作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法

专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
有关申请的交叉参考本申请要求了于2003年7月29日提交的美国临时专利申请No.60/491,133的优先权。将该申请的全部公开内容整体引入作为参考并用于所有目的。
背景技术：
发明领域本发明提供了一种新类型的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或病症、特别是涉及Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶异常活化的疾病或病症的方法。
背景蛋白激酶代表着一大族蛋白，其在各种细胞过程的调节和保持对细胞功能的控制中发挥重要作用。这些激酶的一部分非限制性名单包括受体酪氨酸激酶例如血小板源性生长因子受体激酶(PDGF-R)、干细胞因子的受体激酶c-kit、神经生长因子受体trkB和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶例如Abl和融合激酶BCR-Abl、Fes、Lck和Syk；和丝氨酸/苏氨酸激酶例如b-RAF、MAP激酶(例如MKK6)和SAPK2β。已经在许多疾病状态中观察到激酶活性异常，包括良性的和恶性的增殖性病症以及免疫和神经系统不适当活化导致的疾病。
本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预计可用于治疗与激酶有关的疾病。
发明概述一方面，本发明提供了式I化合物 其中n选自0、1、2、3和4；Z选自N和CH；R1选自氢、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7独立地选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成C3-10杂环烷基或C5-10杂芳基；其中R8的任何烷基或链烯基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和-NR9R10的基团所取代；其中R8的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基或R7和R8的组合任选地被1至3个基团所取代，所述基团选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤素-取代的-烷基、卤素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X为键或C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C3-12环烷基；且R11为C3-10杂环烷基，其任选地被1至3个选自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基团所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3独立地选自氢和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O或＝S；
R4选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷氧基；R6选自-NR12Y(O)R13和-Y(O)NR12R13；其中Y选自C、P(O)和S(O)；R12选自氢和C1-6烷基；且R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团所取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定义，且R14选自C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中R14的任何杂芳基或杂环烷基任选地被选自C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基团所取代；其中R9如上文所述；以及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物；以及这类化合物的可药用的盐和溶剂合物(例如水合物)。
第二方面，本发明提供了药物组合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体和异构体混合物；或其可药用盐，以及一种或多种合适的赋形剂。
第三方面，本发明提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体和异构体混合物或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动物的其中激酶活性、特别是Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2活性促成疾病的病理和/或症状的疾病。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体混合物以及其可药用盐的方法。
发明详述定义作为基团和作为其它基团例如卤素-取代的-烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以为直链的或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”意指单环的或稠合二环的芳族环集合，其含有6-10个环碳原子。例如，芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如对芳基所定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”意指饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环或桥多环集合，其含有所述数量的环原子。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”意指本申请中所定义的环烷基，条件是所述环碳中一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替换，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、2-氧代-吡咯烷-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，但是也可以为溴或碘。
“治疗”意指减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案描述融合蛋白BCR-Abl是将Abl原癌基因与Bcr基因融合的相互易位的结果。然后，BCR-Abl能够通过促有丝分裂活性的增加而转化B-细胞。该增加导致对凋亡的敏感性降低以及改变CML祖细胞的粘连和归巢。本发明提供了用于治疗与激酶有关的疾病、特别是与Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，白血病和其它与BCR-Abl有关的增殖性病症可以通过抑制野生型和突变型Bcr-Abl来进行治疗。
在一个实施方案中，涉及这样的式I化合物n选自0、1和2；Z选自N和CH；R1选自氢、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7独立地选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成C3-10杂环烷基或C5-10杂芳基；其中R8的任何烷基或链烯基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和-NR9R10的基团所取代；其中R8的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基或R7和R8的组合任选地被1至3个基团所取代，所述基团选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤素-取代的-烷基、卤素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X为键或C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C3-12环烷基；且R11为C3-10杂环烷基，其任选地被1至3个选自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基团所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3独立地选自氢和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O；R4选自氢、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C1-6烷氧基；R6选自-NR12C(O)R13和-C(O)NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；且R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团所取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定义，且R14选自C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中R14的任何杂芳基或杂环烷基任选地被选自C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基团所取代；其中R9如上文所述。
在另一个实施方案中，R1选自氢、-R8、-OR8、-S(O)2R8、-NHR8和-NHNHR8；其中R8选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、嘧啶基、3-羟基-1-甲基-丙基羟基-乙基、苯基、吗啉代、苄基、[1，2，4]三唑-4-基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基-丙基、噻唑基、唑基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、噻唑基、乙基-吡咯烷基-甲基、吗啉代-丙基、二甲基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丁基、乙氧基-羰基-甲基和[1，2，4]三嗪-3-基、[1，3，4]噻二唑基；其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团所取代，所述基团独立地选自甲基、乙基、氰基、羟基、甲氧基、氨基-羰基-氨基、羟基-甲基、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-羰基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-磺酰基、甲基-哌嗪基-磺酰基、甲基-哌嗪基-羰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基、氨基-羰基、氨基-磺酰基、羟基-乙基、羟基-甲基-羰基-氨基、甲酰基-氨基、二甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基、异丙基-氨基-乙基、羧基、氨基-乙基-氨基、甲基-氨基-乙基、吗啉代-乙基、吗啉代-甲基、氨基-乙基、咪唑基-丙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基、三氟甲基、二乙基-氨基-乙基、氟、吗啉代、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、二乙基-氨基-乙氧基、2-氨基-丙酰基氨基、二甲基-氨基-吡咯烷基、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基和二乙基-氨基。
