他克莫司药物组合物的制作方法

专利名称：：他克莫司药物组合物的制作方法他克莫司药物组合物本发明涉及包含他克莫司的药物组合物。
背景技术：
：他克莫司是一种大环内酯类药物，能够通过据信涉及结合胞内蛋白FKBP-1的途径抑制T-淋巴细胞活化。然后形成他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶的疏水性复合物，抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。这种作用可阻止活化的T细胞核因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，活化的T细胞核因子据信是一种能够启动形成淋巴因子(如白介素-2、Y干扰素)的基因转录的核组分。造成的T淋巴细胞活化抑制导致强效免疫抑制(Progmf⑧患者信息册(Astellas》。他克莫司主要用于器官移植后的患者以防器官排斥。器官移植后一周，调节他克莫司剂量以维持他克莫司全血谷浓度在目标范围内(最初3个月内是10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升(Yasuhara等，(1995)TransplantationProceedings,27，1108-1110)。如果血液谷浓度(12小时)能够维持在以下范围内则可成功控制绝大多数患者对于肝脏移植，最初3个月的有效范围是5-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升；对于肾脏移植，最初3个月的有效范围是10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升；对于心脏移植，最初3个月的有效范围是10-20纳克廣升，然后是5-15纳克/毫升；对于肺移植，第一个月的有效范围是10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升。发现器官排斥的发生与血浓度较低有关，而血浓度高于15纳克/毫升时发生副作用(Masuda等，(2006)PharmacologyandTherapeutics，112，184-198)。他克莫司在胃肠道不同区域差异性吸收，小肠吸收最佳，回肠和结肠吸收效率降至小肠吸收的一半。并且，存在食物影响。口服常规IR片剂之后，胃肠道吸收后，药物效果维持8-12小时。口服剂量一般在每天2.5-10毫克的范围内，例外情况下提高至20毫克/天。根据常规给药方案，他克莫司每天给予两次，通常在早餐前给予一次，第二次在下午晚些时候给予。由于最初小肠快速吸收导致高于治疗的血浆浓度，与他克莫司治疗有关的副作用包括肾毒性、神经毒性和免疫抑制导致的患者感染。每天一次的他克莫司制剂是已知的。该制剂的制备包括将他克莫司与脱水乙醇、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和乳糖一水合物进行制粒。羟丙甲纤维素体系通过形成聚合物凝胶层来调节药物释放分布，乙基纤维素扩散基质体系通过控制水渗透性，并由此控制药物释放来调节释放分布。所得糊剂进行干燥、筛分以形成中间颗粒。然后将该颗粒与乳糖一水合物和硬脂酸镁混合并将混合物填充到胶囊中。该制剂在6-12小时的溶出度为药物释放90%。与这种每天一次产品有关的一个潜在的问题是最初药物血浆浓度的突释(spike)，可能导致不良副作用。因此，需要能够解决至少一些上述问题的他克莫司的改良组合物。
发明内容本发明提供一种口服他克莫司组合物，其包含微囊，微囊包括含有溶解的液体形式的他克莫司的芯体，所述微囊的释放分布是在整个胃肠道释放预先溶解的他克莫司。在一个实施方式中，微囊的释放分布是在小肠中释放预先溶解的他克莫司。在一个实施方式中，微囊的释放分布是在回肠中释放预先溶解的他克莫司。在一个实施方式中，微囊的释放分布是在结肠中释放预先溶解的他克莫司。在一种情况下，芯体中他克莫司的含量为0.5-25重量％，优选2.5-15重量％。在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，1小时内不到30%的他克莫司释放，优选暴露于使用环境时，1小时内不到20%的他克莫司释放。在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，4小时内不到60%的他克莫司释放，优选暴露于使用环境时，4小时内不到35%的他克莫司释放。在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，12小时内不到90%的他克莫司释放，优选暴露于使用环境时，12小时内不到65%的他克莫司释放。在一种情况下，当暴露于使用环境时，24小时内小于或等于100%的他克莫司释放。在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，1小时内小于20%的他克莫司释放，4小时内小于35%的他克莫司释放，12小时内小于65%的他克莫司释放，12至24小时间基本上所有剩余的他克莫司释放。微囊可包含含有溶解的他克莫司的固态外壳。可对微囊进行修饰以提供所述释放分布。调节释放可以是聚合物包衣所致。聚合物材料包括例如甲基丙烯酸酯或乙基纤维素。聚合物材料可以是甲基丙烯酸酯和乙基纤维素复合材料。在一个实施方式中，包衣包含溶出促进剂。优选溶出促进剂能够被胃肠道中通常存在的细菌降解。溶出促进剂可选自以下一种或多种果胶、直链淀粉和藻酸盐。溶出促进剂的含量是乙基纤维素的0.5-2重量％。在一个实施方式中，芯体包含他克莫司，增溶剂，辅助乳化剂，表面活性剂，渗透促进剂和载体。增溶剂可包括乙醇。增溶剂可包括甘油三酯。辅助乳化剂可包括脂肪酸酯复合物。表面活性剂可包括脂肪酸酯复合物。渗透促进剂可包括脂肪酸酯复合物。载体可包括疏水液体。疏水液体可包括油，例如橄榄油。在一个实施方式中，组合物包括含有他克莫司的第一组微囊和含有他克莫司的第二组微囊。第一组可包括未包衣微囊。第二组可包括包衣微囊。在一个实施方式中，组合物包含10-40重量％的未包衣微囊和60-90重量%的包衣微囊。在一种情况下，存在约25重量％的未包衣微囊和约75重量％的包衣微囊。在一个实施方式中，他克莫司采用尽可能增加全身性吸收的形式沿胃肠道释放。他克莫司可以采用尽可能增加系统前粘膜吸收(pre-systemicmucosalabsorption)的形式沿胃肠道释放。他克莫司可以采用尽可能增加局部胃肠活性的形式沿胃肠道释放。他克莫司可以采用尽可能增强时间疗法的形式沿胃肠道释放。在一个实施方式中，制剂包含粘合剂物质如粘膜和生物粘合剂。微囊可以采取硬明胶胶囊、喷洒剂或片剂的形式给予。在一个实施方式中，微囊可还包含能尽可能提高他克莫司溶解度的赋形剂。组合物可还可包含尽可能提高他克莫司在回肠中的渗透性的赋形剂。回肠渗透促进剂可选自以下一种或多种癸酸钠、十二烷酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、表面活性剂、脂质体、甘油三酯、聚醚、胆盐、氧化氮供体、甘油三酯、羟化酶抑制剂和/或抗氧化剂。在另一个实施方式中，组合物包含尽可能提高他克莫司在结肠中的渗透性的赋形剂。结肠渗透促进剂可选自以下一种或多种癸酸钠、十二垸酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、表面活性剂、脂质体、甘油三酯、聚醚、胆盐、氧化氮供体、甘油三酯、羟化酶抑制剂和/或抗氧化剂。组合物可包含能够提高他克莫司在回肠和结肠中的治疗效力的赋形剂。赋形剂可选自以下一种或多种吸收限制剂、吸收促进剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、共溶剂、精油如w3油、天然植物提取物如印楝油、离子交换树脂、细菌可降解的偶联接头如偶氮键、多糖如直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖和环糊精。在一个实施方式中，组合物包含能提高他克莫司经胃肠道吸收后的全身性生物利用度的赋形剂。提高他克莫司小肠吸收后的全身性生物利用度的赋形剂包括流出泵抑制剂如PgP泵抑制剂和代谢抑制剂如细胞色素P4503A抑制剂。组合物还可包含能够降低与他克莫司小肠吸收有关的全身性副作用的赋形剂。降低他克莫司小肠吸收有关的全身性副作用的赋形剂可包括抗氧化剂如类姜黄色素，类黄酮，或更具体包括姜黄素、P-胡萝卜素、(x-生育酚、抗坏血酸盐或拉扎洛依。优选组合物在24小时内有利于吸收。组合物可用于治疗或预防实体器官移植排斥；用于治疗或预防移植物抗宿主病；用于治疗或预防胃肠移植物抗宿主病；用于治疗或预防炎性肠病；用于治疗或预防溃疡性结肠炎；用于治疗或预防克罗恩病。组合物可以与另一种活性药物成分组合在单一口服剂型中。附图简要说明参考附图，由以下实施方式的描述将更清楚地理解本发明，这些实施方式仅仅是示例性的。图l显示了未包衣他克莫司微囊的溶出曲线。图2显示了用12.5%EudragitRS30D、再用25%EudragitFS30D包衣的他克莫司微囊的溶出曲线。图3显示了-30%未包衣(速释)和70%用12.5%EudragitRS30D、再用25%EudragitFS30D包衣的复合他克莫司微囊的溶出曲线。图4显示了增重15%的EudragitRS30D包衣的他克莫司微囊所代表的增重15%的EudragitTM类的溶出曲线。