含有他克莫司的改良释放组合物的制作方法

专利名称：含有他克莫司的改良释放组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有他克莫司或其类似物且在进行常规溶解方法(认为它反映了活性成分在体内释放的实际速率和时间)时具有改良的释放特性的药物组合物和/或剂型，优选口服单位剂型，新型组合物有效降低或甚至消除了CYP3A4代谢的作用。
背景技术：
他克莫司，也称为FK-506或FR-900506，具有与C44H69NO12对应的如下所示化学三环结构 他克莫司以白色晶体或结晶状粉末的形式存在。它几乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。
他克莫司的制备见EP-A-0 184 162，而他克莫司类似物见例如EP-A-0 444 659和US 6,387,918(都收入本文作为参考)。
他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它药理学活性的大环内酯化合物，而且对于器官或组织移植的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和传染病的治疗或预防很有价值。他克莫司在肝、肾、心脏、骨髓和小肠和胰腺、肺和气管、皮肤、角膜、和四肢的动物移植模型中延长了宿主和移植物的存活期。
在动物中，已经证明他克莫司抑制某些体液免疫，而且在更大程度上抑制由细胞介导的反应，诸如同种异体移植物排斥、迟发型超敏反应、由胶原诱发的关节炎、实验性过敏性脑脊髓炎、和移植物抗宿主疾病。
他克莫司抑制T淋巴细胞激活，尽管确切的作用机制尚不知道。实验证据表明，他克莫司与胞内蛋白FKBP-12结合。然后，形成他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白、和钙神经素的复合物，而钙神经素的磷酸酶活性得到抑制。这一结果可以预防活化T细胞的核因子的去磷酸作用和移位作用，而该因子认为是启动用于淋巴因子形成的基因转录的核成分。最终结果是T淋巴细胞激活受到抑制，即免疫抑制。
他克莫司广泛由肠壁和肝中的CYP3A4同工酶代谢。因此，影响这种同工酶的药物可以影响他克莫司的吸收和全身性吸收的他克莫司的后续清除。CYP3A4抑制物可以提高他克莫司水平，而CYP3A4诱导物可以提高他克莫司的代谢并降低他克莫司水平。因此，可以将他克莫司与一种或多种CYP3A4抑制物一起施用以改进总体生物利用度。
通常口服施用他克莫司，因而由胃肠道吸收。观察到吸收受到同时食物摄取的消极影响。因此，他克莫司的吸收速率和程度在禁食条件下是最大的。
一般而言，已知治疗活性物质的吸收和生物利用度在口服施用时可能受到多种因素的影响。这些因素包括胃肠道中食物的存在，通常存在食物时药物的胃部停留时间显著长于禁食状态。如果药物物质的生物利用度由于胃肠道中存在食物而受到的影响超过某种程度，那么就说该药物物质展示出食物效应(food effect)。食物效应是重要的，因为吸收和由此的血浆水平会根据食物摄取而变得高度易变。药物吸收进入血流可以因此受到不利影响，使得患者遭受用于治疗施用药物所为的状况的药物吸收不足的风险。另一方面，在禁食条件看到的很高的峰值浓度有时可能易于诱发显著的肾或神经毒性源性副作用，以及胃肠道副作用等。
口服施用他克莫司后的胃肠道吸收较为迅速，平均的时间-峰值浓度(tmax)是对健康受试者或肾或肝移植患者施用后约1-2小时，但是不完全且易变。口服施用后的生物利用度通常可低达至多约20％。
经常观察到的副作用有呕吐和恶心，但是也观察到诸如震颤、头痛、高血压、肾功能障碍、高钾血、低镁血、高血糖、失眠、腹泻、便秘、腹痛、肾中毒、和神经中毒的副作用。
对于口服施用，目前将他克莫司配制成含有相当于0.5、1、或5mg无水他克莫司的软明胶胶囊，并进行销售，商品名是Prograf和Protropic。在患者中，推荐的初始口服剂量是约0.1-0.2mg/kg/天。该剂量旨在达到约5-约20ng/ml的确定波谷血浆水平。Prograf是表示用于在接受异源肝或肾移植物的患者中预防器官排斥。
仍然需要含有他克莫司且生物利用度得到提高的新型药物组合物和/或剂型。生物利用度的提高可以容许减少患者服用的剂量单位的数量，例如降至每天一剂，而且还可以减轻或排除对于与剂型同时摄取的食物的要求，从而容许患者在服药时更加自由。另外，设想可以显著减少血浆浓度对时间特性的波动。另外，生物利用度的提高还可能导致更加可重复(即不如Prograf易变)的释放特性。
发明概述发明人发现，在以改良或受控释放组合物对哺乳动物施用他克莫司时，他克莫司的生物利用度得到显著提高，所述组合物提供了有效降低或甚至消除CYP3A4代谢的作用的活性成分释放速率和时间，即体内释放特性。
据信，常规体外溶解方法与人体中的实际体内改良释放特性有联系或至少反映了后者。依照本文，在第一个方面，本发明提供了含有选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法(paddle method)以0.1N HCl作为溶解介质进行体外溶解测试时，少于20w/w％的活性成分在0.5小时内释放。这种改良的释放特性是通过提供这样的药物组合物而获得的i)用肠溶衣裹覆；和/或ii)包含活性成分即他克莫司或其类似物在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或优选固溶体，以及一种或多种释放改良剂(releae modifying agent)；和/或iii)包含活性成分即他克莫司或其类似物在两亲性或疏水性媒介物中的固态分散体或优选固溶体，以及可选的一种或多种释放改良剂。
在另一个方面，本发明涉及包含本发明组合物的固态剂型，尤其是口服剂型，所述固态剂型展示改良的释放特性。他克莫司在十二指肠远端的延迟释放可以减轻药物相关的胃肠相关副作用和胃肠道近端的较高程度的代谢(由CYP3A4介导的代谢)。归功于本发明的独特组合物，优选所含活性成分完全或部分溶解于媒介物中以形成环境温度时的固态分散体和/或固溶体的组合物，可以实现这一目的且全身生物利用度没有损失。
在另外一个方面，本发明涉及此药物组合物用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途，此组合物用于制备药品或药剂的用途，尤其是制备有用的固态剂型。
发明详述定义在用于本文时，术语“活性成分”或“活性药物成分”指意图在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗、或预防中提供药理学活性或其它直接效果或者影响人或其它动物身体的结构或任何功能的任何成分。该术语包括可能在药物产品的制造中经历化学变化且在药物产品中以意图提供特定活性或效果的改良形式存在的成分。
在本文中，术语“亲水性”描述某种物质“像水一样”，即亲水性分子或分子中的亲水性部分是通常在电学上是极化的，且能够与水分子形成氢键，使之比在油或其它“非极性”溶剂中更易于溶解于水的那些。
在本文中，术语“两亲性”描述其中极性水溶性基团附着于水不溶性烃链的分子(作为表面活性剂)。因此，分子的一端是亲水性(极性)的，而另一端是疏水性(非极性)的。
在本文中，术语“疏水性”指示趋于电中性和非极性，因而偏爱其它中性和非极性溶剂或分子环境的化合物。
在用于本文时，术语“媒介物”指药物产品中没有药理学作用的任何溶剂或载体流体。例如，水是xilocaine的媒介物，而丙二醇是许多抗生素的媒介物。
在本文中，术语“固态分散体”指以微粒水平分散于固态惰性媒介物、载体、稀释剂、或基质中的药物或活性成分或物质，即常常是精细的微粒分散体。
在本文中，术语“固溶体”指以分子水平溶解于固态惰性媒介物、载体、稀释剂、或基质中的药物或活性成分或物质。
在用于本文时，术语“类似物”指与另一种化合物在结构上相似的化学化合物。
术语“药物”指意图在人或其它动物中用于疾病的诊断、治愈、缓解、治疗、或预防的化合物。
在本文中，术语“剂型”指对患者递送药物的形式。它可以是肠胃外形式、局部形式、片剂、口服剂(液体或溶解的粉剂(dissolvedpowder))、栓剂、吸入剂、经皮形式等。
在用于本文时，术语“生物利用度”指药物或其它物质在施用后能够为靶组织所利用的程度。
在用于本文时，术语“生物等效性(bioequivalency)”指无品牌和有品牌的药物彼此进行比较的科学基础。例如，若药物在相似条件下以相似剂量给药后以相同速率进入循环，则它们是生物等效的。生物等效性研究的常用参数有tmax、cmax、AUC0-无穷、AUC0-t。其它相关参数有W50、W75、和/或MRT。因此，在测定是否存在生物等效性时，可以使用这些参数中的至少一项。另外，在本文中，若所用参数的数值位于在测试中所用Prograf或类似商购可得的含他克莫司产品的参数数值的80-125％范围内，则认为两种组合物是生物相当的。
在本文中，“tmax”指施用后达到最大血浆浓度(cmax)的时间；AUC0-无穷指时间由0至无穷的血浆浓度对时间曲线下的面积；AUC0-t指时间由0至t的血浆浓度对时间曲线下的面积；W50指血浆浓度达到Cmax的50％或更多的时间；W75指血浆浓度达到Cmax的75％或更多的时间；和MRT指他克莫司(和/或其类似物)的平均停留时间。
在本文中，术语“药品”指用于治疗疾病、损伤、或疼痛的化合物。药品应当分类为“预防性的”(即保持健康的领域)和“治疗性的”(即恢复健康的领域)。
在本文中，术语“受控释放”和“改良释放”意欲作为涵盖由适于在对受试者施用后获得特定治疗或预防响应的本发明组合物释放他克莫司的任何类型释放模式的等价术语。本领域技术人员知道受控释放/改良释放与普通片剂或胶囊的释放的不同之处。术语“受控方式的释放”或“改良方式的释放”具有与如上所述相同的含义。这些术语包括缓慢释放(导致Cmax变低和tmax变晚，但t1/2不变)、延长释放(导致Cmax变低，tmax变晚，但表观t1/2变长)、延迟释放(导致Cmax不变，但延迟时间及因此tmax延迟，和t1/2不变)，以及脉冲释放、爆发释放、持续释放、拖延释放、长期最佳释放、快速释放(为了获得增强的作用开始力度)等。这些术语还包括例如利用体内的特定条件，例如不同的酶或pH变化来控制药物物质的释放。
在本文中，术语“侵蚀”指材料或结构例如药片或药片包衣的表面的逐渐分解。
本发明提供了用于提高对于他克莫司治疗作出响应的状况的治疗效果的药物组合物和固态剂型，尤其是提供活性成分的改良释放从而提高其生物利用度的组合物和剂型。
本发明组合物中的活性成分优选为他克莫司或其具有至少与他克莫司(FK-506或FR-900506)相当的药理学或治疗活性的任何类似物或衍生物。然而，在本发明的范围内，他克莫司可以是任何物理形式，可以是它的晶体、无定形粉末、任何可能的多晶型物(polymorph)、任何可能的溶剂合物包括水合物、脱水化物(anhydrate)、复合物等。还包括他克莫司的任何类似物、衍生物、或活性代谢物以及它们的制药学可接受盐、溶剂合物、复合物、和前药。
因此，在一个优选实施方案中，本发明提供了含有选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为溶解介质进行的体外溶解测试中，在0.5小时内释放的活性成分少于20w/w％；优选在3小时内释放的活性成分少于20w/w％，更优选少于10w/w％。
据信，这种释放特性显著提高他克莫司在哺乳动物中的生物利用度，因为事实上所有或大部分活性成分以这样的方式在胃肠道中释放，即使得CYP3A4代谢基本上消除或至少显著降低。另外，设想这种效果与本发明药物组合物和/或剂型的体外溶解特性有联系或至少反映了后者，所述特性易于在依照例如美国药典对组合物和/或剂型施行常规体外溶解方法时发现。据信，任何美国药典体外溶解方法均可用于此目的。
例如，本发明的固态药物组合物在依照美国药典搅拌桨法以0.1NHCl作为前2个小时的溶解介质和然后使用pH6.8的溶解介质进行体外溶解测试时，在4小时内，优选在2.5小时内至少释放50w/w％的活性成分。
使用不太常规的溶解介质时，本发明的组合物在依照美国药典搅拌桨法在调至pH4.5并含0.005％羟丙基纤维素的水性溶解介质中进行体外溶解测试时，在8小时内，优选在15小时内释放的活性成分少于50w/w％，尤其是少于40w/w％。
可以通过如下方法为药物组合物提供期望的改良释放特性i)用肠溶衣裹覆组合物；和/或ii)使用包含活性成分即他克莫司或其类似物在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或固溶体以及一种或多种释放改良剂的药物组合物；和/或iii)使用包含活性成分即他克莫司或其类似物在疏水性媒介物中的固态分散体或固溶体以及可选的一种或多种释放改良剂的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了含他克莫司的改良释放药物组合物，它如本文所述用肠溶衣裹覆。
在本发明的另一个实施方案中，提供了含他克莫司的改良释放药物组合物，它如本文所述将活性成分溶解或分散于疏水性媒介物中，优选在油、油性物质、蜡或脂肪酸衍生物中，更优选在低熔点蜡例如甘油单硬脂酸酯中。
在本发明的另外一个实施方案中，提供了含他克莫司的改良释放药物组合物，它如本文所述将活性成分溶解或分散于亲水性或水可混溶性媒介物中，优选选自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚甘醇化甘油酯(polyglycolizedglyceride)诸如Gelucire、及其混合物的媒介物，更优选聚乙二醇，任选与泊洛沙姆混合。有用混合物的一个具体实例是70w/w％聚乙二醇6000(PEG6000)与30w/w％泊洛沙姆188的混合物。
在还有一个方面，本发明涉及含有他克莫司和/或其类似物以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中该组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时展示的AUC/AUCPrograf值至少是约1.3，AUC值是在相似条件下测定的。
由本文实施例可以看出，施用依照本发明的组合物后实现的生物利用度得到了显著提高。因此，在具体实施方案中，AUC/AUCPrograf值至少是约1.5，例如约1.75或更大，约1.8或更大，约1.9或更大，约2.0或更大，约2.5或更大，约2.75或更大，约3.0或更大，约3.25或更大，约3.5或更大，约3.75或更大，约4.0或更大，约4.25或更大，约4.5或更大，约4.75或更大，或约5.0或更大，AUC值是在相似条件下测定的。
口服施用依照本发明的药物组合物后，设想血浆浓度对时间特性曲线显示这样一长段时间，其中血浆浓度维持在治疗窗中(即该血浆浓度产生治疗效果)而不产生严重的不希望的副作用。由此，还观察到峰值浓度降低。因此，本发明涉及含有他克莫司以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时以受控方式释放他克莫司，且展示的Cmax至多是Prograf片剂Cmax的约80％，例如至多约75％，至多约70％，至多约65％，至多约60％，至多约55％，至多约50％，至多约45％，或至多约40％。
在本文中，术语“受控释放”和“改良释放”意欲作为涵盖由适于在对受试者施用后获得特定治疗或预防响应的本发明组合物释放他克莫司的任何类型释放模式的等价术语。本领域技术人员知道受控释放/改良释放与普通片剂或胶囊的释放的不同之处。术语“受控方式的释放”或“改良方式的释放”具有与如上所述相同的含义。
