专利名称：一种他克莫司软膏的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有他克莫司的软膏组合物。本发明新颖的软膏组合物可用作皮肤局部给药系统，用于治疗特应性皮炎。
背景技术：
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD，也称为特应性湿疹)是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因和发病机制尚不明确，但普遍认为与免疫功能异常有关。由于缺乏特效治疗手段，对患者生活质量影响较大，且其发病率日益上升，因此成为近年来的研究热点。近40年来，外用皮质类固醇已成为AD的主要治疗方法，但这类药物治疗AD存在明显的局限性，长期应用易导致皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张等不良反应，因而仅限于短期治疗，并且激素制剂不能用于颜面和颈部。因此迫切需要一种非皮质类固醇类，且安全有效的治疗药物。他克莫司(Tacrolimus, FK506),商品名为普乐可复(PullockReusable),是日本藤泽集团(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10 100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。已知他克莫司外用可用于治疗皮肤病，如特应性皮炎。目前患特应性皮炎的患者数量显著增加。已知患特应性皮炎患者与正常对象相比表皮脂质和角质水分含量更低，形成水脂膜的能力更低，并且对外部刺激的抵抗阈值更低。而且，已知皮肤的异常干燥或瘙痒是由于皮肤屏障功能的损坏而致。因此，需要含有他克莫司的外用制剂。已有的含有他克莫司的外用制剂，例如软膏、洗剂、乳膏和凝胶。大部分含有他克莫司的现有的产品仍然为油性基质软膏剂，由于该软膏剂为油脂性基质，因此存在令人不愉快的粘性以及油腻性，而且不容易清洗，更重要的是软膏基质的特性限制了药物自其中的释放，影响药物渗透性，阻碍药效的及时发挥。因此，本领域仍然需要有适合于他克莫司给药特别是通过皮肤给药的性能改进的组合物。由于他克莫司在水和脂溶性溶剂中溶解不佳，因此含有其的制剂需要能溶解他克莫司的增溶剂。通常使用表面活性剂作为增溶剂。然而，由于其皮肤刺激性，表面活性剂不适用于治疗皮肤病(如特应性皮炎)的制剂。除表面活性剂以外的可用的增溶剂非常有限。这些增溶剂可能如表面活性剂一样具有皮肤刺激性，或可能使活性成分如他克莫司在化学上不稳定，因此不适宜采用具有所述不理想特性的增溶剂。此外，为了降低他克莫司软膏引起的皮肤刺激性，优选的是能够形成不与软膏基质混溶的稳定液滴分散体的增溶剂。而且，在治疗皮肤病(如特应性皮炎)的情况下，由于他克莫司为免疫抑制剂因此优选将其表面递送。如果全身施用他克莫司，则可引起不期望的副作用(例如肾功能障碍)以及导致感染正常情况下免疫系统可预防的疾病的风险 。此外，优选的是药物产品具有足够的化学和物理稳定性。
因此，本发明的目的是提供一种具有增强渗透性和低皮肤刺激性的含有他克莫司的外用制剂。
发明内容
本发明提供一种他克莫司的软膏剂，其中包含他克莫司，软膏基质、渗透促进剂、聚乙烯醇和薄荷油。软膏的基质包括高级脂肪酸及其酯(例如己二酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蘧酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物)、蜡(例如鲸蜡、蜂蜡、地蜡)、高级醇(例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇)、烃类(例如亲水性凡士林、白凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡)、动物和植物油及其组合。除以上所述基质外，本发明的软膏可以任选地包含石蜡如液体石蜡、羊毛脂、动物和植物油、天然蜡、氢化大豆磷脂(卵磷脂)、高级醇。所述乳膏还可包含例如表面活性剂(如聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯或聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯乙二醇烷基醚)，pH调节剂(如二异丙醇胺或氢氧化钠)，稳定剂(如磷酸氢钠、氯化纳或亚硫酸钠)，防腐剂(如羟苯甲酯、羟苯乙酯
