药用组合物以及其制备方法

专利名称：：药用组合物以及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及基本不含表面改性剂的药物细固体微粒或包含所述细固体微粒的组合物以及其制备方法。
背景技术：
：由于诸如在水中的溶解度低之类的原因，水溶性差的药物在与注射或口服液体制剂进行混合时常常有困难。因此，长期以来，已经对一些将水溶性差的药物的尺度降低到納米级的方法进行了研究。当药物的尺度被降低到纳米级时，在粒度降低的同时，药物的表面积增加，从而使得药物的溶解速度显著增加。例如，其可改善溶解性差的药物的吸收或生物利用度，或者可以降低液体制剂中可能会造成各种不利事件的增溶剂的数量。上面这些优点是公知的。但是，不容易制备纳米大小的细固体药物微粒。近年来，在颜料和二氧化硅的典型粉碎领域中，已经开发出了产生细固体微粒的技术.相反，因为可能发生药物的重聚集、分解、结晶和玻璃转化，从而使得难以获得细固体微粒。具体而言，在细固体微粒的制备中，温度随着粉碎能量的增加而升高，并且其常常引起例如药物的分解、熔化、在*介质中的溶解、以及由于药物的重结晶而产生的结晶生长。此外，一旦#1制备出来，已知细固体微粒通常会由于再聚集、结晶等而经历微粒生长。细固体药物微粒的常规制备方法的主流是一种在使用水或溶剂的湿法粉碎中使用表面改性剂如表面活性剂或大分子物质的方法。例如，就在水中的溶解性差的药物的低于400nm的细固体微粒而言，用球磨机(专利文献l)或高压匀化器(专利文献2)对包含药物和表面改性剂的浆液进行处理，从而使得表面改性剂被吸附在细固体药物微粒的表面上和分散在液体中，从而得到一种混悬液。该类混悬液被公开为一种注射剂。此外，还公开了通过向混悬液中加入蔗糖并将该混合物冷冻干燥获得的组合物等(专利文献3)。专利文献l:US专利5，145，684专利文献2:US专利5，510，118专利文献3:US专利5，302，401本发明的公开如上所述，表面改性剂已经被用作防止用常规制备方法进行制备的过程中或者就在制备后细固体微粒的再聚集的必需組分。但是，被用作表面改性剂的大分子物质或表面活性剂表现出与药物组合物中的其它添加剂的相互作用并且因此可能妨碍对该药物组合物进行处理。此外，在使用包含细固体药物微粒的注射剂时，由于其安全性，表面改性剂作为添加剂的应用常常受到限制。此外，在使用包含细固体药物微粒的口服液体制剂时，即使痕量的表面改性剂在服用量下也会对味道或感觉产生很大的不利影响。因此，需要开发一种制备可用于各种剂型中的细固体药物微粒的方法和包含该类细固体药物微粒的药物组合物，其中，所迷微粒在基本不加入这些表面改性剂的情况下，其粒度也不会随着时间的流逝而发生改变。本发明第一方面是一种制备包含药物细固体微粒的混悬液的方法。该方法包括的步骤有(l)制备一种加工液体(processliquid),使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得该加工液体基本不包含表面改性剂；和(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对该加工液体进行处理，同时对该加工液体的温度进^f亍控制，使其高于所述加工液体的凝固点，但是低于其沸点。本发明第一方面具有的令人吃惊的特性是制备了一种混悬液，该混悬液包含药物的细固体微粒并且可以在不添加分散剂的情况下长期维持极佳的分散性。本发明人发现在用高压匀化器对所述加工液体进行处理时，控制该加工液体中存在的药物微粒的数量保持在低浓度，可以大大提高该高压匀化器的处理效率，因此完成了本发明。其与在处理加工液体时^f吏药物浓度尽可能高的常规理念不同。根据本发明，可以在不使用表面改性剂(其通常是用高压匀化器降低粒度时的必需组分)的情况下降低药物粒度。此外，本发明第二方面是一种制备药物的细固体微粒的方法。该方法包括的步骤有:(l)制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得该加工液体基本不包含表面改性剂；用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)从该混悬液中除去溶剂。本发明的第二方面具有的令人吃惊的特性是获得了仅具有药物的细固体微粒。根据常规方法，药物的细固体微粒是在其中细固体微粒具有^:吸附到其表面上的表面改性剂的情况下进行应用的并且被分散到一种溶剂中。但是，根据本发明的制备方法，可以获得除药物外基本不含其它组分的细固体药物微粒。具体而言，在用本发明第一方面的制备方法获得一种包含细固体药物微粒的混悬液后，进一步除去所述溶剂，从而完成了本发明的第二方面。可以用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法(shelveddrymethod)、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法来除去溶剂。此外，本发明的第三方面是一种制备包含药物的细固体药物微粒的药物组合物的方法。