术语“受控释放”/“改良释放”包括缓慢释放(导致Cmax变低和tmax变晚，但t1/2不变)、延长释放(导致Cmax变低，tmax变晚，但表观t1/2变长)、延迟释放(导致Cmax不变，但延迟时间及因此tmax延迟，和t1/2不变)，以及脉冲释放、爆发释放、持续释放、推延释放、长期最佳释放、快速释放(为了获得增强的作用开始力度)等。这些术语还包括例如利用体内的特定条件，例如不同的酶或pH变化来控制药物物质的释放。
更具体地说，对哺乳动物包括人口服施用依照本发明的含有剂量为5mg的他克莫司的药物组合物后，他克莫司以受控方式释放，且展示的Cmax至多是约30ng/ml，例如至多约25ng/ml或至多约20ng/ml。
然而，峰值浓度的降低可以不导致治疗效果降低，只要他克莫司的血浆浓度维持在治疗窗内。因此，本发明还涉及这样的药物组合物，其中W50至少是约2小时，例如至少约3小时，至少约4小时，至少约5小时，至少约6小时，至少约7小时，至少约8小时，至少约9小时，约10小时或更长，约11小时或更长，约12小时或更长，约13小时或约14小时或更长。
此外，依照本发明的组合物的Cdiff＝Cmax-Ct(t＝12小时)比相同条件下的Prograf低。若将Prograf的Cdiff设为100，则依照本发明的组合物的Cdiff通常为90或更低，例如约85或更低，约80或更低，约75或更低，约70或更低，约65或更低，约60或更低，约55或更低，约50或更低，约45或更低，或约40或更低。
更具体地说，对哺乳动物包括人口服施用依照本发明的含有5mg的他克莫司的药物组合物后，他克莫司以受控方式释放，且展示的Cdiff是约20ng/ml或更少，例如约15ng/ml或更少、约13ng/ml或更少、或约10ng/ml或更少。
依照本发明的药物组合物以受控方式释放他克莫司，从而延长他克莫司的治疗作用。一方面，释放可以是pH依赖性的，即释放主要发生在经过胃以后。这种pH依赖性释放主要是通过本文所述的肠溶衣材料的手段提供的。释放还可以是不依赖pH的，例如通过提供具有受控释放包衣的组合物，例如基于纤维素的包衣，像例如乙基纤维素，或者通过提供基质组合物形式的组合物，例如亲水性纤维素聚合物基质类型，例如基于HPMC的。当然也可以采用它们的组合。
一般而言，通常通过在合适动物模型中进行的体内研究来测定生物利用度的变化和/或其它生物利用度相关参数的变化，在该动物模型中测试研究的组合物以及例如Prograf或类似商购可得的含他克莫司的产品。在制药工业中通常使用狗模型来获得某些配剂的生物利用度的证据。
关于他克莫司的研究是非随机化、交叉研究，其中每只狗是它自身的对照。通常使用四只狗和四种治疗方法。因为没有进行静脉内注射，所以得到的生物利用度是相对的。
另外，出人意料地发现，为了确保充分摄取他克莫司而对于同时进食的要求显著减轻或甚至完全排除。
由此，依照本发明的药物组合物提供了显著更高的他克莫司生物利用度，这可以减少每日施用的剂量单位的数量，并减轻或排除对服药同时进食的要求，这为药物组合物的受者提供了更多自由，进而可以显著提高患者的接受度和/或顺从度。另外，组合物显著减少了副作用，尤其是与高峰值浓度有关的副作用(例如肾和神经中毒、腹泻、便秘、腹痛、恶心等)，并且延长了他克莫司的释放，产生更好的治疗效果。
如上所述，关于配制他克莫司组合物的主要挑战之一是避免不利的食物效应。一般而言，不与食物一起口服施用时，他克莫司的吸收要好得多。因此，与或不与食物一起施用后可以看到生物利用度的极大差异。这种依赖性使之难以给出应当施用多大剂量的精确指示，另外需要告知患者服药方案。本发明致力于提供不利食物效应得到减轻的组合物。因此，本发明提供了在对需要这种治疗的哺乳动物施用组合物后不展示显著的不利食物效应的组合物，证据是AUC进食/AUC禁食值至少是约0.85，而在较低的90％置信界限至少是0.75。
更具体地说，依照本发明的药物组合物的AUC进食/AUC禁食值是约0.9或更大，例如约0.95或更大，约0.97或更大，或者是约1或更大，例如可高达约1.1或可高达约1.2。
本发明组合物的另一项优势是有可能以低于传统口服治疗的剂量获得有效治疗响应。因此，当对有所需要的哺乳动物口服施用时，依照本发明的药物组合物以受控方式释放他克莫司或其类似物，和该组合物在以作为Prograf或类似商购可得含他克莫司产品的形式进行施用的他克莫司剂量的至多约85w/w％例如至多约80w/w％、至多约75w/w％、至多约70w/w％、至多约65w/w％、至多约60w/w％、至多约55w/w％、或至多约50w/w％的剂量进行施用时，基质上与Prograf或类似的商购可得的含他克莫司产品是生物等效的。
生物等效性研究的常用参数有tmax、cmax、AUC0-无穷、AUC0-t。其它相关参数有W50、W75、和/或MRT。因此，在测定是否存在生物等效性时，可以使用这些参数中的至少一项。另外，在本文中，若所用参数的数值位于在测试中所用Prograf或类似商业购可得的含他克莫司产品的参数数值的80-125％范围内，则认为两种组合物是生物等效的。
在本文中，“tmax”指施用后达到最大血浆浓度(cmax)的时间；AUC0-无穷指时间由0至无穷的血浆浓度对时间曲线下的面积；AUC0-t指时间由0至t的血浆浓度对时间曲线下的面积；W50指血浆浓度达到Cmax的50％或更多的时间；W75指血浆浓度达到Cmax的75％或更多的时间；和MRT指他克莫司(和/或其类似物)的平均停留时间。
与使用他克莫司的治疗或预防方法有关的其它两项主要缺点是较高的副作用发生率和较高的个体差异。设想依照本发明的组合物将降低副作用。降低可以是发生频率的降低或者是严重程度的较低。研究的副作用包括例如肾和神经中毒、腹泻、便秘、腹痛、恶心等。一方面，本发明关注含有他克莫司或其类似物以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时以受控方式释放他克莫司或其类似物，且与相同条件下以产生等效治疗效果的剂量施用的Prograf相比减轻了副作用。
生物利用度即曲线下面积(AUC)的提高通常将降低关于药物物质吸收的内部(intra-)和相互间(inter-)可变性。在因水溶性差而使生物利用度低或削弱的任何时候，格外如此。设想依照本发明的组合物将提供数值比Prograf和类似产品显著更低的曲线下面积数据的CV(变化系数)。
如上所述，本发明的一项基本特征是有可能通过口服施用本发明的组合物而获得生物利用度的提高。通常，由于在延长的一段时间里几乎不可能获得有效的药物水平这一事实，口服施用后药物物质的生物利用度低成为设计药物物质的受控或改良释放组合物的障碍。然而，借助本发明的技术有可能获得显著提高的生物利用度，从而有可能设计受控、改良、或延迟释放组合物。
他克莫司广泛由肠壁和肝中的CYP3A4同工酶代谢。因此，合适的受控释放组合物可以是设计成以延迟方式释放他克莫司从而避免或减轻胃肠道中的CYP3A4代谢的组合物。
延迟释放主要是通过某些种类的肠溶衣而发生的。尽管半透性包衣显示某些种类的延迟释放，然而它可能不能非常足够地“延迟”释放。另外，它需要一定量的时间来释放内容物。为本发明寻找的包衣是pH依赖性包衣。这种类型的包衣非常地抵抗药物释放，直至达到一定的pH。在很小(0.1)的pH值变化中，膜的特性就会改变，从而变成可渗透的。pH敏感性聚合物(在胃的pH下较为不溶和不可渗透，但在小肠和结肠的pH下更为可溶和可渗透)的实例包括但不限于聚丙烯酰胺，邻苯二甲酸酯衍生物，诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸直链淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸氢酯(polyvinyl acetatehydrogen phthalate)、醋酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸性邻苯二甲酸酯，苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物，聚丙烯酸衍生物诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，虫胶，以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
特别关注的pH敏感性聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸酯衍生物，特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯；聚丙烯酸衍生物，特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
如果采用例如玉米素(Zein)或甘油单/二酯混合物作为包衣材料，那么由具有延迟释放包衣的组合物释放活性物质还可以是酶促反应。
在对有所需要的哺乳动物包括人口服施用依照本发明的受控释放药物组合物时，得到这种方式的他克莫司释放，即在至少约24小时的一段时间里血浆浓度至少是约5ng/ml，例如至少约7.5ng/ml或至少约10ng/ml。在本发明的一个具体实施方案中，峰值血浆浓度与施药后24小时测量的血浆浓度之间的差异至多是约20ng/ml，例如至多约10ng/ml、至多约7.5ng/ml、或至多约5ng/ml。
在一个特定方面，本发明提供了较为迅速释放他克莫司和/或其类似物从而能够较为迅速发挥治疗效果的药物组合物或固态剂型。一方面，本发明涉及含有他克莫司和/或其类似物以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中该组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时以受控方式在约24小时内例如约22小时内、约20小时内、约18小时内、约15小时内、或约12小时内至少释放他克莫司或其类似物总量的约50w/w％。
在另一个实施方案中，依照本发明的组合物在对哺乳动物口服施用后15小时，或者在合适的体外溶解测试中于开始测试后15小时至多释放约60w/w％例如至多62w/w％、至多约65w/w％或至多约70w/w％的他克莫司。
更具体地说，在对有所需要的哺乳动物口服施用时，依照本发明的组合物在约10小时内例如约8小时内、约6小时内、约4小时内、或约3小时内至少释放他克莫司和/或其类似物总量的约50w/w％。
在另一个实施方案中，依照本发明的药物组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时，在约0.5小时或更长后，例如约0.75小时或更长、约1小时或更长、约2小时或更长、约3小时或更长、约4小时或更长、或约5小时或更长后至少释放80w/w％的他克莫司；或者在合适的体外溶解测试中于开始测试后约0.5小时或更长，例如约0.75小时或更长、约1小时或更长、约2小时或更长、约3小时或更长、约4小时或更长、或约5小时或更长后至少释放80w/w％的他克莫司。
在另一个实施方案中，依照本发明的药物组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时，在约24小时内例如约22小时内、约20小时内、约18小时内、约15小时内、约12小时内、约10小时内、约8小时内、或约6小时内至少释放他克莫司和/或其类似物总量的约55w/w％例如约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、或约80w/w％或更多。
另外/或者，在采用含pH7.5缓冲液的溶解介质中进行体外溶解测试时，他克莫司和/或其类似物总量的至少约50w/w％在约24小时内、约22小时内、约20小时内、约18小时内、15小时内、约12小时内释放。本文实施例中描述了合适溶解测试的指导，但是所采用的具体方法和溶解介质中所含的成分等方面的变化在本发明的范围内。本领域技术人员将知道如何进行合适的溶解测试，例如遵循美国药典、欧洲药典等的指引。体外溶解测试的合适条件是采用美国药典溶解测试法(搅拌桨法)，和以含有2.5％SDS和1g/ml胰酶的pH 7.5缓冲液作为溶解介质。
在其它实施方案中，体外溶解测试达到如下情形i)在采用含有pH 7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约50w/w％在约10小时内例如约8小时内、约6小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、或约15分钟内释放；ii)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约50w/w％在约1.5小时内例如约1小时内、约0.75小时内、约0.5小时内、或约20分钟内释放；iii)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约55w/w％例如约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、或约80w/w％或更多在约15小时内例如约12小时内、约10小时内、8小时内、或约6小时内释放；iv)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约55w/w％例如约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、或约80w/w％或更多在约5小时内例如约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、或约30分钟内释放；和/或v)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约20w/w例如至少约25w/w％、至少约30w/w％、至少约35w/w％、或至少约40w/w％在前3小时内例如前2小时内、或前1小时内释放。
在一个感兴趣的实施方案中，组合物设计成延迟释放他克莫司和/或其类似物。因此，本发明还包括含有他克莫司和/或其类似物以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中该组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时延迟释放他克莫司和/或其类似物，使得在施用后前2个小时内例如前1个小时内释放他克莫司或其类似物总量的至多10w/w％例如至多约7.5w/w％或至多约5w/w％。
在本发明的其它实施方案中，在酸性条件下进行的体外溶解测试达到如下情形i)在采用pH至多约5例如至多约4.5、至多约4、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中，至多约30w/w％例如至多约25w/w％、至多约20w/w％、至多约15w/w％、或至多约10w/w％的他克莫司或其类似物在2小时内释放；ii)在采用pH至多约5例如至多约4.5、至多约4、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中，至多约10w/w％例如至多约7.5w/w％、至多约5w/w％、或至多约2.5w/w％的他克莫司或其类似物在2小时内释放；iii)当在采用pH至多约4.5例如至多约4.0、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中进行测试时，至多约60w/w％例如至多约50w/w％、至多约40w/w％、或至多约30w/w％的他克莫司或其类似物在15小时内例如约12小时内释放；iv)当在采用pH至多约4.5例如至多约4.0、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中进行测试时，至多约40w/w％例如至多约30w/w％、至多约25w/w％、或至多约20w/w％的他克莫司或其类似物在6小时内释放；和/或v)当在采用pH至多约4.5例如至多约4.0、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中进行测试时，至多约30w/w％例如至多约25w/w％、至多约20w/w％、或至多约15w/w％的他克莫司或其类似物在4小时内释放。
