专利名称：无定形他克莫司及其制剂的制作方法
无定形他克莫司及其制剂 发明领域本发明涉及游离药物颗粒形式的无定形他克莫司、制备无
定形他克莫司的新方法和含无定形他克莫司的片剂。
相关申请本申请要求分别于2005年1月5日和2005年8月3曰提 交的美国临时申请序号60/641,868和60/705,681的权益,其内容通 过引用而整体结合到本文中。
背景技术：
大环内酯类是具有一个或多个脱氧糖为取代基的多元内酯 环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素是具有抑菌和/或杀菌活性的大环 内酯类。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大环内酯类。他克莫司(FK 506)是大环内酯类抗生素，也是免疫抑制 剂，由筑波链霉菌(iS^e;^owyes "^M^e"w'力制备。其化学名为3 S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)]，4S*，5R*,8S*,9E,12R*,14R*，15S*,16R*,18S*,19S *,26aR*]]-5,6,8,l 1,12,13,14,15,16,17，18,19,24,25，26,26a陽十六氢-5,19画二
羟基-3-[2-(4-羟基-3-曱氧基环己基)-l-曱基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4， 10,12,18-四曱基-8-(2-丙稀基)-15,19-环氧-3H-吡咬并[2,l-c][l,4]氧杂氮 杂环二十三因(cyclotricosine)-1 ，7，20,21 (4H,23H)-四酮 一 水合物，其化 学式为他克莫司((^441169]\012'1120) MW: 822.05他克莫司具有比环孢菌素更有效的选择性抑制T-淋巴细
胞的作用。本发明涉及他克莫司的固态物理性质。可通过控制获得固 体形式的他克莫司的条件，来影响这些性质。固态物理性质包括例 如已粉碎固体的流动性。在加工成药物产品期间，流动性会使原料 处理变的容易。当粉状化合物的颗粒不容易互相流过时，制剂专家 在开发片剂或胶嚢剂时必须考虑该情况，这可能需要使用助流剂， 例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。药物化合物的另 一种重要的固态性质是它在水性流体中的 溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗结果，因 为它赋予口服活性成分可到达患者血流的速率上限。在配制糖浆剂、 酏剂和其它液体药剂中，也要考虑溶出速率。化合物的固态形式也 可影响它的压缩行为和它的储存稳定性。药用化合物新形式的发现提供了改善药物产品性能特征的 新机会。它扩大了制剂科学家可用于设计，例如具有靶向释放特征 或其它所期望特征的药物剂型的原料范围。本领域对其它形式的他 克莫司和/或它们的制备方法存在需要。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供游离药物颗粒形式的无定 形他克莫司。该无定形他克莫司^6选含不超过约5%的晶型他克莫司， 该晶型他克莫司的特征在于在约10.5、 11.3和13.8±0.2度26有峰 的粉末XRD。在另一个实施方案中，本发明提供制备无定形他克莫司
的方法，所述方法包括将他克莫司溶于有机极性溶剂，并除去所述 有机极性溶剂。可重复该过程，产生无定形他克莫司。在又另一个实施方案中，本发明提供药物制剂，该药物
制剂含游离药物颗粒形式的无定形他克莫司和药学上可接受的赋形剂。在 一个实施方案中，本发明提供含无定形他克莫司的片剂。在再一个实施方案中，本发明提供含无定形他克莫司的 片剂，所述无定形他克莫司含不超过约5%的晶型他克莫司，其特征 在于在约10.5、 11.3和13.8士0.2度26有峰的粉末XRD。在又另一个实施方案中，本发明提供治疗革兰氏阳性菌 感染患者的方法，所述方法包括给予患者上述药物制剂的步骤。也 提供为有需要的患者提供免疫抑制的方法，所述方法包括给予患者 上述药物制剂的步骤。
附图简述
图1举例说明游离药物颗冲立形式的无定形他克莫司的粉末X-射 线衍射图谱；
图2举例说明实施例2得到的游离药物颗粒形式无定形他克莫 司的粉末X-射线衍射图谱；和
图3举例说明游离药物颗粒形式的无定形他克莫司的显微镜图像。
