专利名称：血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂的药物组合产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及双重作用的复合物(compound)以及血管紧张素受体阻断 剂和中性内肽酶抑制剂的组合产品，特别是双重作用的分子，其中血管紧 张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂通过非共价键连接，或者是血管紧张 素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂的超分子^^物(complexe),也称为连 接的前药，例如混合的盐或共结晶体，本发明还涉及含有此类双重作用的 复合物或组合产品的药物组合产品、制备此类双重作用的复合物的方法以 及采用此类双重作用的复合物或组合产品治疗患者的方法。特别的是，本 发明涉及双重作用复合物或在一种分子中具有相同或不同作用模式的两种 活性成分的超分子络合物。
背景技术：
血管紧张素n是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心 脏劳损。人们已经知道血管紧张素n能够与靶细胞表面上的受体相互作用。
目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。最近 一段时间，人们付出了巨大的努力鉴定能够与ATI受体结合的物质。现 在已经知道，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够 通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血压降4氐。 由于能够抑制ATI受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于 治疗充血性心衰以及其它适应症。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11;脑啡肽酶；atriop印tidase; NEP)为^"的 金属蛋白酶，它能够裂解各种疏水残基的氨基端上的肽底物参见 7Vi"nn"a //^v， Vol. 45, p. 87(1993)1。该酶的底物包括但不限于心房利钠肽 (ANP，也称为ANF)、脑利钠肽(BNP)、曱硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、 緩激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-l和P物质。ANP为强有力的血管舒张药和促尿钠排泄药参见/^Kperte"s, Vol. 19， p. 1923 (2001)。向正常受 试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现性的显著地增加，包括钠排泄 分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见/ C7/w /^"f7Maa /， Vol. 27， p. 927(1987)。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且肾脏皮质膜中的NEP 是能够降解该肽的重要的酶参见尸印^fcs， Vol. 9， p. 173(1988)。所以，NEP 抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)能够降低ANP的血浆水平，因而能够导 致促尿钠排泄和利尿作用。
所以，药物(例如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂)可以用 于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法完全控制。 2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成 人)患有高血压[参见1"/icW，第365巻，第217页(2005)以及/(v/^^附/o", 第44巻，第398页(2004)。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致 靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的 发病率增加。所以，除了降低血压的效果外，还迫切需要对抗高血压治疗 的效果、另外的心血管终点(endpoints)加以评估，从而进一步判断组合治 疗的益处。
高血压血管疾病的性质为多因素的。在某些情况下，不同作用机制的 药物可以联合应用。然而，仅考虑不同作用模式的药物的任意联合不一定 会得到具有很好效果的組合。因此，既需要有效的组合治疗同时它又不会 产生有害的副作用。
发明内容
在第一方面，本发明涉及双重作用的复合物，例如超分子^物，包
括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂；
(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi);和任选的
(c) 药学上可接受的阳离子。
本发明也涉及双重作用的复合物，例如超分子络合物，可通过下列步 骤获得
(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶
剂；
(ii) 将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat为阳离子；
(iii) 将步骤(i)和(ii)获得的溶液混合；
(iv) 固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物；或者
通过下列步骤并将步骤(i)和(ii)使用的溶剂交换得到双重作用的复合
物
(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体重新溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物。 本发明也涉及连接的前药，包括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；和
(b) NEPi或其药学上可接受的盐，
其中血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐与NEPi或其药学 上可接受的盐通过连接基团连接。
本发明也涉及下列组合产品，包括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂的药学上可接受的盐；和
(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi)的药学上可接受的盐； 其中血管紧张素受体拮抗剂和NEPi的药学上可接受的盐为相同的，
并选自Na、 K或NH4盐。
在优选的实施方案中，血管紧张素受体拮抗剂和NEPi具有酸性基团， 该基团有助于形成双重作用复合物，例如本发明的超分子络合物。
优选，血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米 沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索 沙坦、依利沙坦及其组合。
在优选的实施方案中，NEPi选自下列物质SQ 28,603; A47V"1(5> 絲-3-苯基丙基-(5)-苯丙氨酰基-CS)-异丝氨酸；iV-iV-[((15)-絲-2-苯基) 乙基-(5)-苯丙氨酰基-P-丙氨酸;iV-2(5)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基
蛋氨酸；(c/s-4-[[[l-[2-絲-3-(2-甲軋基乙氧基)丙基-环戊基絲絲-环
己烷羧酸)；thiorphan; retro-thiorphan;膦酰二肽；SQ 29072;〗V-(3-羧 基-l-氧代丙基)-(45>对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2及-曱基丁酸乙酯； (5)_&_4-1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-l-环戊烷甲酰 胺基I-l-环己烷羧酸；3-(l-[6-内-羟基甲基双环[2，2，l庚烷-2-夕卜氨曱酰基