除了他克莫司以外，本发明的组合物还可以包含另一种治疗性、预防性、和/或诊断性活性物质。特别是，关注他克莫司与至少一种如下活性物质的组合指明与器官移植相关使用的物质，例如类固醇、钙神经素抑制物、和/或抗增殖剂。具体实例包括泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松、环孢菌素、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、西罗莫司、依维莫司、麦考酚酸钠、和FTY720(Novartis)。
可以通过任何方便的方法来制备药物组合物，例如粒化、混合、喷雾干燥等。特别有用的一种方法是WO 03/004001中描述的方法。其中描述了通过受控凝聚法制备微粒材料的方法，即能够控制颗粒大小生长的方法。该方法牵涉将已经熔化的包含例如他克莫司和载体的第一种组合物喷到第二种固态载体介质上。通常，可熔融载体的熔点至少是5℃，但是低于他克莫司的熔点。载体的熔点可以在10℃-150℃范围内，诸如在30℃-100℃范围内，或者最优选在40℃-50℃范围内，根据一般知识和常规实验选择制药学可接受的、能够溶解或至少部分溶解他克莫司、熔点在期望范围内的合适载体在普通从业人员的能力范围内。WO 03/004001描述了载体的合适候选物(该文献收入本文作为参考)。
在本文中，合适的载体是例如称为油或油样物质(正如本文稍后所述)的载体以及WO 03/004001中公开的载体。
使用WO 03/004001中描述的受控凝聚法的好处之一是有可能对微粒材料施加较为大量的熔体，而微粒大小不会发生不希望的生长。因此，在本发明的一个实施方案中，药物组合物的微粒材料的几何加权平均直径dgw≥10μm，例如≥20μm，约20μm-约2000μm、约30μm-约2000μm、约50μm-约2000μm、约60μm-约2000μm、约75μm-约2000μm，例如约100μm-约1500μm、约100μm-约1000μm或约100μm-约700μm，或者至多约400μm或至多300μm，例如约50μm-约400μm，例如约50μm-约350μm、约50μm-约300μm、约50μm-约250μm或约100μm-约300μm。
通过上述方法获得的微粒材料在流动性和/或压缩性方面具有合适的特性，因而适于进一步加工成药物剂型。
他克莫司的固态分散体和/或固溶体本发明的一个优选实施方案中所使用的固态分散体或固溶体含有选自他克莫司及其类似物的活性成分，所述成分以约0.01w/w％和约15w/w％之间的浓度分散或溶解于熔点(凝固点或倾倒点)至少是20℃的亲水性或水可混溶性媒介物中，且所述分散体在环境温度(室温)时形成固态分散体或固溶体。
活性成分在亲水性或水可混溶性媒介物中的浓度至多是15w/w％，优选至多10w/w％，优选至多8w/w％，更优选至多6w/w％，更加优选至多5w/w％，至多4w/w％，尤其是至多3w/w％，特别是至多2w/w％；和/或至少是约0.05w/w％，优选至少约0.1w/w％，更优选至少约0.5w/w％，尤其是至少约0.7w/w％，特别是至少约1w/w％。
在物理学上，活性成分与媒介物的组合可以形成固态分散体，即活性成分以微粒形式分散于媒介物中，或者可以形成固溶体，即活性成分以分子水平溶解于媒介物中。活性成分和媒介物还可以形成其中部分活性成分以分子水平溶解的固态分散体。可以使用多种技术来确定分散体和/或溶液的物理状态，诸如热镜台显微术(Hot StageMicroscopy)(HSM)、差示扫描量热法(DSC)、任选联合能量分散X射线(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、和X射线粉末衍射。在一个优选实施方案中，活性成分完全溶解于媒介物中而形成环境温度时的固溶体。
在依照美国药典使用水性溶解介质进行的溶解测试中测试包含分散体或溶液的组合物时，本发明的固态分散体展示出非常迅速的他克莫司的立即释放，而且至少50w/w％的活性药物成分在约30分钟内、优选在20分钟内、更优选在15分钟内释放；诸如至少75w/w％的活性药物成分在约40分钟内释放，或者更好的是，至少90w/w％的活性药物成分在约60分钟内、优选在45分钟内释放。例如，可以依照美国药典引用的任何方法和任何规范进行测试。因此，可以在水性溶解介质中，于中性或近中性pH例如pH 6.8或者模拟胃肠道pH条件的任何酸性pH下进行溶解测试。然而，所采用的具体方法和溶解介质中所含的成分等方面的变化在本发明的范围内。本领域技术人员将知道如何进行合适的溶解测试，例如遵循美国药典、欧洲药典等的指引。体外溶解测试的合适条件是采用美国药典溶解测试法(搅拌桨法)，和以含有2.5％SDS和1g/ml胰酶的pH7.5缓冲液作为溶解介质。
依照本发明使用的亲水性或水可混溶性媒介物的熔点(凝固点或倾倒点)优选至少20℃，更优选至少30℃，更优选至少40℃，更优选至少50℃，更加优选至少52℃，更加优选至少55℃，更加优选至少59℃，尤其是至少61℃，特别是至少65℃。
依照本发明使用的有用亲水性或水可混溶性媒介物的实例选自下组聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物(polyoxyethylene oxide)、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚甘醇化甘油酯(polyglycolizedglyceride)诸如Gelucire、及其混合物。
还设想某些两亲性媒介物在本发明中可能是有用的，包括本文公开的除了水可混溶性以外可能也是两亲性的媒介物。
在本发明的一个优选实施方案中，媒介物是聚乙二醇(PEG)，特别是平均分子量为至少1500、优选至少3000、更优选至少4000、尤其是至少6000的PEG。聚乙二醇可以有利地与一种或多种其它亲水性或水可混溶性媒介物例如泊洛沙姆混合，优选比例(以重量/重量计)是1∶3和10∶1之间，优选1∶1和5∶1之间，更优选3∶2和4∶1之间，尤其是2∶1和3∶1之间，特别是约7∶3。有用混合物的具体实例是PEG 6000与泊洛沙姆188的7∶3混合物。
对于聚乙二醇(PEG)，熔点(凝固点或倾倒点)随着平均分子量增加而升高。例如，PEG 400在4-8℃范围内，PEG 600在20-25℃范围内，PEG 1500在44-48℃范围内，PEG 2000在约52℃，PEG 4000在约59℃，PEG 6000在约65℃，而PEG 8000在约61℃。
有用的泊洛沙姆(也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)是例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或是环氧乙烷与环氧丙烷的其它嵌段共聚物，诸如Pluronic和/或Tetronic系列。合适的Pluronic系列嵌段共聚物包括分子量约3,000或更大例如约4,000-约20,000和/或粘度(布氏，Brookfield)约200-约4,000cps例如约250-约3,000cps的聚合物。合适的实例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、P127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列嵌段共聚物包括分子量约8,000或更大例如约9,000-约35,000和/或粘度(布氏，Brookfield)约500-约45,000cps例如约600-约40,000的聚合物。上文给出的粘度是在60℃(对于在室温成糊状的物质)和77℃(对于在室温成固体的物质)测定的。
在本发明的一个优选实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188，它的平均分子量是约8400和熔点是约50-54℃。
其它有用的亲水性或水可混溶性媒介物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素)、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉菜酸盐、黄原胶、及其混合物。
“聚甘醇化甘油酯”指甘油单、二和三酯与聚乙二醇(PEG)单和二酯的混合物，优选分子量为200-600，根据需要可以含有游离甘油和游离PEG，通过PEG链的长度调节其HLB值，以及通过PEG脂肪酸链的长度和通过脂肪链及由此起始油的饱和程度调节其熔点；这种混合物的实例有Gelucire。Gelucire组合物是惰性半固体蜡样材料，性质上是两亲性的，且可以以不同的物理特征而获得。它们在本质上是表面活性剂，且分散或溶解于水性介质中而形成微团、显微球、或囊泡。它们以熔点/HLB值鉴别。熔点表述成摄氏度，而HLB(亲水-亲脂平衡)是由0延伸至约20的数字标度。较低的HLB值指示更加亲脂和疏水的物质，而较高的HLB值指示更加亲水和疏脂的物质。测定化合物对水或油性物质的亲和力，并通过实验确定它的HLB值。可以选择不同等级的Gelucire赋形剂中的一种或混合物以实现熔点和/或HLB值的期望特征。它们是长链(C12-C18)脂肪酸的甘油单、二和/或三酯与长链(C12-C18)脂肪酸的PEG(单和/或二)酯的混合物，而且可以含有游离PEG。Gelucire组合物通常描述成甘油脂肪酸酯和PEG酯，或聚甘醇化甘油酯。Gelucire组合物的特征是熔点范围广，约33℃-约64℃，最常见的是约35℃-约55℃，且HLB值多变，约1-约14，最常见的是约7-约14。例如，Gelucire50/13表示这个等级的Gelucire熔点是约50℃且HLB值是约13。
制药学可接受赋形剂用于依照本发明的组合物或固态剂型的合适赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。因为依照本发明的组合物或固态剂型可能用于不同目的，所以赋形剂的选择通常要考虑这些不同用途。适用的其它制药学可接受赋形剂有例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯和剂、着色剂、络合剂、乳化和/或增溶剂、调味剂(flavor)和香料(perfume)、保湿剂、增甜剂、润湿剂等。
合适的填充剂、稀释剂、和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各种等级的Pharmatose、Microtose、或Fast-Floc)、微晶纤维素(各种等级的Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai、或Solka-Foc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu有限公司的Methocel E、F、和K以及Metolose SH，诸如4,000cps等级的Methocel E和Metolose 60 SH，4,000cps等级的Methocel F和Metolose 65 SH，4,000、15,000、和100,000cps等级的Methocel K，以及4,000、15,000、39,000、和100,000等级的Metolose90SH)、甲基纤维素聚合物(例如Methocel A、Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、和米淀粉)、磷酸钙(例如碱式磷酸钙(basic calciumphosphate)、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等。
稀释剂的具体实例有例如碳酸钙、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、右旋糖酐、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。
崩解剂的具体实例有例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林(polacrillin)钾、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。
粘合剂的具体实例有例如阿拉伯胶、藻酸、琼脂、角叉菜聚糖钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔豆胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉等。
组合物中还可以包含助流剂和润滑剂。实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山萮酸甘油酯、胶态硅石、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠、醋酸钠等。
本发明的组合物或固态剂型中可以包含的其它赋形剂有例如矫味剂、着色剂、掩味剂(taste-masking agent)、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、释放改良剂等。
依照本发明的组合物或固态剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂，像例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS、或其它生育酚衍生物等。载体组合物还可以包含例如稳定剂。抗氧化剂和/或稳定剂在载体组合物中的浓度通常是约0.1w/w％-约5w/w％。