详述当用于本文时，术语"室温"是指约15。C至约30。C,优选 为约18。C至约25°C。当用于本文时，术语"游离药物"是指没有充分包埋在共 沉淀物中的固体颗粒。当用于本文时，术语"颗粒"是指一个或多个单独的粒子。本发明提供游离药物颗粒形式的无定形他克莫司。本发 明无定形他克莫司的特征在于基本上如图1和图2所示的粉末X-射 线衍射图i普。游离药物颗粒形式的无定形他克莫司的显微镜图像见 图3所示。本发明的无定形他克莫司包含不超过约5%的晶型他克莫 司，该晶型他克莫司特征在于在约10.5、 11.3和13.8±0.2度26有 峰的粉末XRD。 优选，本发明的无定形他克莫司包含不超过约3% 的上述晶型，最优选，本发明的无定形他克莫司包含不超过约1%的 所述晶型。无定形他克莫司具有比结晶他克莫司更好的物理性质， 例如改善的溶出和/或溶解性。用已知方法如X-射线粉末衍射或固态13C-NMR,可以观
察结晶他克莫司在批量活性成分的无定形形式或在药用组合物中的 存在。通常可用于实验室的X-射线粉末衍射或固态NMR的任何仪 器，均适用于监控大量无定形他克莫司或药用组合物中的结晶他克莫司。使用游离药物颗粒形式的他克莫司比共沉淀他克莫司有 利，因为可以控制粒度分布。本发明还提供制备无定形他克莫司的新方法，所述方法 包括将他克莫司溶于有机极性溶剂，并除去所述有机极性溶剂以 得到无定形他克莫司。该过程可重复。优选，有机极性溶剂选自C^醇例如甲醇、乙醇、正丙
醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、，权丁醇和2-丁醇；(:3.8烷基酯例如乙
酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、曱酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸
异丙酯；(^-8烷基酮例如丙酮和曱乙酮；C2_8烷基醚例如四氬呋喃； 乙腈；及其混合物。最优选，有机极性溶剂是乙酸乙酯或丙酮。优选，可由本领域已知的任何方法例如蒸发，除去有机 极性溶剂。优选，将有机极性溶剂蒸发，随后进一步冷却至约室温。优选蒸发至干燥。可在旋转蒸发器中，在减压或常压下 蒸发溶液。可在任何加热容器例如旋转蒸发器的试管、商用试管中， 在减压下进行蒸发，或在任何其它玻璃反应器中，在常压或减压下 进行蒸发。通过在减压下，逐渐加入或连续加入加热i殳备内，可立 即将全部溶液置于容器内。为了得到干燥的泡沫状无定形他克莫司， 优选热容量和加入速度相同，或热容量高于加入速度。当热容量不 足于立即除去溶剂时，可能需要进一步蒸馏溶剂内容物。通过在减压下，用泵或毛细管注入可保证连续溶液输入。 毛细管允许溶液緩慢进入容器内。可用任何小直径的管替代毛细管。
'
蒸发过程优选在约4(TC至约6(TC下进行。本发明提供药物制剂，该药物制剂含游离药物颗粒形式
的无定形他克莫司和药学上可接受的赋形剂。本发明也提供含无定形他克莫司的片剂。
本发明还提供含无定形他克莫司的片剂，该无定形他克 莫司包含不超过约5%的晶型他克莫司，其特征在于在约10.5、 11.3 和3.8±0.2度2 6有峰的粉末XRD。优选，该片剂包含含不超过约 3%的上述晶型他克莫司的无定形他克莫司，最优选，该片剂包含含 不超过约]%的晶型他克莫司的无定形他克莫司。本发明也提供治疗革兰氏阳性菌感染患者的方法，该方 法包括给予患者药物制剂的步骤，该药物制剂含治疗有效量的游离 药物颗粒形式的无定形他克莫司。本发明的再一个实施方案是为有
需要的患者提供免疫抑制的方法，该方法包括给予患者药物制剂的 步骤，该药物制剂含治疗有效量的游离药物颗粒形式的无定形他克莫司。"治疗有效量"是指当给予患者以治疗疾病或其它不适医 学病症时，足以对该疾病或病症产生有益效果的无定形形式的量。" 治疗有效量"将根据疾病或病症及其严重性、所治疗患者的年龄、体 重等改变。确定给定的无定形形式的治疗有效量在本领域的普通技 能范围内，至多需要常规试验确定。除活性成分外，本发明的药物制剂可包含一种或多种赋 形剂。为了各种目的，将赋形剂加到制剂中。稀释剂可加到本发明的制剂中。稀释剂增加固体药用组 合物的体积，并可使含组合物的药物剂型更易于患者和护理人员处 理。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如AVICEL⑧)、 微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡 萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、 碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如 EUDRAGIT )、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。