脱液包含两种混合物。混合物A含有20:80的乙腈和0.02MKH2P04緩冲液(pH:5.0)。混合物B含有0.02MKH2P04緩冲液(pH:5.0)。梯度和时间列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>流速为2.0ml/min,运行时间25min。柱温箱设为25°C,样品恒温箱设为5°C。检测波长设为215nm。稀释液为1:1(体积/体积)的乙腈水。进样体积为10|iil。检测限为0.02%,定量限度为0.05%。必要时，允许对流速进行-敞小调整。典型的保留时间和相对保留时间为托特罗定RT:~8minRRT:1.00DIP胺MDPA:RT:~17minRRT:2.04实施例10:比较实施例通过HPLC分析市售片剂，将其与本发明样品对比。用以上定义的HPLC条件分析样品，检测样品中是否存在杂质。对比结果总结在表1中。RRT为HPLC上的相对保留时间。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>DL:0.02%22表1说明，通过本发明方法得到的酒石酸托特罗定所含杂质明显比市售托特罗定样品中杂质少。例如，不存在相对保留时间为0.18、0.22和0.50的杂质。而且，RRT为0.33的杂质从0.11%降低至0.01-0.0%,因子(factor)至少为10。权利要求1.酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有总杂质按HPLC面积计小于约0.5%。2.权利要求1的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有总杂质按HPLC面积计小于约0.3%。3.酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有至少一种按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，所述杂质的相对保留时间为约0.18、0.22、0.33或0.50。4.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.18。5.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.22。6.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.33。7.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.50。8.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有至少一种按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，所述杂质的HPLC相对保留时间为约0.18、0.22、0.33和0.50。9.权利要求8的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.18。10.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.22。11.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.33。12.权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相对保留时间为约0.50。13.—种HPLC方法，所述方法包括以下步骤(a)将酒石酸R-托特罗定样品与体积比为1:1的乙腈水混合物组合，得到溶液；(b)将所述溶液注射到ChromsepSSSpherisorb3CN(100x4.6mm,3pm)柱(或类似柱)，温度保持在约25°C;(c)用乙腈緩冲液(20:80)(称为洗脱液A)和緩冲液(称为洗脱液B)的混合物作为洗脱液，将柱上的样品梯度洗脱约8min;和(d)用UV检测器(在215nm波长)，测量有关样品中的杂质含量。14.权利要求13的方法，其中所述緩冲液是KH2P04水溶液，浓度为约0.02M，且pH为约5。15.权利要求13的方法，其中洗脱液A和洗脱液B的比例随时间变化。16.权利要求15的方法，其中洗脱液A和洗脱液B的比例在0分钟时间为100。/o洗脱液A和0。/。洗脱液B。17.权利要求15的方法，其中洗脱液A和洗脱液B的比例在5分钟和10分钟时为80%洗脱液A和20%洗脱液B。18.权利要求15的方法，其中洗脱液A和洗脱液B的比例在20分钟时为100%洗脱液A和0%洗脱液B。19、20.药用组合物，所述组合物包含权利要求1-18中任一项的酒石酸托特罗定和至少一种药学上可接受的赋形剂。21.—种制备药物制剂的方法，所述方法包括将权利要求1-18中任一项的酒石酸托特罗定和至少一种药学上可接受的赋形剂组合。全文摘要本发明提供基本上纯的托特罗定。文档编号A61K31/135GK101124197SQ200680001944公开日2008年2月13日申请日期2006年1月10日优先权日2005年1月10日发明者C·绍博,C·辛格,E·M·莫尔纳恩,L·Z·科瓦奇申请人:特瓦制药工业有限公司