依照本发明的药物组合物或固态剂型还可以包含一种或多种表面活性剂或具有表面活性特性的物质。设想这些物质牵涉略微可溶的活性物质的润湿，从而有助于提高该活性物质的溶解特征。用于依照本发明的组合物或固态剂型的合适赋形剂有表面活性剂，诸如两亲性表面活性剂，正如以Lipocine公司的名义在WO 00/50007中公开的表面活性剂。合适的表面活性剂的实例有i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单或二酯或其混合物，例如聚乙二醇与月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单或二酯，和聚乙二醇可以选自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000；ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即与上文所述类似但是以各脂肪酸的甘油酯形式存在的酯；iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG、或山梨醇与例如植物油像例如氢化蓖麻油、almond oil、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等的酯；iv)聚甘油化脂肪酸(polyglycerized fatty acid)，像例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亚油酸酯；v)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等；vi)甘油单和二酯，像例如甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油单和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；vii)固醇和固醇衍生物；viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)，例如上文所述各种分子量的PEG的酯和多种Tween系列；ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；x)糖酯，像例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；xi)聚乙二醇烷基酚，像例如TritonX或N系列；xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如Pluronic系列、Synperonic系列、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。这些聚合物通称“泊洛沙姆”，本文中的相关实例有泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403、和407；xiii)山梨聚糖脂肪酸酯，像例如Span系列或Ariacel系列，例如山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯等；xiv)低级醇脂肪酸酯，像例如油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；xv)离子型表面活性剂，包括阳离子、阴离子、和两性离子型表面活性剂，例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸盐、硫酸盐(酯)、和磺酸盐(酯)等。
当本发明的组合物或固态剂型中存在表面活性剂或其混合物时，表面活性剂的浓度通常在约0.1-80w/w％范围内，例如约0.1-约20w/w％、约0.1-约15w/w％、约0.5-约10w/w％，或者是约0.10-约80w/w％，例如约10-约70w/w％、约20-约60w/w％、或约30-约50w/w％。
在本发明的一个具体方面，一种或多种制药学可接受赋形剂中的至少一种选自下组硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；硅铝酸镁(magnesium aluminosilicate)和/或正硅铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石、和/或皂石(saponite)。
这些材料在药品、化妆品、和/或食品中尤其可用作油或油性物质的吸着物。在一个具体实施方案中，将这种材料在药品中用作油或油性物质的吸着物。能够作为油或油性物质的吸着物而发挥功能的这种材料也称为“油吸着物”。另外，在本文中，术语“吸着”用于指“吸收”以及“吸附”。应当理解，在使用其中一个术语的任何时候，意图涵盖吸收以及吸附现象。
特别是，制药学可接受赋形剂可以包含硅酸或其衍生物或盐，例如二氧化硅或其聚合物作为制药学可接受赋形剂。根据采用的质量，二氧化硅可以是润滑剂，或者可以是油吸着物。满足后一种功能的质量似乎是最重要的。
在一个具体实施方案中，依照本发明的组合物或固态剂型所包含的制药学可接受赋形剂是具有与Aeroperl300(可购自Degussa，法兰克福，德国)相当的特性的二氧化硅产品。由本文实施例中可以看出，非常合适的材料是Aeroperl300(包括具有与Aeroperl300相似或相当的特性的材料)。
油吸着物在依照本发明的组合物或剂型中的使用对于包含油或油性物质的药品、化妆品、营养品、和/或食品组合物的制备而言是非常有利的。好处之一是有可能掺入较为大量的油和油性物质且材料仍然保持固态。因此，通过使用依照本发明的油吸着物有可能制备含有较为大量的油或油性物质的固态组合物。在药品领域，能够在固态组合物中掺入较为大量的油或油样物质是有利的，尤其是活性物质在水溶性(例如水溶性差)、水性介质中的稳定性(即在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)等方面不具有合适特性的情况，或者是期望改变活性物质从组合物中的释放从而获得活性物质的受控、延迟、持续、和/或脉冲递送的情况。因此，在一个具体实施方案中，在药物组合物的制备中使用了油吸着物。
在加工固体组合物中使用的油吸着物通常吸附约5w/w％或更多例如约10w/w％或更多、约15w/w％或更多、约20w/w％或更多、约25w/w％或更多、约30w/w％或更多、约35w/w％或更多、约40w/w％或更多、约45w/w％或更多、约50w/w％或更多、约55w/w％或更多、约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、约80w/w％或更多、约85w/w％或更多、约90w/w％或更多、或约95w/w％或更多的油或油性物质，且仍然是固态材料。
本发明的还有一个方面涉及包含油或油性物质的组合物或固态剂型。
在本文中，术语“油和油性物质”采用广义，包括油、蜡、半固体材料、和在制药工业中通常用作溶剂(诸如有机溶剂)或共溶剂的材料，该术语还包括在环境温度时是液体形式的治疗和/或预防活性物质；另外，该术语包括乳液，像例如微乳液和纳米乳液和悬浮液。可以被吸收的油和油样物质通常在环境温度或升高的温度(出于实际原因，最高温度是约250℃)时是液态的。它们可以是亲水性的、亲脂性的、疏水性的、和/或两亲性的物质。
适用于本文的油和油样物质是熔点至少是约0℃且至多是约250℃的物质或材料。
在本发明的具体实施方案中，油或油样物质的熔点是约5℃或更高，例如约10℃或更高、约15℃或更高、约20℃或更高、或约25℃或更高。
在本发明的其它实施方案中，油或油样物质的熔点是至少约25℃，例如至少约30℃、至少约35℃、或至少约40℃。出于实际原因，熔点通常不会太高，因此油或油样物质的熔点通常至多是约300℃，例如至多约250℃、至多约220℃、至多约150℃、或至多约100℃。如果熔点较高，那么在包含例如治疗和/或预防活性物质的情况中，较高温度可能促进例如活性物质的氧化或其它种类的降解。
在本文中，熔点是通过DSC(差示扫描量热法)测定的。熔点是作为DSC曲线的线性上升段与温度轴相交处的温度而测定的。
受到关注的油或油样物质通常是在制药中用作所谓的熔融粘合剂或固态溶剂(固态剂型的形式)或者在局部使用药品中作为共溶剂或成分的物质。
它可以是亲水性的、疏水性的、和/或具有表面活性特性。通常，亲水性和/或疏水性油或油样物质适用于制造这样的药物组合物，即该药物组合物所包含的治疗和/或预防活性物质的水溶性较低，和/或当由药物组合物释放活性物质被设计成立即或未改良的模式。另一方面，疏水性油或油样物质通常用于制造改良释放药物组合物。为了阐述一般原则而简化了上述考虑，但是在许多情况中油或油样物质的其它组合和其它目的是有联系的，因此上述实例绝非限制本发明。
通常，合适的亲水性油或油样物质选自下组聚醚型二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或者它可以选自下组木糖醇、山梨醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山萮酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、对苯二酚一甲醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、其它Gelucire类型例如Gelucire 44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇、及其混合物。
合适的疏水性油或油样物质选自下组直链饱和碳氢化合物、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油，例如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚型二醇酯；高级脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇；低熔点蜡，例如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、氢化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。
在一个感兴趣的实施方案中，油或油样物质是平均分子量范围为约400-约35,000，例如约800-约35,000、约1,000-约35,000的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6,000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35,000。在某些情况中，可以采用的聚乙二醇的分子量是约35,000-约100,000。
在另一个感兴趣的实施方案中，油或油样物质是分子量约2,000-约7,000,000的聚乙二醇，例如约2,000-约100,000、约5,000-约75,000、约10,000-约60,000、约15,000-约50,000、约20,000-约40,000、约100,000-约7,000,000,例如约100,000-约1,000,000、约100,000-约600,000、约100,000-约400,000、或约100,000-约300,000。
在另一个实施方案中，油或油样物质是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或者是环氧乙烷与环氧丙烷的其它嵌段共聚物，诸如Pluronic和/或Tetronic系列。Pluronic系列的合适嵌段共聚物包括分子量约3,000或更大例如约4,000-约20,000和/或粘度(布氏，Brookfield)约200-约4,000cps例如约250-约3,000cps的聚合物。合适的实例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列嵌段共聚物包括分子量约8,000或更大例如约9,000-约35,000和/或粘度(布氏，Brookfield)约500-约45,000cps例如约600-约40,000的聚合物。上文给出的粘度是在60℃(对于在室温成糊状的物质)和77℃(对于在室温成固体的物质)测定的。
油或油样物质还可以是山梨聚糖酯，例如山梨聚糖二异硬脂酸酯、山梨聚糖二油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单异硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半异硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、山梨聚糖三异硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、或其混合物。
油或油样物质当然可以包含不同油或油样物质的混合物，例如亲水性和/或疏水性物质的混合物。
其它合适的油或油样物质可以是溶剂或半固体赋形剂，像例如丙二醇，聚甘醇化甘油酯，包括Gelucire 44/14，植物来源的复杂脂肪物质，包括可可油、巴西棕榈蜡，植物油，像例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、葡萄子油等，氢化植物油，例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油，动物来源的天然脂肪物质，包括蜂蜡、羊毛脂，脂肪醇，包括鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸脂肪醇，酯，包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯，液态酯交换的(interesterified)半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812，酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺，甘油单和二酯的乙酸酯，甘油单和二酯的柠檬酸酯，甘油单和二酯的乳酸酯，甘油单和二酯，脂肪酸的多甘油酯，多甘油多蓖麻油酸酯，脂肪酸的丙二醇酯，山梨聚糖单硬脂酸酯，山梨聚糖三硬脂酸酯，硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)，硬脂酰乳酸钙，甘油单和二酯的二乙酰酒石酸酯等。
通常，依照本发明的药物组合物或固态剂型包含油或油样物质的浓度是组合物的约5w/w％或更多，例如约10w/w％或更多、约15w/w％或更多、约20w/w％或更多、约25w/w％或更多、约30w/w％或更多、约35w/w％或更多、约40w/w％或更多、约45w/w％或更多、约50w/w％或更多、约55w/w％或更多、约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、约80w/w％或更多、约85w/w％或更多、约90w/w％或更多、或约95w/w％或更多。
在具体实施方案中，本发明组合物或固态剂型中油或油样物质的浓度是约20％-约80w/w％，例如约25％-约75w/w％。
优势之一是有可能掺入较为大量的油和油样物质且材料仍然保持固态。因此，通过使用依照本发明的油吸着物有可能制备含有较为大量的油或油样物质的固态组合物。在药品领域，能够在固态组合物中掺入较为大量的油或油样物质是有利的，尤其是活性物质在水溶性(例如水溶性差)、水性介质中的稳定性(即在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)等方面不具有合适特性的情况，或者是期望改变活性物质从组合物中的释放从而获得活性物质的受控、延迟、持续、和/或脉冲递送的情况。
另一项优势是得到的微粒材料是自由流动的粉末，因而易于加工成例如固态剂型，诸如片剂、胶囊、或囊剂。通常，微粒材料的特性适于在不添加大量其它添加剂的条件下通过直接压缩来制造片剂。用于测试微粒材料流动性的合适测试法是欧洲药典中描述的方法，测量材料流过管口(孔口)直径为10.0mm的漏斗的流动速率。
在本发明的一个重要实施方案中，组合物中的至少部分他克莫司和/或其类似物以固溶体形式存在，包括分子分散体和固态分散体。通常，组合物中10％和更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多，诸如95％或更多或约100w/w％的他克莫司和/或其类似物以固态分散体形式存在。
可以通过不同方法来获得固态分散体，例如通过采用有机溶剂或者通过将活性物质分散或溶解于另一种合适介质(例如在室温或升高的温度时是液体形式的油或油性物质)中。
溶剂法通过将活性物质(例如药物物质)和载体的物理混合物溶解在常用有机溶剂中，随后蒸发掉溶剂来制备固态分散体。载体常常是亲水性聚合物。合适的有机溶剂包括活性物质在其中可溶的制药学可接受溶剂，诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、或其混合物。