被压缩成剂型例如片剂的固体药用组合物可包含赋形 剂，该赋形剂的功能包括在压缩后帮助将活性成分和其它赋形剂粘 合在一起。用于固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡 波姆(例如聚羧乙烯)、羧曱基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、 瓜尔胶、氬化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如 KLUCEL )、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL )、液体葡萄糖、 硅酸镁铝、麦芽糊精、曱基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如 KOLLIDON , PLASDONE⑧)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。通过将崩解剂加到组合物中，可提高压缩固体药用组合
物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括藻酸、羧曱基纤维素钙、羧 曱基纤维素钠(例如AC-DI-SOL 、 PRIMELLOSE )、胶体二氧化硅、
交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮(例如KOLLIDON 、 POLYPLASDONE )、瓜尔胶、硅酸镁铝、曱基纤维素、孩吏晶纤维素、 波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例 如EXPLX)TAB⑧)和淀粉。可加入助流剂来改善非压缩固体组合物的流动性，并改 善定量的准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅 酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。当通过压缩粉状组合物制备剂型例如片剂时，该组合物 经受沖头和沖模的压力。 一 些赋形剂和活性成分具有粘附到冲头和 沖模表面的倾向，这可引起产品具有凹陷和其它表面不规则性。可 将润滑剂加到组合物中，以降低粘附和使产品易于从冲模中释放。 润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸4丐、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬 脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯曱酸钠、 月桂基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。矫味剂和鲜味剂使剂型对患者更适口 。用于本发明组合 物可包括的药物产品中的普通^j^味剂和鲜味剂包括麦芽酚、香草醛、 乙基香草醛、薄荷醇、枸橼酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。也可使用任何药学上可接受的着色剂，将固体和液体组 合物染色，以改善它们的外观和/或有助于患者鉴别产品和单位剂量 水平。本发明不打算包括他克莫司的纯溶液，该纯溶液失去了 新形式的结构和辨别本发明新形式他克莫司的性质。因此，包含本 文公开的新无定形形式他克莫司的本发明药用组合物主要是固体药 用组合物。然而，使用新形式他克莫司制备溶液(例如为了用液体药 物制剂释放他克莫司)认为是在本发明考虑的范围内。在用本发明的无定形形式制备的液体药用组合物中，他 克莫司和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮于液体载体，例如水、植