该方法包括的步骤有:(l)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂;(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。根据本发明的第三方面，包含细固体药物微粒的药物组合物可以通过^^用用本发明第一方面的制备方法获得的混悬液或者用本发明第二方面的方法获得的细固体微粒和药理学可接受的添加剂来进行制备。在本发明的第三方面，当不需要加工液体中所包含的溶剂作为所述药物组合物中的组分时，可以提供在获得包含细固体药物微粒的混悬液的步骤之后包含从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤的方法。这时，可以在所述的将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起的步骤之前或之后进行除去一部分或全部溶剂的步骤，只要其是在制得本发明包含细固体药物微粒的混悬液之后进行的即可。此外，从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤可以用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法来进行。本发明的第三方面使得可以制备一种不包含表面改性剂或溶剂(它们不是该药物组合物本身所必需的)的药物组合物。此外，在所述药物组合物中还可以混入与表面改性剂不相容的添加剂。因此，可显著提高制剂方案的自由度。在本发明的第一、第二和笫三方面，加工液体必需包含至少一种溶剂和一种药物。但是，如果需要的话，在本发明的制备方法中可以混入不发挥表面改性剂功能的添加剂。在这种情况中，可以获得一种包含细固体药物微粒和添加剂的细微粒的混合物。此外，本发明还提供了一种制备方法，该方法还包括至少一步下面的步骤将所述药物干燥-粉碎；和在制备本发明的加工液体的步骤之前，用超声匀化器或高压匀化器对包含药物和溶剂的预加工液体(pre-processliquid)进行处理。这时，在进行所述处理时，所述预加工液体的药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量。即，可以提供一种使用包含被干燥-粉碎了的药物和溶剂的预加工液体的制备方法，该方法包括用超声匀化器或高压匀化器对所述预加工液体进行处理的步骤，同时其药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量。此外，在本发明的第一、第二和第三个方面，还可提供一种制备方法，在该方法中，制备加工液体的步骤是对所述加工液体进行制备从而使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向所述饱和水平中加入0.5g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。此外，还可以提供一种制备方法，在该方法中，包括对所述加工液体进行制备的步骤，从而使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向所述饱和水平中加入0,3g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。本发明的第四方面是一种用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的混悬液:(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；和(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所迷加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得包含药物细固体微粒的混悬液。此外，本发明的第五方面是用包括下面步骤的制备方法获得的药物的细固体微粒:(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂;(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而得到一种包含药物细固体微粒的混悬液；和(c)从该混悬液中除去溶剂。此外，本发明的第六方面是用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的药物组合物:(a)制备一种加工液体，使得所迷加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂;(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得一种包含药物细固体微粒的混悬液;和(c)下面步骤中的至少一种:从所迷混悬液中除去一部分或全部溶剂；和将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。