合适的水溶性载体包括诸如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、和Eudragit E)和聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、和聚环氧乙烷(PEO)等的聚合物。
含有酸性官能基团的聚合物对于在优选pH范围内释放活性物质从而在肠中提供可接受吸收水平的固态分散体可能是合适的。这些聚合物可以是选自下组的一种或多种聚合物邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HMPCP)、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L和Eudragit S)、虫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、甘醇酸淀粉、polacrylin、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸间苯二甲酸纤维素、和醋酸偏苯三酸纤维素。
关于固态分散体中活性物质与聚合物的数量，活性物质与聚合物的重量比可以在约3∶1-约1∶20范围内。然而，也可以使用更窄的范围，约3∶1-约1∶5，例如约1∶1-约1∶3。
优选通过喷雾干燥技术、受控凝聚、冻干、或裹覆载体颗粒、或任何其它溶剂清除过程来形成固态分散体。干燥的产品含有以固态分散体形式存在的活性物质，所述固态分散体包括分子分散体和固溶体。
作为使用有机溶剂的另一种选择，可以将药物和聚合物在升高的温度下共研磨或挤出(熔体挤出法)。
原则上可以使用本领域已知的用于制备药物组合物的任何合适规程来制备含有他克莫司的药物组合物，其中至少部分是固态分散体或固溶体形式。
除了使用基于有机溶剂的方法以外，可以通过将他克莫司分散和/或溶解于受控凝聚法中所使用的载体组合物中来获得他克莫司和/或其类似物的固态分散体或固溶体。可以添加稳定剂等以确保固态分散体/固溶体的稳定性。
在另一个方面，本发明涉及用于制备依照本发明的药物组合物的方法。一般而言，可以采用制药领域的任何合适方法。然而，为了能够掺入较为大量的油或油样物质，尤其是WO 03/004001中描述的方法证明是有用的(该文献收入本文作为参考)。该方法包括将含有第一种媒介物或载体且熔点高于5℃的液体形式的第一种组合物喷到含有第二种支持物或载体材料的第二种组合物上，所述第二种组合物例如处于流化状态且温度低于第一种媒介物或载体的熔点。活性物质可以存在于第一种媒介物或载体组合物中和/或第二种支持物或载体组合物中。然而，在他克莫司和/或其类似物至少部分以固态分散体的形式存在的情况中，将他克莫司和/或其类似物掺入或溶解于第一种媒介物或载体组合物中是有利的。
固态剂型依照本发明的药物组合物是微粒形式的，而且可以以这种形式使用。然而，在许多情况中，以颗粒、小丸、微球、纳米颗粒等的形式或者以固态剂型(包括片剂、胶囊和囊剂等)的形式提供组合物会更加方便。依照本发明的固态剂型可以是单个单位剂型，或者它可以以polydepot剂型包含多个单独单位(例如小丸、珠和/或颗粒)。
通常，本发明的药物组合物或固态剂型意图通过口服、口含、或舌下施用路径进行施用。
本发明还涉及上文所述呈递形式。意图以快速释放、延迟释放、或改良释放方式释放他克莫司和/或其类似物的组合物/固态剂型在本发明的范围内。所有这些方式认为是受控方式。另外，pH依赖性释放也为术语“受控方式”所涵盖。
依照本发明的固态剂型包含如上所述微粒形式的药物组合物。在本发明这一主要方面下公开的细节和详情加以必要变更后应用于本发明的其它方面。因此，本文关于微粒形式药物组合物所描述和/或要求的在生物利用度的提高、生物利用度参数的改变、不利食物效应的减轻、以及他克莫司和/或其类似物的释放等方面的特性对于依照本发明的固态剂型也是类似的。
通常，微粒形式的药物组合物的浓度在剂型的约5-100w/w％的范围内，例如约10％-约90w/w％，约15％-约85w/w％，约20％-约80w/w％，约25％-约80w/w％，约30％-约80w/w％，约35％-约80w/w％，约40％-约75w/w％，约45％-约75w/w％，或者约50％-约70w/w％。在本发明的一个实施方案中，微粒形式的药物组合物的浓度是剂型的50w/w％或更多。
依照本发明的固态剂型是通过采用本领域技术人员众所周知的技术加工依照本发明的微粒材料而获得的。通常，它还涉及添加本文所大的附聚物破碎。然后可筛分所得的已涂敷SAP颗粒至需要的粒度，如150μm至850μm。
表1样品所有样品的SAP粒度150μm-850μm
包衣材料中可以添加增塑剂和其它成分。包衣材料中还可以添加相同或不同的活性物质。
在本发明的优选实施方案中，固态剂型设计成以受控方式释放他克莫司和/或其类似物。在本文中，术语“受控方式”意图包括与由普通片剂获得的释放不同的所有类型的释放。因此，该术语包括所谓的“受控释放”、“改良释放”、“持续释放”、“脉冲释放”、“拖延释放”、“爆发释放”、“缓慢释放”、“延长释放”、以及术语“延迟释放”和“pH依赖性释放”。然而，本发明的一个具体方面涉及延迟释放组合物或剂型，其在本文中意图指在施用后和/或在采用pH至多约3的溶解介质的溶解测试开始后，在前2个小时内至多释放10w/w％的活性物质的组合物或剂型。
改良释放系统第一种改良释放系统包含基质系统，其中他克莫司包埋或分散于另一种材料的基质中，后者适于延迟将他克莫司释放到水性环境(即胃肠道的腔液)中。在将他克莫司分散于这类基质中时，药物的释放主要从基质表面上发生。由此，药物在它扩散通过基质后或者在装置表面发生侵蚀而药物暴露后由具有基质的装置表面释放。在有些实施方案中，两种机制可能同时运作。基质系统可以是大个的，即药片大小的(约1cm)，或者是小个的(＜0.3cm)。系统可以是单一的(例如大丸剂)，可以分成基本上同时施用的数个亚单位(例如组成单一剂量的数粒胶囊)，或者可以包含多个颗粒，也称为多微粒。多微粒可以具有许多配剂应用。例如，多微粒可以作为粉末用于填充胶囊壳，或者本身与食物混合以便于摄取。
在一个具体实施方案中，基质多微粒包含多个含他克莫司的颗粒，每个颗粒含有他克莫司和/或其类似物(例如固溶体/固态分散体的形式)以及选择用于形成能够控制他克莫司溶解到水性介质中的速率的基质的一种或多种赋形剂。可用于此实施方案的基质材料通常是疏水性材料，诸如蜡、某些纤维素衍生物、或其它疏水性聚合物。如果需要，基质材料可以任选地用可用作粘合剂或增强剂的疏水性材料配制。可用于制造这些剂型的基质材料诸如乙基纤维素、蜡(诸如石蜡)、改性植物油、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蜂蜡等，以及合成的聚合物，诸如聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯与乙烯的共聚物、聚苯乙烯等。任选可配制入基质的水溶性或亲水性粘合剂或释放改良剂包括亲水性聚合物，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、黄原胶、角叉菜聚糖、和其它这类天然和合成材料。另外，发挥释放改良剂功能的材料包括诸如糖或盐等的水溶性材料。优选的水溶性材料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、和甘露醇，以及亲水性聚合物，像例如HPC、HPMC、和PVP。
在一个具体实施方案中，多微粒产品限定为通过受控凝聚加工的。在这种情况中，将他克莫司溶解或部分溶解于合适的可熔融载体中，并喷到包含基质物质的载体颗粒上。合适的可熔融载体见本文先前所述。
或者，将他克莫司与基质物质一起溶解于有机溶剂中，并喷雾干燥或施加到载体颗粒上，见下文。通常用于该方法的溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、及两种或更多种溶剂的混合物。
一旦形成，可以将他克莫司基质多微粒与可压缩赋形剂诸如乳糖、微晶纤维素、磷酸二钙等混合，并将混合物压制成片剂。也可采用崩解剂，诸如甘醇酸淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。通过这种方法制备的片剂在置于水性介质(诸如胃肠道)中时崩解，从而暴露多微粒基质，由此释放他克莫司。
在另一个实施方案中，基质系统是含有他克莫司和/或其类似物(例如固态分散体的形式)以及亲水性聚合物的亲水性基质片剂的形式，其中他克莫司和/或其类似物是作为多微粒产品，亲水性聚合物的数量足以提供对他克莫司溶解的有用程度的控制。可用于形成基质的亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、黄原胶、卡波姆、角叉菜聚糖、和zooglan。优选的一种材料是HPMC。也可采用其它类似的亲水性聚合物。在使用时，亲水性材料在水中溶胀，最终溶解。他克莫司通过从基质中的扩散和通过基质的侵蚀两种机制释放。可以通过所用亲水性聚合物的数量、分子量、和胶凝强度来控制这些亲水性基质片剂的他克莫司溶解速率。通常，使用较大量的亲水性聚合物来降低溶解速率，正如使用较大分子量的聚合物一样。使用较小分子量的聚合物通常提高溶解速率。基质片剂通常包含约20-90重量％的他克莫司和约80-10重量％的聚合物。
一种优选的基质片剂包含(以重量计)约30％-约80％含他克莫司和/或其类似物的固态分散体、约15％-约35％基质形成物(例如HPMC)、0％-约35％乳糖、0％-约20％微晶纤维素、和约0.25％-约2％润滑剂(例如硬脂酸镁)。
作为一类的基质系统常常展示出非恒定的药物从基质中的释放。这一结果可能是由于药物释放的扩散机制造成的，可以改变剂型的几何形状以具有使得药物释放速率更恒定的优点。
本发明的第二类他克莫司受控释放剂型包括膜缓和(membrane-moderated)或储库(reservoir)系统。在这一类型中，他克莫司储库(例如含于固溶体/固态分散体中，多微粒产品形式)被速率限制性膜所包围。他克莫司通过本领域众所周知的质量传递机制横穿膜，包括但不限于溶解于膜中，随后扩散穿过膜或扩散穿过膜中充满液体的孔。这些单独的储库系统剂型可以是大个的，正如含单个大储库的片剂的情况，或者是多微粒，正如含多个储库颗粒(每个都各自裹覆膜)的胶囊或polydepot片剂的情况。包衣可以是无孔的，但对他克莫司是可渗透的(例如他克莫司可以直接扩散穿过膜)，或者它可以是多孔的。正如本发明的其它实施方案，认为具体的输送机制并不是关键。
可以采用本领域知道的持续释放包衣来制作膜，尤其是聚合物包衣，诸如纤维素酯或醚、丙烯酸聚合物、或聚合物混合物。优选的材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素、和醋酸丁酸纤维素。可以以有机溶剂中的溶液的形式或以水性分散体或胶乳的形式来运用聚合物。可以在标准设备中进行包衣操作，诸如流化床涂料器、Wurster涂料器、或旋转流化床涂料器。
如果需要，可以通过混合两种或更多种材料来调节包衣的通透性。对于调整包衣的孔隙率特别有用的方法包括向待用的膜形成性聚合物的溶液或分散体(例如水性胶乳)中添加预定数量的细分的水溶性材料诸如糖或盐或水溶性聚合物。在剂型被摄入到胃肠道的水性介质中时，这些水溶性膜添加剂由膜中浸出，留下促进药物释放的孔。正如本领域知道的，还可以通过添加增塑剂来改良膜包衣。
用于施加膜包衣的方法的一种特别有用的变化是将包衣聚合物溶解于如下选择的溶剂混合物中在包衣变干时，在所施加的包衣溶液中发生倒相，产生具有多孔结构的膜。
一般而言，不需要用于以机械方式加强膜的支持物。
膜的形态并不重要，只要达到本文列举的通透性特征。膜可以是无定形的或晶体的。它可以具有由任何特定方法产生的任何种类的形态，可以是例如界面聚合的膜(它在多孔支持物上包含速率限制性薄层)、多孔亲水膜、多孔疏水膜、水凝胶膜、离子膜、和以针对他克莫司的受控通透性为特征的其它这类材料。
在本发明的一个实施方案中，目标是降低胃肠道上端对高浓度他克莫司的暴露。因此，合适的剂型包括在他克莫司受控释放开始前赋予特定延迟的形式。一个例示性实施方案是如下片剂(或微粒材料)，它所包含的片芯含有他克莫司，且裹覆有可用于持续释放他克莫司的这类聚合材料的第一种包衣和可用于在摄入剂型时延迟释放药物的这类材料的第二种包衣。第一种包衣用于施加至药片或各个颗粒上并包围它们。第一种包衣用于施加至第一种包衣上并包围之。
可以通过本领域众所周知的技术来制备片剂，它包含治疗有效量的他克莫司以及对于通过这些技术形成片剂所必需的赋形剂。
第一种包衣可以是本领域知道的用于制作膜的持续释放包衣，尤其是聚合物包衣，正如上文关于储库系统所述，或者它可以是第二次用延迟释放材料裹覆的受控释放基质核。
可用于制备药片上的第二种包衣的材料包括本领域知道作为用于延迟释放药品的肠溶衣的聚合物。它们最常见的是pH敏感性材料，诸如醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、和丙烯酸共聚物(诸如Eudragit L-100(Rhm Pharma))以及相关材料，更完整的细节见下文“延迟释放”。可以调节延迟释放包衣的厚度以产生期望的延迟特性。通常，较厚的包衣更加耐受侵蚀，因而产生更长且更有效的延迟。优选的包衣厚度的范围是约30μm-约3mm。
在使用疏水性基质材料像甘油单硬脂酸酯时，延迟包衣不是必需的。片剂将不会释放他克莫司，直至到达酶促降解的区域，更具体的说就是在十二指肠以后。
在咽下后，两次包衣的片剂通过胃，在那里第二种包衣阻止他克莫司在优势酸性条件下释放。在片剂离开胃而进入pH较高的小肠时，第二种包衣根据所选材料的物理化学特性而发生侵蚀或溶解。在第二种包衣侵蚀或溶解时，第一种包衣阻止他克莫司的立即或迅速释放，并调节释放从而预防产生高峰值浓度，从而将副作用降至最低。
另一个优选实施方案包括多微粒，其中每个颗粒如上文关于片剂所述进行双重包衣，首先使用设计用于产生缓慢释放他克莫司的聚合物，然后使用设计用于在摄入剂型时延迟在胃肠道环境中的释放开始的聚合物。
由持续释放包衣多微粒(即接受延迟释放包衣前的多微粒)释放他克莫司的速率和调节包衣的方法也受到上文关于储库系统他克莫司多微粒所述的因素的控制。
双重包衣多微粒的第二种膜或包衣是施加在第一种持续释放包衣上的延迟释放包衣，正如上文关于片剂所述，而且可以由相同材料形成。应当注意，使用所谓“肠溶性”材料以实现此实施方案的用法与它们生产常规肠溶剂型的用法显著不同。对于常规肠溶形式，目标是延迟释放药物，直至剂型经过胃，然后在十二指肠中递送药物剂量。然而由于本发明试图降至最低或避免的副作用，可能并不希望直接和完全地对十二指肠施用他克莫司。因此，如果要使用常规肠溶性聚合物来实现此实施方案，可能必需以比常规实践显著更大的厚度来使用它们以延迟药物释放直至剂型到达胃肠道下端。然而，也有可能在延迟释放包衣溶解或侵蚀后实现他克莫司的持续或受控释放，因此可以通过延迟释放特征与持续释放特征的适当组合来实现此实施方案的优势，而延迟释放部分单独可能必需或不必符合美国药典的肠溶性标准。可以调节延迟释放包衣的厚度以获得期望的延迟特性。通常，较厚的包衣更加耐受侵蚀，因而产生更久的延迟。
依照本发明的第一个延迟释放实施方案是“pH依赖性包衣剂型”，例如片剂或胶囊。在片剂的情况中，它包括片芯，该片芯含有他克莫司(例如在固溶体和/或固态分散体中而作为多微粒产品)、受控释放基质(例如HPMC)、崩解剂、润滑剂、以及一种或多种制药学载体，这样的片芯由某种材料裹覆，优选在胃的pH下基本不溶且不可渗透但在小肠的pH下更为可溶且可渗透的聚合物。优选的是，包衣聚合物在pH＜5.0时基本不溶且不可渗透，而在pH＞5.0时可溶于水。片芯可以用足够数量的聚合物裹覆以确保基本不发生从剂型中释放出他克莫司，直至剂型离开胃而在小肠中停留约15分钟或更长、优选约30分钟或更长，从而确保最低限度的他克莫司在十二指肠释放。也可以采用pH敏感性聚合物与水不溶性聚合物的混合物。用一定量的聚合物裹覆药片，聚合物的重量是含他克莫司的片芯的约10％-约80％。优选的是，用一定量的聚合物裹覆药片，聚合物的重量是他克莫司片芯的约15％-约50％。