环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；7V-(l-(3-(7V-叔-丁氧基羰基-(5)-脯氨酰基氨 基)-2(5)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-0-爷基-(5)-丝氨酸甲酯； 4-[2-(巯基甲基)-l-氧代-3-苯基丙基l氨基苯甲酸；3-[l-(ds-4-羧基羰基 -" s-3-丁基环己基-r-l-氨甲酰基)环戊基-2&(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸； 7V-((25)-2-(4-联苯基甲基)-4-g-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸；iV-(l-(A^羟基氨 甲酰基甲基)稱l-环戊烷羰基)-I-苯基丙氨酸;(S)-(2-联苯漏4-基)-l-(lH-四唑-5誦 基)乙基氨基)甲基膦酸；(5)-5-(A42-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰 基)-2-氨基乙基)四唑；P-丙氨酸；3-l,l'-联苯基]-4-基-iV-[二苯氧基氧膦基 (phosphinyl)甲基-l-丙氨酰基；7V-(2-羧基-4-瘗吩基)-3-巯基-2-节基丙酰 胺；2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰^J0噻唑-4-基羧酸；(Z)-(l-((2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-丄-苯丙氨酰基)-P-丙氨酸； A4AM()-[l-[(2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基l羰基卜2-苯基乙基]-Z:-苯丙氨酰基卜(及)-丙氨酸；iV-[iV-[(丄)-1-羧基-2-苯基乙基]-丄-苯丙氨酰 基H及)-丙氨酸；^-2-乙酰1^IL甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基-蛋氨酸乙酯； TV-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基-蛋氨酸；iV-[2(5>巯基甲基-3-(2-甲基 苯基)丙酰基HA-异丝氨酸；^-(5)-[3-巯基-2-(2-曱基苯基)丙酰基-(5)-2-甲 氧基-(R)-丙氨酸；iV-[l-[l(5)-节基氧基羰基-3-苯基丙基氨基环戊基羰
基I-0S)-异丝氨酸;A4i-iCS)-n-3-苯基丙基i絲卜环戊基絲H外异丝
氨酸；1，1'-二硫代二-2(5)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基-二(5)-异丝 氨酸；1，1'-[二硫代二-[2(5)-(2-曱基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基-二(5)-蛋氨 酸；iV-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-CS)-4-(曱基巯基)蛋氨酸；iV-2-乙跣基 甲硫基-3-苯基-丙酰基-3-絲苯曱酸；iV-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基-3-氨 基苯甲酸；Aqi-(2-絲-4-苯基丁基)-环戊烷-n-CS)-异丝氨酸；iV-l-(乙 酰基琉甲基)环戊烷-l基-CS)-蛋氨酸乙酯；3(5>[2-(乙酰基琉甲基)-3-苯基-丙酰基l氨基-s-己内酰胺；iV-(2-乙酰^i^t甲基-3-(2-甲基苯基)丙酖基)-蛋氨 酸乙酯；或其组合。优选，双重作用的复合物或其组合(特别是超分子^ 物)为混合的盐或共结晶体。也优选连接的前药为混合的盐或共结晶体。 在第二方面，本发明涉及药用组合物，包括下列成分
(a) 前述双重作用的复合物或其组合，例如前述络合物；和
(b) 至少 一种药学上可接受的添加剂。
本发明还涉及含有连接的前药的药用组合物，包括下列成分
(a) 血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(b) NEPi或其药学上可接受的盐；
其中血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐与NEPi或其药学 上可接受的盐通过连接基团连接；和
(c) 至少一种药学上可接受的添加剂。
在第三方面，本发明涉及制备双重作用的复合物的方法，所述复合物 特别是超分子*物，包括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂；
(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi);和任选的
(c) 药学上可接受的选自Na、 K和NH4的阳离子。 所述方法包括下列步骤
(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶
剂；
(ii) 将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat代表阳离子；
(iii) 将步骤(i)和(ii)获得的溶液合并；
(iv) 固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物；或者
通过下列步骤并将步骤(i)和(ii)使用的溶剂交换得到双重作用的复合
物
(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体重新溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并千燥得到双重作用的复合物。 本发明也涉及制备连接的前药的方法，所述前药包括 (a)血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(b)NEPi或其药学上可接受的盐，其中血管紧张素受体拮抗剂或其药 学上可接受的盐和NEPi或其药学上可接受的盐通过连接基团连接；所述 方法包括向血管紧张素受体拮抗剂和NEPi的混合物中加入连接基团和溶
剂；
(d)分离连接的前药。
在第四方面，本发明涉及治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或 病症为例如高血压、心衰(急性和慢性)、充血性心衰、左心室功能不全和 肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房 朴动、有害的血管重塑、心M^使塞及其后遗症、动脉硬化症、心绞痛(不稳 定或稳定型)、肾功能不全(糖尿病和非糖尿病性)、心衰、心绞痛、糖尿病、 继发性醛齒酮过多症、原发性和继发性肺高血压、肾衰疾病(例如糖尿病性 肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小^化、原发性肾病蛋白尿以及肾血 管高血压)、糖尿病性视网膜病，其它血管疾病，例如偏头痛、外周血管疾 病、雷诺氏病、luminal hyperplasia,认知障碍(例如阿尔茨海默氏的认知 障碍)、青光眼和中风，所述方法包括给予给予需要此类治疗的患者前述双 重作用的复合物或其组合物，特别是给予超分子络合物或前述连接的前药， 优选给予复合物。
图1为3-((15"，3i )-l-联苯-4-基甲基-3-乙猛絲-l-丁基氨甲酰基)丙 酸-(5)-3，-甲基-2，-(戊酰基口，，-(四唑-5-ylate)联苯-4，-基甲基)絲)丁酸三钠 半五水合物超分子^^物的晶胞(cell)图示，它包括两个不对称单位。采用
下列颜色标记灰色=碳原子；兰色=氮原子；红色二氧原子；紫色=
钠原子。 详述
本发明涉及双重作用的复合物或其组合产品，特别是超分子^物或 连接的前药，或者特别是具有不同作用机制的两种活性成分的超分子^ 物，所述活性成分为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂，它们可
以形成独特的分子体用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。
本发明的一个实施方案涉及物理组合产品，包括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂的药学上可接受的盐；和
(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi)的药学上可接受的盐； 其中血管紧张素受体拮抗剂和NEPi的药学上可接受的盐为相同的并
选自Na、 K或NH4盐。
特别是，优选两种活性成分彼此组合以形成单一的双重作用的复合物， 尤其是超分子络合物。如此，则形成新的分子或超分子体，它们具有明显 不同于上述物理组合的性质。