此外，用本发明的制备方法获得的药物的细固体微粒优选地具有50nm至1000nm的平均粒度。即使在混悬液、药物组合物中，或者作为独立的细固体孩i粒形式，随着时间的流逝，也几乎观察不到其平均粒度发生变化。因此，这是一种特别显著的特性。制备一种包含具有纳米尺度的细固体药物微粒的混悬液。此外，本发明还提供了一种使得可以在不使用表面改性剂的情况下对药物进行加工的制备方法，这是一种用于降低药物粒度的新技术，可用于独立地获得细的固体药物微粒。用本发明的制备方法获得的细固体药物微粒是粒度为lnm或更低的微粒药物，因此，其可用作药物原料并被广泛用于开发新的药物组合物。例如，本发明可以提供一种十分安全的注射剂和在给药时感觉极佳的口服液体制剂。此外，本发明还可提供一种包含细固体药物微粒的固体组合物或易于用水重新*并因此可以在使用前进行制备的组合物。或者，这些组合物可被用作可以在维持药物粒度的同时容易、安全地进行处理的包含细固体药物微粒的预混合材料。此外，所述细固体药物棉t粒或包含所述细固体药物微粒的本发明的药物组合物具有极佳的储存稳定性，并且因此就运输、分装等方面而言，其可十分有利地作为药物原料或药物.附图简要说明图l是高压匀化器的示意图，其中储器2、调压泵3和高压部分1通过细管5彼此相连；和图2是显示根据高压匀化器处理时的压力，混悬液中的药物A的细固体微粒的平均粒度变化的图。本发明的最佳实施方式下面所描述的实施方案是对本发明进行的举例说明，并不是要用其对本发明进行限制。本发明可以以各种形式进行，只要这些形式不脱离本发明的要旨即可。(包含细固体微粒的混悬液)本发明的包含细固体微粒的混悬液基本不包含表面改性剂如表面活性剂或大分子物质。在这里，所述的表面改性剂是一种将细固体微粒分散到溶剂中或者被加入以抑制随后的聚集的物质。此外，所述表面改性剂还是一种可以被物理化学吸附到混悬液中的细固体微粒表面但是不会与形成细固体微粒的药物化学结合的物质。例如，在常规技术中一直用表面活性剂、大分子物质、卵磷脂等作为表面改性剂。在本发明中，细固体药物賴t粒可以在基本不含这种表面改性剂的情况下进行制备，并且进一步被稳定分散到溶剂中。但是，如果需要的话，包含细固体药物微粒的混悬液可以包含不发挥表面改性剂功能的添加剂。(细固体微粒)本发明的细固体微粒是具有1|im或更低的平均粒度的纳米尺度的微粒，并且其被称为纳米微粒。本发明的细固体微粒在本发明的加工液体中或者药物组合物中在1。C至40。C下或者当该细固体微粒通过除去溶剂被分离出来时优选地为固态或半固态，并且更优选地在1。C至40。C下为固态。可以用光散射法来测量平均粒度。例如，可以用OtsukaElectronicsCo.，Ltd制造的动态光散射光度计DLS-7000或激光^电势分析器ELS-8000作为测量纳米尺度的粒度的装置。为了进行测量，将包含细固体药物微粒的混悬液或药物组合物与用于测量的溶剂混合到一起并且任选地进一步对其进行稀释。在用光散射法进行测量时，本发明的细固体药物微粒具有50nm至1000nm，优选50nm至800nm，更优选IOOnm至400nm的平均粒度。(药物)在本发明中，药物包括治疗剂或诊断剂。所述治疗剂可以是包含合成化合物的药物、或生物学材料如蛋白和肽类。所述诊断剂可以是x射线照相用照影剂或用于其它诊断的药物。本发明的药物例如可分散于至少一种溶剂中并且在该溶剂中的溶解性很差。在这里，在涉及药物在溶剂中的溶解度时，溶解性差指的是第14版日本药典(在下文被称为"JP，，)或第24版美国药典(在下文被称为"USP")中所述的下面的术语微溶(在20土5。C下，溶解lg药物需要100mL或高于lOOmL但低于lOOOmL溶剂)；极孩t溶(在20±5。C下，溶解lg药物需要1000mL或高于lOOOmL但低于lOOOOmL溶剂)；和特别不溶(在20士5。C下，溶解lg药物需要10000mL或更多的溶剂)。在本发明的制备方法中，药物在位于高压匀化器中的加工液体中必需以固态存在。因此，所述药物优选地是溶解性差的药物，更优选地是极微溶的药物或特别不溶的药物。特别优选地是特别不溶的药物。(药物的种类)对本发明中所用的药物类型没有特别限制并且其包括抗肿瘤药、抗生素、抗炎药、镇痛剂、用于治疗骨质疏松的药物、降血脂药、抗细菌药、镇静药、安定药、抗癫痫药、抗抑郁药、用于治疗消化系统疾病的药物、用于治疗变应性疾病的药物、抗高血压药、抗动务j^更化药、治疗糖尿病的药物、激素药和脂溶性维生素制剂。抗肿瘤药的实例包括N-(3-氯-7-吲哚基)_1，4-苯二磺酰胺、达那唑、piposulfam、喜树碱、三碘苯甲酸盐(triiodobenzoate)、紫杉醇、盐酸多柔比星、曱氨蝶呤、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、美司钠、地美司纳、氨鲁米特、他莫昔芬、acroline、顺柏、卡柏和环磷酰胺.抗生素的实例包括阿米卡星和庆大霉素.