在另一个实施方案中，R6选自-NHC(O)R13和-C(O)NHR13；其中R13选自甲基、苯基、吡唑基和吡啶基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至2个基团所取代，所述基团独立地选自三氟甲基、二甲基氨基、硝基、氨基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-氨基、甲氧基、甲氧基-羰基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、吗啉代-甲基、甲基-咪唑基、二甲基氨基-乙氧基、甲基-咪唑基、二乙基-氨基-乙基、[1，2，4]三唑基和吡咯烷基-甲基。
在另一个实施方案中，R4选自氢、甲基、羟基-乙基、环丙基、羧甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-氨基-羰基-甲基、乙基、吗啉代-乙基、吡啶基-乙基、氨基-羰基-甲基、乙基-氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-甲基、环丙基-氨基-羰基-甲基和异丙基-氨基-羰基-甲基。
本发明优选的化合物选自N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-苄基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-脲基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-羟基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(N′-苯基-肼基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-{1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-异丙基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸；N-[3-(7-环丁基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环戊基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-烯丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-异唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲氧基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-乙烯基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二乙基氨基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[1-环丙基-7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(哌啶-4-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；60N-{4-甲基-3-[1-甲基氨基甲酰基甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(4-氟-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙烯基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(3-甲基-异唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{1-环丙基-7-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[1-环丙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-乙基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-羟基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-环丙基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-烯丙基氨基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-环丙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-异丙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-[3-甲氧基-5-(7-甲基氨基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；N-[3-(1-氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-环丙基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-甲基氨基甲酰基甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-异丙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-异丙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二-甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[4-二甲基-氨基乙基-氨基-羰基-3-(1-甲基-2-氧代-7-对甲苯基氨基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-羟基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-吡啶-3-基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氰基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-甲基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[3-(2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；185N-[3-(7-{6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基氨基}-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-2-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-异噻唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-比唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(2-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-环丙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-二乙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(2-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环己基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-吗啉-4-基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-间氨基甲酰基苯甲酸(isophthalamic acid)甲酯；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-2，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[7-(3-羟基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并]4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯基)-酰胺；N-(3-{7-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-4-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-乙酰基氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；和2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。
进一步优选的式I化合物在下文的实施例和表I中有详细描述。
药理学和效用本发明的化合物调节蛋白酪氨酸激酶的活性，因此可用于治疗其中蛋白酪氨酸激酶、特别是Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶促成疾病的病理和/或症状的疾病或病症。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对遗传毒性应力的响应以及通过整联蛋白信号转导进行的关于细胞环境的信息传递。总体上，似乎Abl蛋白作为细胞组件(module)发挥复杂的作用，其整合来自各种细胞外和细胞内来源的信号，影响细胞周期和细胞凋亡方面的决定。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物，如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合融合物(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的发病机理中是至关重要的。STI-571(Gleevec)是致癌的BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗慢性髓性白血病(CML)。但是，由于BCR-Abl激酶的突变，一些CML原始细胞危象阶段的患者对STI-571有抗性。迄今为止已经报导了超过22种的突变，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明的化合物抑制abl激酶，尤其是v-abl激酶。本发明的化合物还抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突变体，因此适合用于治疗Bcr-abl-阳性的癌症和肿瘤疾病，如白血病(尤其是慢性髓性白血病和急性原始淋巴细胞白血病，其中尤其是发现了凋亡作用机理的白血病)，其还对白血病干细胞亚类具有影响，并且具有在取出这些细胞(例如取出骨髓)后对所述细胞进行体外纯化并在清除掉癌细胞后将这些细胞重新植入(例如重新植入纯化的骨髓细胞)的潜能。
PDGF(血小板源生长因子)是一种非常常见的生长因子，其在正常生长和病理性细胞增殖中发挥重要作用，如在癌发生和在血管平滑肌细胞疾病、例如在动脉粥样硬化和血栓形成中所看到的那样。本发明的化合物能抑制PDGF受体(PDGFR)的活性，因此适合用于治疗肿瘤疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢的肿瘤。
本发明的化合物不仅可用作抑制肿瘤的物质，例如在小细胞肺癌中，而且可作为活性剂用于治疗非恶性增殖性病症，如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化，用于保护干细胞，例如对抗化疗剂如5-氟尿嘧啶的血毒素作用，以及用于治疗哮喘。本发明的化合物尤其可用于治疗对PDGF受体激酶抑制有响应的疾病。