所以，本发明涉及双重作用的复合物，特别是超分子^^物，包括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂；
(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi);和
(c) 药学上可接受的阳离子，优选选自Na、 K和NH" 本发明也涉及双重作用的复合物，特别是超分子洛合物，可通过下列
步骤获得
(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶
剂；
(ii) 将Cat碱性化合物例如(Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC(V溶于适当 的溶剂，其中Cat代表阳离子，优选选自Na、 K和NH4;
(iii) 将步骤(i)和(ii)获得的溶液合并；
(iv) 固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物；或者
通过下列步骤并将步骤(i)和(ii)使用的溶剂交换得到双重作用的复合
物
(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体重新溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物。 本发明另外涉及连接的前药，包括
(a) 血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；和
(b) NEPi或其药学上可接受的盐，
其中血管紧张素受体结抗剂或其药学上可接受的盐和NEPi或其药学 上可接受的盐通过连接基团连接。
两种成分均连接到连接基团上，从而形成连接的前药。优选，连接的
前药为基本上纯的；此处所用"基本上纯的"是指纯度至少为90%,更优
选至少为95%，最优选至少为98%。
在本发明的一个优选的实施方案中，连接的前药具有的结构应4吏得通 过连接基团连接两种成分能够形成超分子络合物。
在本发明中，术语"双重作用的复合物"是指这些复合物在一种复合 物中具有两种不同的作用模式， 一种为产生自ARB分子部分的血管紧张 素受体阻断，另一种为产生自NEPi分子部分的中性内肽酶抑制。
在本发明中，术语"复合物"是指在两种药物活性成分内包含共价键 并且在这两种药物活性成分(ARB和NEPi分子部分)之间存在非共价相互 作用的化学物质。通常，在两种药物活性成分(ARB和NEPi分子部分)之 间可以观察到氯键。在阳离子和两种药物活性成分(ARB和NEPi分子部分) 之一或两者之间可能存在离子键。在复合物中有可能存在其它类型的键， 例如范德华力。为方侵J兑明，本发明双重作用的复合物可以如下所示
(ARB)-(L)nr(證i)
其中L为连接基团，例如阳离子或非共价键，m为1或大于1的整数。 或者，ARB和NEPi部分可以通过非共价键连接，例如通过氢键。或者， 它们可以通过连接基团例如阳离子连接。
在一个实施方案中，双重作用的复合物可以是连接的前药，即通过连 接基团例如阳离子连接两个药物活性成分(ARB和NEPi)形成这些成分的 前药，当连接的前药被摄取和吸收时，它们能够被立即释放。
在优选的实施方案中，双重作用的复合物为^物，特别是超分子络 合物。
在本发明中，术语"超分子^物"是指两种药物活性成分、阳离子 及任何其它物质(例如溶剂，尤其是水)之间的相互作用，它们之间通过非 共价分子间键而相互作用。这些相互作用导致超分子络合物中存在的成分 相互结合，该结合使得该^^物不同于这些成分的物理混合物。
非共价分子间的键可以是本领域中已知的任何能够形成此类超分子络 合物的相互作用，例如氢键、范德华力和丌-5T堆积。也可以存在离子键。 优选存在离子键和另外的氳键从而在络合物中形成相互作用的网状结构。 超分子络合物优选以固态存在，但也可以以液态存在。本发明优选的实施 方案中，络合物为结晶体，在此情况下，优选为混合的结晶体或共结晶体。
通常，双重作用的复合物、特别是超分子*物表现的性质(例如熔点、 IR光镨等)不同于它们的物理混合物。
优选，双重作用的复合物、特别是超分子*物，在两种药物活性成 分和任何溶剂(如果存在的话，优选水)之间具有非共价键(尤其是氢键)的网 状结构。并且更优选，双重作用的复合物、特别是超分子络合物，在两种 药物活性成分和任何溶剂(如果存在的话，优选水)之间具有非共价键(尤其 是离子键和氩键)的网状结构。阳离子优选与多个氧配基结合，从而在这些 氧配基之间形成连接。氧配基来自两种药物活性成分的 和羧酸盐/酯基 团，优选也来自任何溶剂，如果溶剂存在，优选水。
双重作用的复合物含有血管紧张素受体拮抗剂的分子部分。这意味着 衍生自血管紧张素受体拮抗剂的分子部分参与了双重作用的复合物的构
建。血管紧张素受体拮抗剂为复合物的一部分，并与NEP抑制剂直接连 接或者通过非共价键间接连接。为方便起见，在本申请中，当描述复合物 的该部分时可以采用术语"血管紧张素受体拮抗剂"。适用于本发明的血 管紧张素受体拮抗剂(ARBs)包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替 米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他 索沙坦、依利沙坦、具有下式的称为E-1477的化合物<formula>formula see original document page 21</formula>具有下式的称为SC-52458的化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
具有下式的称为ZD-8731的化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
适当的血管紧张素II受体拮抗剂也包括但不限于乙酸沙拉新、坎地沙
坦酯、CGP-63170、 EMD-66397、 KT3-671、 LR-B/081、缬沙坦、A-81282、 BIBR誦363、 BIBS-222、 BMS-184698、坎地沙坦、CV-11194、 EXP-3174、 KW國3433、 L-161177、 L-162154、 LR-B/057、 LY-235656、 PD-150304、 U-96849、 U誦97018、 UP-275-22、 WAY-126227、 WK-1492.2K、 YM-31472、
氯沙坦钾、E-4177、 EMD-73495、依普罗沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、 L-159282、 ME-3221 、 SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、 YM-358、 CGP-49870、 GA画0056、 L-159689、 L画162234、 L國162441 、 L-163007、 PD-123177、 A画81988、 BMS-180560、 CGP腸38560A、 CGP-48369、 DA-2079、 DE画3489、 DuP-167、 EXP画063 、 EXP-6155、 EXP-6803、 EXP-7711 、 EXP-9270 、 FK-739 、 HR-720 、 ICI-D6888 、 ICI國D7155 、 ICI-D8731 、 isoteoline 、 KRI國1177 、 L隱158809、 L-158978、 L國159874、 LR B087、 LY-285434、 LY-302289、 LY-315995、 RG画13647、 RWJ-38970、 RWJ-46458、 S-8307、 S画8308、沙 普利沙坦、沙拉新、Sarmesin、 WK漏1360、 X-6803、 ZD画6888、 ZD曙7155、 ZD-8731、 BIBS39、 CI國996、 DMP-811、 DuP-532、 EXP画929、 L画163017、 LY-301875、 XH-148、 XR-510、佐拉沙坦和PD-123319。
上面的ARBs的组合也包括在本发明的范围内。
用于制备本发明组合产品或^物的ARBs可以购自商业，或者可以 根据已知的方法制备。ARBs可以其游离形式以及任何适当的盐或酯的形 式用于本发明。