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寸/ ο软膏基质的油相可以选自凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、硬脂酸、植物油、高级醇中的一种或多种。软膏基质的乳化剂类型可以选自皂类、月桂醇硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类等等中的一种或多种。乳化剂的具体物质可选自三乙醇胺、氢氧化铝、双硬脂酸铝、十二烷基酸钠、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯等等中的一种或几种。在本发明的一个实施方式中，优选的软膏基质的油相为硬脂酸、蓖麻油、凡士林、液体石蜡、羊毛脂中的一种或多种，乳化剂为三乙醇胺、单硬脂酸甘油酯、十二烷基酸钠、聚山梨酯80中的一种或多种。
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渗透促进剂可以选自二甲亚砜及其类似物，例如十二烷基甲基亚砜、癸基甲基亚砜，氮酮类物质(例如lauiOcapam)，醇类，例如多元醇，低级醇等等，以及氨基酸，油酸，磷脂等物质中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，其中所述多元醇、低级醇是选自下列中的一种或多
种乙醇、异丙醇、丙二醇、乙二醇。在本发明的一个实施方式中，优选的渗透促进剂是十二烷基甲基亚砜、丙二醇、异丙醇、油酸、氮酮和磷脂中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，其中聚乙烯醇优选是聚乙烯醇-124。在本发明的他克莫司软膏剂中，他克莫司的重量份数为O. 1-5份，优选O. 3-1份。在本发明的他克莫司软膏剂中，软膏基质的重量份数为500-1000份，优选700-950 份。在本发明的他克莫司软膏剂中，渗透促进剂的重量份数为5-100份，优选10-50份。在本发明的他克莫司软膏剂中，聚乙烯醇-124的重量份数为5-100份，优选10_50份。在本发明的他克莫司软膏剂中，薄荷油的重量份数为5-100份，优选10-50份。在本发明的一个优选的实施方案中，含有按重量份数计的他克莫司O. 3-1份，软膏基质700-950份，渗透促进剂10-50份，聚乙烯醇-124 10-50份，薄荷油10-50份。
本发明的他克莫司软膏中的渗透促进剂能够加速他克莫司渗透穿过皮肤，聚乙烯醇具有粘着性和成膜性，具有稳定性好，吸收起效快，成膜后增强药物在皮肤上的停留等优点，薄荷油属于萜烯类化合物，能够促进药物的渗透并刺激皮下毛细曲管的血液循环，此外还能提供清凉舒适的使用感受。上述三类物质的组合使本发明的他克莫司软膏与普通他克莫司软膏相比，具有更强的药物渗透性和更低的皮肤刺激性和更舒适的使用感受。
具体实施例方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。A.制剂实施例实施例I，他克莫司O. 3份，硬脂酸150份，蓖麻油150份，液体石蜡100份，三乙醇胺20份，甘油60份，蒸馏水420份，十二烷基甲基亚砜40份，油酸40份，聚乙烯醇-12480份，薄荷油30份(均按重量份数计)制备方法将硬脂酸、蓖麻油、液体石蜡混合，在80°C水浴上融化。另取三乙醇胺、甘油与蒸馏水混匀，加热至相同温度，缓缓加入油相，边加入边搅拌直至乳化完全，冷却备用。另取十二烷基甲基亚砜，油酸，聚乙烯醇-124和薄荷油，加入研细的他克莫司，搅拌均匀。将所得产品边搅拌边加入前述制得的软膏基质中，即得。实施例2，他克莫司I份，硬脂酸100份，聚山梨酯80 60份，液体石蜡60份，白凡士林100份，甘油100份，山梨酸5份，蒸馏水474份，油酸20份，丙二醇30份，聚乙烯醇-12430份，薄荷油20份(均按重量份数计)实施例3,他克莫司5份,石腊100份，白凡士林100份,单硬脂酸甘油酯150份，液体石蜡150份，聚山梨酯80 20份，羟苯乙酯10份，蒸馏水300份，癸基甲基亚砜45份，laurocapam55份,聚乙烯醇-124 45份,薄荷油30份(均按重量份数计)实施例4，他克莫司O. I份，硬脂醇220份，十二烷基酸钠15份，白凡士林250份，羟苯甲酯2份，丙二醇100份，蒸馏水308份，磷脂40份，异丙醇5份，聚乙烯醇-124 40份，薄荷油20份(均按重量份数计)实施例5，他克莫司O. 5份，硬脂酸甘油酯35份，硬脂酸120份，液体石蜡60份，白凡士林10份，羊毛脂50份，三乙醇胺5份，蒸馏水420份，十二烷基甲基亚砜15份，磷脂20份，聚乙烯醇-124 40份，薄荷油20份(均按重量份数计)实施例6，他克莫司O. 5份，硬脂酸甘油酯35份，硬脂酸120份，液体石蜡60份，白凡士林10份，羊毛脂50份，三乙醇胺5份，蒸馏水420份，十二烷基甲基亚砜15份，磷脂20份，聚乙烯醇-0588 40份，薄荷油20份(均按重量份数计)实施例7，他克莫司O. 5份，硬脂酸甘油酯35份，硬脂酸120份，液体石蜡60份，白凡士林10份，羊毛脂50份，三乙醇胺5份，蒸馏水420份，十二烷基甲基亚砜15份，磷脂20份，聚乙烯醇-1788 40份，薄荷油20份(均按重量份数计)