本发明的化合物在由移植、例如同种异体移植导致的病症的治疗中具有有益作用，尤其是组织排斥反应，例如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植的慢性排斥反应。与没有OB的患者不同，具有OB的患者常常表现出支气管肺泡灌注液中的PDGF浓度升高。
本发明的化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R常常也发挥作用)有效，例如再狭窄和动脉粥样硬化。本发明的化合物在体外和体内对血管平滑肌细胞增殖或迁移的这些影响和结果可以通过施用本发明的化合物来证明，还可以通过研究其在体内对机械损伤后血管内膜增厚的影响来证明。
本发明的化合物还抑制与干细胞因子(SCF，也称作c-kit配体或青灰因子)有关的细胞过程，例如抑制SCF受体(kit)自磷酸化和SCF-刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)活化。MO7e细胞是人幼巨核细胞白血病细胞系，它的增殖依赖于SCF。本发明的化合物能抑制SCF受体的自磷酸化。
trk家族的神经营养因子受体(trkA、trkB、trkC)促进神经元和非神经元组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾的单核细胞和巨噬细胞中、在表皮的颗粒层中表达(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达已经被与Wilms肿瘤和神经母细胞瘤的恶化发展相关联。此外，TkrB在前列腺癌细胞中表达，但是在正常细胞中不表达。trk受体的信号通路下游包括通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因进行的MAPK活化级联和PLC-γ转导通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c-Src传输许多受体的致癌信号。例如，EGFR或HER2/neu在肿瘤中的过量表达导致c-sre的组成性活化，这是恶性细胞的特征，但是在正常细胞中不存在。另一方面，c-src表达缺失的小鼠表现出骨硬化表型，显示c-src在破骨细胞的功能中具有至关重要的参与作用，并且可能与有关病症有关。
Tec家族激酶Bmx是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，其控制乳腺上皮癌细胞的增殖。
已经证明成纤维细胞生长因子受体3对骨生长发挥负调节作用并对软骨细胞增殖具有抑制作用。致死性发育不良是由成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，一种突变体、即TDII FGFR3具有组成性酪氨酸激酶活性，其可活化转录因子Stat1，导致细胞周期抑制剂的表达、生长受阻和异常骨发育(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3还经常在多发性骨髓瘤类癌症中表达。
血清和糖皮质激素调节的激酶(SGK)活性与受干扰的离子通道活性有关，特别是钠和/或钾通道，本发明的化合物可用于治疗高血压。
Lin等(1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834已经证明在乳腺肿瘤和黑素瘤异种移植模型中，在腺病毒感染期间或在注射Tie-2胞外结构域(Tek)期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，还使肺转移减少。Tie2抑制剂可用于其中不适当地发生新血管形成的情况(即糖尿病性视网膜病变、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、由于黄斑变性引起的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿性血管瘤和癌症)。
Lek在T-细胞信号转导中发挥作用。缺失Lck基因的小鼠发育胸腺细胞的能力差。Lck作为T-细胞信号转导的正性活化剂的功能表明Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
JNK连同其它MAPK参与介导细胞对癌症、凝血酶诱导的血小板凝集、免疫缺陷性疾患、自身免疫性疾病、细胞死亡、变态反应、骨质疏松症和心脏病的响应的作用。与JNK通路活化有关的治疗靶标包括慢性髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经变性疾病。由于与肝脏疾病或肝脏局部缺血发作有关的JNK活化的重要性，本发明的化合物还可用于治疗各种肝脏病症。还报导了JNK在心血管疾病如心肌梗塞或充血性心力衰竭中的作用，已经表明JNK介导对各种形式心脏应力的肥大性响应。已经证明JNK级联还在T-细胞的活化中发挥作用，包括IL-2启动子的活化。因此，JNK抑制剂在改变病理免疫响应方面可能具有治疗价值。JNK活化在各种癌症中的作用已经被确立，表明了JNK抑制剂在癌症上的潜在用途。例如，组成性活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene 13135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中发挥作用。在KS增殖中涉及到的其它细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6和TNF□的其它增殖影响可能也是由JNK介导的。另外，p210BCR-ABL转化细胞中c-jun基因的调节与JNK的活性相应，表明JNK抑制剂可在慢性髓性白血病(CML)的治疗中发挥作用[Blood 922450-60(1998)]。
某些异常增殖状态被认为与raf表达有关，因此，认为它们对raf表达的抑制有响应。raf蛋白异常高水平的表达还与转化和异常细胞增殖有关。认为这些异常增殖状态也对raf表达的抑制有响应。例如，认为c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中发挥作用，因为已有报导称所有肺癌细胞系的60％表达非常高水平的c-rafmRNA和蛋白。异常增殖状态的其它例子有高增殖性病症如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌细胞增殖，如狭窄和血管成形术后再狭窄。Raf为其一部分的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎性病症有关，例如组织移植物排斥反应、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应力活化的蛋白激酶(SAPK)是一族蛋白激酶，其代表信号转导通路的倒第二个步骤，该步骤导致c-jun转录因子活化和c-jun所调节的基因表达。特别地，c-jun与编码参与DNA修复的蛋白质的基因转录有关，所述DNA由于遗传毒性侵害而受损。因此，在细胞中抑制SAPK活性的物质可防止DNA修复，增加细胞对诱导DNA损伤的物质的敏感性或抑制DNA合成并诱导细胞凋亡或抑制细胞增殖。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是保守性信号转导通路的成员，其活化转录因子、翻译因子和其它对各种细胞外信号响应中的靶分子。MAPK通过在具有序列Thr-X-Tyr的双重磷酸化基序处被促分裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)磷酸化而被活化。在更高等的真核生物中，MAPK信号转导的生理学作用与细胞事件如增殖、癌形成、发育和分化有关。因此，通过这些通路(特别通过MKK4和MKK6)调节信号转导的能力可能导致开发出对人的与MAPK信号转导有关的疾病的治疗和预防性疗法，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
Syk是一种酪氨酸激酶，其在肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中发挥关键作用。因此，Syk激酶与各种变应性病症、特别是哮喘有关。已经表明Syk通过N-端SH2结构域与Fc□R1受体的磷酸化的γ链相结合，对下游信号转导而言是必不可少的。
已经有人提出抑制嗜酸性粒细胞凋亡是哮喘中发生血和组织嗜酸性粒细胞过多的关键机理。在哮喘中IL-5和GM-CSF被上调，人们认为其通过抑制嗜酸性粒细胞凋亡而导致血和组织中嗜酸性粒细胞过多。已经有人提出抑制嗜酸性粒细胞凋亡是哮喘中发生血和组织嗜酸性粒细胞过多的关键机理。已有报导称Syk激酶是通过细胞因子(使用反义)防止嗜酸性粒细胞凋亡所必须的[Yousefi等，J.Exp.Med.1996，183，1407]。
人核糖体S6蛋白激酶家族由至少8个成员组成(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖体蛋白S6蛋白激酶发挥着重要的多种(pleotropic)功能，其中之一是在调节蛋白质生物合成期间的mRNA翻译的关键作用(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)6321-30，Exp Cell Res.1999年11月25日；253(1)100-9，Mol CellEndocrinol.1999年5月25日；151(1-2)65-77)。p70S6对S6核糖体蛋白的磷酸化也参与调节细胞运动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic Res.Mol.Biol.，2000；65101-27)，因此可能在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病状态中是重要的。
SAPK′s(也称作“jun N-端激酶”或“JNK′s”)是一族蛋白激酶，其代表信号转导通路的倒第二个步骤，该步骤导致c-jun转录因子活化和c-jun所调节的基因表达。特别地，c-jun与编码参与DNA修复的蛋白质的基因转录有关，所述DNA由于遗传毒性侵害而受损。在细胞中抑制SAPK活性的物质可防止DNA修复，增加细胞对通过诱导DNA损伤而发挥作用的癌症治疗用药方法的敏感性。根据上述内容，本发明还提供了在需要这类治疗的对象中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括给所述对象施用治疗有效量(参见下文的“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。对于上述的任何用途，所需剂量将根据施用方式、所治疗的特定状况和所希望的效果而变化。
施用和药物组合物一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量通过本领域已知的任何常规的和可接受的方式被施用，其可以单独施用或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以根据疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而在很大程度上变化。一般而言，表明以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量进行全身性施用可获得令人满意的结果。在较大的动物例如人中，适用的日剂量为约0.5mg至约100mg，以常规方法施用，例如以每天不超过四次的分剂量或以阻滞(retard)形式施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以以药物组合物形式通过任何常规途径施用，特别是经肠道施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式口服施用，或经胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬液的形式经胃肠外施用，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式局部施用，或经鼻施用或以栓剂形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的本发明的化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过接受主体的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，包含背衬层、任选地含有载体的含化合物的贮库，任选地包含在延长的一段时间中以控制的和预定的速度向接受主体的皮肤递送化合物的控速屏障，以及将该装置固定在皮肤上的部件。也可以使用基质(matrix)透皮制剂。用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适的制剂优选是本领域众所周知的水溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂(tonicityenhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物组合)。例如，与其它免疫调节剂或抗炎剂组合可出现协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制类似物例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或与之相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸莫酯、5-脱氧精胍菌素、免疫抑制抗体、尤其是针对白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体的单克隆抗体、或其它免疫调节化合物例如CTLA41g组合施用时。在本发明的化合物与其它疗法联用的情况下，共同施用的化合物的剂量当然将取决于所采用的共同施用的药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾患等。