优选的盐的形式包括酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如，COOH 或5-四唑基)的复合物也可以与碱形成盐。与碱形成的适当的盐为，例如， 金属盐(例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、钙或镁盐)，或与氨或有机 胺形成的盐(例如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基 胺(如，乙基-、叔-丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲 基丙基胺)或单-、二-或三羟基低级烷基胺(如，单-、二-或三-乙醇胺).也 可以形成相应的内盐。也包括不适用于药用但可以用于如游离化合物I或 其药学上可接受的盐的分离或纯化的盐。更优选的盐为例如选自无定形单 钠盐、无定形或结晶形缬沙坦的二钠盐(特别是其水合物形式)、无定形缬 沙坦的单钾盐、无定形或结晶形缬沙坦的二钾盐(特别是其7jc合物形式)、 结晶形缬沙坦的钙盐(特别是其水合物形式，主要是四水合物)、结晶形缬 沙坦的镁盐(特别是其水合物形式，主要是六水合物)、结晶形缬沙坦的钙/ 镁混合盐(特别是其水合物形式)、结晶形缬沙坦的双-二丙基铵盐(特别是其 水合物形式，主要是半水合物)、无定形缬沙坦的单-l-精氨酸盐、无定形
缬沙坦的双-l-精氨酸盐、无定形缬沙坦的单-l-赖氨酸盐、无定形缬沙坦的 双-l-赖氨酸盐。
当制备双重作用的复合物、特别是本发明的^物时，优选采用ARB 的游离形式。
在本发明的优选实施方案中，用于本发明组合产品和^物的血管紧 张素受体阻断剂为缬沙坦，其分子结构如下所示
缬沙坦可以是外消旋形式，或者是下面所示的两种异构体之一:
优选 ^二N7 。
用于本发明的翔沙坦((5)-iy-戊酰基-7V-U2，-(l好-四唑-5-基)-联苯-4-基l- 甲基}-缬氨酸)可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备。例如，缬沙
坦的制备描述于美国专利号5,399,578和EP 0 443 983中，它们均以其全部 公开引入本文作为参考。缬沙坦可以其游离酸的形式以及任何适当的盐的 形式用于本发明。另外，氛基的酯或其它衍生物可以用于连接的前药的合 成，同样也可以采用四唑的盐和衍生物。提及ARBs时也包括其药学上可 接受的盐。
优选，ARB为双质子酸。所以根据溶液的pH，血管紧张素受体阻断 剂的荷电为0、 l或2。
在本发明的组合产品中，ARB为药学上可接受的盐的形式，所述盐选 自Na、 K或NH4盐，优选为Na盐。它包括这些阳离子的单-和二-盐，优 选二_盐。特别是在缬沙坦的实例中，这意味着羧酸部分和四唑部分均成盐。
在双重作用的复合物(特别是本发明的超分子*物)中，在制备中通 常采用ARB的游离形式，络合物中的阳离子部分可以通过采用碱如 (Cat)OH引入。
双重作用的复合物包含中性内肽酶抑制剂的分子部分。这意味着衍生 自中性内肽酶抑制剂的分子部分参与了双重作用的复合物的构建。中性内 肽酶抑制剂为复合物的一部分并且与ARB直接相连或通过非共价键间接 相连。为方便起见，在本申请中，当描述复合物的这一部分时，采用术语 "中性内肽酶抑制剂"。适用于本发明的中性内肽酶抑制剂包括下式(I)的 这些化合物
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中
R2为l-7个碳的烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、-(CH^ -4-苯基或-(CH2h—4-取代的苯基；
R3为氢、l-7个碳的烷基、苯基、取代的苯基、-( 12)1-4-苯基 或-(CH2)p 4-取代的苯基；
&为羟基、1 - 7个碳的烷氧基或NH2;
n为1 - 15的整数；
术语取代的苯基中的取代基选自1 - 4个碳的低级烷基、1 - 4个碳的 低级烷氧基、l-4个碳的低级烷硫基、羟基、Cl、 Br或F。
优选的式(I)中性内肽酶抑制剂包括其中基团如下定义的化合物
R2为苄基；
R3为氢；
n为l-9的整数；且 Ri为羟基。
另 一个优选的中性内肽酶抑制剂为(3S,2，R)-3-(l-2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基卜环戊-l-絲氨基}-2,3,4,5-四氢-2-氧代-lH-l-苯并氮杂萆-l-乙酸 或其药学上可接受的盐。
适用于本发明的中性内肽酶抑制剂包括但不限于下列物质SQ 28，603; 7V-[7V-[l(5)-羧基-3-苯基丙基-CS)-苯丙氨酰基-(5)-异丝氨酸； A47V-[((15)-^^-2-苯基)乙基l-OS)-苯丙氨酰基-P-丙氨酸；A^-2(5)-巯基甲 基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基l蛋氨酸；(ds-4-[[[l-[2-羧基-3-(2-曱氧基乙氧基) 丙基I-环戊基l羰基I氨基-环己烷羧酸)；thiorphan; retro-thiorphan;膦酰 二肽；SQ 29072; (2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-^J^丙錄^J0-2-甲基-戊酸 乙酯；iV-(3-絲-l-氧代丙基)-(45)-对-苯基苯基甲基)-4-狄-2及-甲基丁酸； (5)-ds-4-[l-[2-(5-茚满基氣基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-l-环戊烷曱酰 胺基-l-环己烷羧酸；3-(1-[6-内-羟基甲基双环[2,2，1〗庚烷-2-夕卜氨甲酰基
环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；7V-(l-(3-(7V-叔-丁絲羰基-(5>脯氨酰基氨 基)-2(5)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-0-苄基-(5)-丝氨酸甲酯； 4-[2-(巯基甲基)-l-氧代-3-苯基丙基氨基l苯甲酸；3-l-("'s-4-羧基羰基 -ds-3-丁基环己基-r-l-氨甲酰基)环戊基-2^(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸； iV-((25)-2-(4-联苯基甲基)-4-絲-5-苯緣戊酰基)甘氨酸；AKl-(iV-羟基氨 甲酰基甲基)-l-环戊烷羰基)-Z-苯基丙氨酸;(5)-(2-联苯-4-基)-1-(1^-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；(5)-5-(A42-(膦酰基曱基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰 基)-2-脉乙基)四唑；P-丙氨酸；3-[l，l，-联苯基l-4-基-iV-二苯緣氧膦基l 甲基-丄-丙氨酰基；7V-(2-^J^4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺；2-(2-巯基 甲基-3-苯基丙酰M)噻唑-4-基羧酸；(丄)-(1-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-
基)國甲氧基)絲)-2-苯基乙基)-￡画苯丙氨酰基)-|3-丙氨酸；iV-iV-[(￡Hl-[(2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基羰基-2-苯基乙基-￡-苯丙氨酰基-(及)-
丙氨酸；iV-[AM(丄)-l-羧基-2-苯基乙基-丄-苯丙氨酰基H及)-丙氨酸；iV-2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基-蛋氨酸乙酯；W-2-巯基甲基-3-(2-甲 基苯基)丙酰基I-蛋氨酸；豕2(5>巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基HA-异丝 氨酸；7\^"-3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基-(5>2-甲氧基-(及)-丙氨酸； 7V-l-[[l(5)-苄基氧基羰基-3-苯基丙基氨基环戊基羰基-(5)-异丝氨酸；
7V-[l-l(5)-織-3-苯基丙基絲-环戊基絲-G5)-异丝氨酸；1，1，-二硫代 二-2(5)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基-二(5)-异丝氨酸；l，l'-[二硫代
二-[2(5>(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙烷二基1-二-(5>蛋氨酸；7V-(3-苯基 -2-(巯基甲基)-丙酰基)-(5)-4-(甲基巯基)蛋氨酸；TV-[2-乙跣^ML甲基-3-苯基 -丙酰基-3-氨基苯甲酸；iV-2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基I-3-氨基苯甲酸； iV-l-(2"^-4-苯基丁基)-环戊烷-縣H^)-异丝氨酸；Aqi-(乙酰^i^克曱基) 环戊烷-皿-(^)-蛋氨酸乙酯；3CS)-[2-(乙酰基琉甲基)-3-苯基-丙酰基M -s-己内酰胺；iV-(2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-蛋氨酸乙酯；及 其组合。