抗炎药的实例有阿司匹林、非那西汀、乙酰M酚、保泰松、酮保泰松、甲酚那酸、布可隆、,达明、美比利唑、塞拉米特、替诺立定、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、消炎痛、双氯芬酸、洛索洛芬(loxoprofen)、布洛芬、吡罗西康、安吡西康和替诺西康。镇痛剂的实例包括利多卡因、喷他佐辛和阿司匹林。用于治疗骨质疏松的药物的实例包括四烯甲萘醌(menatetrenone)、前列腺素A1、维生素D衍生物、性激素衍生物、phenolsulfophthalein、苯并噢喃和嚷吟并丐|哇。降血脂药的实例包括克利贝特、氯贝特、消胆胺、soysterol、烟酸维生素E、尼可莫尔、烟酸戊四醇酯(niceritrol)、普罗布考和弹性蛋白酶。安定药的实例包括苯并二氮杂革类如地西泮、劳拉西泮和奥沙唑伦。抗癫痫药的实例包括苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和朴米酮。抗抑郁剂的实例包括丙咪溱、诺昔替林和苯乙肼。用于治疗消化系统疾病的药物的实例包括曱氧氯普胺、法莫替丁、奥美拉唑、舒必利和舒胆通。用于治疗变应性疾病的药物的实例包括富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明、曱地嗪、氯苄咪唑和曱氧那明。抗高血压药的实例包括盐酸尼卡地平、盐酸地拉普利、卡托普利、盐酸派唑溱和利血平。抗动脉石更化药的实例包括用于抑制胆固醇酯转移蛋白的药物。治疗糖尿病的药物包括M嗜啶、格列吡溱、格列本脲、丁福明和甲福明。激素药的实例包括曲安西龙、曲安奈德、氟轻松、己烯雌酚、甲巯咪唑和雌三醇。脂溶性维生素制剂的实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸以及其衍生物。优选在水中的溶解度差的药物，并且其实例包括N-(3-氯-7-吲哚基)-l，4-苯二磺酰胺，已知其可作为用于抑制癌细胞生长的抗肿瘤药。N-(3-氯-7-吲哚基)-l，4-苯二磺酰胺本身在接近于生理学条件下，即5至7的pH下的水中几乎不溶。(溶剂和加工液体)本发明中的溶剂是一种用于对药物进行加工的介质，并且可以是单一的溶剂，或者可以是通过将两类或多类溶剂#^或混合到一起制得的混合溶剂。对所述溶剂并没有特别限制，并且其可以是一种难以溶解药物的不良溶剂或者可以很好溶解药物的良溶剂。其特别是一种不良溶剂。当药物在水中的溶解性差时，其更优选地是含水介质。其实例包括由醋酸、各种酸和水制得的酸性水；由各种碱制得的碱性水；或者二醇如甘油或二醇和水的混合液。当药物在水中的溶解性不很差时，不良溶剂是有机溶剂。其实例包括低级醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类溶剂如丙酮和曱基乙基酮；乙腈、甲醚、乙醚或氯仿；以及其混合物。当药物在水中的溶解性差时，可以用有机溶剂作为良溶剂。在除该类药物外的药物的情况中，可以使用含水介质。此外，本发明中的加工液体是一种用用于获得细固体药物微粒的高压勻化器进行处理的液体，并且其包含溶剂和本发明的药物。其可任选地包含不发挥表面改性剂作用的添加剂。(预处理)在本发明的包含细固体药物微粒的混悬液的制备方法中，可以对药物进行预处理以增强降低药物粒度的处理效率。例如，将药物粉末用干碾磨机如汽流粉碎机或研磨机粗略粉碎，其后，所获得的产物可被用于本发明第一、第二和第三方面的制备方法中。此外，还可以向所述粉末药物中加入溶剂，即可以用碾磨机或研磨机对其药物浓度等于或高于用本发明的高压勾化器进行处理的加工液体中的药物浓度的浓液体或药物浆液进行预处理'或者，可以用浆式搅拌器、Homodispa(产品名称，MizuhoIndustrialCo"Ltd.)、Homomixer(产品名称，MizuhoIndustrialCo"Ltd.)、Homojetter(产品名称，TokushuKikaKogyoKabushikiKaisha)、ColloidMill(产品名称，TokushuKikaKogyoKabushikiKaisha)、超声匀化器(产品名称，NihonSiberHegnerK.K.)、高压乳化机、高压匀化器等对其药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量的预加工液体进行预处理。这些预处理方法可以单独进行或者联合进行。所述预处理优选地是用干碾磨机、超声匀化器或高压匀化器进行的。更优选地将包含进行了干研磨的药物和溶剂的预加工液体制备为其药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量的液体，然后用超声匀化器或高压匀化器对所制得的预加工液体进行处理。(制备加工液体的步骤)以下将举例说明在本发明的制备方法中制备加工液体的步骤。将药物和溶剂、或包含进行了预处理的药物和溶剂的混合物彼此混合到一起，并制备加工液体以使所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并低于通过向所述饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物。