本发明还提供了药物组合，例如套药包，其包含a)第一种物质，其为本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明的化合物，和b)至少一种联用物质。套药包可以包含指导施用的说明书。
本文所用的术语“联用”或“组合施用”等旨在包括将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包括其中各物质不必须通过相同施用途径或在相同的时间进行施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合一种以上的活性成分得到的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指各活性成分例如式I化合物和联用物质均以单个实体或剂型的形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指各活性成分例如式I化合物和联用物质均以独立实体的形式被同时、并行或无特定时间限制地相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于组合疗法(cocktail therapy)，例如3种或更多种活性成分的施用。
制备本发明化合物的方法本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，当在终产物中希望有反应性官能团例如羟基、氨基、亚氢基、巯基或羧基时，可能需要将这些官能团保护起来以避免它们不希望地参与反应。可以根据标准操作规程使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991。
其中R12为氢、R1为-NR7R8且R6为-NHY(O)R13的式I化合物可以按照以下的反应流程图I进行制备反应流程图I 其中n、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R13、Y和Z如在发明概述中的式I中所定义，且X表示卤素基团，例如碘或氯，优选碘。
式2化合物可以通过于合适的溶剂(例如THF)存在下用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原式1的腈来制备。式3化合物可以通过将式2化合物于溶剂混合物(例如DMF、AcOH、EtOH等)存在下使用适当的还原剂(例如氰基硼氢化钠(NaBH3CN))进行还原性氨基化来制备。
式4化合物可以通过于合适的碱(例如三乙胺)存在下在合适的溶剂(例如THF)中由式3化合物与三光气形成环脲来制备，反应完全可能需要至多4小时。可以将式4化合物用合适的氧化剂(例如间氯过苯甲酸(mCPBA))进一步氧化，得到式5化合物，反应完全可能需要至多6小时。合成式5化合物的详细实例可以参见下文的参考例1。
式6化合物可以通过使式5化合物与合适的卤代烷烃(例如碘甲烷)反应来制备。反应可以在合适的溶剂(例如DMF)中实现，反应完全需要至多5小时。式7化合物可以通过使式6化合物与合适的胺(例如3-二甲基氨基苯胺)反应来制备。该反应在100-150℃的温度范围内进行，反应完全可能需要至多3小时。式8化合物可以通过将式7化合物于合适的催化剂(例如Pd/C等)存在下在合适的溶剂(例如DMF、甲醇等)中进行氢化来制备，反应完全可能需要至多15小时。式I化合物可以通过于合适的碱(例如DIEA等)和合适的溶剂(例如DMF)存在下使用合适的酰基活化试剂(例如HATU)将式8化合物与R13YOH进行偶联来制备，反应完全可能需要至多3小时。
其中R1为-NR7R8的式I化合物可以按照以下的反应流程图II进行制备。
反应流程图II
其中n、R2、R3、R4、R5、R6和Z如发明概述中的式I中所定义。
式2化合物可以通过使式1化合物与合适的胺在低于-20℃的温度下于适当的溶剂(例如THF)存在下进行反应来区域选择性地制备。式3化合物可以于合适的溶剂(例如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮等)存在下在约70℃的温度下通过Stille偶联反应由式2化合物来制备。反应完全可能需要至多15小时。式4化合物可以通过将式3化合物在-78℃的温度下进行臭氧解来制备。式5化合物可以通过将式4化合物在甲醇溶剂中用合适的胺进行还原性氨基化来方便地制备，所述的甲醇溶剂有利于相应的亚胺形成。将式5化合物于合适的溶剂(例如THF)存在下在升高的温度下用三光气处理，得到式6化合物。式I化合物可以通过使式6化合物与合适的胺在不存在或存在适当溶剂(例如AcOH-水)的情况下进行反应来制备。式I化合物还可以通过使式6化合物与合适的胺于合适的溶剂(例如1-丁醇)存在下在升高的温度下用对甲苯磺酸辅助进行反应来制备。
或者，式I化合物可以通过用三种方法使式6化合物与式R7R8NH的化合物进行反应来制备。对于杂芳基胺或芳基胺，反应于合适的催化剂(例如Pd(II)盐等)和合适的溶剂(例如1，4-二烷等)存在下在约80至约150℃的温度范围内进行，反应完全可能需要至多约20小时。烷基胺置换的反应条件包括将式6化合物与5-10当量胺在合适的溶剂(例如DMSO、DMF等)中加热。对于式6与芳基胺的缩合，这些反应于酸(例如TsOH、HOAc、HCl等)存在下在合适的溶剂(例如DMSO、DMF、醇等)中进行。
合成式I化合物的详细实例可以参见下文的实施例。
制备本发明化合物的其它方法可药用酸加成盐形式的本发明的化合物可以通过使游离碱形式的化合物与可药用的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过使游离酸形式的化合物与可药用的无机碱或有机碱反应来制备。或者，可以使用起始原料或中间体的盐来制备盐形式的本发明的化合物。
游离酸或游离碱形式的本发明的化合物可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐来制备。例如，酸加成盐形式的本发明的化合物可以通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明的化合物可以通过用合适的酸(例如盐酸等)处理转化为相应的游离酸。
未氧化形式的本发明的化合物可以通过在合适的惰性有机溶剂(，例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中于0至80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)进行处理而由本发明化合物的N-氧化物来制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法制备(例如，关于更详细的情况，参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，1985页)。例如，适当的前药可以通过使本发明的未衍生化的化合物与合适的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域技术人员已知的手段来制备。适用于保护基产生和除去的技术的详细描述可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons，Inc.，1999。
在本发明的方法中，本发明的化合物可以方便地被制备或形成溶剂合物(例如水合物)形式。本发明化合物的水合物可以通过使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分试剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映体并回收光学纯的对映体可以将本发明的化合物制备成它们单个的立体异构体。虽然对映体的拆分可以使用本发明化合物的共价非对映体衍生物来进行，但是优选可解离的复合物(例如，结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地将其进行分离。非对映体可以通过色谱法进行分离，或优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何可行的不导致外消化的手段回收光学纯的对映体以及拆分试剂。适用于由其外消旋混合物拆分立体异构体化合物的技术的更详细描述可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可以通过包括以下步骤的方法制备(a)进行反应流程图I和II的那些反应；和(b)任选地将本发明的化合物转化为可药用盐；(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；(d)任选地将未氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为未氧化的形式；(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单个异构体；(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
如果没有对起始原料的制备进行具体描述，则这些化合物是已知的或者可以通过与本领域中已知方法相类似的方法或如下文实施例中所公开的那样进行制备。
本领域技术人员可以理解的是，上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，也可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例通过以下进一步举例说明了本发明，但是本发明并不局限于此，这些实施例阐述了本发明的式I化合物(实施例)和中间体(参考例)的制备。
参考例17-甲磺酰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
在0℃下，历经5分钟，向搅拌着的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-腈(4.50g，27.1mmol)在120mL THF中的溶液中缓慢加入27mL 1M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液。除去冰浴，加入另外的27mL 1M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液。30分钟后，加入另外的13mL 1M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液。30分钟后，通过加入45mL甲醇将反应小心淬灭。将混合物在250mL EtOAc和160mL 1N HCl之间分配。将水层用80mL 2N NaOH处理并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤、在减压下浓缩并用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/3)纯化，得到纯的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.80g，39％)，为白色固体。