中性内肽酶抑制剂可以购自商业，或者可以才艮据已知的方法制备，例 如下列文献中所迷的方法U.S.专利号4,722,810、 U.S.专利号5,223,516、 U.S.专利号4，610，816、 U.S.专利号4,929,641、南美专利申请84/0670、 UK 69578、 U.S.专利号5,217,996、 EP 00342850、 GB 02218983、 WO 92/14706、 EP 00343911、 JP 06234754、 EP 00361365、 WO 90/09374、 JP 07157459、 WO 94/15卯8、 U.S.专利号5，273，990、 U.S.专利号5，294，632、 U.S.专利号 5,250,522、 EP 00636621、 WO 93/09101、 EP 005卯442、 WO 93/10773、 U.S.专利号5,217,996，以上每个公开均在此引入作为参考。中性内肽酶抑 制剂可以其游离形式或者以任何适当的盐的形式用于本发明。提及中性内 肽酶抑制剂也包括其药学上可接受的盐。
另外，任何g基团的酯或其它衍生物以及任何其它酸性基团的盐和 衍生物也可以用于连接的前药的合成。在本发明的优选的实施方案中， NEPi为式(II)的5-联苯-4-基-5-(3-^^-丙酰基>11^)-2-甲基-戊酸乙酯或者 是水解形式5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。
式(II)化合物可以是(2及，4S)、 (2及，4S)、 (2及，45)或(2及，45)异构体的形式。 优选下面所示的(2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-^-丙酰基#^)-2-甲基-戊酸乙
式(II)化合物是NEP的特异性抑制剂，公开于U.S.专利号5,217,996。 它可以购自商业，或者根据已知的方法制备。式(II)化合物可以其游离形式 或任何适当的盐或酯的形式用于本发明。
优选NEPi为单质子酸。所以，根据溶液的pH， NEPi荷电为O或l。
在本发明的组合产品中，NEPi为药学上可接受的盐的形式，选自Na、 K或NHU盐，优选Na盐。
在双重作用的复合物中(特别是本发明的超分子^物中)，在制备中 通常采用NEPi的游离形式，^^物中的阳离子可以通过采用碱(Cat)OH 引入。
双重作用的复合物优选在ARB和NEPi之间为非共价键。另外，它任 选含有连接基团，例如药学上可接受的阳离子。
连接基团包括但不限于通常为认为是安全的(GRAS)化合物或其它药 理学上可接受的化合物。连接基团可以是离子或中性分子。在其中连接基 团为离子的情况下，连接的前药为盐，当连接基团为中性分子时，连接的 前药为共结晶体。不受任何特定理论的束缚，ARB和NEPi的酸性部分贡 献出质子给碱性连接基团，从而使得所有的三种成分结合形成一个分子。 当连接的前药被需要治疗的宿主摄入后，偏酸性的消化环境使得连接的前 药分离为单个成分，所以随着摄入和吸收它转化为活性成分，从而提供其 有益的生物学作用以治疗相应的疾病，
在连接的前药盐或双重作用的复合物的情况下，连接部分或阳离子分 别优选为带有单-、二-或三-价阳离子、有机喊或氨基酸。优选用于连接的 前药和双重作用的复合物(尤其是^物)的阳离子(Cat)为碱性阳离子，更 优选为金属阳离子。优选的金属阳离子包括但不限于Na、 K、 Ca、 Mg、 Zn、 Fe或NH4。也可以胺碱和成盐试剂，例如，N， N，-双苄基乙撑二胺 (benzathine)* hydrabamine、 乙二胺、n画n-二爷基國乙二胺、L-精氨酸、氬 氧化胆碱、N-甲基-葡糖胺(葡甲胺)、L-赖氨酸、二甲基^J^乙醇(Deano1)、 叔-丁基胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、4-(2-羟基乙基)-吗啉、 Thromethanine(TRIS)、 4-乙酰^J^苯酚、2-#^-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨 基-2-甲基-丙醇、千基胺、环己基胺、二乙醇胺、乙醇胺、咪唑、哌溱和三 乙醇胺。
最优选的阳离子为Na、 K或NHU，例如Na。在一个实施方案中，优 选Ca。
当连接的前药为共结晶体时，连接部分也可以为能够提供氬键官能度 的中性分子。
在一个实施方案中，本发明连接的前药入下面所示，其中图示(1)和(2) 代表盐，图示(3)代表共结晶体
NEPi Xa* ARB 图示(l)
NEPi XaYb* ARB 图示(2)NEP"Zc争ARB 图示(3)，
其中
X为Ca、 Mg、 Zn或Fe; Y为Na、 K或NH4; Z为中性分子；且
A、 b和c代表连接的前药的化合价，优选a、 b和c为l+、 2+ 或3+价。
在上述图示(1)和(2)的连接的前药中，优选NEPi为单质子酸且ARB 为二质子酸。根据溶液的pH，血管紧张素受体阻断剂荷电为0、 l或2， NEPi荷电为O或l，因而整个分子是中性的。ARB与NEPi的比例为1:1、 1:2、 1:3、 3:1、 2:1、 1:1，优选为1:1、 1:2或1:3,最优选为1:1。
多成分盐(特别是锌和钙的盐)在文献中已有报道例如，C7iem尸/m環 5w〃，第53巻，第654页(2005)。这些离子需要配位几何构型以有助于多成 分体系的结晶。金属离子均具有由原子轨道决定的配位几何构型。
缬沙坦含有两种酸性基团羧酸和四唑。在本发明该方面的一个实施 方案中，缬沙坦和NEPi的连接的前药的分子结构中包含羧酸和连接基团 之间的键合或者包含四唑基团和连接基团之间键合。在另一个实施方案中， 连接的前药包含连接缬沙坦羧^J^团、四喳基团和NEPi的三价连接基团。
在本发明该方面的一个实施方案中，缬沙坦通过钾盐离子连接 (2及,4 )-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
在本发明优选的实施方案中，在组合产品和超分子^物中血管紧张 素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂之间的摩尔比为1:1、 1:2、 1:3、 3:1、 2:1， 更优选为1:1。在连接的前药中也是如此。并且，在络合物中，血管紧张素 受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂和阳离子之间的摩尔比为1:1:1、 1:1:2、 1:1:3，更优选为1:1:3。这同样适用于连接的前药。
组合产品或双重作用的复合物，特别是本发明的^^物，可以含有溶 剂。在双重作用的复合物(特别是络合物)中更特别优选如此，其中溶剂可 以有助于分子内结构，例如超分子相互作用。优选的溶剂包括水、曱醇、 乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷，
优选水。如果溶剂存在，则活性成分的每个分子的一或多个分子也可以存 在。为此，也就是说当溶剂的化学计量的量存在时，则相应于每个活性成
分分子，优选存在l、 2、 3、 4或5(更优选为3)个溶剂(例如水)分子。或者， 溶剂可以以非化学计量的量存在。这意味着可以优选任何化学计量的溶剂， 例如，相应于每个活性成分的分子，可以存在0.25、 0.5、 0.75、 1.25、 1.5、 1.75、 2.25、 2.5、 2.75、 3.25、 3.5、 3.75、 4.25、 4.5和4.75(优选2.5)个溶 剂(例如水)分子。如果双重作用的复合物(特别是*物)为结晶形式，则溶 剂可以作为分子的一部分被填充和截留在晶格中。
所以在本发明优选的实施方案中，双重作用的复合物(特别是超分子络 合物)如下面通式所述\608~33>2.51120—致 实测值C: 60.05% H: 6.24%N: 8.80%计算值*: C: 60.18% H: 6.31%N: 8.77%
红外光谱
采用傅里叶变换衰减全反射红外光镨法(ATR-FTIR)光镨仪(Nicolet Magna-IR560)获得样品的红外吸收光镨，下面列出重要光带，以波长的倒 数表示(cnT1):
2956(w)， 1711(st)， 1637(st)， 1597(st)， 1488(w), 1459(m)， 1401(st), 1357(w)， 1295(m), 1266(m), 1176(w), 1085(m)， 1010(w), 1942(w), 907(w), 862(w)， 763(st), 742(m)， 698(m), 533(st)。