图5显示了增重15%的EudragitRS30D/增重25%的Surlease⑧包衣的他克莫司微囊的溶出曲线。图6显示了增重15。/。的各种RS/RL包衣的溶出曲线。图7是本发明制剂中采用的液体填充微囊类型的示意图。发明详述本发明提供了一种每天一次的他克莫司制剂。该组合物能受控释放与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量的他克莫司。所得24小时控释能改善药动学特征从而可能产生更加有效、更安全和方便的产P叩o只有在药物能够以活性形式与受体或作用部位相互作用时活性药物成分的控释才是真正有用。除非药物是完全可溶形式，不太可能与其所需受体相互作用或产生所需作用。本发明是能使他克莫司以可溶或易溶的形式从制剂中释放的药物递送制剂。由于本发明能释放可溶或易溶的他克莫司，因而能实现真正的每天一次给药的制剂，尤其是对于水溶性差、可能稳定性有限或半衰期短的小分子药物，例如他克莫司，因为该药物不仅在小肠中也在结肠中吸收。本发明提供口服药物递送技术，该技术能利用在小肠、回肠和/或结肠中释放和吸收可溶性他克莫司的控释制剂而在整个胃肠道释放预先溶解或易溶的药物，从而确保真正的每天一次给药的制剂，该制剂是具有各种生物利用度的疏水试剂。除了能在整个胃肠道每天一次递送他克莫司以改善移植后器官排斥的控制和自身免疫病，开发结肠特异性释放的制剂宜用作提高结肠疾病的治疗的有效药物递送机制，所述结肠疾病包括但不限于溃疡性结肠炎，克罗恩病，胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)和应激性肠综合征，从而实现高局部浓度，同时尽可能降低上消化道中药物释放所产生的副作用或不希望的全身吸收。传统剂型中，周期性间隔给予速释(IR)剂型得到脉冲式血浆分布特征，与摄取时间有关，填充在摄取后短时间内。如果剂型的释放快速或"立即"，给予各IR剂量后观察到血浆药物浓度峰值，连续两次给药时间点之间存在明显的谷浓度或低血浆浓度。这种给药方案导致的脉冲式血浆分布特征可能影响药理学或治疗效果，从而导致某些药物疗法有益或有害的结果。在一些情况下，两峰间活性成分血浆浓度的下降导致清除期，有利于减少或防止患者对各种药物类型的耐受性。已经证明脉冲式释放模式可成功用于多种药物，但许多其他药物可能不适合这种递送系统，对于结肠特异性给药，或者某些药物类型(包括溶解度低的小分子和生物药)的真正每天一次给药剂型的开发尤其不成功。他克莫司是已证明结肠吸收有限的药物的一个例子。需要能防止毒副作用，同时提高整个消化道(包括小肠、回肠和结肠)的吸收的控释剂型。如上所述，已经证明他克莫司难以配制，难以开发真正的每天一次给药的制剂。为克服该问题，需要改良的递送系统，该系统能够整合溶解性、渗透性和稳定性改善以及胃肠道靶向释放中任意方面的特性。此外，对于可能影响整个胃肠道(包括小肠)的病症，例如克罗恩病和GI-GVHD，需要全身吸收有限的预先溶解的他克莫司的缓释剂型。12他克莫司阻断T-细胞活化(HIV增殖的先决条件)，其可用作防止HIV复制的预防措施。在HIV-1、HIV-2和相关逆转录病毒株的具体病例中，T-细胞有丝分裂的抑制限制了病毒的复制，因为病毒依赖于宿主T细胞增殖作用进行复制。本发明制剂可单用或者与其他免疫抑制剂和抗逆转录病毒试剂联用作为防止HIV感染后在胃肠道中快速复制的预防措施，其它免疫抑制剂和抗逆转录病毒试剂例如但不限于环孢菌素，雷帕霉素，溶链菌，霉酚酸，硫唑嘌呤，泼尼松龙，环磷酰胺，布喹那，司奎尼韦(sequinivir)和来氟米特。在HIV-1、HIV-2和相关逆转录病毒株的具体病例中，抑制T-细胞有丝分裂将限制病毒复制，因为病毒依赖于宿主T细胞的增殖作用进行复制。作为免疫抑制剂，当为防止免疫介导的组织或器官的移植排斥而给予时，他克莫司制剂可单用或与其他活性剂联用。受这些作用影响的移植组织和器官的例子是心脏、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠、胰岛细胞等；以及骨髓移植导致的移植物抗宿主病。本发明制剂对免疫应答的调节也可用于治疗自身免疫病，例如类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，血超免疫球蛋白E过多症，桥本氏甲状腺炎，多发性硬化，进行性全身性硬化病，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，变应性脑脊髓炎，肾小球肾炎等；和其他病原体微生物如HIV(人体免疫缺陷病毒)导致的感染性疾病。在HIV-1、HIV-2和相关逆转录病毒株的具体病例中，抑制T细胞有丝分裂可抑制病毒复制，因为病毒依赖于宿主T细胞的增殖作用进行复制。单用或与其他活性剂联用的本发明制剂的进一步应用包括治疗或预防炎性和过度增殖性皮肤病和免疫介导疾病的皮肤症状，例如牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎和其他湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸粒细胞增多症，红斑狼疮，痤疮和斑秃；各种眼睛疾病(自身免疫和其他)如角膜结膜炎，春季结膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，格雷夫斯氏眼病，伏格特-小柳-原田三氏综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)，结节病，多发性骨髓瘤等；呼吸道阻塞疾病，包括例如COPD，哮喘(例如，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和尘埃性哮喘)，特别是慢性或积习性哮喘(例如，晚期哮喘和气道高反应性)，支气管炎，过敏性鼻炎等；粘膜和血管炎症，例如胃溃疡，缺血性疾病导致的血管损伤和血栓形成。而且，可用本发明化合物治疗或预防高度增殖性血管病如内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其是在生物或机械介导的血管损伤之后。其他可以单用或与其他活性剂联用本发明制剂进行治疗的病症包括但不限于局部缺血性肠疾病；引起坏死的小肠结肠炎，与热灼烧有关的肠道病损和白三烯B4-介导的疾病；小肠炎症/变态反应，例如腹部疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增生病；食物相关的变应性疾病，具有远离胃肠道的症状表现(例如，偏头痛、鼻炎和湿疹)；肾脏疾病，例如间质性肾炎，古德帕斯丘综合征，溶血尿毒症综合征和糖尿病肾病；神经病，例如多发性肌炎，格-巴二氏综合征(Guillain-Barre-syndrome)，梅尼尔氏病，多神经炎，多重神经炎，单神经炎和神经根病；内分泌障碍性疾病，例如甲状腺功能亢进和巴塞多氏病；血液疾病，例如纯红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血和红细胞发生不能；骨疾病，例如骨质疏松；呼吸系统疾病，例如结节病，纤维化肺和特发性间质性肺炎；皮肤疾病，例如皮肌炎，寻常疣，寻常性鱼鳞病，光过敏性敏感和皮肤T细胞淋巴瘤；循环系统疾病如动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎和心肌病；胶原疾病，例如硬皮病，韦格纳氏坏死性肉芽肿和斯耶格伦氏综合征；肥胖病；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周病，例如牙龈、牙周组织、牙槽骨和牙骨质的病损；肾病综合征，例如肾小球肾炎；男性型脱发或老年性脱发，通过防止脱发或提供毛发发芽和/或促进头发再生和头发生长；肌肉萎縮症；脓皮病和赛杂瑞氏综合征；阿狄森病；活性氧介导的疾病，例如保存、移植或缺血性疾病(例如血栓形成和心肌梗塞)以及神经变性疾病(例如帕金森病，阿耳茨海默病，血管性痴呆等)期间发生的器官损伤如器官(如心脏、肝脏、肾脏和消化道)的缺血-再灌注损伤肠道疾病，例如内毒素性休克，药物或照射导致的假膜性结肠炎和结肠炎；肾脏疾病，例如缺血性急性肾功能不全和慢性急性肾功能不全；肺部疾病，例如肺-氧或药物(泼尼松和博来霉素)导致的中毒症，肺癌和肺气肿；眼病，例如白内障，铁沉着，视网膜炎，色素性视网膜炎(pigmentosa)，老年黄斑变性，玻璃体瘢痕化和角膜碱烧伤；皮炎，例如多形性红斑，线状IgA大疱性皮炎和水泥皮炎(cementdermatitis);和其他，例如牙龈炎，牙周炎，败血症，胰腺炎，环境污染(例如，空气污染)，衰老，致癌物(carcinogenis)导致的疾病，癌症转移和低气压病；组胺或白三烯-C4释放导致的疾病；贝切特氏病，例如肠道-，血管-或神经-贝切特氏病，以及影响口腔、皮肤、眼睛、阴门、关节、附睾、肺、肾等的贝切特氏病。而且，单用或与其他活性剂联用的本发明制剂可用于治疗和预防肝病如免疫原性疾病(例如，慢性自身免疫肝病如自免疫肝炎，原发胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)，局部肝脏切除，急性肝坏死(如，毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧导致的坏死)，乙型病毒性肝炎，非-甲/非-乙肝炎，肝硬化(如酒精性肝硬化)和肝衰竭，例如暴发性肝功能衰竭，迟发性肝衰竭和"慢性上的急性"肝衰竭(慢性肝脏疾病上的急性肝衰竭)，还因为其增强化疗作用，预防或治疗巨细胞病毒感染，尤其是HCMV(人巨细胞病毒感染)的活性，抗炎活性等有用活性而适用于各种疾病。