在胃的pH下极其不溶且不可渗透但在小肠和结肠的pH下更为可溶且可渗透的pH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸直链淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸氢酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸性邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、聚丙烯酸衍生物诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、虫胶、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
优选的pH敏感性聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸酯衍生物，特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚丙烯酸衍生物，特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
通过选择包衣中的Eudragit-L和Eudragit-S的相对数量和包衣的厚度，可以控制“pH依赖性包衣片剂”剂型离开胃之后、释放他克莫司之前的延迟时间。Eudragit-L膜在pH6.0以上溶解，Eudragit-S的膜在pH7.0以上溶解，而混合物在中间pH溶解。因为十二指肠的pH大致是6.0而结肠的pH大致是7.0，所以由Eudragit-L和Eudragit-S混合物组成的包衣为他克莫司提供针对十二指肠的保护。如果希望延迟他克莫司的释放直至含他克莫司的“pH依赖性包衣片剂”到达结肠，那么可以使用Eudragit-S作为包衣材料，正如Dew等，Br.J.Clin.Pharmac.14405-408，1982中所述。为了将他克莫司的释放延迟至剂型离开胃后约15分钟或更长、优选30分钟或更长，优选的是，包衣包含约9∶1至1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S，更优选约9∶1至1∶4的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣的重量可以是无包衣片芯的约3％-约70％。优选的是，包衣的重量是片芯的约5％-约50％。
用途本发明的固态分散体和/或固溶体或者本发明的药物组合物可用于制备固态口服剂型，诸如片剂、胶囊、或囊剂；或者用于制备颗粒、小丸、微球、或纳米颗粒。
优选的是，固态分散体或固溶体用于制备立即释放固态剂型或延迟释放固态剂型。
本发明固态分散体或固溶体的其它用途为用于制备局部剂型。
本发明组合物的另一项优势是有可能以低于传统口服治疗的剂量获得有效治疗响应。因此，设想本发明的固态剂型在以作为Prograf或类似商购可得含他克莫司产品的形式进行施用的他克莫司剂量的至多约85w/w％例如至多约80w/w％、至多约75w/w％、至多约70w/w％、至多约65w/w％、至多约60w/w％、至多约55w/w％、或至多约50w/w％的剂量对有所需要的哺乳动物口服施用后，基质上与Prograf或类似的商购可得的含他克莫司产品是生物等效的。
本发明的任何含他克莫司的剂型、组合物、分散体或溶液可以改进对他克莫司治疗作出应答的状况的治疗。
他克莫司被指明(或建议)用于治疗例如下列疾病诸如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等器官或组织移植的排斥反应；骨髓移植后的移植物抗宿主反应；自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病；由致病微生物(例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)、星形发癣菌(Trichophyton asteroides)等)引起的感染；炎性或过增殖性皮肤病或免疫学介导的疾病的皮肤表现(例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹样皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、vasculitides、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、和斑秃(alopecia areata))；眼的自身免疫疾病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥体(conical)角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮(premphigus)、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏-小柳-原田综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼病)、小水疱、虹膜睫状体炎、肉样瘤病、内分泌性眼病等)；可逆阻塞性气道疾病[哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、和尘埃性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)支气管炎等；粘膜或脉管炎症(例如胃溃疡、局部缺血性或血栓性血管损伤、局部缺血性肠病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、白三烯B4介导的疾病)；肠炎症/过敏症(例如腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、和溃疡性结肠炎)；具有远离胃肠道的症状表现的食物相关过敏性疾病(例如偏头痛、鼻炎、和湿疹)；肾病(例如间质肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒性综合征、和糖尿病肾病)；神经疾病(例如多发性肌炎、格-巴综合征、梅尼埃病、多神经炎、单发性神经炎、脑梗死、阿尔茨海海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、和神经根病)；脑缺血病(例如颅脑损伤、脑部出血(例如蛛网膜下出血、脑内出血)、脑血栓形成、脑栓塞、心搏停止、中风、短暂性缺血发作(TIA)、高血压脑病、脑梗死)；内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进和巴塞多病)；血液病(例如单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、和红细胞发生不能)；骨病(例如骨质疏松症)；呼吸疾病(例如肉样瘤病、肺纤维化、和特发性间质性肺炎)；皮肤病(例如皮肌炎、寻常白斑病、寻常鳞癣、光过敏、和皮肤T细胞淋巴瘤)；循环疾病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、和心肌病)；胶原疾病(例如硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、和斯耶格伦综合征)；肥胖症；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周病(例如牙龈、牙周膜、牙槽骨、或牙骨质损伤)；肾病综合征(例如肾小球肾炎)；男性型脱发、老年性脱发；肌营养不良；脓皮病和塞扎里综合征；染色体异常相关疾病(例如唐氏综合征)；阿狄森病；活性氧介导的疾病(例如器官损伤(例如与保存、移植、或局部缺血性疾病(例如血栓形成、心梗死等)有关的器官(例如心、肝、肾、消化道等)局部缺血性循环紊乱)；肠病(例如内毒素休克、假膜性结肠炎、和药物或辐射诱发的结肠炎)；肾病(例如局部缺血性急性肾机能不全、慢性肾衰竭)；肺病(例如由肺部氧或药物(例如paracort、博来霉素等)引起的中毒、肺癌、和肺气肿)；眼病(例如白内障、铁贮积病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色素变性(pigmentosa)、老年斑、玻璃体瘢痕形成、角膜碱灼伤)；皮炎(例如多形性红斑、线性免疫球蛋白A大疱性皮炎、cementdermatitis)；和其它疾病(例如牙龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、和由环境污染(例如空气污染)、衰老、致癌物、癌转移、和低气压病引起的疾病)]；由组胺释放或白三烯C4释放引起的疾病；血管成形术和预防术后粘连之后的冠状动脉再狭窄；自身免疫病和炎性状况(例如原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、过早绝经、男性不育、青少年型糖尿病、寻常天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体性葡萄膜炎、特发性白细胞减少、慢性活动性肝炎、特发性硬化、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如变形性关节炎)、或多软骨炎)；人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS；过敏性结膜炎；由外伤、烧伤、或手术引起的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。
另外，三环大环内酯像例如他克莫司具有肝再生活性和/或刺激肝细胞肥大和增生的活性。因此，本发明的药物组合物可用于提高治疗和/或预防肝病[例如免疫性疾病(例如慢性自身免疫肝病，诸如自身免疫肝病、原发性胆汁性肝硬变、或硬化性胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克、或缺氧引起的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、和肝衰竭(例如暴发性肝炎、晚发作肝炎、和“acute-on-chronic”肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))]的效果。
另外，由于三环大环内酯的有用药理学活性，本发明的组合物可用于提高预防和/或治疗多种疾病的效果，诸如提高化疗效果的活性、细胞肥大病毒感染的活性、抗炎活性、针对肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的抑制活性、抗疟活性、抗肿瘤活性等等。
材料和方法材料他克莫司(由Eurotrade提供)；批号RD 03-111乳糖单水合物200目(来自DMV)粒化的硅氧化物，Aeroperl300(Degussa)聚乙二醇6000，PluracolE6000(来自BASF)泊洛沙姆188，PluronicF-68(来自BASF)单硬脂酸甘油酯，RyloMD50(来自Danisco Cultor)，欧洲药典级；批号4010056276Avicel PH200(微晶纤维素)(来自FMC)乳糖DCL 11(来自DMV)硬脂酸镁交联羧甲纤维素钠，Ac-Di-Sol(来自FMC)EudragitL30D.55(来自Degussa)；批号1220314079柠檬酸三乙酯(来自Merck)；批号RD03-122防沫乳液(来自Unikem)微细滑石(micro talc)HPMC指来自ShinEtsu的可以以多种聚合程度(粘度3-100,000cP)而获得的Metolose 90SH(2910、2208型)或Metolose 60SH(2910型)。
片剂、胶囊、或颗粒都可以用不同类型的聚合物作为肠溶衣，诸如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(Aqoat)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、或甲基丙烯酸共聚物诸如Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L。
用于体内研究的现有技术他克莫司配剂的比较Prograf硬明胶胶囊，由Fujisawa爱尔兰有限公司制造
方法重量变化的测定依照欧洲药典，将本文实施例中制备的片剂就重量变化进行测试。
平均片剂硬度的测定采用Schleuniger 6D型装置并依照该装置的一般性指导，将本文实施例中制备的片剂就片剂硬度进行测试。
崩解时间的测定依照欧洲药典，测定片剂的崩解时间，崩解即分解成颗粒或团聚物。
几何加权平均直径dgw的测定采用激光衍射的方法，将得到的微粒材料(或起始物质)在空中分散，测定几何加权平均直径。在Sympatec Helos设备中于1巴分散压力下进行测量，该设备记录等效球形直径(equivalent sphericaldiameter)的分布。将此分布拟合成对数常态体积-大小分布。
在用于本文时，“几何加权平均直径”指对数常态体积-大小分布的平均直径。
体外溶解测试将如下测试方法用于本发明的组合物和剂型。
测试1依照美国药典方法A，延迟释放相关条目(美国药典搅拌桨法；旋转速度50rpm；37℃；在酸性介质中2小时后，将介质换成pH6.8的磷酸盐缓冲液)的体外溶解测试。
测试2调至pH4.5的水性溶解介质中的体外溶解测试(900ml水，含0.005％HPC(羟丙基纤维素)，调至pH4.5；37℃；美国药典搅拌桨法；旋转速度50rpm)。
在Beagle狗中进行的体内研究使用Beagle狗进行测定生物利用度的体内研究，其目的是比较本发明组合物的生物利用度和商购可得的他克莫司产品即Prograf的生物利用度。
实验工作是在丹麦使用雄性Beagle狗进行的，每只体重12-18kg(起始体重)。研究以开放、非随机化、交叉方式进行。将狗用Primperan注射液(5mg/ml，止吐)进行术前用药，并口服施用0.5-4mg他克莫司。将狗在服药前禁食10小时(随意供应水)，并在服药5小时后喂食(随意供应水)。每只狗服用特定剂量的他克莫司，不考虑狗的体重。
在如下时间点由颈外静脉采集血液样品服药前，以及服药后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。采集4ml血液，与EDTA混匀，并将样品冻存于-80℃。使用联机提取LC/MS分析血液样品，并给出单位为ng/ml的结果。
使用药动学软件WinNonlin(Pharsight；加利福尼亚；美国)处理测得的他克莫司的全血浓度特性曲线，计算药动学参数。所有数据都经剂量调整。
在Gttingen小型猪中进行的体内研究使用Gttingen小型猪进行体内研究的目的是测定本发明组合物的生物利用度，并与商购可得的他克莫司产品即Prograf的生物利用度进行比较。
实验工作是在丹麦使用雌性小型猪进行的，每只体重15-18kg(起始体重)。研究以开放、非随机化、交叉方式进行。每只动物作为其自身的对照。施用1mg口服剂量的他克莫司。
将小型猪在服药前禁食24小时(随意供应水)，并在服药24小时后允许进食。每只小型猪服用特定剂量的他克莫司，不考虑小型猪的体重。