ATR-IR的所有的吸收光带的误差为土2 cm"。
吸收光带的强度表示如下(w"弱；(m)-中；(st)=强。
拉曼光谱
具有785 nm激光激发源的扩散拉曼光镨仪(Kaiser Optical Systems, Inc.)测定的样品的拉曼光镨具有下列以波长倒数(cnT1 )表示的光带
3061(m), 2930(m，宽)，1612(st)， 1523(m)， 1461(w)， 1427(w)， 1287(st)， U95(w)， U08(w), U053(w)， 1041(w)， lOll(w), 997(m)， 866(w)， 850(w), 822(w), 808(w)， 735(w)， 715(w)， 669(w)， 643(w)， 631(w)， 618(w)， 602(w)， 557(w)， 522(w)， 453(w)， 410(w), 328(w)。
所有的拉曼光带的误差为土 2cm—1.
吸收光带的强度表示如下(w)-弱；(m)-中；和(st"强。 高分辩率CP-MAS 13C NMR光谦
采用Bruker-BioSpin AVANCE 500 NMR色谱仪，通过高分辨率 CP画MAS(Cross Polarization Magic Angle Spinning)13C NMR光i普学测定 样品，所述色镨仪装配有300瓦高能量'H、两个500瓦高能量X-放大器(必 须的高能量预-放大器)、 一个"MAS"控制器和4 mm BioSolids高分辨率 Bruker探针。
将每一个样品填充到4mm Zr02转子中。关鍵实验参数为3 msec 13C 接触时间、12 KHz的魔角旋转速度，"ramped"接触时间，采用"SPINAL64" iH去偶合方案，循环延迟时间为10秒，于293 degK进行1024次扫描。 以于176.04 ppm处的甘氨酸羰基作外标测定化学位移。
高分辨率CP-MAS 13C NMR显示下列重要的峰(ppm):
179.0， 177.9 177.0， 176.7， 162.0， 141,0,137.2, 129.6， 129.1,126.7,125.3， 64.0， 61.5， 60.4, 50.2， 46.4， 40.6， 38.6， 33.5, 32.4， 29.8， 28.7， 22.3， 20.2， 19.1， 17.8,16.8， 13.1,12.1,11.1。
缬沙坦和(2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基絲)-2-曱基-戊酸乙酯 的单独钠盐的物理混合物显示两种盐的简单惰性混合物。然而，与1:1的 钠盐混合物相比，实施例1中制备的*物样品具有明显不同的光谱特征。
DSC和TGA
采用Q1000(TAInstruments)仪器，通过差示扫描量热法(DSC)测定， 样品的熔融起始温度和最高峰温度分别为139 *€和145X:。
DSC和热重分析法(TGA)显示，当加热时，7jc合的水通过两步释放
笫一步发生在ioox:以下，第二步发生在120x:以上，
DSC和TGA仪器的加热速度为10 K/分钟。 实施例4
流程(l)中连接的前药的制备
缬沙坦钩盐和(2及，45>5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基狄)-2-甲基-戊酸 乙酯的连接的前药制备如下于室温下，将114 mg的缬沙坦钙盐和86 mg 的(27 ,45>5-联苯-4-基-5-(3-1^-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯游离酸溶于 2mL甲醇中，然后将甲醇蒸发。随后向玻璃状固体残留物中加入3mL乙腈 并平衡10分钟。超声处理，然后磁力搅拌20小时。过滤收集约120mg白色 固体。液相色镨(LC)和元素分析表明(2/ ，45)-5-联苯-4-基-5-(3-^J^丙酖基 #J0-2-甲基-戊酸乙酯和缬沙坦之间的比例为1:1 。 X-射线粉末衍射表明样 品为无定形。
流程(2)中连接的前药的制备
缬沙坦钙盐和(2/ ，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基絲)-2-甲基-戊酸 乙酯和Tris的连接的前药制备如下将57 mg的缬沙坦钙盐、43 mg的 (2及，45>5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯游离酸和12.6 mg的三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)溶于2 mL甲醇中，然后将甲醇蒸发。随 后，向玻璃状固体残留物中加7OmL乙腈并平衡10分钟，超声处理，然后
磁力搅拌20小时。过滤收集约83 mg的白色固体。LC和元素分析表明 (2及,45)-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基^J^)-2-甲基-戊酸乙酯和缬沙坦之间 的比例为l:l。 X-射线粉末衍射表明样品为无定形。
通过上面特定的实施方案说明了本发明，树艮显然，在不背离本公开 发明理念的情况下，可以采用多种变化、改变和变通方法。因此，所有的 此类变化、改变和变通方法都包含在附加的权利要求的精神和范围内。本 文所引用的所有的专利申请、专利以及其它出版物均以其全部内容引入作 为参考。
权利要求
1.双重作用的复合物，包括(a)血管紧张素受体拮抗剂；(b)中性内肽酶抑制剂(NEPi)；和任选的(c)药学上可接受的阳离子。
2. ^物形式的权利要求1的复合物。
3. 超分子络合物形式的权利要求2的复合物。
4. 权利要求1 - 3中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂和 NEPi通过非共价键结合连接。
5. 权利要求1-4中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂和 NEPi通过药学上可接受的阳离子连接。
6. 权利要求l-5中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂选 自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥 美沙坦及其组合。
7. 权利要求6的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。
8. 权利要求1 - 7中任一项的复合物，其中NEPi为下式的(2及，45>5-联苯-4-基-5-(3-羧基- 丙酰基11^)-2-甲基-戊酸乙酯<formula>formula see original document page 2</formula>
9.权利要求1-8中任一项的复合物，其中NEPi为 (3S，2，R)-3-(l-2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基-环戊-l-羰基氨基卜2，3，4，5國四 氬-2-氧代-lH-l-苯并氮杂萆-l-乙酸或其药学上可接受的盐。
10. 权利要求l-9中任一项的复合物，其中阳离子选自Na、K和NH4。
11. 权利要求10的复合物，其中药学上可接受的阳离子为Na。
12. 权利要求l-ll中任一项的复合物，为结晶、部分结晶、无定形 或多晶型形式，优选结晶形式。
13. 权利要求1-12中任一项的复合物，为溶剂化物的形式。
14. 权利要求13的复合物，为水合物的形式。
15. 权利要求1 - 14中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂 和中性内肽酶抑制剂以1:1的摩尔比存在。
16. 权利要求1-15中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂、 中性内肽酶抑制剂和阳离子以1:1:3的摩尔比存在。
17. 权利要求1 — 16中任一项的复合物，其通式为ARB(NEPi)Naw xH20，其中x为0-3，例如2.5。
18. 权利要求l - 17中任一项的复合物，其通式为(7V-戊酰基-7V-{2 四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)(5-联苯-4-基-5-(3-絲誦丙 酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20，其中x为0 - 3。
19. 权利要求18的复合物，其通式为[((5)-iV-戊酰基-iV-([2，-(l」B-四唑 -5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)((2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-^^-丙酰基氨 基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20,其中x为0 - 3。