将4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.80g，10.6mmol)和2-甲基-4-硝基苯基胺(1.94g，12.8mmol)溶解在DMF(18mL)、AcOH(18mL)和EtOH(36mL)的混合溶剂中，将反应混合物在40℃搅拌2小时。向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(2.01g，31.2mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/2)纯化残余物，得到5-[(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(1.10g，34％)，为橙色固体。
在0℃下，向搅拌着的5-[(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(112mg，0.37mmol)和三乙胺(112μL，0.80mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三光气(38mg，0.13mmol)在THF(1mL)中的溶液，将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在减压下浓缩，用二氯甲烷重结晶，得到3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(94mg，76％)，为白色结晶性固体。
向搅拌着的3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(240mg，0.72mmol)在氯仿(15mL)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(最高77％，400mg，1.8mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。收集白色沉淀，用氯仿洗涤，得到7-甲磺酰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(195mg，75％)，为白色固体。
实施例1N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在0℃下，向NaH(60％在矿物油中的分散物，139mg，3.5mmol)在DMF中的混悬液中加入在参考例1中制备的7-甲磺酰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(1.15g，3.2mmol)。当停止产生H2时，加入碘甲烷(0.99ml，15.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用5％Na2S2O3水溶液洗涤以除去DMF。将有机层用MgSO4干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/1)纯化粗产物，得到7-甲磺酰基-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.85g，70％)，为白色固体。
将7-甲磺酰基-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(148mg，0.39mmol)和3-二甲基氨基苯胺(530mg，3.9mmol)的混合物在130℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并混悬在甲醇中。收集沉淀并用甲醇洗涤，得到7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(98mg，58％)，为黄色固体。
向7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(80mg，0.18mmol)在DMF(3ml)和甲醇(3mL)的混合溶剂中的溶液中加入10％Pd/C，将反应混合物在室温下于氢气球下搅拌12小时。过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，得到3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(60mg，81％)，为深黄色固体。
向3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(52mg，0.13mmol)、3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯甲酸(42mg，0.15mmol)和DIEA(78μL，0.45mmol)在DMF中的溶液中加入HATU(59mg，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用5％Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过用甲醇重结晶纯化残余物，得到N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，30％)，为黄色固体；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.33(d，1H)，4.68(d，1H)，4.51(d，1H)，3.35(s，3H)，2.88(s，6H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)；MS m/z 656.3(M+1)。
实施例2N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在约-20℃下，将5-溴-2，4-二氯-嘧啶(2.41g，10.6mmol)在THF(15mL)中用甲胺(8M，在EtOH中，3.3mL)缓慢处理。在约-20℃搅拌30分钟后，将反应混合物在CHCl3和饱和NaHCO3之间分配。将水层用另外的CHCl3萃取两次，将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。用柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝3/7)纯化粗产物，得到1.76g(75％)(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-甲基胺，为白色固体。
将(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-甲基胺(3.75g，16.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(388mg，0.4mmol)和三-2-呋喃基膦(777mg，3.3mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入三丁基乙烯基锡(5.93mL，20.3mmol)。在约65℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，与10％氟化钾水溶液(800mL)和乙醚(600mL)一起搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤。将该硅藻土垫用另外一份乙醚(200mL)洗涤。分离水层并用CHCl3萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗品油状物，将其用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/Hx＝1/4)纯化，得到(2-氯-5-乙烯基-嘧啶-4-基)-甲基胺(2.63g，92％)，为白色固体。
在-78℃下，将(2-氯-5-乙烯基-嘧啶-4-基)-甲基胺(2.50g，14.7mmol)在CHCl3/MeOH(15mL/15mL)中的溶液用臭氧鼓泡30分钟，然后通氩气流3分钟。使反应混合物升温至室温，用二甲硫(3.24mL，44.1mmol)处理。在减压下浓缩反应混合物，得到无色油状物，将其在硅胶上用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/Hx＝1/3)纯化，得到2-氯-4-甲基氨基-嘧啶-5-甲醛(2.40g，95％)，为白色固体。
将2-氯-4-甲基氨基-嘧啶-5-甲醛(1.08g，6.3mmol)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(2.04g，6.9mmol)在MeOH(70mL)中的溶液在45℃搅拌2小时，然后依次用氰基硼氢化钠(1.19g，18.9mmol)和乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用CHC13稀释，用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/2)纯化残余物，得到N-{3-[(2-氯-4-甲基氨基嘧啶-5-基甲基)氨基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺(1.80g，64％)，为白色固体。
在0℃下，向搅拌着的N-{3-[(2-氯-4-甲基氨基嘧啶-5-基甲基)氨基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺(559mg，1.24mmol)和三乙胺(693μL，4.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入在THF(5mL)中的三光气(147mg，0.49mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。滤出沉淀，将滤液在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗品油状物，将其用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/2)纯化，得到N-[3-(7-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(420mg，71％)，为白色固体。
将N-[3-(7-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(35.0mg，73.6mmol)和苯二胺(79.5mg，736mmol)的混合物在100℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并混悬在甲醇中。收集沉淀，用甲醇洗涤，得到N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氧-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(34mg，84％)，为白色固体；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.62(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.05(d，1H)，6.88(d，1H)，6.87(s，1H)，6.17(dd，1H)，4.92(s，2H)，4.67(d，1H)，4.49(d，1H)，3.33(s，3H)，2.12(s，3H)；MS m/z 548.3(M+1)。