将这里所获得的加工液体直接倾倒到所述高压匀化器的储器中并用高压匀化器进行处理。对用于制备所述加工液体的混合温度没有特别限制，但是希望将该混合温度调节至用于在高压匀化器中进行处理时的温度。下面，对另一个实施方案进行举例说明。将溶剂倾倒到高压匀化器的储器中并使其在装置中进行循环，同时控制其温度。然后，将预定量的药物(为药物本身或者被混悬于溶剂中或者通过加热被溶解于溶剂中的形式)倾倒到该高压匀化器的储器中。使被倾倒进去的药物在该装置中进行循环，从而使其与所述溶剂混合。如果需要的话，进一步加入所述溶剂或者除去一部分溶剂以控制药物含量，从而得到加工液体。在上面的方法中，可以向所述高压匀化器施加等于或低于在本发明的高压匀化器中进行处理时的压力的压力。此外，将所述加工液体混合均匀，然后将其连续进行本发明的高压匀化器处理。用于制备本发明加工液体的方法并不限于上面所述的这些方法。(药物含量)本发明的加工液体中的药物含量是确保在高压匀化器的处理温度下，有一部分药物以固态存在于所迷加工液体中的量。即，在本发明中，所迷加工液体中药物含量的下限是高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平的量。药物的饱和水平指的是在所述处理温度下可以完全溶解于所述加工液体中的药物的最大质量，另一方面，对所述加工液体中药物含量的上限没有特别限制，只要其不会使高压匀化器的处理效力显著降低即可。例如，其可以是通过在处理温度下向加工液体的饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算获得的药物含量。因此，本发明加工液体中的药物含量高于在高压匀化器的处理温度下药物的饱和水平并且低于通过向饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算获得的数量。所述加工液体中的药物含量优选地高于高压勻化器处理温度下药物的饱和水平并低于通过向饱和水平中加入0.5g药物/100mL溶剂所计算获得的数量。更优选地，所述加工液体中的药物含量高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平并低于通过向饱和水平中加入0.3g药物/100mL溶剂所计算获得的数量'所述加工液体中的药物含量还更优选地高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平并低于通过向饱和水平中加入0.1g药物/100mL溶剂所计算获得的数量。(用高压匀化器进行处理的步骤)用高压匀化器对本发明加工液体进行处理的步骤是一种用高压匀化器使已经在前一步进行了控制的具有指定药物含量的加工溶液中的药物樣i粒微型化的步骤。对于这种处理而言，温度为例如高于所述加工液体的凝固点并4氐于其沸点，并且压力为15至300MPa。(高压匀化器)本发明所用的高压匀化器如图l所示。图l的高压匀化器包含高压处理部分l、储器2和调压泵3，它们通过一根细管5相连。可以将溶剂、药物或加工液体输入到储器2中，其后，可以使所述溶剂或加工液体通过细管5进行循环。提供了一种流动通道转换部分4和排放口6。通过在从储器2延伸到高压处理部分l的细管中的加工液体流动通道的任何部分上引入注射器来给所述高压勻化器配上在线注射器(onlineinjector)。用所述注射器来对所述加工液体中的药物含量进行控制。可以在连接储器2和调压泵3的细管中的流动通道的任何部位上，或者在连接调压泵3和高压处理部分1的细管中的流动通道的任何部位上引入所述注射器。此外，可以在通过连接点和/或混合器的细管5中的流动通道的任何位置上引入注射器。本发明提供了一种配有在线注射器的高压匀化器，其可以在临用高压匀化器进行处理之前，通过用注射器加入溶剂来对加工液体中的药物含量进行控制。本发明的高压匀化器还可包含一种用于调节溶剂或加工液体温度的液体温度调节器，其可以被引入到高压处理部分、储器、调压泵、在线注射器和用于将它们彼此相连的细管中的一部分或所有部分上。对液体温度调节器没有特别限制，只要其在进行处理时可以调节溶剂或加工液体的温度即可。希望所述调节器可以从所述高压处理部分等中除去产生的热。例如，可以引入一种用于在高压处理部分周围进行冷却剂循环的装置。本发明的高压匀化器具有例如下面所述的高压处理部分内部结构其可以使所述加工液体通过一个微孔从而增加所述加工液体的流速并且进一步使得该高速流体与固体壁进行碰撞或者使得两股高速流彼此相互碰撞，从而获得用于降低粒度的能量。在本发明的高压匀化器中，对所述高压处理部分的结构没有特别限制。可以使用例如Nanomizer(产品名称，YoshidaKikaiCo.，Ltd.)、Microfluidizer(产品名称，MFICorporation,USA)、Piston-gapHomogenizer(产品名称，EmulsiFIex-C160，AvestinInc.,力口拿大)、APV-型匀化器(InvensysSystemsJapan,Inc.)、ClearSS5(产品名称，MTechniqueCo"Ltd.)