20，权利要求18或19的复合物，其中x为2.5。
21. 权利要求18-20中任一项的复合物，其特征在于 傅里叶变换衰减全反射红外光镨法(ATR-FTIR)光镨具有下列吸收光带，以波长倒数表示(cm")(士 2cm"): 2956(w)， 1711(st), 1637(st), 1597(st)， 1488(w), 1459(m), 1401(st)， 1357(w)， 1295(m)， 1266(m), 1176(w)， 1085(m)， 1010(w)， 1942(w)， 907(w)， 862(w), 763(st)， 742(m)， 698(m)， 533(st)。
22. 权利要求18-21中任一项的复合物，其特征在于Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶 格平面间隔d [人1(± O.lA): 21.2(s)， 17.0(w)， 7.1(s)， 5.2(w), 4.7(w)， 4.6(w)， 4.2(w)， 3.5(w), 3.3(w)。
23. 可通过下列步骤获得的双重作用的复合物(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶剂；(ii) 将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat为阳离子；(iii) 将步骤(i)和(ii)获得的溶液合并；(iv) 固体沉淀并将其干燥，得到双重作用的复合物；或者 通过下列步骤将步骤(i)和(ii)中使用的溶剂交换，得到双重作用的复合物(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体再溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并将其千燥，得到双重作用的复合物。
24. 权利要求23的复合物，为^物的形式。
25. 权利要求24的复合物，为超分子^物的形式。
26. 权利要求23-25中任一项的复合物，其中步骤(i)和(iv)中的适当 的溶剂为丙酮。
27. 权利要求23-26中任一项的复合物，其中(Cat)的碱性化合物为 (Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC03、 CatOMe、 CatOAc或CatOCHO。
28. 权利要求23-27中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂 选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥 美沙坦及其组合。
29. 权利要求28的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。
30. 权利要求23-29中任一项的复合物，其中NEPi为下式的 (2/ ，45)-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基樣)-2-曱基-戊酸乙酯 <formula>formula see original document page 5</formula>
31. 权利要求23-29中任一项的复合物，其中NEPi为 (3S，2，R)-3-卩-[2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基l-环戊-l-羰基氨基卜2，3，4，5誦四 氢-2-氧代-lH-l-苯并氮杂萆-l-乙酸或其药学上可接受的盐。
32. 权利要求23-31中任一项的复合物，其中Cat选自Na、K和NH4。
33. 权利要求32的复合物，其中Cat为Na。
34. 权利要求23-33中任一项的复合物，为结晶、部分结晶、无定形 或多晶型形式，优选结晶形式。
35. 权利要求23-34中任一项的复合物，为溶剂化物形式。
36. 权利要求35的复合物，为7jc合物形式。
37. 权利要求23-36中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂 和中性内肽酶抑制剂以1:1的摩尔比存在。
38. 权利要求23 — 37中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂、 中性内肽酶抑制剂和阳离子以1:1:3的摩尔比存在。
39.权利要求21 - 36中任一项的复合物，其通式为ARB(NEPi)]Naw xH20，其中x为0-3，例如2.5。
40.权利要求21-37中任一项的复合物，其通式为(iV-戊酰基 -^{2，-(1好-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)(5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙 酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20，其中x为0 - 3。
41. 权利要求38的复合物，其通式为[((5)-7V-戊酰基-iV-f2'-(l/r-四唑 -5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)((2及，45>5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨 基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na"xH20，其中x为0-3。
42. 权利要求38或39的复合物，其中x为2.5。
43. 权利要求38-40中任一项的复合物，其特征在于 傅里叶变换衰减全反射红外光镨法(ATR-FTIR)光镨具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm")(土2cm"): 2956(w), 1711(st)， 1637(st), 1597(st)， 1488(w), 1459(m)， 1401(st)， 1357(w)， 1295(m), 1266(m), 1176(w)， 1085(m)， 1010(w)， 1942(w)，卯7(w)， 862(w)， 763(st)， 742(m)， 698(m)， 533(st)。
44. 权利要求38-41中任一项的复合物，其特征在于Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图语包括下列晶 格平面间隔dA(± 0.1 A): 21.2(s), 17.0(w)， 7.1(s), 5.2(w)， 4.7(w)， 4.6(w)， 4.2(w)， 3.5(w), 3.3(w)。
45. 连接的前药，包括(a) 血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；和(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi)或其药学上可接受的盐， 其中血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐和NEPi或其药学上可接受的盐通过连接基团连接，
46. 权利要求45的连接的前药，其中连接基团为非共价键。
47. 权利要求45的连接的前药，其中连接基团为离子。
48. 权利要求47的连接的前药，其中离子为金属离子。
49. 权利要求48的连接的前药，其中金属离子为二价金属离子。
50. 权利要求49的连接的前药，其中二价金属离子为钙。
51. 权利要求445的连接的前药，其中血管紧张素受体拮抗剂选自缬 沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦 及其组合。
52. 权利要求51的连接的前药，其中血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。
53.权利要求45的连接的前药，其中NEPi为下式的(2及,4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯<formula>formula see original document page 7</formula>
54. 权利要求45的连接的前药，具有下列结构 NEPi Xa*ARB，其中X选自Ca、 Mg、 Zn和Fe;且 a为l+、 2+或3+。