单用或与其他活性剂联用的本发明制剂可用作治疗对象免疫抑制的疫苗。有时发现引入体内以获得对疾病的免疫作用的抗原也可用作免疫抑制剂，因而体内不产生抗体也不能获得免疫力。通过将本发明制剂引入体内作为疫苗，可能克服不希望的免疫抑制并且获得免疫力。本发明制剂也可用于耐药靶细胞的化学增敏。已知他克莫司通过抑制P-糖蛋白而是有效的P-糖蛋白调节剂，P-糖蛋白是一种能够结合抗癌药并抑制抗癌药作用的物质，因为他克莫司能够提高多药耐药(MDR)细胞对化疗药的敏感性。相信本发明制剂在克服临床应用抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、顺铂、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱和阿霉素、秋水仙素和长春新碱的耐药性方面同样有效。本发明能实现固体形式的他克莫司制剂。口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖桨剂和酏剂。除活性环孢菌素外，液体剂型可还包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳15化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、LabrafilTM类、LabrafracTM类、Gelucire类、油(具体说，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、鱼油、印楝油和芝麻油)、聚醚(具体是诸如二甲基异山梨醇，二甲基异碘化物(dimethylisoodide)和二甲基异甘露糖醇(dimethlyisomannide)以及比率为1:3到1:8的C8-C22脂肪酸的甘油单酯与C8-C22脂肪酸的六甘油基到十五甘油基单酯的混合物等物质)、甘油、四氢糠基醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助试剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和/或香味剂。除活性化合物外，液体制剂可还包含助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶及它们的混合物。本发明允许施加各种类型的控释聚合物包衣。包衣材料可包括市售丙烯酸-、甲基丙烯酸-、乙基纤维素基聚合物的任意组合(例如但不限于EudragitTM和Surelease⑧类)，以及其他聚合物和天然多糖，包括但不限于直链淀粉、果胶、藻酸盐、支链淀粉、壳聚糖、半乳甘露聚糖、瓜尔胶及其任意衍生物，能够定制药物如何、在哪里和何时从潜在的或包埋的固体、半固体或液体形式释放。在本说明书所引用的所有实施例中，根据考虑的优选最佳治疗结果，任何具体的聚合物可与任何其他聚合物互换或组合以实现所需释放分布。在包括膜控剂型的各种实施方式中，聚合物材料包括甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物或其混合物。甲基丙烯酸共聚物如EUDRAGITtmS和EUDRAGITtmL(Evonik)适用于本发明控释制剂。这些聚合物是耐胃酸(gastroresistant)和肠溶的聚合物。其聚合物薄膜在纯水和稀酸中不溶。根据其羧酸含量，它们在较高的pH溶解。EUDRAGITS和EUDRAGITL可用作聚合物包衣的单一组分或者以任意比率联用。通过使用这些聚合物的组合，聚合物材料可在EUDRAGITL和EUDRAGITTMS分别溶解的pH之间的pH下溶解。膜包衣包含的聚合物材料可包含主要比例的(即大于聚合物总含量的50%)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物，和任选次要比例的(即小于聚合物总含量的50%)至少一种药学上可接受的不溶于水的聚合物。或者，膜包衣包含的聚合物材料可包含主要比例的(即大于聚合物总含量的50%)至少一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，和任选次要比例的(即小于聚合物总含量的50%)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物。甲基丙烯酸铵共聚物如EUDRAGITRS和EUDRAGITRL(Evonik)适用于本发明调节释放的制剂中。这些聚合物在纯水、稀酸、缓冲液、或整个生理学pH范围的消化液中不溶解。聚合物在水和消化液中溶胀而不依赖pH。在溶胀状态中，它们随后可透过水和溶解的活性剂。聚合物的渗透性取决于聚合物中丙烯酸乙酯(EA)，甲基丙烯酸甲酯(MMA)和三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物(TAMC1)基团的比例。EA:MMA:TAMC1比例1:2:0.2的聚合物(EUDRAGITtmRL)比1:2:0.1(EUDRAGITRS)的聚合物的渗透性高。EUDRAGITRL的聚合物是高度渗透性的不溶性聚合物。EUDRAGITRS的聚合物是低渗透性的不溶性膜。氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以任意所需比率进行组合，调节比率以调节药物释放的速率。例如，可采用比率EUDRAGITRS:EUDRAGITRL为90:10。或者，EUDRAGITRS:EUDRAGITRL的比率约为100:0到约80:20，或约100:0到约90:10，或者任何其间的比率。在这种制剂中，渗透性较低的聚合物EUDRAGITRS通常占聚合物材料的绝大多数，溶解度较高的RL溶解时产生间隙，溶质可通过间隙进入芯体，溶解的药物活性剂以控释方式释放。在聚合物材料内氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以与甲基丙烯酸共聚物组合以实现药物释放中所需的延迟作用。可使用比率约为99:1到约20:80的甲基丙烯酸铵共聚物(如，EUDRAGITTMRS)和甲基丙烯酸共聚物。这两种类型的聚合物也可以在同一聚合物材料中组合，或者以施加在芯体上的不同包衣的形式提供。EudragitTMFS30D是由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯构成的阴离子水基丙烯酸聚合物分散体并且是pH敏感的。这种聚合物包含较少的羧基，因而在较高的pH(>6.5)溶解。这种体系的优势在于，便于采用常规粉17末压条法(powderlayering)和流化床包衣技术，在合理的加工时间内大规模制造。在Gupta等(/"JP/wrw，213:83-91，2001)的研究中，EudragitFS30D一直到pH6.5才释放药物而适合结肠递送，EudragitTMRL和RS的组合证实在结肠pH下成功实现5-ASA的持续递送。因此，单用EudragifFS30D或与其他控释聚合物联用很有可能能将微囊制剂特异性递送至结肠。除上述EUDRAGITtm聚合物之外，许多其他共聚物也可用于控制药物释放。这些聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物如EUDRAGITtmNE和EUDRAGITNM类。关于EUDRAGIT聚合物的进一步信息参见"ChemistryandApplicationPropertiesofPolymethacrylateCoatingSystems(聚甲基丙烯酸酯包衣体系的化学性质与应用性质)"，AqueousPolymericCoatingsforPharmaceuticalDosageForms(药物剂型的水性聚合物包衣)，JamesMcGinity编，MarcelDekkerInc.(MD有限公司)，纽约，第109-114页。一些羟丙基甲基纤维素(HPMC)的衍生物也具有pH依赖的溶解性。SE化学有限公司(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.)用邻苯二甲酸酐酯化HPMC得到邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，该衍生物在上肠道中快速溶解。由于HPMCP与一些增塑剂类型的相容性有限，开发了醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。HPMCAS结构中可电离羧基的存在导致聚合物在高pH下溶解(LF级〉5.5，HF级〉6.8)。该聚合物与各种增塑剂具有优良的相容性，可以商品名AQOAT从SE化学有限公司购得，该产品为粉末形式需要重新分散在水中。Surelease⑧分散体是成膜聚合物、增塑剂和稳定剂的独特组合。Surelease为缓释和味道掩蔽应用而设计，是便于使用的完全水性包衣体系，其采用乙基纤维素作为释放速率控制性聚合物。该分散体可以pH相对不敏感的可再现分布灵活调节药物释放速率。主要的药物释放方式是通过Surelease分散体膜的扩散，受薄膜厚度的直接控制。增加或降低Surelease⑧的施加量可容易地调节释放速率。利用Surelease分散体开发大规模生产方法，可再现的药物释放分布是一致的。除上述EUDRAGITtm和Surelease聚合物之外，也可使用其他肠溶性或pH依赖性聚合物。