、NiroSoavi匀化器(DoyeiShojiK.K.)和Ultimizer(产品名称，SuginoMachineLimited).优选Microfluidizer或Nanomizer。(用高压匀化器进行处理时的温度)在用本发明的高压匀化器进行处理时，对加工液体的温度没有特别限制。但是，通常，其下限是所述加工液体在其下不会固化从而使得高压匀化器的流动通道不会阻塞的温度，并且其上限是低于沸点从而使得所述加工液体不会沸腾的温度。即，在进行所述处理时，所述加工液体的温度高于凝固点并低于沸点。具体而言，当溶剂是包括水作为主要溶剂的水性介质时，所述温度高于0。C且低于100。C。所述温度优选地高于0。CiU氐于80°C，更优选地高于0。C且低于60。C。(用高压匀化器进行处理时的压力)当用高压匀化器作为本发明的湿态处理分散机时，处理压力取决于才几器的能力并且因此对其没有特别限制。但是，其处理压力通常为15至300MPa，优选地为30至300MPa，更优选地为70至300MPa。在用高压匀化器进行处理时，对加工液体通过高压处理部分的次数没有特别限制，并且因此可以进4亍连续处理。(细固体药物微粒的制备方法)本发明的第二个实施方案是一种将细固体药物微粒从用本发明的制备方法获得的包含细固体药物微粒的混悬液中分离出来的制备方法。所述细固体药物微粒是通过从本发明的包含细固体药物微粒的混悬液中除去全部溶剂获得的。这里所用的"除去全部溶剂"的表述并不意味着完全除去甚至药物本身中所包含的溶剂，并且该表述指的是例如"除去溶剂至所述药物在该溶剂水平下可用作药用物质的水平"。除去溶剂的步骤可以单独或者联合进行例如过滤或干燥处理。(过滤方法)对用于从本发明的混悬液中除去溶剂的过滤方法没有特别限制。所述过滤方法的实例非限制性地包括滤器过滤法和超滤法。此外，还可以将这些方法与干燥方法联合以有效除去溶剂。滤器过滤法包括使用可以通过商业途径获得的滤纸的自然过滤法、使用膜滤器等的抽滤法以及加压过滤法。在超滤法中，还可以对药物溶液进行浓缩，并且例如可以使用通过商业途径获得的超滤设备(AmiconCo.)。对于过滤而言，可以使用离心机。优选抽滤法、加压过滤法和超滤法，并且更优选超滤法。(干燥方法)对于用作从本发明的混悬液中除去溶剂的步骤的干燥方法而言，可以单独或者联合使用众所周知的干燥方法。该类方法的实例非限制性地包括喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置千燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法。此外，还可以将其与各种过滤方法联用。在喷雾干燥法中，可以通过喷雾干燥器等对本发明的包含细固体微粒的混悬液进行喷雾并对其进行干燥，从而得到细固体药物微粒。此外，在流化床干燥法中，将本发明的包含细固体药物微粒的混悬液喷雾到乳糖、淀粉等上来制粒，从而得到细固体药物微粒。在冷冻干燥法中，通常将包含细固体微粒的混悬液在-20。C至-60。C下冷冻以除去溶剂，然后对其进行干燥，从而获得细固体药物微粒。在搁置干燥法中，在滤器形状的支撑物上对包含细固体微粒的混悬液进4于过滤或使其吸附到所述支撑物上，并在大约室温下将其风干，从而得到细固体药物微粒。在减压干燥法或真空干燥法中，将混悬液过滤并使其在减压下在普通温度下或者在真空下在普通温度下暴露，从而除去溶剂。优选冷冻干燥法、减压干燥法、真空干燥法和搁置干燥法。更优选冷冻干燥法。(药物组合物)本发明的包含药物细固体微粒的混悬液可以直接用作本发明的药物组合物。或者，可以从该混悬液中除去一部分或全部溶剂并将所得的产物用作本发明的药物組合物。此外，还可以将包含药物细固体微粒的混悬液或药物的细固体微粒与药理学可接受的添加剂混合到一起，并将所得的混合物用作本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可以被口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、嚢内、阴道内、腹膜内、局部或颊或鼻内给药于人和动物。本发明的药物组合物可以以片剂、粉末、细颗粒剂(finegrainagents)、颗粒、胶囊、丸剂、千糖浆、软锭剂、液体、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆、软锭剂等的形式被口服给药。此外，其还可以以吸入剂、栓剂、注射剂、软骨、贴剂、泥敷剂(cataplasms)、眼用软青、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、洗剂等形式被胃肠外给药。本发明的药物组合物可以包含各自具有不同浓度的两种或多种药物的细固体微粒。(药物组合物的制备方法)本发明的第三方面是一种制备药物组合物的方法，其包括将药理学可接受的添加剂与本发明的包含药物细固体微粒的混悬液混合到一起。此外，该方法还包括在获得包含药物细固体微粒的混悬液后，从该混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤。