专利名称：一种制备他克莫司软膏的方法
技术领域：
本发明属于一种制备要用软膏的方法，特别的属于一种制备他克莫司软膏的方法。
背景技术：
他克莫司软膏适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗O. 03%和O. 1%浓度的本品均可用于成人，但只有O. 03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。传统的他克莫司软膏的基质为液状石蜡、白蜂蜡、白凡士林和石蜡，溶剂为碳酸丙烯酯；处方中基质均为非极性溶剂，且密度小于lg/ml ;而碳酸丙烯酯为极性溶剂，密度大于lg/ml。这种处方配伍致使他克莫司软膏在高温和冻融循环试验中溶剂容易分层，沉于底 部，难以获得均匀分布的药物制剂。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供一种新的制备方法，通过该方法不仅可以获得分布均匀的药物制剂，同时还可以降低杂质，提高了产品的保存时间。一方面，本发明提供一种方法，该方法包括I、称取折纯后的他克莫司、白蜂蜡、液状石蜡、石蜡、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，他们的质量比为顺次为1:30:40:30:520:10:10 ；
2、将白蜂蜡与液状石蜡、石蜡混合，加热熔融，混合均匀，获得混合溶液I，70°C保温备用;
3、将白凡士林加热熔融获得白凡士林溶液，70°C保温备用；
4、将丙二醇与碳酸丙烯酯按1:1比例混合均匀获得混合溶液2;
5、将他克莫司溶于丙二醇与碳酸丙烯酯的混合溶液中获得混合溶液3，70°C保温备
用；
6、将混合溶液3分散到白凡士林溶液中获得混合溶液4，再将混合溶液4加入到上述混合溶液I中，70°C搅拌10分钟后降温，继续搅拌至凝固成膏体。在一些优选的方式中，还包括检测步骤6中的他克莫司的含量。在另一优选的方式中，还包括检测步骤6中的双烯他克莫司或他克莫司位置异构体，让其含量不超过3. 0%。在一些优选的方式中，检测合格后即可进行灌装。在一些优选的方式中，折纯后他克旲司含量为10克，白蜂腊300克，液状石腊4000克，石蜡300克，白凡士林5200克，碳酸丙烯酯100克，丙二醇100克。有益效果
工艺改变后产品的各项质量指标可以控制在国家药品标准的范围内，药品疗效和稳定性可以达到与进口药品一致。处方工艺改进后所有生产要求均可采用国产设备进行生产，从而可以大大降低生产成本，实现快速的产业化。
图I为本发明一个具体实施方式
中的制备工艺流程图。
具体实施例方式实施例子I :不同处方暈的他克莫司软膏的生产 一、不同处方
表 I、O. 1% (IOg 10mg)
墓本处方11000支
他克莫司(折纯) IOg· _白蜂蜡300g —
液状石赔_4000g
石赔_300g
白凡士林_5200g
碳酸丙烯酯_IOOg
丙二醇IlOOg
表 2、O.03% (IOg 3mg)
墓本处方11000支
他克莫司(折纯) 3g_
_白蜂蜡300g —
液状石赔_4000g
石赔_300g
白凡士林_5200g
碳酸丙烯酯_IOOg
丙二醇IlOOg
二、设备一览表及主要设备生产能力
设备名称I规格型号 I制造单位
I_真空均质乳化机MJQlOO型无锡市欣田机械有限公司_
2~自动灌装封尾机系列丽^联制药机械股份有限公司
3_电子枰_TCS-60_梅特勒一托利多常州衡器有限公司_
4~空调箱 _KAHDZ-08 _浙江国祥制冷工业有限公司 5~金松爱妻号洗衣机元§45-845 疏 丨松下家用电器有限公司 6_干衣机_NH45-18T 杭州松下家用电有限公司_
三、生产操作过程(参见图I)
I、备料核对物料数量、批号是否与指令一致。2、称量按处方量表I或表2所示称取他克莫司、白蜂腊、液状石腊、石腊、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，称量好后送配液间。3、配液
(I)将白蜂蜡与液状石蜡、石蜡混合，加热熔融，混合均匀，作为混合溶液I，70°c保温备用。(2)将白凡士林加热熔融，70°C保温备用。(3)按处方量将丙二醇与碳酸丙烯酯按I: I比例混合均匀获得溶液2。(4)将他克莫司溶于丙二醇与碳酸丙烯酯的混合溶液获得溶液3，并使用真空均质乳化机处理溶液3,让其转速为2400r/min均质乳化5min,重复3次,每次间隔5—IOmin,70°C保温备用。(5)将溶液3分散到白凡士林溶液中获得混合溶液4，再将此混合溶液4加入到上述混合溶液I中获得溶液5，并使用真空均质乳化机处理溶液5，让其转速为2400r/min均质乳化5min，重复3次，每次间隔5 — lOmin，完成后，70°C搅拌10分钟后降温，继续搅拌至凝固成膏体。(6)中间体检测合格后即可进行灌装，让双烯他克莫司和他克莫司位置异构体，让其含量不超过3. 0%。
4、灌装
(1)根据标示量规定控制装量，平均装量不得低于标示量装量，每支装量不低于标示量的95%