在如下时间点由颈外静脉采集血液样品服药前，以及服药后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。采集4ml血液，与EDTA混匀，并将样品冻存于-80℃。使用联机提取LC/MS分析血液样品，并给出单位为ng/ml的结果。
使用药动学软件winNonlin(Pharsight；加利福尼亚；美国)处理测得的他克莫司的全血浓度特性曲线，计算药动学参数。所有数据都经剂量调整。
下面的实施例是出于举例说明本发明的目的，而非意图限制本发明的范围。
本发明的药物组合物和剂型例示于实施例1-16中。本发明组合物和剂型的体外溶解测试结果列于实施例17中。在Beagle狗中进行的体内比较研究的结果(血浆浓度)列于实施例18中，而在Gttingen小型猪中进行的体内比较研究的结果(血浆浓度)列于实施例19中。
实施例1基于羟丙基纤维素的溶胀水胶体(hydrocolloid)基质的改良释放polydepot胶囊物质 ％ mg他克莫司 0.50 1.00HPMC 20.00 40.00
乳糖200目30.0060.00PEG 6000 34.6569.30泊洛沙姆188 14.8529.70合计 100.00 200.00将他克莫司于70℃溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(w/w比为70∶30)中。将溶液喷到流化床Strea-1中的150g乳糖和100g HPMC混合物上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并填充到硬明胶胶囊(200mg)中。
实施例2基于羟丙基纤维素的溶胀水胶体基质的改良释放polydepot胶囊物质 ％mg他克莫司 0.50 1.00HPMC 2910 3cp20.00 40.00乳糖200目30.00 60.00甘油单硬脂酸酯 49.50 99.00合计 100.00200.00将他克莫司于70℃溶解于甘油单硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中将溶液喷到150g乳糖和100g HPMC混合物上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并填充到硬明胶胶囊(200mg)中。
实施例3基于羟丙基纤维素的溶胀水胶体基质的改良释放基质片剂物质％ mg他克莫司0.501.00HPMC19.90 40.00乳糖200目 29.85 60.00PEG 600034.48 69.30泊洛沙姆188 14.78 29.70硬脂酸镁0.501.01
合计 100.00201.01将他克莫司于70℃溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(w/w比为70∶30)中。在流化床Strea-1中将溶液喷到250g乳糖上。将得到的粒状产品用0.7mm筛网筛分，并与HPMC和硬脂酸镁在Turbula混合器中混合0.5分钟。
将混合物压制成含1mg活性成分的8mm片剂(200mg片剂，复合杯(compound cup)形)。
平均崩解时间20分钟。硬度45N。
实施例4基于甘油单硬脂酸酯的亲脂性基质的改良释放基质片剂物质％ mg他克莫司0.50 1.00乳糖200目 49.75100.00甘油单硬脂酸酯 49.2599.00硬脂酸镁0.50 1.01100.00 201.01将他克莫司于70℃溶解于甘油单硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中将溶液喷到250g乳糖上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并与硬脂酸镁在Turbula混合器中混合0.5分钟。
将得到的混合物压制成含1mg活性成分的8mm片剂(200mg片剂，复合杯形)。
平均崩解时间20分钟。硬度45N。
实施例5基于甘油单硬脂酸酯的亲脂性基质的改良释放polydepot胶囊物质 ％mg他克莫司 0.50 1.00乳糖200目 49.75 100.00甘油单硬脂酸酯49.25 99.00
硬脂酸镁0.501.01100.00 201.01将他克莫司于70℃溶解于甘油单硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中将溶液喷到250g乳糖上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并填充到硬明胶胶囊(200mg)中。
实施例6基于Gelucire44/14的亲脂性基质的改良释放polydepot片剂物质％mg他克莫司0.50 1.00Aeroperl300 49.75 100.00Gelucire44/1449.25 99.00硬脂酸镁0.50 1.01100.00201.01将他克莫司于70℃溶解于Gelucire。在流化床Strea-1中将溶液喷到250g Aeroperl上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并填充到硬明胶胶囊(200mg)中。
将得到的颗粒压制成含1mg活性成分的8mm片剂(片剂重200mg)。片剂成杯形。
平均崩解时间25分钟。硬度43N。
实施例7肠溶衣随后用如下肠溶衣裹覆实施例1、2、3、5、和6的胶囊和片剂以获得活性成分在施用后的延迟释放。
如下制备裹覆悬浮液将乙酰柠檬酸三乙酯、防沫乳液、和纯水在Ultra Turrax装置中以9500rpm混合30分钟。1分钟后添加滑石。将混合物用300号筛网筛分，并用磁力搅拌器搅拌。将Eudragit用300号筛网筛分，并添加入混合物中，搅拌5分钟。
裹覆过程的加工条件如下入口气温40℃，出口气温31℃，入口气流140cbm/小时，裹覆时间约50分钟(300g包衣材料)。裹覆了大约400g片剂或200克胶囊。
将薄膜裹覆的片剂和胶囊在溶解测试前于30℃硬化(cure)48小时。
实施例8基于甘油单硬脂酸酯的亲脂性基质的改良释放基质片剂物质 ％mg他克莫司0.95 2.00HPMC，Pharmacoat 6066.75 14.29乳糖单水合物，乳糖125目 6.75 14.29甘油单硬脂酸酯，RyloMD50 30.56 64.67硬脂酸镁0.5 1.06滑石4.5 9.52乳糖单水合物，PharmatoseDCL 14 50.00 105.8100.00211.64将他克莫司在80℃以上的温度溶解于甘油单硬脂酸酯中。在流化床Phast FB100中使用加料装置Phast FS1.7将溶液喷到60g乳糖和60gHPMC上。将粒状产品在加热炉中于50℃硬化4小时。将得到的粒状产品用0.71mm筛网筛分，并与乳糖在Turbula混合器中混合3分钟。
将硬脂酸镁和滑石用300号筛网筛分，并在Turbula混合器中混合3分钟。将颗粒与硬脂酸镁和滑石的混合物(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分钟。
将最终的混合物压制成含2mg活性成分的8mm片剂(210mg片剂，复合杯形)。
平均崩解时间2小时。硬度50N。
实施例9具有基于PEG 6000/泊洛沙姆188的核和基于EudragitL30D55的肠溶衣的肠溶衣片剂片芯组成
如下制备他克莫司片芯将他克莫司于高于80℃的温度溶解于PEG6000。添加泊洛沙姆188，并将溶液加热至高于80℃的温度。在流化床Phast FB100中使用加料装置Phast FS1.7将溶液喷到200g乳糖单水合物上。将得到的颗粒用Comill 1397号筛网以4500rpm进行筛分，并在Turbula混合器中与交联羧甲纤维素钠混合3分钟。
将硬脂酸镁和滑石用300号筛网筛分，并在Turbula混合器中混合3分钟。将颗粒与硬脂酸镁和滑石(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分钟。
将得到的混合物压制成含2mg活性成分的6mm片剂(100mg片剂，复合杯形)。
平均崩解时间7分钟。硬度65N。
肠溶衣肠溶衣以丙烯酸聚合物Eudragit L30D-55为基础。Eudragit L30D以水性胶乳悬浮液的形式提供，在裹覆过程中当蒸发掉水后形成水不溶性薄膜。聚合物在低于5.0的pH值是不溶的，而在高于6.0的pH值是易溶的。薄膜包衣的组成如下
所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量是基于每cm2片剂表面上的薄膜聚合物的mg数来计算的。肠溶衣的厚度是80μm。所施加的薄膜厚度的确认是基于用数字测微计对药片高度增量的测量。薄膜裹覆过程是在配备了Wurster样插入物的Phast FB100流化床中进行的。加工条件如下入口气温50℃，入口气流100m3/小时，产品温度38℃，加料速率15g/分钟。
裹覆后，正常的薄膜形成需要将包衣药片在烘箱中于30℃硬化(cure)48小时。或者，可以将包衣药片更加高效地于40℃硬化(cure)24小时。
实施例10基于HPMC基质的受控释放PEG 6000/泊洛沙姆188片剂片剂组成
将他克莫司于高于80℃的温度溶解于PEG 6000。添加泊洛沙姆188，并将溶液加热至高于80℃的温度。在流化床Phast FB100中使用加料装置Phast FS1.7将溶液喷到200g乳糖单水合物上。将粒状产品用Comill 1397号筛网以4500rpm筛分，并在Turbula混合器中与羟丙基甲基纤维素混合3分钟。
将硬脂酸镁和滑石用300号筛网筛分，并在Turbola混合器中混合3分钟。将颗粒与硬脂酸镁滑石(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分钟。
将混合物压制成强度为2mg的8mm片剂(165mg片剂，复合杯形)。
平均崩解时间2小时34分钟。硬度50N。
实施例11肠溶衣片剂配制。湿法粒化和肠溶衣片片剂组成
片剂配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的湿法粒化为基础的。将16g微粉化的他克莫司与640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸钠在高剪切混合器中混合。用泵将粘合剂Kolllldon VA64的15％水溶液抽到混合物中，叶轮速度500rpm，加料速率20g/分钟，随后以相同速度捏和3分钟。将颗粒在盘式干燥器中干燥，并用0.7mm筛网筛分。
将颗粒与240g Avicel PH200混合3分钟，并在添加4g硬脂酸镁后再混合0.5分钟。将混合物在单次冲压压片机Diaf TM20上压制成片剂。
药片直径6mm。药片形状圆形，复合杯。
随后，如实施例9中所述给药品裹覆丙烯酸型肠溶衣。
所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量应当基于每cm2片剂表面上的薄膜聚合物的mg数来计算。肠溶衣的厚度应当是50-80μm。所施加的薄膜厚度的确认是基于用数字测微计对药片高度增量的测量。薄膜裹覆过程是在配备了Wurster插入物的Stre-1流化床中进行的，加工条件如下
裹覆后，正常的薄膜形成需要将包衣药片在烘箱中于30℃硬化(cure)48小时。或者，可以将包衣药片更加高效地于40℃硬化(cure)24小时。
实施例12基于侵蚀性HPMC基质的受控释放片剂配制。添加HPMC作为颗粒外相的一部分。湿法粒化。
片剂组成
片剂配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的湿法粒化为基础的。将16g微粉化的他克莫司与640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸钠在高剪切混合器中混合。用泵将粘合剂Kolllidon VA64的15％水溶液抽到混合物中，叶轮速度500rpm，加料速率20g/分钟，随后以相同叶轮速度捏和3分钟。将颗粒在盘式干燥器中干燥，并用0.7mm筛网筛分。
将颗粒与240g Avicel PH200和480g羟丙基甲基纤维素MetoloseSH 90 100cP混合3分钟，并在添加8g硬脂酸镁后再混合0.5分钟。将混合物在单次冲压压片机Diaf TM20上压制成片剂。
药片直径7mm。药片形状圆形，复合杯。
实施例13基于侵蚀性HPMC基质的受控释放片剂配制。添加HPMC作为颗粒内相的一部分。湿法粒化。
片剂组成
表1
值得注意的是，对于Favor 880和Dow 2035超吸收性材料的每一种，凝胶劲度指数低于0.8，而SXM 9543超吸收性材料的凝胶劲度指数适合地为大于大约0.8，并且更具体地为大约0.93。
通过将表面处理剂施加到三种不同的超吸收性材料的每一种上生产了表面处理的吸收性材料。更特别地，在100毫升烧杯中制备了包含蒸馏水和可以型号CATIOFAST PR8106购自北卡罗来纳，Charlotte的BASF的含水溶液的水溶液。CATIOFAST PR8106是在水中包含25重量百分数聚乙烯胺(其是阳离子聚合物)的水溶液。CATIOFAST PR8106的相应的量和蒸馏水的量是基于处理30克重的干燥超吸收性材料，并且取决于要被施加于超吸收性材料上的聚乙烯胺聚合物的目标浓度以及目标溶胀比率。
作为一个例子，对于占超吸收性材料为大约2.5重量百分数的所希望的聚乙烯胺(表面处理剂聚合物)浓度，需要大约0.75克重聚乙烯胺。因为CATIOFAST PR8106包含在水中的25重量百分数的聚乙烯胺，因此加入烧杯中的CATIOFAST PR8106的量是大约3克重量(例如，其中0.75克是聚乙烯胺，而2.25克是水)。对于大约2.5的希望的溶胀比率，在烧杯中形成的水溶液包含大约75克重量的水。因为CATIOFAST PR8106已经包含2.25克重量的水，因此将附加的72.75克重量的蒸馏水加入烧杯，并且将混合物搅拌形成水溶液。
然后将三十克要被处理的干燥超吸收性材料加入所述烧杯，并且进行手工剧烈搅拌，直到所有水溶液被吸收。将处理的超吸收性材料放入8英寸乘10英寸盘中，然后在Baxter恒温烘箱(DK-63型)(可购
实施例5-6分析在引发剂体系中作为电子供体的芳基亚磺酸盐(自固化和光固化模式)实施例5和6是从两部分糊状物/糊状物成分制备的″自粘合剂″组合物。通过混合表2中所示浓度的成分，制备糊状物A1和糊状物A2(每种含有可聚合的成分，EDMAB和CBSA TBA电子供体，和填料)。通过混合表3中所示浓度的成分，制备糊状物B(含有酸性和非酸性可聚合的成分，CPQ敏化剂，Cu(II)Ac和NaP氧化剂(即，电子受体)，和填料)。
在表1中的根据七个等级中的一个对香味强度进行的评价中，非常弱的香味被评为-3，弱香味被评为-2，稍微弱的香味被评为-1，不弱也不强被评为0，稍微强的香味被评为+1，强香味被评为+2，非常强的香味被评为+3。在表1中的综合评价中，味道和香味的综合质量评价非常差被评为-3，差被评为-2，稍微差被评为-1，不差也不好被评为0，稍微好被评为+1，好被评为+2，非常好被评为+3。根据表1的结果，证实实施例1的咖啡饮料的香味明显好于比较例1的咖啡饮料的香味。而且，在综合评价中，证实实施例1的咖啡饮料好于比较例1的咖啡饮料。
(实施例2)将300g市售的制茶后的绿茶叶(Kabuse-Cha)装入可密闭的提取容器中。随后，用氮气(常压)置换上述提取容器内部的空气。然后，从茶叶下方将100℃的饱和水蒸汽连续注入到该容器中，以使饱和水蒸汽直接与茶叶接触。然后，收集并冷却从上述提取容器上部流出的蒸汽以回收液体挥发性组分(Brix 0.07)。当获得300毫升挥发性组分时，停止注入上述饱和水蒸汽。接着，在提取上述挥发性组分后，用60℃热水对茶叶进行水提取。从而，获得9升包含300mg/100mL丹宁酸的绿茶水提取物。最后，将300mL所得到的挥发性组分、6升提水提取物、7.8g碳酸氢钠和12.0g维生素C混合，并用水将总体积调节到30升。从而，获得含有60mg/100mL丹宁酸的绿茶饮料。将该绿茶饮料装入金属罐中并密封后，通过在119℃灭菌20分钟制得罐装绿茶饮料。