物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药用组合物可包含乳化剂，以将不溶于液体载体的 活性成分或其它赋形剂均匀地分散在组合物中。可用于本发明液体 组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、 黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、曱基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混 合物(cetostearyl alcohol)和鲸蜡醇。液体药用组合物也可包含增粘剂，以改善产品的口感和/ 或覆盖胃肠道的内层粘膜。这样的增粘剂包括阿拉伯胶、藻酸膨润 土、卡波姆、羧曱基纤维素钙或羧曱基纤维素钠、十八醇十六醇混 合物、曱基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、 碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄蓍 胶和黄原胶。可加入甜味剂例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿 司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖，以改善味觉。可在摄取安全水平加入防腐剂和螯合剂例如醇、苯曱酸 钠、丁基化羟基曱苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善
储存稳定性。液体组合物也可含緩沖剂例如葡萄糖酸、乳酸、枸橼酸 或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、枸橼酸钠或乙酸钠。制剂科学家根 据经验和对标准方法的考虑和参考本领域的工作，可以容易地确定 赋形剂的选择和使用的量。本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩的 组合物。剂量包括适用于口服、口颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌 内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂量。虽然在任何给出情形下，最 适当的给药取决于所治疗病症的性质和严重性，但是本发明的最优 选给药途径是口服。剂量可以单位剂型方便地提供，并可以药学领 域中熟知的任何方法制备。剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶嚢剂、栓剂、小药
嚢、糖锭剂和锭剂，以及液体糖浆、混悬剂和酏剂。可由湿法制粒，制备用于压片或胶嚢填充的组合物。在 湿法制粒中，将某些或所有的粉状活性成分和赋形剂共混，然后在 液体一般为水存在下进一步混合，这导致粉末凝集成颗粒。将颗粒 过筛和/或研磨、干燥，然后过筛和/或研磨至所期望的粒度。然后将 颗粒压片，或可在压片前加入其它赋形剂例如助流剂和/或润滑剂。通常可通过干混制备压片组合物。例如，可将活性成分 和赋形剂的共混组合物压成块或片，然后粉碎成压缩颗粒。随后可 将该压缩颗粒压成片剂。作为干法制粒的替代，可用直接压缩技术将共混的组合 物直接压成压缩剂型。直接压缩制备无颗粒的更均匀片剂。特别好 地适用于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷 酸二4丐二水合物和胶体二氧化硅。在直接压片的特别制剂挑战方面， 有经验和技能的本领域技术人员已知在直接压片中适当使用这些赋 形剂和其它赋形剂。本发明的胶嚢填充可包含任何上述共混物和关于压片描 述的颗粒，然而，它们不经过最终的压片步骤。可按照本领域的已知方法，将活性成分和赋形剂配制成 组合物和剂型。本发明的无定形他克莫司可作为单一组分或与其它形式 的他克莫司一起形成的混合物，用于药物制剂或组合物中。然而， 基于制剂或组合物中的他克莫司总量计，优选本发明的药物制剂或 组合物包含25-100%重量，特别是50-100%重量的新形式他克莫司。 优选，新形式他克莫司的该量为75-100%重量，特别是90-100%重量。 非常优选95-100%重量的量。已经结合某些优选的实施方案描述了本发明，但对本领 域的技术人员来讲，通过本说明书的考虑，其它实施方案将是显而 易见的。通过参考下列详细描述本发明组合物的制备和使用方法的
实施例，进一步定义本发明。对本领域的技术人员而言，可以实施 许多关于原料和方法的改进而没有背离本发明的范围是显而易见的。
实施例 仪器由本发明的方法制备的无定形他克莫司可通过粉末X-射 线衍射(PXRD)进行分析，PXRD在X-射线粉末衍射仪、ARL、 0-0 测角计、铜-管、带Peltier冷却装置的固态检测器上进行。试样架是 具有圓形零背景的圆形标准铝试样架。扫描参数范围2-40度2 6, 连续扫描；速率3度/min。无定形他克莫司也可以由热分析法来分析，热分析法可 由数字扫描量热法(DSC)和由热重量分析法(TGA)来进行。可在 DSC822e Mettler Toledo 4义(Advanced Instruments, San Juan, Puerto Rico) 上得到DSC热分析图。试样重量3-5mg;加热速率10°C/min;坩埚 中的孔数3。使用标准铝盘，可在Mettler TGA/SDTA 851仪(Advanced Instruments, San Juan， Puerto Rico)上得到TGA热分析图。试样重量 7-15mg;加热速率10。C/min。