55. 权利要求45的连接的前药，具有下列结构 NEP"XaYb ARB，其中X为Ca、 Mg、 Zn或Fe; Y为Na、 K或NHU;且 a和b为l+、 2+或3+。
56. 权利要求45的连接的前药，具有下列结构 NEPI，Z,ARB，其中Z为能够提供氢结合官能度的化合物；且 c为0。
57. 包含下列成分的组合产品(a) 血管紧张素受体拮抗剂的药学上可接受的盐；和(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi)的药学上可接受的盐；其中血管紧张素受体拮抗剂和NEPi的药学上可接受的盐为相同的， 均选自Na、 K或NH4的盐。
58. 权利要求57的组合产品，其中血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、 氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦及其组 合。
59. 权利要求58的组合产品，其中血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。
60. 权利要求57-59中任一项的组合产品，其中NEPi为下式的 (2及,45)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯
61. 权利要求57 - 59中任一项的组合产品，其中NEPi为 (3S,2，R)-3-U-[2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基-环戊-l-羰基絲卜2,3A5-四 氢-2-氧代-111-1-苯并氮杂萆-1-乙酸或其药学上可接受的盐。
62. 权利要求57-61中任一项的组合产品，其中药学上可接受的盐为 Na盐。
63. 权利要求57-62中任一项的组合产品，其中血管紧张素受体拮抗 剂和中性内肽酶抑制剂以1:1的摩尔比存在。
64. 包含下列成分的药用组合物(a) 权利要求1 - 44的复合物或权利要求45 - 56的连接的前药或权利 要求57-63的组合产品；和(b) 至少一种药学上可接受的添加剂。
65. 权利要求64的药用组合物，其中药学上可接受的添加剂选自稀 释剂或填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂及其组合。
66. 制备双重作用的复合物的方法，所述复合物包括 (a) 血管紧张素受体拮抗剂；(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi);和(c) 药学上可接受的阳离子； 所述方法包括下列步骤(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶剂；(ii) 将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat为阳离子；(iii) 将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；(iv) 固体沉淀并将其干燥，得到双重作用的复合物；或者 通过下列步骤使步骤(i)和(ii)中使用的溶剂交换得到双重作用的复合物(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体再溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并将其干燥，得到双重作用的复合物。
67. 权利要求66的方法，其中步骤(i)和/或(iva)中适当的溶剂为丙酮。
68. 权利要求66或67的方法，其中(Cat)的碱性化合物为(Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC03、 CatOMe、 CatOAc或CatOCHO。
69. 权利要求66-68中任一项的方法，其中步骤(i)中血管紧张素受体 拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙 坦、奥美沙坦及其组合。
70. 权利要求69的方法，其中步骤(i)中血管紧张素受⑩抗剂为缬沙坦。
71. 权利要求66-70中任一项的方法，其中步骤(i)中NEPi为下式 (2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯
72. 权利要求66 - 70中任一项的方法，其中NEPi为 (3S，2，R)-3-U-2，-(乙氧基羰基)陽4，-苯基-丁基画环戊-l-羰基氨基〉誦2，3，4，5-四 氢-2-氧代-111-1-苯并氮杂萆-1-乙酸或其药学上可接受的盐。
73. 权利要求66-72中任一项的方法，其中步骤(ii)中阳离子(c)和Cat 选自Na、 K和NH4。
74. 权利要求73的方法，其中步骤(ii)中Cat为Na,
75. 制备连接的前药的方法，所述前药包括血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐和NEPi或其药学上可 接受的盐，其中血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐和NEPi或 其药学上可接受的盐通过连接基团连接，所述方法包括下列步骤(a) 将无机盐形成试剂加至溶剂中，形成连接的前药的盐形成溶液；(b) 将盐形成溶液加到血管紧张素受体阻断剂或其药学上可接受的盐 和NEPi或其药学上可接受的盐的混合物中，使得ARB和NEPi形成连接 的前药；和(c) 分离连接的前药。
76. 权利要求75的方法，其中无机盐形成试剂选自氢氧化钩、氢氧化 锌、甲醇钙、乙酸钓、碳酸氢钙、甲酸钾、氢氧化镁、乙酸镁、甲酸镁或 碳酸氢镁。
77. 权利要求75的方法，其中溶剂选自水、曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷以及此类溶剂的混合物。
78. 权利要求75的方法，其中分离步骤为色镨方法。
79. 用于合成缬沙坦和(2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯的连接的前药的方法，它包括使缬沙坦的钧盐与(2及，4S)-S-联笨_4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯的钠盐反应并通过选择 性结晶分离混合的盐。
80. 权利要求79的方法，其中分离步骤包括采用配体特异性树脂、反 相树脂或离子交换树脂色谦方法。
81. 治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、心 衰(急性和慢性)、充血性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病 性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房朴动、有害的血管重塑、 心肌梗塞及其后遗症、动Ji^化症、绞痛(不稳定或稳定型)、肾功能不全(糖 尿病和非糖尿病性)、心衰、心绞痛、糖尿病、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球石更 化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外 周血管疾病、雷诺氏病、luminal hyperplasia,认知障碍、青光眼和中风， 所述方法包括给予需要此类治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-44 的复合物或权利要求45 一 56的连接的前药或权利要求57 — 63的组合物。
82. 权利要求81的方法，用于治疗高血压。
83. 药用组合物，它包含(a) 权利要求1 一 44的复合物或权利要求45 一 56的连接的前药或权利 要求57-63的组合产 品;(b) 治疗药物，选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药和抗高血压药；和(c) 至少一种药学上可接受的添加剂。
84. 权利要求83的药用组合物，其中治疗药物为氨氯地平P黄酸盐。 85.权利要求83的药用组合物，其中治疗药物为氢氯噻嗪。
全文摘要
本发明公开特定的组合产品、连接的前药或血管紧张素受体拮抗剂和NEPi的复合物，它们可以用于治疗高血压。
文档编号A61P9/00GK101098689SQ200680001733
公开日2008年1月2日 申请日期2006年11月8日 优先权日2005年11月9日
发明者M·J·吉尔吉斯, M·普拉沙德, P·A·萨顿, P·卡普因斯基, S·E·格特弗雷德森, 冯丽丽, 刘玉刚, 斌 胡 申请人:诺瓦提斯公司