(比较例2)将300g市售的制茶后的绿茶叶(Kabuse-Cha)装入可密闭的提取容<p>
氩气下，在Schlenk管中，引入45mg(0.068毫摩尔)的双亚胺-咪唑(BF4-)，随后引入5mL二氯甲烷。然后加入25.25mg(0.081毫摩尔)的(DME)NiBr2，该混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物用20mL的乙醚洗涤2次。然后该残留物溶于5mL的丙酮中以形成沉淀。过滤并干燥该沉淀，生成50mg的红色粉末，产率为91％。
乙烯的聚合所有实施例的聚合条件相同，如下所示-将5微摩尔的催化剂组分溶于60ml的正庚烷中；-加入300摩尔当量的甲基铝氧烷(MAO)；-T＝25℃；-p＝4巴，-t＝2小时-聚合物用酸化甲醇(acid methanol)(10体积％HCl)处理。
聚合结果见表1。
表1
使用作为载体的离子液体可制备容易注入反应器的沉淀。
配剂的体外溶解测试(溶解介质900ml水性介质，调至pH4.5，含0.005％HPC；美国药典搅拌桨法；旋转速度50rpm)给出如下结果
如上文在方法中所述，在Beagle狗中进行0.5mg这种配剂的体内研究，相对于Prograf4×1mg(批号1C56050)，结果如下施用了如下配剂后编号F1183的狗中的血液浓度(ng/ml)
基于AUC的相对生物利用度(本发明/Prograf)151％。
B.制备了如下他克莫司配剂
将他克莫司于80℃溶解于甘油单硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中将溶液以38g/分钟的加料速率喷到100g Aeroperl300(正硅酸铝镁)和100g羟丙基甲基纤维素Pharmacoat 606的混合物上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并填充到硬明胶胶囊中(114mg)。
如上文在方法中所述，在Beagle狗中进行0.5mg这种配剂的体内研究，相对于Prograf4×1mg(批号1C56050)，结果如下施用了如下配剂后编号F1184狗中的血液浓度(ng/ml)
基于AUC的相对生物利用度(本发明/Prograf)130％。
实施例19体内数据(血浆浓度；Gttingen小型猪)制备了如下他克莫司配剂
将他克莫司于80℃溶解于甘油单硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中将溶液以43g/分钟的加料速率喷到100g乳糖和100g羟丙基甲基纤维素Pharmacoat 606的混合物上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并与40％Avicel PH200在Turbula混合器中混合3分钟，随后与1％硬脂酸镁混合0.5分钟。在单次冲压压片机Diaf TM20上压制190mg的片剂。药片直径8mm。药片形状圆形，复合杯。药片硬度42N。崩解时间＞55分钟。
配剂的体外溶解测试(溶解介质900ml水性介质，调至pH4.5，含0.005％HPC；美国药典搅拌桨法；旋转速度50rpm)给出如下结果
如上文在方法中所述，在雌性Gttingen小型猪中进行1mg(测定法0.91mg)这种配剂的体内研究，相对于Prograf1mg(批号1C5605D)，结果如下施用了如下配剂后编号108003的猪中的血液浓度(ng/ml)
基于AUC的相对生物利用度(本发明/Prograf)177％。
权利要求
1.含有选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为溶解介质进行体外溶解测试时，0.5小时内释放的活性成分少于20w/w％。
2.依照权利要求1的固态药物组合物，其中3小时内释放的活性成分少于20w/w％。
3.依照权利要求1的固态药物组合物，其中3小时内释放的活性成分少于10w/w％。
4.依照权利要求1的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为前2个小时的溶解介质和然后使用pH6.8的溶解介质进行体外溶解测试时，至少50w/w％的活性成分在4小时内释放。
5.依照权利要求1的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为前2个小时的溶解介质和然后使用pH6.8的溶解介质进行体外溶解测试时，至少50w/w％的活性成分在2.5小时内释放。
8.依照权利要求1的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法在调至pH4.5并含0.005％羟丙基纤维素的水性溶解介质中进行体外溶解测试时，在8小时内，优选在15小时内释放的活性药物成分少于50w/w％。
9.依照权利要求8的组合物，其中在8小时内，优选在15小时内释放的活性药物成分少于40w/w％。
10.依照权利要求1的组合物，其设计成在口服施用时基本上消除胃肠道中的CYP3A4代谢。
11.依照权利要求10的组合物，其中该组合物裹覆有肠溶衣。
12.依照权利要求1的组合物，包含活性成分在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或固溶体以及一种或多种释放改良剂。
13.依照权利要求1的组合物，其中活性成分分散或溶解于疏水性媒介物中。
14.依照权利要求13的组合物，其中疏水性媒介物是油、油性物质、蜡、或脂肪酸衍生物。
15.依照权利要求14的组合物，其中疏水性媒介物选自下组直链饱和碳氢化合物、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油，诸如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚型二醇酯；高级脂肪酸，诸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇；低熔点蜡，诸如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、氢化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
16.依照权利要求15的组合物，其中疏水性媒介物是甘油单硬脂酸酯(GMS)。
17.依照权利要求12的组合物，其中亲水性或水可混溶性媒介物选自下组聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚甘醇化甘油酯诸如Gelucire、及其混合物。
18.依照权利要求12的组合物，其中亲水性或水可混溶性媒介物选自下组聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)，纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，果胶，环糊精，半乳甘露聚糖，藻酸盐，角叉菜酸盐，黄原胶，及其混合物。
19.依照权利要求12的组合物，其中媒介物是聚乙二醇(PEG)。
20.依照权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的平均分子量至少是1500。
21.依照权利要求12的组合物，包含两种或多种亲水性或水可混溶性媒介物的混合物。
22.依照权利要求12的组合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例为1∶3和10∶1之间，优选1∶1和5∶1之间，更优选3∶2和4∶1之间，尤其是2∶1和3∶1之间，特别是约7∶3。
23.依照权利要求12的组合物，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
24.依照权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的平均分子量是约6000(PEG 6000)。
25.依照权利要求1的组合物，还包含一种或多种选自下组的释放改良剂水可混溶性聚合物、水不溶性聚合物、油和油性物质。
26.依照权利要求25的组合物，其中水不溶性聚合物选自下组乙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、及其混合物。
27.依照权利要求26的组合物，其中油或油性物质是亲水性的，且选自下组聚醚型二醇，诸如聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆；聚甘醇化甘油酯，诸如Gelucire；及其混合物。
28.依照权利要求27的组合物，其中Gelucire选自下组Gelucire50/13、Gelucire44/14、Gelucire50/10、Gelucire62/05、及其混合物。
29.依照权利要求25的组合物，其中油或油性物质是疏水性的，且选自下组直链饱和碳氢化合物、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油，诸如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚型二醇酯；高级脂肪酸，诸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇；低熔点蜡，诸如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、氢化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
30.依照权利要求25的组合物，其中油或油性疏水性物质的熔点至少是约20℃。
31.依照权利要求25的组合物，其中水可混溶性聚合物是选自下组的纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)、及其混合物。
32.依照权利要求31的组合物，其中聚甲基丙烯酸聚合物选自下组EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、和EudragitE。
33.依照权利要求11的组合物，其使用在水中具有pH依赖性溶解性的水可混溶性聚合物作为肠溶衣。
34.依照权利要求33的组合物，其中水可混溶性聚合物选自下组聚丙烯酰胺；邻苯二甲酸酯衍生物，诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯，包括醋酸邻苯二甲酸直链淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸间苯二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HMPCP)、邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸氢酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸性邻苯二甲酸酯；其它化合物的邻苯二甲酸酯，包括聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)；其它纤维素衍生物，包括醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素；藻酸盐；卡波姆；聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS)；苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物；虫胶、甘醇酸淀粉；polacrylin；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；及其混合物。
35.依照权利要求1的组合物，还包含一种或多种制药学可接受赋形剂。
36.依照权利要求35的药物组合物，其中制药学可接受赋形剂选自下组填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、和润滑剂。
37.依照权利要求35的药物组合物，其为颗粒形式，例如粉末形式。
38.依照权利要求35的药物组合物，其中所述颗粒的几何加权平均直径dgw是约10μm-约2000μm，优选约20μm-约2000μm，尤其是约50μm-约300μm。
39.依照权利要求35的药物组合物，其中颗粒的几何加权平均直径dgw是约50μm-约300μm。
40.包含依照权利要求35的药物组合物的剂型，其为固态口服剂型。
41.依照权利要求40的剂型，其为单位剂型。
42.依照权利要求40的剂型，还包含选自下组的制药学可接受添加剂矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、和吸收增强剂。
43.依照权利要求40的剂型，其中至少一种制药学可接受赋形剂选自下组硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；硅铝酸镁和/或正硅铝酸镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石、和/或皂石。
44.依照权利要求40的剂型，其中至少一种制药学可接受赋形剂是硅酸或其衍生物或盐。
45.依照权利要求40的剂型，其中至少一种制药学可接受赋形剂是二氧化硅或其聚合物。
46.依照权利要求45的剂型，其中二氧化硅产品具有与Aeroperl300(可购自Degussa，法兰克福，德国)相当的特性。
47.依照权利要求1的口服药物组合物用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途。
48.依照权利要求1的固态组合物用于制备口服剂型，优选片剂、胶囊或囊剂的用途。
49.依照权利要求1的固态组合物用于制备颗粒、小丸、微球、或纳米颗粒的用途。
50.依照权利要求1的固态组合物用于制备受控或改良释放固态剂型的用途。
51.依照权利要求1的固态组合物用于制备延迟释放固态剂型的用途。
52.依照权利要求1的固态组合物用于制备局部剂型的用途。
53.用于制备依照权利要求12的组合物的方法，所述方法包括如下步骤将他克莫司或其类似物溶解和/或分散于亲水性媒介物中以获得环境温度时的固溶体或固态分散体。
全文摘要
含有他克莫司的改良释放组合物在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为溶解介质进行的体外溶解测试中，在0.5小时内释放的活性成分少于20w/w％，且通过有效降低或甚至消除CYP 3A4代谢的作用而提高了生物利用度。改良组合物可以用肠溶衣裹覆；和/或可以包含他克莫司在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或固溶体以及一种或多种释放改良剂；和/或可以包含他克莫司在两亲性或疏水性媒介物中的固态分散体或固溶体以及可选的一种或多种释放改良剂。
文档编号A61P37/06GK1859910SQ200480028353
公开日2006年11月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2003年8月29日
发明者P·赫尔姆, T·诺灵 申请人:生命周期药物公司