实施例3N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在0℃下，向搅拌着的4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(4.50g，19.4mmol)在MeOH中的溶液中加入7N在MeOH中的NH3(13.9mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物用EtOAc和己烷的混合溶剂结晶，得到2.90g(66％)4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯，为白色固体。
向搅拌着的4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(2.79g，13.1mmol)的溶液中加入4N NaOH(3.9mL)，将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，以定量产率得到钠盐形式的4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸。
向钠盐形式的4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸(1.28g，6.2mmol)、N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(1.82g，6.2mmol)和DIEA(3.22mL，18.5mmol)在DMF中的溶液中加入HATU(2.82g，7.42mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用5％Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物从MeOH中结晶，得到4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺(1.79g，61％)，为白色固体。
在0℃下，向搅拌着的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺(286mg，0.62mmol)和二异丙基乙基胺(864μL，4.96mmol)在二烷(10mL)中的溶液中加入三光气(184mg，0.62mmol)在二烷(2mL)中的溶液，将混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，从MeOH中结晶，得到N-[4-甲基-3-(7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(166mg，55％)，为白色结晶性固体。
在0℃下，向NaH(60％在矿物油中的分散物，19.7mg，0.49mmol)在DMF中的混悬液中加入N-[4-甲基-3-(7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(218mg，0.45mmol)。当停止产生H2时，加入碘甲烷(84μl，1.35mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用5％Na2S2O3水溶液洗涤以除去DMF。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物从MeOH中结晶，得到N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(184mg，82％)，为白色固体。
向搅拌着的N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(184mg，0.37mmol)在DMF(4mL)和氯仿(4mL)的混合溶剂中的溶液中加入间氯过苯甲酸(最高77％，97mg，44mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用氯仿稀释，用5％Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到N-[3-(7-甲烷亚磺酰基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(167mg，88％)。
将N-[3-(7-甲烷亚磺酰基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(30mg，58μmol)溶解在2M甲胺在THF中的溶液(1mL)中，将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMSO中，用制备LCMS纯化，得到N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(20mg，71％)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.95(s，0.33H)，8.85(s，0.66H)，8.39(m，3H)，8.11(d，1H)，7.93(t，1H)，7.84(m，2H)，7.49(d，1H)，3.65(d，2H)，3.58(s，1H)，3.08(m，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 485.3(M+1)。
通过使用适当的起始原料重复上述实施例中所述的方法，获得了表1中所给出的下列式I化合物。
表1


































































试验对本发明的化合物进行试验以测定与亲代32D细胞相比它们选择性抑制表达BCR-Abl(32D-p210)的32D细胞细胞增殖的能力。对选择性抑制这些BCR-Abl转化细胞增殖的化合物对表达野生型或突变型Bcr-abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性进行试验。另外，对化合物进行试验以测定它们抑制Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶的能力。
细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)所用的鼠科动物细胞系是用BCR-Abl eDNA(32D-p210)转化的32D造血祖细胞系。将这些细胞维持在添加了青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。将未转化的32D细胞类似地进行维持，加入15％WEHI调节的培养基作为IL3源。
将50μl 32D或32D-p210细胞混悬液以每孔5000个细胞的密度加入Greiner 384孔微量培养板(黑色)中。向各孔中加入50μl供试化合物(1mMDMSO储备液)(包含STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃，5％CO2下温育72小时。向各孔中加入10μl 60％Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)并将细胞再温育24小时。用AcquestTM系统(Molecular Devices)对荧光强度进行定量(在530nm下激发，在580nm下发射)。
细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制将32D-p210细胞以每孔15,000个细胞的密度加入96孔TC板中。向各孔中加入50μL供试化合物的两倍系列稀释液(Cmax是40μM)(包含STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃，5％CO2下温育48小时后，向各孔中加入15μL MTT(Promega)并将细胞再温育5小时。通过分光光度法对570nm下的光密度进行定量，由剂量响应曲线测定IC50值，即50％抑制所需的化合物浓度。
对细胞周期分布的影响将32D和32D-p210细胞在5mL培养基中以每孔2.5×106个细胞的密度加入到6孔TC板中，以1或10μM的浓度加入供试化合物(包含STI571作为对照)。然后，将细胞在37℃，5％CO2下温育24或48小时。将2mL细胞混悬液用PBS进行洗涤，在70％EtOH中固定1小时并将其用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)，在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞计量术对荧光强度进行定量。本发明的供试化合物对32D-p210细胞表现出细胞凋亡作用，但是不诱导32D亲代细胞发生细胞凋亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化作用的影响使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体通过捕获酶联免疫吸附法(Elisa)对Bcr-abl自磷酸化作用进行定量。将32D-p210细胞在50μL培养基中以每孔2×105个细胞的密度加入96孔TC板中。向各孔中加入50μL供试化合物的两倍系列稀释液(Cmax是10μM)(包含STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃，5％CO2下温育90分钟。然后，将细胞在冰上用150μL包含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。向事先用抗-abl特异性抗体进行了涂布的96孔Optiplate中加入50μL细胞溶解产物并进行封闭。将板在4℃下温育4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性-磷酸酶轭合的抗磷酸酪氨酸抗体，将该板在4℃再温育一整夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)对该发光进行定量。抑制表达BCR-Abl的细胞增殖的本发明的供试化合物以剂量依赖性方式抑制细胞的BCR-Abl自磷酸化作用。
对表达突变型Bcr-abl的细胞增殖的影响试验本发明的化合物对表达野生型或导致产生耐药性或对STI571的敏感性降低的突变型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3细胞的抗增殖作用。如上所述(在不含IL3的培养基中)在10、3.3、1.1和0.37μM下试验这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化细胞的抗增殖作用。如上所述由所获得的剂量响应曲线确定对未转化细胞无毒性的化合物的IC50值。
b-Raf对本发明的化合物进行试验以测定它们抑制b-Raf活性的能力。该试验在具有黑色壁和透明底的MaxiSorp板(NUNC)上进行。将底物、IκBa用DPBS稀释(1∶750)，向各孔中加入15μL。将该板在4℃温育一整夜，使用EMBLA洗板机用TBST(25mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。将板在室温下用Superblock(15μl/孔)进行封闭3小时，用TBST洗涤3次并拍干。向各孔中加入含有20μM ATP(10μl)的试验缓冲液，然后加入100nl或500nl化合物。将B-Raf用试验缓冲液稀释(1μl稀释至25μl)，向各孔中加入10μl稀释的b-Raf(0.4μg/孔)。将板在室温下温育2.5小时。通过用TBST洗涤板6次终止激酶反应。用Superblock稀释磷酸IκBa(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并向各孔中加入15μl。将板在4℃温育一整夜并用TBST洗涤6次。用Superblock稀释AP-轭合的山羊抗小鼠IgG(1∶1,500)并向各孔中加入15μl。将板在室温下温育1小时并用TBST洗涤6次。向各孔中加入15μl Attophos AP底物，将板在室温下温育15分钟。在Acquest或Analyst GT上使用荧光强度Nanxin BBT阴离子(505分色镜)读板。