这种聚合物可包括邻苯二甲酸酯基、丁酸酯基、琥珀酸酯基和/或苯六甲酸酯基(mellitategroup)。这种聚合物包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸氢酯(cellulosehydrogenphthalate)、醋酸三苯六甲酸纤维素(celluloseacetatetrimellitate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸酯淀粉(starchacetatephthalate)、醋酸邻苯二甲酸酯直链淀粉(amyloseacetatephthalate)、聚邻苯二甲酸酯乙酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)和聚邻苯二甲酸丁酸乙烯酯(polyvinylbutyratephthalate)。此外，如果相容，可掺混聚合物的任意组合以提供额外的控释或靶向释放分布。包衣薄膜可进一步包含至少一种可溶性赋形剂以提高聚合物材料的渗透性。适当地，至少一种可溶性赋形剂选自可溶性聚合物、表面活性剂、碱金属盐、有机酸、糖和糖醇。这种可溶性赋形剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氯化钠，表面活性剂如月桂基硫酸钠和聚山梨酯，有机酸如乙酸、己二酸、柠檬酸、延胡索酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸，糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖，糖醇如乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇，黄原胶，糊精和麦芽糊精。在一些实施方式中，可使用聚乙烯吡咯垸酮、甘露醇和/或聚乙二醇作为可溶性赋形剂。以聚合物的总干重计，至少一种可溶性赋形剂的用量约为1-10重量％。包衣过程可通过任何合适的方式进行，例如使用多孔平底锅式体系(perforatedpansystem)如GLATT、ACCELACOTA、Vector、Diosna、O，Hara、HICOATER或其他这种包衣工艺设备。无缝微囊可采用US5,882,680(Freund)所述方法制备，其全部内容通过引用纳入本文。释放速率的调节，例如产生释放延迟或延长，可通过许多方式实现。机制可依赖于或不依赖肠道中的局部pH，也可依赖于局部酶活性以实现所需效果。调节释放的制剂的例子是本领域已知的，例如参见美国专利3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;和5,733,566。下面将描述适用的许多调节释放的剂型。这种剂型的更详细描述也可参见，例如《药物控释技术手册》(TheHandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnology),D.L.Wise(编)，MD有限公司(MarcelDecker,Inc.),纽约(2000);以及《受控的药物递送论述基础、优化与应用》(TreatiseonControlledDrugDelivery:Fundamentals,Optimization禾卩Applications),A.Kydonieus(编)，MD有限公司，纽约，(1992)，其各自的相关内容出于该目的通过引用纳入本文。调节释放制剂的例子包括但不限于膜调节、基质、渗透性和离子交换系统。所有这些可以是单一单位或多单位剂型的形式，如上所述。对于膜调节延长释放的药物剂型，半透膜包裹含有感兴趣活性物质的制剂。半透膜包括或多或少可渗透水和溶质的那些膜。该膜可包含不溶于水和/或水溶性聚合物，具有pH-依赖性和/或不依赖pH的溶解特征。这些类型的聚合物在下文中详细描述。通常，例如由膜组成所确定的聚合物膜的特征将决定剂型的释放性质。具体说，本发明提供了微囊或微球制剂，适当之时，调节释放取决于芯体配方组成、外壳组成或外壳包衣中的任一种。微囊或微球可利用一种或多种不同溶液的表面张力进行制备，当所述溶液从具有一定直径的孔道或喷嘴喷出并经历特定频率和重力流时，其形成球形，进而落入冷却空气流或进入冷却或固化溶液和外壳溶液，在这些溶液中胶凝或固化。这简要描述了无缝微球的形成过程。根据现有技术，芯体溶液主要是疏水溶液或混悬液。外壳溶液可以是任何凝胶成形剂但通常是基于明胶或藻酸盐的物质，但也可包括能实现控释的聚合物或其他材料。然而，可用居间溶液包封亲水性溶液，从而避免亲水性芯体溶液直接接触外壳。可利用具有一个孔道的喷嘴加工外壳/芯体混合悬液的微囊或珠。可利用具有两个孔道(中央孔和外部孔)的喷嘴包封疏水溶液。适当时，芯体和/或外壳都可以是由经干法或湿法挤压机制加工，熔融或以其他方式液化后再混合或挤压的材料或复合材料构成。理想地，为实现药物含量和释放一致性，优选所有处理将导致几乎均一的形态，具有相对平滑的表面以便以均一方式施加非常均匀的包衣层。对于具有一个或多个孔道的喷嘴，可采用微囊加工设备加工用于各种应用的无缝微囊，这些设备包括但不限于FreundSpherex、ITAS/LamboGlobex或Inotech加工设备。如上所述，包衣工艺可通过任何合适的方式进行，例如采用多孔平底锅式或流化床系统如GLATT、Vector、ACCELACOTA、Diosna、O，Hara和/或HICOATER加工设备。结果是调节释放的组合物，能以单峰、双峰或多峰方式操作递送一种或多种活性成分。本发明还涉及包含多个这种微囊或微球控释组合物的固体口服剂型、囊剂或其它可口服递送的形式，以及将一种或多种活性成分以双峰或多峰方式递送至患者的方法。而且，本发明能够实现口服递送制剂在胃肠道特定区域的靶向释放，以使吸收最大化，保护有效负载，优化患病肠道组织的治疗或提高口服利用度。此外，本发明能够按顺序或并行递送一种或多种药物活性剂以改善疾病治疗和控制，并受益于身体天然昼夜节律。本发明还能够将药物活性剂释放到回肠和结肠中以提高局部肠病的治疗或者促进活性药物成分(包括生物药如肽和蛋白质)的吸收。在本发明中，对于全身性生物利用度是关键的药物来说，尽可能增大活性剂从肠道或结肠内腔向血液或淋巴系统的转运。因为药物的物理化学性质变化很大，不同药物类型(包括亲水性、疏水性或亲脂性药物)沿胃肠道从胃到结肠时的吸收程度不同。通常，亲脂性较高的药物比亲水性药物更易从整个肠道吸收。如果亲脂性药物的渗透性差，常常将它们配制成微乳剂或其他乳剂，从而能与胆盐相互作用以提高小肠吸收。为了提高亲水性肠道渗透性，已经采用的许多方法，包括开发基于脂质的偶联物，赋予活性剂更接近脂质的性质，使其小肠渗透性提高，因而全身性生物利用度提高。潜在的应用包括但不限于耙向淋巴系统中的转移性癌细胞的抗癌药，疫苗，免疫调节剂(包括免疫刺激剂)，在肝中发生广泛性首过效应的药物，以及提高活性药物在短肠道患者中而吸收限于完整小肠的相对半衰期。如果要求半衰期有限的小分子仅仅通过小肠而全身性吸收，本发明能够开发控释漂浮系统，该系统(在本发明中是控释多微囊)能够漂浮在胃环境中。本发明涉及结肠中的药物递送，这从药物递送的角度在很大程度上被忽视了。主要参与调节电解质平衡和进一步分解复合糖结构，显著的水流从结肠腔流入体内。此外，结肠是天然菌群的主要聚居地，这些菌群能够降解复合糖以确保有效排泄，提供更多所需纤维和一些营养成分的吸收。结肠中存在的蛋白水解酶和其他酶的浓度要低得多，因而该环境对于蛋白质和肽以及其他生物物质如糖和核酸要温和得多。从药物递送的角度，对结肠的许多可21能性感兴趣可利用细菌分解耐受酸分解以及pH变化的控释包衣；温和的环境可确保活性药物(包括生物活性剂)在结肠中局部释放时不太可能会降解；可利用从结肠腔到血流的几乎连续的流体流动将亲水物质从小肠带至内腔。最后，结肠的通过时间较长，达10-20小时，这就为与结肠粘膜和上皮细胞的相互作用提供更多的驻留时间和可能性，从而增加了吸收。技术上，本发明基于基本单层或多层微囊的各种改进，调节芯体、外壳或包衣以提高药物或其他活性剂或无活性实体的溶解度和渗透性，以及对各种形式的肠、粘膜或全身降解敏感的药物或实体赋予保护作用并将治疗活性或无活性实体耙向释放到胃肠道的预定区域。除上述微囊改进外，本发明还提供具有粘膜或生物粘附性实体的微囊或微球的包衣，从而确保微囊或微球首先粘附于粘膜再释放脆弱的有效载荷。因此，其优点包括进一步保护活性实体以及使活性剂接近吸收部位释放。由于吸收与接触活性剂的表面积以及肠道内腔侧与肠道基底侧之间的浓度梯度部分有关，较高的局部但分散的浓度更可能确保吸收提高，不仅亲水性药物，亲脂性或疏水性药物也一样。有效结肠递送疏水和亲脂性药物的障碍在于，结肠不参与溶解食物和其他实体，而是为确保电解质平衡和尽可能分解纤维和发酵。结肠对亲水物质的渗透性非常高。通过将预先溶解或者易溶形式的疏水或亲脂性药物递送至结肠并在结肠中释放，吸收能力显著增强。本发明将液体或可水解的半固体或固体的预先溶解或易溶药物包封到微囊芯体中，然后调节外壳以包含肠或结肠控释的聚合物或用该聚合物包衣外壳。结果是在沿肠道的特定部位释放优化的制剂以实现最大的疗效或全身吸收。类似地，当用结肠特异性控释聚合物包衣或者包含能够被细菌降解的实体时，在水性环境或富含细菌的环境中容易分解的制剂的递送有可能保护敏感实体免于接触胃或小肠环境，却又能确保它们在结肠中完整释放，一旦释放将易于吸收。可将氧化还原敏感性物质、果胶、藻酸盐、壳聚糖或其他细菌敏感的聚合物基基质，包衣或其他缓释制剂、液体、半固体或固体包封到单层或多层微囊中或涂覆到单层或多层微囊上。