(2)根据生产指令领取内包装材料。(3)开启全自动软膏灌装封尾机，依据相关规程进行操作，设备运行正常后，将药膏倒入上料桶内，进行灌封。(4)灌封过程中应按规定对装量、封尾(或折边)、批号打印等质量情况进行监控。发现不合格品应及时调整和处理。(5)灌封合格的中间产品装入周转箱内，由传递窗传出洁净区，运至外包装中转站内暂存，挂好状态标识。五、中间产品质量标准 I、O.1% (IOg 10mg)
性状应为白色至淡黄色软膏。含量应为O. 095% O. 105%。2、O. 03% (IOg 3mg)
性状应为白色至淡黄色软膏。含量应为O. 028% O. 032%。实施例子2 :不同杂质含量对他克莫司软膏的稳定性的影响
与实施例子I不相同的是，他克莫司软膏的配方相同，但是双烯他克莫司和他克莫司位置异构体的含量不同下保质期的影响。在不含有双烯他克莫司和他克莫司位置异构体的配方中添加一定含量的双烯他克莫司或他克莫司位置异构体，考察杂质对保质期的影响，采用加速稳定性方法进行(具体实验数据略)。结果发现，双烯他克莫司的含量在3%以下(包括3 % )，可以让乳膏的保质期到达2年，而双烯他克莫司的含量在5%以上(包括5 %)，乳膏的保质期只有I. 5年。同样的情况下，他克莫司位置异构体的含量在3%以下，可以让乳膏的保质期到达2年，而他克莫司位置异构体的含量在5%以上，乳膏的保质期只有I. 5年。从这些结果发现，让双烯他克莫司或他克莫司位置异构体的含量低于总乳胶的3%可以延长保质期。
权利要求
1.一种制备他克莫司软膏的方法，该方法包括I、称取折纯后的他克莫司、白蜂蜡、液状石蜡、石蜡、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，他们的质量比为顺次为1:30:40:30:520:10:10 ； 2、将白蜂蜡与液状石蜡、石蜡混合，加热熔融，混合均匀，获得混合溶液I，70°C保温备用；3、将白凡士林加热熔融获得白凡士林溶液，70°C保温备用；4、将丙二醇与碳酸丙烯酯按I: I比例混合均匀获得混合溶液2 ； 5、将他克莫司溶于丙二醇与碳酸丙烯酯的混合溶液中获得混合溶液3，70°C保温备用；6、将混合溶液3分散到白凡士林溶液中获得混合溶液4，再将混合溶液4加入到上述混合溶液I中获得溶液5，70°C搅拌10分钟后降温，继续搅拌至凝固成膏体。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，还包括检测步骤6中的他克莫司的含量。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，让双烯他克莫司或他克莫司位置异构体的含量不超过3. 0%。
4.根据权利要求I所述的方法，其中，折纯后他克莫司含量为10克或3克，白蜂蜡300克，液状石蜡4000克，石蜡300克，白凡士林5200克，碳酸丙烯酯100克，丙二醇100克。
5.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤5中还包括使用真空均质乳化机处理溶液3，让其转速为2400r/min均质乳化5min，重复3次，每次间隔5 — lOmin。
6.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤6中还包括使用真空均质乳化机处理溶液5，让其转速为2400r/min均质乳化5min，重复3次，每次间隔5 — lOmin。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，先用真空均质乳化机处理溶液5，然后再让其保持在70 C保温备用。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，让双烯他克莫司或他克莫司位置异构体的含量为 3. 0%。
全文摘要
本发明提供一种制备他克莫司软膏的方法，该方法包括1、称取折纯后的他克莫司、白蜂蜡、液状石蜡、石蜡、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，他们的质量比为顺次为1:30:40:30:520:10:10；2、将白蜂蜡与液状石蜡、石蜡混合，加热熔融，混合均匀，获得混合溶液Ⅰ，70℃保温备用；3、将白凡士林加热熔融获得白凡士林溶液，70℃保温备用；4、将丙二醇与碳酸丙烯酯按1:1比例混合均匀获得混合溶液2；5、将他克莫司溶于丙二醇与碳酸丙烯酯的混合溶液中获得混合溶液3，70℃保温备用；6、将混合溶液3分散到白凡士林溶液中获得混合溶液4，再将混合溶液4加入到上述混合溶液Ⅰ中获得溶液５，70℃搅拌10分钟后降温，继续搅拌至凝固成膏体。
文档编号A61K9/06GK102885761SQ201210356770
公开日2013年1月23日 申请日期2012年9月24日 优先权日2012年9月24日
发明者单瑞平, 李永和, 杜军, 金璐 申请人:浙江万马药业有限公司