实施例2-7的制备方法与实施例I相似，按照乳剂型基质的常规制备方法，称取软膏基质中的油相，加热融化后，加入软膏基质中的乳化剂和水形成的混合物，搅拌直至乳化完全。另取渗透促进剂、聚乙烯醇和薄荷油，与研细的他克莫司混合，在搅拌中加入制得的软膏基质中。对照实施例8，他克莫司O. 3份，硬脂酸200份，蓖麻油200份，液体石蜡150份，三乙醇胺20份，甘油80份，蒸馏水450份(均按重量份数计)制备方法将硬脂酸、蓖麻油、液体石蜡混合，在80°C水浴上融化。另取三乙醇胺、甘油与蒸馏水混匀，加热至相同温度，缓缓加入油相，边加入边搅拌直至乳化完全，冷却备用。将研细的他克莫司加入上述制得的软膏基质中，搅拌均匀，即得。B.实骀实施例一、本实验的目的在于测定他克莫司软膏的皮肤累积透过暈及皮肤滞留暈。方法取Wistar大鼠，体重为200 250g。将其断颈处死、剃毛，分离完整的腹部皮肤，小心剥离皮下脂肪，洗净后备用。采用改良Franz扩散池法，将上述处理好的皮肤置于供给室和接受室间，角质层面向供给室；接受液为PBS(pH7. 4)，供给室中加入I. Oml他克莫司软膏(实施例1_7制备)或I. Oml他克莫司软膏对照品(实施例8制备)或市售品(普彼特软膏，O. 03%，安斯泰来制药(中国)有限公司产品)，(37±1)°C水浴恒温24h后，取接收液，采用RP-HPLC法测定其中药物浓度，并计算累积透过量。实验结束后，用胶带剥离法分离角质层，将粘有角质层的胶带置于3. Oml甲醇中，涡旋混合5min，该溶液经O. 22 μ m微孔滤膜滤过后，适当稀释，取20 μ L注入液相色谱仪，测定大鼠角质层中的药物含量。将胶带剥离后的皮肤组织捣碎并置于IOml甲醇中，涡旋混合lOmin ，超声30min循环3次后，溶液经O. 45 μ m微孔滤膜滤过，取20 μ L注入液相色谱仪，测定大鼠深部皮肤中的他克莫司含量。实验结果见表I。表1，本发明他克莫司软膏及市售品(普特彼软膏)的皮肤渗透试验结果
权利要求
1.一种他克莫司软膏，其中含有他克莫司、软膏基质、渗透促进剂、聚乙烯醇和薄荷油。
2.如权利要求I所述的他克莫司软膏，其中还可包含例如表面活性剂、pH调节剂、稳定剂和防腐剂等。
3.如权利要求I或2所述的他克莫司软膏，其中软膏基质的油相选自凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、硬脂酸、植物油、高级醇中的一种或多种，乳化剂选自三乙醇胺、氢氧化铝、双硬脂酸铝、十二烷基酸钠、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯等等中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的他克莫司软膏，其中软膏基质的油相为硬脂酸、蓖麻油、凡士林、液体石蜡、羊毛脂中的一种或多种，乳化剂为三乙醇胺、单硬脂酸甘油酯、十二烷基酸钠、聚山梨酯80中的一种或多种。
5.如权利要求I或2所述的他克莫司软膏，其中渗透促进剂选自二甲亚砜及其类似物，例如十二烧基甲基亚砜、癸基甲基亚砜，氮酮类物质(例如Iaurocapam),醇类,例如多元醇，低级醇等等，以及氨基酸，油酸，磷脂等物质中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的他克莫司软膏，其中渗透促进剂是十二烷基甲基亚砜、丙二醇、异丙醇、油酸、氮酮和磷脂中的一种或多种。
7.如权利要求I或2所述的他克莫司软膏，其中聚乙烯醇是聚乙烯醇-124。
8.如权利要求1-7任一项所述的他克莫司软膏，其中他克莫司的重量份数为O.1-5份，软膏基质的重量份数为500-1000份,渗透促进剂的重量份数为5-100份,聚乙烯醇-124的重量份数为5-100份,薄荷油的重量份数为5-100份。
9.如权利要求1-7任一项所述的他克莫司软膏，其中他克莫司O.3-1份，软膏基质700-950份，渗透促进剂10-50份，聚乙烯醇-124 10-50份，薄荷油10-50份。
10.制备如前述任一项他克莫司软膏的方法，其中包括称取软膏基质中的油相，加热融化后，加入软膏基质中的乳化剂和水形成的混合物，搅拌直至乳化完全。另取渗透促进齐U、聚乙烯醇和薄荷油，与研细的他克莫司混合，在搅拌中加入制得的软膏基质中。
11.权利要求1 -9中任一项中所述的他克莫司软膏在制备治疗特应性皮炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种他克莫司软膏组合物及其制备方法。本发明的他克莫司软膏组合物具有增强的渗透性和降低的皮肤刺激性，可用于治疗特应性皮炎。
文档编号A61K31/436GK103239391SQ20131018269
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月16日 优先权日2013年5月16日
发明者付劼, 张新明, 尤斌 申请人:江苏圣宝罗药业有限公司