本发明制剂可以是多单元或单一单元制剂。本文所用术语"多单元"表示多个离散或聚集的微囊、微球、颗粒、小珠、团粒、粒子、片剂或其混合物，不论其大小、形状或形态。单一单元制剂包括例如片剂、硬明胶胶囊、囊片和丸剂。本发明的方法和制剂旨在包括显示调节释放或速释性质的组分的所有可能组合。例如，本发明的制剂和/或方法中包含的组分显示延长释放或速释性质，或者延迟释放和速释性质，或者延长释放和延迟释放性质，或者所有三种性质的组合。例如，包括速释和延长释放组分的多微囊或多微球制剂可以组合在胶囊中，然后进行肠溶包衣以提高延迟释放效果。或者，例如，延迟或延长释放的囊片可包含用粘合剂一起固定在囊片中的多个离散的延长释放颗粒，进行肠溶包衣以在溶出时产生延迟作用。本文所用术语"调节释放"的制剂或剂型包括能够实现所需的药物从制剂的释放的药物制剂。可以将调节释放的制剂设计成能调节活性成分接触所需耙点的方式。例如，可将调节释放的制剂设计成活性剂的释放完全集中在远端大肠，从盲肠开始，通过上行、横向和下行结肠继续，终止于S形结肠。或者，例如，可将调节释放的组合物设计成药物的递送集中在近侧小肠，从十二指肠开始，终止于回肠。在其他例子中，可将调节释放的制剂设计成在空肠中开始释放活性剂并在横向结肠或直肠中终止释放。存在各种可能性和组合，显然并不限于这些例子。术语"调节释放"包括"延长释放"和"延迟释放"制剂，以及同时具有延长释放和延迟释放特征的制剂。"延长释放"的制剂可延长药物释放或靶向所需部位的时间。"延迟释放"的制剂可被设计成能将药物活性化合物的释放延迟指定时间。这种制剂在这里被称为"延迟释放"或"延迟起效"的制剂或剂型。本发明调节释放的制剂包括同时显示延迟和延长释放特征的制剂，例如仅在固定时间段之后或者在发生生理化学变化后开始释放，然后在延长的时间范围内继续释放。本文所用术语"速释制剂"用于描述超过约50%的活性成分在不到约2小时的时间内从剂型释放的那些制剂。这种制剂在这里也被称为"常规制剂，，。本文所用短语"不依赖周围pH的药物释放分布"有力地表示一种药物组合物，该组合物包含非肠溶性或者其渗透性或溶解度性质不会随环境(即外界pH)而改变的聚合物体系。就是说，释放特征是(例如)溶出基本不受pH影响或者与环境pH变化无关的药物组合物。这对应于pH依赖性的释放特征，其释放特征根据环境pH而变化。已知某些中链和长链脂肪酸对肠上皮具有一定作用，导致肠膜对原本不可渗透性或者渗透性有限的实体的渗透性增加。中链甘油三酯(包括但不限于癸酸钠)能使小肠吸收比回肠或结肠吸收提高更大程度(附上结果)。在研究长链多不饱和脂肪酸，主要是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)对胰岛素大鼠肠循环原位吸收的影响中，Suzuki等表明EPA和DHA都能强效提高胰岛素吸收并在直肠和结肠给药后诱导低血糖。DHA不会导致肠粘膜的总体形态变化(Suzuki等，JournalofPharmaceuticalSciences,第87巻，10:第1196-1202页)；1998)。因此，显然中链甘油三酯能提高肠渗透性而DHA是促进胰岛素和可能的其他大分子，包括肽和蛋白质的肠吸收的可能方式，而不会对上皮细胞造成任何严重损伤。将渗透性差的实体与中链或长链脂肪酸组合，靶向递送至肠道或结肠局部区域有可能提高渗透性差的实体的吸收。本发明试图通过利用胶凝剂(包括但不限于明胶、果胶、藻酸盐或壳聚糖中的一种或其混合物)，用或不用其他结肠特异性包衣，来包封多不饱和脂肪酸配制的实体而实现这种递送。因此，虽然本发明的主要优点涉及为结肠吸收或者为治疗患病肠道或结肠组织而提高结肠递送，本发明还可能开发结肠中不可溶的疏水和亲脂性药物的持续吸收。通过扩展，本发明还有利于开发新型组合疗法以及包括在不同时间点释放一种或多种药物的创造性时间疗法。肠道疾病胃肠道疾病是一种重要的全球健康问题。炎性肠病，包括诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎等的一大类疾病在美国每年影响近1百万人。两种最常见的肠道炎症，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)统称为炎性肠病(IBD)。该病症是远端肠道(下侧小肠、大肠和直肠)而非近端肠道(胃和上侧小肠)的疾病。两者中，溃疡性结肠炎主要影响结肠，而克罗恩病也影响远端小肠。靶向释放/提高的持续吸收/降低的副作用他克莫司在胃肠道不同区域的吸收不同，小肠吸收最佳，回肠和结肠吸收效率降至小肠吸收的一半。并且，存在食物影响。口服常规IR片剂之后，胃肠道吸收后，药物效果维持8-12小时。口服剂量一般在每天2.5-10毫克的范围内，例外情况下提高至20毫克/天。根据常规给药方案，他克莫司每天给予两次，通常在早餐前给予一次，第二次在下午晚些时候给予。由于最初小肠快速吸收导致高于治疗的血浆浓度，与他克莫司治疗有关的副作用包括肾毒性和免疫抑制导致的患者感染。需要一种控释剂型，该剂型能防止毒副作用，同时提高回肠和结肠的吸收。将他克莫司配制成微囊剂型能够提高他克莫司的结肠吸收，其芯体预先溶解。并且，通过开发缓释剂型，不论是调节芯体配方以实现缓释或用缓释聚合物对表面进行包衣都将降低峰值血浆药物浓度，从而降低潜在的剂量相关副作用，包括肾毒性、神经毒性和过度免疫抑制。炎性肠病(IBD)虽然UC和CD是两种不同的IBD病症，但是一般用相同的药物来治疗UC和CD。治疗中常用的药物包括类固醇(例如布地奈德和其他皮质类固醇，肾上腺类固醇如氯泼尼松和氢化可的松)；细胞因子如白介素-10;抗生素；免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素和抗-肿瘤坏死因子(TNF)试剂如可溶性TNF受体和TNF引起的抗体；以及抗炎剂如锌。IBD最常用的处方药包括柳氮磺吡啶(水杨酰基-偶氮-磺胺吡啶，或"SASP")和相关的5-氨基水杨酸("5-ASA")产品，包括美沙拉秦。克罗恩病导致的回肠(小肠最远区段)炎症称为回肠炎。如果同时涉及小肠和大肠，该病症称为克罗恩小肠结肠炎(或回肠结肠炎)。也可使用其他描述性术语。诊断通常由x射线或结肠镜检査进行。治疗包括抗炎药、免疫抑制剂或抗生素。严重病例需要外科手术。克罗恩病是全球活跃的研究领域，正在探索具有改善患者生活前景的新型治疗手段。胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)GIGVHD是一种威胁生命的病症，并且是导致骨髓和干细胞移植失败是最常见原因。这些方法越来越多地被用于治疗白血病患者和其他癌症患者以消除残余疾病和降低复发可能性。与患者可能排斥器官的实体器官移植物不同，GVHD中是供体细胞开始攻击患者，最常见是肠道、肝脏和皮肤。轻度到中度GIGVHD的患者通常出现食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等症状。如果不进行治疗，GIGVHD会在胃肠道内恶化形成溃疡，在最严重的情况下可能致命。目前GIGVHD的标准治疗是全身给予免疫抑制剂如泼尼松，由于感染和患者虚弱而导致死亡率居高不下。并且，这些药物尚未得到美国或欧盟批准用于治疗GIGVHD，而是适应症外(off-label)用作该病症的探索性疗法。本发明能结肠靶向地释放他克莫司，是新型的口服、局部起效活性疗法，能减少对目前用于防止和控制GIGVHD的全身免疫抑制药物如泼尼松的需要。诸如泼尼松等药物具有损害患者免疫系统的不良且可能危险的副作用，使他们易受机会性感染，同时基本限制了骨髓和干细胞移植物所需的抗癌作用。将结肠靶向他克莫司疗剂设计成能减少对全身免疫抑制药物的需要，从而改善骨髓和干细胞移植的结局。不论是适应症内还是适应症外，他克莫司都被视作IBD的一般治疗且广泛用于该目的。然而，他克莫司治疗存在明显问题，包括下文详述的副作用。此外，在高和多重日剂量中，半衰期和效力曲线均小于最大值，反应和消退速率较低，复发率较高，涉及作用部位和作用机制以及递送至远端肠道细胞的效率。小肠广泛性他克莫司吸收降低其在肠道远端部位的利用度，而这些部位是需要发挥治疗效果的部位和优选的递送部位，从而必需给予高剂量。理想地，他克莫司应以未改变形式到达远端肠道(回肠和/或结肠)，而不是以母体化合物形式吸收进入全身循环。以母体化合物形式从近端和/或远端部位吸收进入全身循环可导致与吸收药物相关的副作用及其全身作用。现有的他克莫司口服剂型，即软明胶胶囊或口服混悬剂不适合控释或回肠/结肠靶向释放。为克服全身性副作用以及频繁给予高剂量的需要，本发明首次提出将他克莫司配制成溶解制剂，用胶凝剂包封以制备微囊。包封剂可包含仅在回肠26或结肠中释放的控释聚合物，或者可以用具有该效果的聚合物或其他物质进行包衣。优点包括已知导致剂量相关毒性(包括肾毒性)的活性他克莫司的全身吸收减少，释放足够剂量的可溶形式他克莫司以及他克莫司在结肠中的广泛分布。而且，在包封外壳掺入粘膜粘附剂或用粘膜粘附剂包衣包封外壳可确保微囊先与结肠粘膜层接触再于患病组织附近释放活性剂。对于某些克罗恩病亚型，可能需要在整个胃肠道(包括小肠)释放。类似于GI-GVHD，优选在从小肠到结肠的整个胃肠道中持续释放。本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少一组含他克莫司的微囊，给予患者后，在整个胃肠道中或者沿胃肠道在预定区域显示单峰、双峰或多峰释放分布。