这种除去一部分或全部溶剂的步骤可以进行一次或两次或多次。如下面流程图l所示，例如，在制备了所述的混悬液后除去全部溶剂，并且获得细固体药物微粒。其后，向所获得的微粒中加入药理学可接受的添加剂，并且可以用用于固体药物制剂的已知方法获得一种药物组合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>作为预处理，将格列本脲(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.:在水中的饱和溶解度5.9吗/mL(22。0)，9.9ng/mL(3"C)，其是一种在水中溶解性差的药物)在研钵中进行粉碎，将25mg粉碎产物放置在一个具有螺旋帽的样品瓶中，并向其中加入50mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，将其在148MPa的压力下处理50分钟，同时将高压部分和溶剂流动通道的温度控制在0。C,制得一种包含药物细固体微粒的混悬液(实施例15)。同样，将50mg(实施例16)、100mg(实施例n)、1S0ing(实施例lS)和ZS0mg(实施例l"在研钵中进行了粉碎的格列本脲分别混悬于50mL注射用水中并用纳米加工机在与实施例15相同的条件下进行处理，得到包含格列本脲细固体微粒的混悬液。(试验实施例7)在实施例15至18的混悬液的制备过程中，用与试验实施例1的方式相同的方式按时间顺序进行取样以用DLS-7000测量平均粒度(表7)。在格列本脲的情况中，在每IOOmL溶剂中使用0.5g或更低的处理药物含量使得可以在不加入分散剂的情况下制备药物的细固体微粒。[表71<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>(实施例20至23)将12.5mg达那唑(Sigma;在水中的饱和溶解度为lng/mL)放置在一个具有螺旋帽的样品瓶中，并向其中加入50mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种用于用高压匀化器进行处理的加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，并通过流动通道在高压部分对其进行微型化处理。对于粒度降低而言，将高压部分的夹套温度和加工液体的流动通道温度控制在0。C(所述加工液体的温度为16。C)，并将其在148MPa的压力下处理50分钟，得到达那唑细固体微粒的混悬液(实施例20)。用与上面的方式相同的方式，将在研钵中进行了粉碎的25mg(实施例21)、50mg(实施例22)和150mg(实施例23)达那唑分别混悬于50mL净化水中并在与实施例20相同的条件下用纳米加工机对其进行^:型化处理。(试验实施例8)在实施例20至23的制备过程中，按时间顺序进行取样以用ELS-8000测量达那唑微粒的平均粒度。刚刚制备出来时的测量结果如表8所示。在这里，加工液体中的药物含量被表示为相对于lmL溶剂而言的达那喳质量。在实施例l(药物含量:0.25mg)和实施例2(药物含量:0.5mg)的情况中，处理5分钟使得可以获得平均粒度为IOOOnm或更低的细微粒。此外，其平均粒度随着处理时间的增加而降低，并且在处理50分钟后，实施例1和2的混悬液分别具有403nm和255nm的平均粒度。在处理5分钟至30分钟后，实施例3(药物含量:lmg)和实施例4(药物含量:3mg)具有1000nm或更低的细樹:粒。但是，在实施例4的情况中，在将所述混悬液处理60分钟后，没有获得平均粒度小于等于1000的细微粒。从上面的结果来看，在达那唑的情况中，每100mL溶剂使用0.3g或更低的处理药物含量使得可以在不加入分散剂的情况下制备药物的细固体微粒。表81<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>此外，在从制备开始算起一天后，对处理时间为20分钟的混悬液进行取样并用ELS-8000对平均粒度进行测量。结果表明，在从制备开始算起一天之后，所有实施例的混悬液的平均粒度几乎都没有发生变化。其证实了这些混悬液在没有分散剂的情况下是稳定的。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>权利要求1.一种制备包含药物细固体微粒的混悬液的方法，其包括的步骤有(1)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；和(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点。2.—种制备药物的细固体微粒的方法，其包括的步骤有(1)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进^f亍处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)从该混悬液中除去溶剂。