FGFR3(酶促试验)用纯化的FGFR3(Upstate)进行的激酶活性试验以10μl的终体积进行，在所述终体积中含有在激酶缓冲液(30mM Tris-HCl，pH 7.5，15mMMgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)中的0.25μg/mL酶和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μMATP)。对两种溶液进行处理将5μl含有在激酶缓冲液中的酶FGFR3的第一种溶液首先分配到384-规格的Proxiplate(Perkin-Elmer)中，然后加入50nL溶解在DMSO中的化合物，然后向各孔中加入5μl含有在激酶缓冲液中的底物(poly-EY)和ATP的第二种溶液。将反应在室温下孵育1小时，通过加入10μl HTRF检测混合物终止反应，所述检测混合物含有30mM Tris-HCl，pH 7.5，0.5M KF，50mM EDTA，0.2mg/mL BSA，15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴状化合物轭合的抗磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.)。在室温下孵育1小时以便使链霉抗生物素-生物素相互反应后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读出时间分辨荧光信号。通过对各化合物在12个浓度(从50μM至0.28nM的1∶3稀释)下的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FGFR3(细胞试验)对本发明的化合物进行试验以测定它们抑制转化Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖的能力，所述增殖依赖于FGFR3细胞激酶的活性。将Ba/F3-TEL-FGFR3在混悬液中培养至800,000个细胞/mL，用添加了10％胎牛血清的RPMI 1640作为培养基。将细胞在50μl培养基中以5000个细胞/孔分配到384孔规格的板中。将本发明的化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中并用二甲基亚砜进行稀释。在DMSO中制备12个点1∶3的系列稀释液以产生通常梯度变化为从10mM至0.05μM的浓度。向细胞中加入50nL稀释的化合物，在细胞培养箱中温育48小时。将可用于监测增殖细胞造成的环境变小的AlamarBluc(TREK Diagnostic System)以10％的终浓度加入到细胞中。在37℃的细胞培养箱中再温育4小时后，在AnalystGT(Molecular Devices Corp.)上对来自减少的AlamarBluc(在530nm下激发，在580nm下发射)的荧光信号进行定量。通过对各化合物在12个浓度下的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FLT3(细胞试验)使用与上文关于FGFR3细胞活性所述的方法相同的方法对本发明化合物对FLT3细胞活性的影响进行了试验，不同的是使用Ba/F3-FLT3-ITD代替Ba/F3-TEL-FGFR3。
Upstate KinaseProfilerTM-放射性酶滤器(radio-enzymatic filter)结合试验评价了本发明化合物抑制一组激酶(激酶的一部分非限制性列表包括Abl、Bmx、C-Raf、CSK、BCR-Abl、JNK、Trk、FGFR3、Fes、Ikk、IR、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2)中各个成员的能力。按照该通用方案在10μM的终浓度下一式两份地对化合物进行了试验。要指出的是对“UpstateKinaseProfilerTM”组中所包含的不同激酶而言激酶缓冲液的组成和底物不同。按照该通用方案在10μM的终浓度下一式两份地对化合物进行了试验。要指出的是对“Upstate KinaseProfilerTM”组中所包含的不同激酶而言激酶缓冲液的组成和底物不同。在冰上于eppendorf中将激酶缓冲液(2.5μL，10×-当需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特定的或Poly(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或.01mg/ml)和激酶缓冲液(50μM；5μL)混合。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mMMgCl2，450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，将反应在约30℃温育约10分钟。将反应混合物点(20μL)到2cm×2cm P81(磷酸纤维素，对于荷正电的肽底物)或Whatman No.1(对于Poly(Glu4-Tyr)肽底物)方纸块(paper square)上。将试验方纸块用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将试验方纸块转移到闪烁小瓶中，加入5ml闪烁合剂，用Beckman闪烁计数器对肽底物结合的32P进行定量。计算各反应的抑制百分比。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理学性质，例如，如本申请所述的体外试验中所显示的那样。例如，式I化合物对野生型BCR-Abl和G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR-Abl突变体优选表现出1×10-10至1×10-5M、优选小于50nM的IC50。式I化合物对FGFR3优选表现出1×10-10至1×10-5M、优选小于50nM的IC50。对于Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶，式I化合物在10μM浓度下优选表现出大于50％、优选大于约70％的抑制百分比。例如N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例2)对野生型G250E、E255V、T315I、F317L和M351T Bcr-abl分别具有5nM、2nM、5nM、3nM、5nM和5nM的IC50。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的，本领域技术人员可以得到其各种调整和变化的启示，这些调整和变化均包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。对于所有目的，将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考。
权利要求
1.式I化合物 其中n选自0、1、2、3和4；Z选自N和CH；R1选自氢、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7独立地选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成C3-10杂环烷基或C5-10杂芳基；其中R8的任何烷基或链烯基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和-NR9R10的基团所取代；其中R8的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基或R7和R8的组合任选地被1至3个基团所取代，所述基团选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤素-取代的-烷基、卤素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X为键或C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C3-12环烷基；且R11为C3-10杂环烷基，其任选地被1至3个选自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基团所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3独立地选自氢和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O或＝S；R4选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷氧基；R6选自-NR12Y(O)R13和-Y(O)NR12R13；其中Y选自C、P(O)和S(O)；R12选自氢和C1-6烷基；且R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团所取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定义，且R14选自C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中R14的任何杂芳基或杂环烷基任选地被选自C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基团所取代；其中R9如上文所述；以及其可药用的盐、水合物、溶剂合物和异构体。
2.权利要求1的化合物，其中n选自0、1和2；Z选自N和CH；R1选自氢、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7独立地选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成C3-10杂环烷基或C5-10杂芳基；其中R8的任何烷基或链烯基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和-NR9R10的基团所取代；其中R8的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基或R7和R8的组合任选地被1至3个基团所取代，所述基团选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤素-取代的-烷基、卤素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X为键或C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C3-12环烷基；且R11为C3-10杂环烷基，其任选地被1至3个选自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基团所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3独立地选自氢和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O；R4选自氢、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10环烷基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C1-6烷氧基；R6选自-NR12C(O)R13和-C(O)NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；且R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团所取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定义，且R14选自C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中R14的任何杂芳基或杂环烷基任选地被选自C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基团所取代；其中R9如上文所述。