多微囊或微球调节释放的组合物可包含至少两组含他克莫司的微囊，给予患者后，显示双峰或多峰释放分布，从而导致治疗有效药动学参数内的血浆分布。在一种情况下，本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少两组含他克莫司的微囊，给予患者后显示脉冲式释放分布。在另一种情况下，本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少两组他克莫司微囊，给予患者后产生脉冲式血浆分布。本发明还提供了一种多微囊调节释放的组合物，其包含至少两组含活性成分的微囊，给予患者后产生的血浆分布类似于至少按顺序给予一种速释剂型和另一种缓释剂型产生的血浆分布。在一种情况下，本发明提供了一种多微囊调节释放的组合物，使得他克莫司在回肠或结肠中释放，活性剂不吸收而具有局部活性。在本发明中，微囊芯体组合物可包含液体形式的赋形剂，联用或不依赖外壳或包衣而实现控释或缓释。这种剂型可包含各种温度调节的脂基、蜡状赋形剂，包括但不限于饱和甘油三酯的GattefosseGelucire⑧类，Witepsol⑧饱和甘油三酯的Sasol类，接触胃肠道环境时具有相当的缓释效果。微囊芯体组合物可包含半液体或固体形式的赋形剂，联用或不依赖外壳或包衣而实现控释或缓释，或者芯体构成完整微囊或微球。药学上可接受的赋形剂可选自载体、填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶解延缓剂、吸收加速剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、稳定剂、着色剂、缓冲液、分散剂、防腐剂、有机酸和有机碱。本发明调节释放的组合物可包含速释芯和半透膜。在一些实施方式中，本发明调节释放的组合物可包含调节释放的半固体芯和半透膜。本发明还提供了通过制剂的耙向释放而可能易于在小肠中吸收但结肠吸收有限的药物的缓释，其中药物或其他物质是预先溶解的。这种药物的例子包括他克莫司。本发明还开发了与抗氧化剂或核因子KB抑制剂组合的缓释他克莫司，所述抗氧化剂或核因子KB抑制剂包括但不限于类姜黄色素，例如但不限于姜黄素，以降低肾毒性或提高炎性肠病的治疗有效性或提高糖尿病相关肾病的治疗效力。本发明还开发了与霉酚酸酯和/或其他免疫抑制剂组合的缓释他克莫司、西罗莫司、环孢菌素或其衍生物以提高移植后治疗的控制。本发明还包括治疗炎性肠病的方法，该方法包括给予需要的对象一种药物组合物，该组合物包含一定剂量的他克莫司或其药学上可接受的盐、酯和前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。优选开发这种制剂以确保在回肠和/或结肠中释放。本发明的另一实施方式涉及治疗炎性肠病的方法，该方法包括给予需要的对象一种药物组合物，该组合物包含他克莫司和类姜黄色素，例如但不限于姜黄素，同样靶向回肠或结肠释放。本发明的另一实施方式涉及开发与天然植物、海洋或其他提取物组合的缓释他克莫司，所述提取物包括精油，例如印楝油、芦荟和CO类多不饱和油，包括EPA、DHA和CLA，含有或不含植物提取物例如但不限于浆果提取物、三法耳(tripala)、姜黄(tumeric)、白藜芦醇、间苯二酚/酚类脂质、类黄酮及其任何天然或合成衍生物。本发明的另一实施方式涉及一种药物组合物，其包含沿胃肠道任意部位释放的任意上述实例的组合。本发明的另一实施方式涉及药物与载体的非共价复合物，所述载体包括例如环糊精，麦芽糊精，糊精或其改性形式，这些物质沿胃肠道靶向释放到特定部位。本发明的另一实施方式是胃肠道靶向释放的制剂，其包含偶联的药物，偶联可防止全身或淋巴脉管系统吸收但又保留局部肠道治疗效果。本发明的另一实施方式是胃肠道靶向释放的制剂，其包含用其他赋形剂、渗透促进剂，例如但不限于十二烷酸钠(C12)、癸酸钠(C10)和/或棕榈酸钠(C16)配制的微溶性活性剂，包括小分子和生物药。在本发明中，在治疗器官移植排斥的研究中，活性药物成分可互换，包括单独使用他克莫司或联用EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物学和活性实体(包括siRNA构建物)中的任一种或其组合。在本发明中，在治疗炎性肠病的研究中，活性药物成分可互换，包括单独使用他克莫司或联用EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物学和活性实体(包括siRNA构建物)中的任一种或其组合。在本发明中，在治疗移植物抗宿主病的研究中，活性药物成分可互换，包括单独使用他克莫司或联用EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物学和活性实体(包括siRNA构建物)中的任一种或其组合。在本发明中，免疫调节剂，包括抗原、佐剂、乳化剂、油和小分子物质可互换，可用于开发疫苗、口服耐受调节剂和变应原调节剂，包括siRNA构建物。本发明能够开发包括一层或多层的固体、半固体或液体填充的微囊，使用常规无缝微囊工艺、改良的熔融挤压、独特的包衣、独特的药物分层或能够制备所需剂型的其他工艺进行制备。本发明提供了一种固体口服剂型，其包含本发明的多微囊调节释放组合物，所述微囊为一层或多层。两层微囊具有胶凝剂与控释聚合物或其他包衣构成或者由控释聚合物或其他材料构成的外壳。本发明还提供了一种囊剂，其包含本发明的多微囊调节释放组合物，以便给予儿童、老人或其他吞咽困难的患者。通过以下实施例将更清楚地理解本发明。实施例图7显示了具有控释聚合物包衣的液体填充的微囊。该剂型包含用合适的胶凝剂C包封的活性物质L，对其可进一步包衣以实现沿胃肠道的控释或耙向释放。活性物质是溶解度或渗透性提高的形式。空心箭头表示药物分子M释放进入外部介质，释放时是完全溶解的形式。实施例l:每天一次的他克莫司根据以下方法制备芯体制剂。将他克莫司溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与Labrafil和橄榄油的合适混合物进行惨混。根据以下方法制备外壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至7(TC直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂确有一定程度的缓释作用。_成分%w/w芯体组成他克莫司3.25Labrafil36.4橄榄油47.65乙醇12.7外壳组成明胶卯.O山梨醇10.0表l:每天一次的他克莫司实施例2他克莫司从实施例1未包衣微囊的释放图1的溶出曲线显示了他克莫司从微囊的以下释放情况，以微囊总含量的百分比表示1小时内小于55%;4小时内小于80%;12小时内小于90%，24小时内小于或等于100%。实施例3他克莫司从依次用增重12.5%的EudragitTMRS30D和增重25%的EudragitFS30D包衣的实施例1微囊释放图2的溶出曲线显示了他克莫司从微囊的以下释放情况，以微囊总含量的百分比表示1小时内小于10%;4小时内小于30%;12小时内小于75%，24小时内小于或等于100%。这适合30每天一次的全身吸收产品或回肠/结肠特异性产品。实施例4他克莫司从包含30%(以效力计)未包衣和70%(以效力计)依次用增重12.5%的EudragitRS30D和增重25%的EudragitFS30D包衣的实施例1微囊复合物释放图3的溶出曲线显示他克莫司从微囊的以下释放情况，以微囊总含量的百分比表示1小时内小于20%;4小时内小于35%;12小时内小于65%，24小时内小于或等于100%。实施例5他克莫司从用增重15%的EudragitRS30D包衣的实施例1微囊释放图4的溶出曲线显示了他克莫司从微囊的以下释放情况，以微囊总含量的百分比表示1小时内小于30%;4小时内小于50%;12小时内小于85%,24小时内小于或等于100%。实施例6他克莫司从依次用增重15%的EudragitTMRS30D和增重25%的EudragitTMFS30D包衣的实施例1微囊释放图5的溶出曲线显示了他克莫司从微囊的以下释放情况，以微囊总含量的百分比表示1小时内小于10%;4小时内小于30%;12小时内小于75%，24小时内小于或等于100%。这适合每天一次的全身吸收产品，或者更具体说，回肠/结肠特异性产品。实施例7他克莫司从用比率90:10，95:05和50:50的EudragitRS30D和EudragitFS30D的组合包衣的实施例1微囊释放图6的溶出曲线显示了他克莫司从微囊的以下释放情况，以微囊总含量的百分比表示1小时内大于20%且小于50%;4小时内大于35%且小于60%;12小时内大于65%且小于90%，24小时时大于90%。实施例8:每天一次的他克莫司如下所示制备芯体制剂将他克莫司加入适当体积的Gdcuire33/01，加热并搅拌直至溶解。溶解后，将该溶液与合适体积的橄榄油进行掺混。如下所示制备外壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至70°C直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂本身缓释。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>该缓释包衣包含比率95:5的EudragitRS:EudragitRL。该组成包含95:5EudragitRS:RL，用EudragitFS30D进一步包衣。