3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(3)是用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置千燥法、冷冻干燥法、减压千燥法和真空干燥法的方法进行的，4.一种制备包含药物细固体微粒的药物组合物的方法，其包括的步骤有(1)制备一种加工液体，使得所迷加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且^f吏得所述加工液体基本不舍表面改性剂；(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。5.如权利要求4所述的制备方法，其还包括在步骤(2)之后从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤。6.如权利要求5所述的制备方法，其中所说的从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤是用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法进行的。7.如权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，其中所说的步骤(l)用于制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进4亍处理的温度下的药物饱和水平并低于通过向所述饱和水平中加入0.5g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。8.如权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，其中所说的步骤(l)用于制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进4亍处理的温度下的药物饱和水平并低于通过向所述饱和水平中加入03g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所i^口工液体基本不含表面改性剂。9.如权利要求1至8中任意一项所述的制备方法，其中所述的药物的细固体微粒具有50nm至1000nm的平均粒度。10.如权利要求1至9中任意一项所述的制备方法，其在步骤(l)之前还包含至少一步下面的步骤将所述药物干燥-粉碎；和用超声匀化器或高压匀化器对包含药物和溶剂的预加工液体进行处理。11.一种用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的混悬液(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；和(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并4氐于其沸点，从而获得包含药物细固体微粒的混悬液。12.用包括下面步骤的制备方法获得的药物的细固体微粒(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所迷加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得一种包含药物细固体微粒的混悬液；和(c)从该混悬液中除去溶剂。13.用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的药物组合物(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入lg药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并4氐于其沸点，从而获得一种包含药物细固体微粒的混悬液；和(c)至少一步下面的步骤:从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂；和将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。全文摘要本发明公开了一种制备方法，其包括(1)制备一种包含药物的原液，使得其中所含药物数量高于在用高压匀化器进行处理时的温度下测得的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂而高于药物饱和数量的数量，并且使得所述原液基本不含表面改性剂的步骤；和(2)将所述原液用高压匀化器在15-300MPa的压力下进行处理，同时控制所述原液的温度，使其高于所述液体的凝固点并低于其沸点的步骤。用该方法可以获得药物的细固体微粒和包含细固体药物微粒的药用组合物。文档编号A61K31/404GK101102740SQ20068000189公开日2008年1月9日申请日期2006年1月5日优先权日2005年1月7日发明者小内克己,山口武宏,野村晃子申请人:卫材R&D管理有限公司