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自氢、-R8、-OR8、-S(O)2R8、-NHR8和-NHNHR8；其中R8选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、嘧啶基、3-羟基-1-甲基-丙基羟基-乙基、苯基、吗啉代、苄基、[1，2，4]三唑-4-基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基-丙基、噻唑基、唑基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、噻唑基、乙基-吡咯烷基-甲基、吗啉代-丙基、二甲基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丁基、乙氧基-羰基-甲基和[1，2，4]三嗪-3-基、[1，3，4]噻二唑基；其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团所取代，所述基团独立地选自甲基、乙基、氰基、羟基、甲氧基、氨基-羰基-氨基、羟基-甲基、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-羰基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-磺酰基、甲基-哌嗪基-磺酰基、甲基-哌嗪基-羰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基、氨基-羰基、氨基-磺酰基、羟基-乙基、羟基-甲基-羰基-氨基、甲酰基-氨基、二甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基、异丙基-氨基-乙基、羧基、氨基-乙基-氨基、甲基-氨基-乙基、吗啉代-乙基、吗啉代-甲基、氨基-乙基、咪唑基-丙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基、三氟甲基、二乙基-氨基-乙基、氟、吗啉代、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、二乙基-氨基-乙氧基、2-氨基-丙酰基氨基、二甲基-氨基-吡咯烷基、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基和二乙基-氨基。
4.权利要求3的化合物，其中R6选自-NHC(O)R13和-C(O)NHR13；其中R13选自甲基、苯基、吡唑基和吡啶基；其中任何芳基或杂芳基任选地被1至2个基团所取代，所述基团独立地选自三氟甲基、二甲基氨基、硝基、氨基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-氨基、甲氧基、甲氧基-羰基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、吗啉代-甲基、甲基-咪唑基、二甲基氨基-乙氧基、甲基-咪唑基、二乙基-氨基-乙基、[1，2，4]三唑基和吡咯烷基-甲基。
5.权利要求4的化合物，其中R4选自氢、甲基、羟基-乙基、环丙基、羧甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-氨基-羰基-甲基、乙基、吗啉代-乙基、吡啶基-乙基、氨基-羰基-甲基、乙基-氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-甲基、环丙基-氨基-羰基-甲基和异丙基-氨基-羰基-甲基。
6.权利要求5的化合物，其选自N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-苄基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-脲基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-羟基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(N′-苯基-肼基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-异丙基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸；N-[3-(7-环丁基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环戊基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-烯丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-异唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲氧基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-乙烯基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二乙基氨基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(哌啶-4-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；N-{4-甲基-3-[1-甲基氨基甲酰基甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(4-氟-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙烯基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(3-甲基-异唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{1-环丙基-7-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-环丙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-乙基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-羟基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-环丙基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-烯丙基氨基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-环丙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-异丙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-[3-甲氧基-5-(7-甲基氨基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；N-[3-(1-氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-环丙基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-甲基氨基甲酰基甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-异丙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-异丙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-二甲基-氨基乙基-氨基-羰基-3-(1-甲基-2-氧代-7-对甲苯基氨基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-羟基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-吡啶-3-基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氰基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-甲基氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-氨基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-{6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基氨基}-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-2-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-异噻唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-2-氧代-1，4-二氢2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(2-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-环丙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-二乙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(2-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-环己基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-吗啉-4-基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-间氨基甲酰基苯甲酸甲酯；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-2，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-羟基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯基)-酰胺；N-(3-{7-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-4-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基氨基)-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-乙酰基氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；和2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及与之组合的可药用赋形剂。
8.治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性可预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求5的方法，其中激酶选自Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2。
10.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动物的其中Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2的激酶活性促成该疾病的病理和/或症状的疾病。
全文摘要
本发明提供了一种新类型的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或病症、特别是涉及Abl、BCR－Abl、Bmx、c－Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶异常活化的疾病或病症的方法。
文档编号A61K31/519GK1860118SQ200480028107
公开日2006年11月8日 申请日期2004年7月29日 优先权日2003年7月29日
发明者沈台辅, 李玄书, 任平达, 丁强, 王霞, 宇野哲郎, 张国宝, 刘异, 李冰, 李林彤, N·S·格雷, 游书力 申请人:Irm责任有限公司