实施例9:每天一次的他克莫司如下所示制备芯体制剂将他克莫司加入适当体积的Gelcuire44/01，加热并搅拌直至溶解。溶解后，将该溶液与合适体积的鱼油进行掺混。如下所示制备外壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至70°C直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂本身缓释。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表3:每天一次的他克莫司他克莫司从未包衣微囊的释放情况如下所示4小时内释放50%;12小时内释放100%。为得到每天一次的产品，用缓释聚合物或结肠特异性聚合物与缓释聚合物的组合对微囊进行包衣。缓释包衣包含Surelease,包衣液中包括或不包括高或低分子量的果胶，用pH敏感的EudragitFS30D对微囊进行或不进行进一步包衣。实施例10:回肠和结肠特异性的他克莫司如下所示制备芯体制剂。将他克莫司溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与Labrafil和橄榄油的适当混合物进行掺混。如下所示制备衣壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至7(TC直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂还包括添加的回肠和/或结肠特异性释放的聚合物包衣以实现一定程度的靶向和/或释放。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表4:回肠和结肠特异性的他克莫司为得到回肠和结肠特异性的产品，用缓释聚合物或结肠特异性聚合物和缓释聚合物的组合对微囊进行包衣。缓释包衣包括依次用增重12.5%的EudragitRS30D和增重25%的EudmgitFS30D对微囊进行包衣。实施例ll:回肠和结肠特异性的他克莫司如下所示制备芯体制剂。将他克莫司溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与Labrafil和印楝油的适当混合物进行掺混。如下所示制备外壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至7(TC直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂具有一定程度的缓释作用。成分%w/w芯体组成他克莫司2.5-25Labrafil15-35印楝油32.5-70乙醇12.5外壳组成明胶卯.O山梨糖醇10.0表5:回肠和结肠特异性的他克莫司为得到回肠和结肠特异性的产品，用缓释聚合物或结肠特异性聚合物和缓释聚合物的组合对微囊进行包衣。实施例12:回肠和结肠特异性的他克莫司如下所示制备芯体制剂。将他克莫司溶解在适当体积的乙醇中。溶解后，将该溶液与Labrafil和鱼油的适当混合物进行掺混。如下所示制备外壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至7(TC直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂具有一定程度的缓释作用。34<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表6:回肠和结肠特异性的他克莫司为得到回肠和结肠特异性的产品，用增重30%的重量比为2:1的Surelease⑧和USP果胶的组合作为缓释聚合物对微囊进行包衣。实施例13:回肠和结肠特异性的他克莫司如下所示制备芯体制剂。将聚乙二醇400、单油酸甘油酯、单油酸十甘油酯(Decaglycerylmonooleate)在50'C混合在一起直到形成溶液。将他克莫司以及添加的丙二醇和亚油酸生育酚酯和混合物在惰性气体气层(inertgasblanket)下搅拌直至溶解。如下所示制备衣壳溶液将适量明胶和山梨糖醇加入水中，加热至7(TC直到形成溶液。使用SpherexLabo制备微囊，得到2层微囊，其芯体包含溶解度和渗透性提高的他克莫司制剂。此外，芯体制剂具有一定程度的缓释作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表7:回肠和结肠特异性的他克莫司为得到回肠和结肠特异性的产品，用增重30%的重量比为2:1的Surdease⑧和USP果胶的组合作为缓释聚合物对微囊进行包衣。实施例13-包衣制备并测试了以下选项EudragitTMRS_用EudragitRS对含他克莫司的微囊进行包衣，用EudragitFS30D进行或不进行进一步包衣。Surelease-用Surelease⑧对含他克莫司的微囊进行包衣，用EudragitFS30D进行或不进行进一步包衣。Surelease⑧和果胶-用Surelease⑧对含他克莫司的微囊进行包衣，包衣液中包含或者不含高或低分子量的果胶，用pH敏感的EudragitFS30D对微囊进行或不进行进一步包衣。Surelease⑧和藻酸盐-用Surelease⑧对含他克莫司的微囊进行包衣，包衣液中包含或者不含藻酸盐，用pH敏感的EudragitFS30D对微囊进行或者不进行进一步包衣。缓释包衣可包含增重30%重量比为2:1的Surelease⑧和USP果胶的组合。或者，缓释包衣可包含增重22%的EudragitRS。每天一次的制剂通常包含未包衣和包衣微囊的混合物，使得在6到12之间释放0-50%，在12-24之间释放0-100%。本发明考虑他克莫司制剂与其他治疗或预防性活性实体联用，作为单一固定组合剂型或分别给予。为了治疗或预防实体器官移植排斥，考虑其他免疫抑制剂，单独使用或与他克莫司或其衍生物联用。这些免疫抑制剂包括但不限于各种其他钙调磷酸酶抑制剂，例如但不限于阿贝莫司、地弗莫司(Deforolimus)、依维莫司、依维莫司、依维莫司、西罗莫司、他克莫司、噻罗莫司(Temsirolimus)、糖皮质类固醇；细胞生长抑制剂，例如阿那白滞素、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤、霉酚酸、沙利度胺；抗体，例如T-细胞受体导向的抗-CD3OKT3;亲免素受体粘合剂西罗莫司；干扰素；阿片类；TNFa-结合蛋白，包括但不限36于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、姜黄素(cucumin)和西阿尼醇；和用作肌苷单磷酸脱氢酶的非竞争性、选择性、可逆性抑制剂的麦考酚酸吗乙酯酸(MycophenolateMofetilacid)。上述物质包括它们的衍生物，包括经改性而包含偶联的NO供体的物质。本发明并不限于上文所述的这些实施方式，其中的细节可以变化。3权利要求1.一种口服他克莫司组合物，其包含微囊，微囊具有含溶解的液体形式的他克莫司的芯体，所述微囊的释放分布是在整个胃肠道释放预先溶解的他克莫司。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微囊的释放分布是在小肠中释放预先溶解的他克莫司。3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述微囊的释放分布是在回肠中释放预先溶解的他克莫司。4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊的释放分布是在结肠中释放预先溶解的他克莫司。5.如权利要求1或4所述的组合物，其特征在于，芯体中所述他克莫司的含量为0.5-25重量％，优选2.5-15重量％。6.如权利要求1或5所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，1小时内释放小于30%的他克莫司。7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，1小时内释放小于20%的他克莫司。8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，4小时内释放小于60%的他克莫司。9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，4小时内释放小于35%的他克莫司。10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，12小时内释放小于90%的他克莫司。11.如权利要求10所述的组合物，_其特征在于，当暴露于使用环境时，12小时内释放小于65%的他克莫司。12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，24小时内释放小于或等于100%的他克莫司。13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其特征在于，当暴露于使用环境时，1小时内释放小于20%的他克莫司，4小时内释放小于35%的他克莫司，12小时内释放小于65%的他克莫司，12至24小时间释放基本上所有剩余的他克莫司。14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊包括含有溶解的他克莫司的固体外壳。15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊经修饰以提供所述释放分布。