实施例1将结晶他克莫司(2 g)溶于乙酸乙酯(6 ml)，并蒸发至干 燥。该过程重复两次。将蒸发所得的泡沫状物质冷却至室温。在室 温下，得到闪光的白色无定形颗粒(2.00g)。
实施例2将140 g结晶他克莫司溶于112 ml丙酮中。将溶液注入 已加热到40-60"C的空设备中。该设备维持在减压状态下。可观察到 泡沫状物质，然后在35-45。C减压干燥，直到产物的丙酮含量低于 0.5°/。。得到白色无定形产物。
权利要求
1.无定形他克莫司，所述无定形他克莫司为游离药物颗粒形式。
2. 权利要求1的无定形他克莫司，所述无定形他克莫司基本上 如图I和图2所示。
3. 权利要求1的无定形他克莫司，所述无定形他克莫司基本上 如图3所示。
4. 权利要求1的无定形他克莫司，所述无定形他克莫司含有不 多于约5%的晶型他克莫司，其中所述晶型的特征在于在约10.5、 11.3 和13.S ± 0.2度26有峰的粉末XRD图i普。
5. 权利要求1的无定形他克莫司，所述无定形他克莫司含有不 多于约3%的晶型他克莫司，其中所述晶型的特征在于在约10.5、 11.3 和13.8 ± 0.2度2 6有峰的粉末XRD图谙。
6. 权利要求1的无定形他克莫司，所述无定形他克莫司含有不 多于约1%的晶型他克莫司，其中所述晶型的特征在于在约10.5、 11.3 和13.8 ± 0.2度2 6有峰的粉末XRD图谱。
7. —种制备无定形他克莫司的方法，所述方法包括将他克莫司 溶于有机极性溶剂中，并且除去所述有机极性溶剂以得到无定形他克莫司。
8. 权利要求7的方法，其中所述有机极性溶剂选自Cm醇、C3.8烷基酯、(:2.8烷基酮、<:2.8烷基醚、乙腈及其混合物。
9. 权利要求8的方法，其中所述有机极性溶剂选自甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙 酸异丁酯、乙酸正丁酯、曱酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、丙 酮、曱乙酮、四氢呋喃、乙腈及其混合物。
10. 权利要求9的方法，其中所迷有机极性溶剂是乙酸乙酯或丙酮。
11. 权利要求7的方法，所述方法重复进行。
12. 权利要求7的方法，其中所述溶剂通过蒸发除去。
13. 权利要求8的方法，其中所述蒸发在旋转蒸发器、旋转蒸发 器的试管或商用试管中进行。
14. 权利要求8的方法，其中所述蒸发在常压或减压下进行。
15. 权利要求14的方法，其中所述蒸发在减压下进行。
16. 权利要求8的方法，其中所述蒸发在约4(TC至约6(TC下进行。
17. —种药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1的无定形他克 莫司和药学上可接受的赋形剂。
18. —种片剂，所述片剂包含无定形他克莫司。
19. 权利要求18的片剂，所述片剂含有不多于约5%的晶型他 克莫司，其中所述晶型的特征在于在约10.5、 11.3和13.8 ± 0.2度 2 6有峰的粉末XRD图谱。
20. 权利要求18的片剂，所述片剂含有不多于约3%的晶型他 克莫司，其中所述晶型的特征在于在约10.5、 11.3和13.8 ± 0.2度 2 6有峰的粉末XRD图谱。
21. 权利要求18的片剂，所述片剂含有不多于约1%的晶型他 克莫司，其中所述晶型的特征在于在约10.5、 11.3和13.8 ± 0.2度 2 6有峰的粉末XRD图谱。
22. —种治疗革兰氏阳性菌感染患者的方法，所述方法包括给予 所述患者权利要求17的药物制剂的步骤。
23. —种治疗革兰氏阳性菌感染患者的方法，所述方法包括给予 所述患者权利要求18的片剂的步骤。
全文摘要
本发明提供游离药物颗粒形式的无定形他克莫司。也提供制备无定形他克莫司的方法和含无定形他克莫司的片剂。
文档编号A61K31/395GK101098875SQ200680001795
公开日2008年1月2日 申请日期2006年1月5日 优先权日2005年1月5日
发明者A·乔尔瓦西, A·科瓦茨纳-梅蔡, E·梅萨罗斯索斯, V·克里 申请人:特瓦药厂私人有限公司