16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述调节释放归因于聚合物包衣。17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述聚合物材料是甲基丙烯酸酯。18.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述聚合物材料是乙基纤维素。19.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述聚合物材料是甲基丙烯酸酯和乙基纤维素的复合材料。20.如权利要求17-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述包衣包含溶出促进剂。21.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述溶出促进剂被胃肠道中正常存在的细菌降解。22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述溶出促进剂选自果胶、直链淀粉和藻酸盐中的一种或多种。23.如权利要求20-22中任一项所述的组合物，其特征在于，所述溶出促进剂的含量是乙基纤维素的0.5-2重量％。24.如权利要求14-23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述芯体包含他克莫司、增溶剂、辅助乳化剂、表面活性剂、渗透促进剂和载体。25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂包括乙醇。26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂包括甘油三酯。27.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述辅助乳化剂包括脂肪酸酯复合物。28.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述表面活性剂包括脂肪酸酯复合物。29.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述渗透促进剂包括脂肪酸酯复合物。30.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述载体包括疏水液体。31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述疏水液体包括油。32.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述油是橄榄油。33.如权利要求1-32中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含第一组含他克莫司的微囊和第二组含他克莫司的微囊。34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述第一组包括未包衣微囊。35.如权利要求33或34所述的组合物，其特征在于，所述第二组包括包衣微囊。36.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含10-40重量％的未包衣微囊和60-90重量％的包衣微囊。37.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含约25重量％的未包衣微囊和约75重量％的包衣微囊。38.如权利要求1-37中任一项所述的组合物，其特征在于，所述他克莫司采用全身吸收最大化的方式沿胃肠道释放。39.如权利要求1-37中任一项所述的组合物，其特征在于，所述他克莫司采用系统前粘膜吸收最大化的方式沿胃肠道释放。40.如权利要求1-37中任一项所述的组合物，其特征在于，所述他克莫司采用局部胃肠活性最大化的方式沿胃肠道释放。41.如权利要求1-37中任一项所述的组合物，其特征在于，所述他克莫司采用时间疗法最大化的方式沿胃肠道释放。42.如权利要求1-41中任一项所述的组合物，其特征在于，所述制剂包含粘合剂实体，如粘膜粘合剂或生物粘合剂。43.如权利要求1-42中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊以硬明胶胶囊、喷洒剂或片剂的形式给予。44.如权利要求1-43中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊还包含使他克莫司的溶解度最大的赋形剂。45.如权利要求1-44中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含使他克莫司在回肠中的渗透性最大的赋形剂。46.如权利要求45所述的组合物，其特征在于，所述回肠渗透性促进剂选自以下一种或多种癸酸钠、十二烷酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、表面活性剂、脂质体、甘油三酯、聚醚、胆盐、氧化氮供体、甘油三酯、羟化酶抑制剂和/或抗氧化剂。47.如权利要求1-46中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含使他克莫司在结肠中的渗透性最大化的赋形剂。48.如权利要求47所述的组合物，其特征在于，所述结肠渗透性促进剂选自以下一种或多种癸酸钠、十二烷酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、表面活性剂、脂质体、甘油三酯、聚醚、胆盐、氧化氮供体、甘油三酯、羟化酶抑制剂和/或抗氧化剂。49.如权利要求1-48中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含提高他克莫司在回肠和结肠中的治疗效力的赋形剂。50.如权利要求49所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂选自以下一种或多种吸收限制剂、吸收促进剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、共溶剂、精油如0)3油、天然植物提取物如印楝油、离子交换树脂、细菌可降解的偶联接头如偶氮键、多糖如直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖和环糊精。51.如权利要求1-50中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含提高他克莫司在胃肠道吸收后的全身性生物利用度的赋形剂。52.如权利要求51所述的组合物，其特征在于，所述提高他克莫司在小肠吸收后的全身性生物利用度的赋形剂包括流出泵抑制剂如PgP泵抑制剂和代谢抑制剂如细胞色素P4503A抑制剂。53.如权利要求1-52中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含降低与他克莫司小肠吸收有关的全身性副作用的赋形剂。54.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，所述降低他克莫司小肠吸收有关的全身性副作用的赋形剂包括抗氧化剂如类姜黄色素，类黄酮，或更具体包括姜黄素、(3-胡萝卜素、a-生育酚、抗坏血酸盐或拉扎洛依。55.如权利要求1-54中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在24小时内促进吸收。56.如权利要求1-55中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防实体器官排斥。57.如权利要求1-55中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防移植物抗宿主病。58.如权利要求57所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防胃肠移植物抗宿主病。59.如权利要求1-55中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防炎性肠病。60.如权利要求1-55中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防溃疡性结肠炎。61.如权利要求1-55中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防克罗恩病。62.如权利要求1-55中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物与另一种活性药物成分在单一口服剂型中组合。全文摘要提供了一种口服他克莫司组合物，其包含微囊，微囊具有含溶解的液体形式的他克莫司的芯体。微囊的释放分布是在整个胃肠道中释放预先溶解的他克莫司。组合物例如可用于治疗或预防实体器官移植排斥。文档编号A61K31/436GK101677964SQ200880016191公开日2010年3月24日申请日期2008年4月4日优先权日2007年4月4日发明者I·库尔特申请人:希格默伊德药业有限公司